JPH0159266B2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、公知化合物である２―（２―ヒドロ
キシエトキシ）エチル―Ｎ―（α，α，α―トリ
フルオロ―ｍ―トリル）アントラニレート（以下
と表示）の改善された新規製造法に関する。 ドイツ特許第1939112号明細書により、Ｎ―
（α，α，α―トリフルオロ―ｍ―トリル）アン
トラニル酸（以下と表示）のカリウム塩を、溶
剤としてのジメチルホルムアミド中110℃に高め
られた温度で２―（２―クロロエトキシ）エタノ
ールと反応させてをつくり、を生成した塩化
カリウムから過分離し、溶剤を蒸発させ、そし
てシリカゲル上のクロマトグラフイーによつて単
離し精製する方法が既に知られている。 この合成法は工業的規模で実施するのには不適
当である。この場合の欠点は次の通りである： 先ずのカリウム塩をつくり、注意深く乾燥し
なければならない。２―（２―クロロエトキシ）
エタノールは充分な純度で入手することが困難で
あり、費用のかかる精製に付さなければならな
い。それは相当する２―（２―ヒドロキシエトキ
シ）エタノール（以下と表示）から合成するこ
とができる。しかしこれは多量の副生物（殊にモ
ノクロロトリエチレングリコール）を生成し、副
生物はいずれも分離が非常に困難のため、僅か30
〜40％の収率でしか得られない（このことは実験
の結果確かめられている）。更に溶剤としてジメ
チルホルムアミドを使用することは生理学的に許
容されない（これについては健康上有害作業物質
試験研究ドイツ委員会発行の“健康上有害作業物
質”のデータ参照）。 の精製は技術的に非常に高価につくクロマト
グラフイーによつてしかできないし、また短路蒸
留による精製は、存在する副生物の故に、多量の
損失を伴なわなければ行なわれない。 上記方法を追試した結果、目的生成物はいく
つかの副生物を含んでいる。次の副生物を分離す
ることができた： Ｒ―Ｏ―CH2CH2OH約0.8％、Ｒ―Ｏ―
CH2CH2―Ｏ―CH2CH2―Ｏ―Ｒ約３％、及び
RO―CH2CH2―Ｏ―CH2CH2―Ｏ―CH2CH2―
Ｏ―Ｒ約0.9％。ここに
キシエトキシ）エチル―Ｎ―（α，α，α―トリ
フルオロ―ｍ―トリル）アントラニレート（以下
と表示）の改善された新規製造法に関する。 ドイツ特許第1939112号明細書により、Ｎ―
（α，α，α―トリフルオロ―ｍ―トリル）アン
トラニル酸（以下と表示）のカリウム塩を、溶
剤としてのジメチルホルムアミド中110℃に高め
られた温度で２―（２―クロロエトキシ）エタノ
ールと反応させてをつくり、を生成した塩化
カリウムから過分離し、溶剤を蒸発させ、そし
てシリカゲル上のクロマトグラフイーによつて単
離し精製する方法が既に知られている。 この合成法は工業的規模で実施するのには不適
当である。この場合の欠点は次の通りである： 先ずのカリウム塩をつくり、注意深く乾燥し
なければならない。２―（２―クロロエトキシ）
エタノールは充分な純度で入手することが困難で
あり、費用のかかる精製に付さなければならな
い。それは相当する２―（２―ヒドロキシエトキ
シ）エタノール（以下と表示）から合成するこ
とができる。しかしこれは多量の副生物（殊にモ
ノクロロトリエチレングリコール）を生成し、副
生物はいずれも分離が非常に困難のため、僅か30
〜40％の収率でしか得られない（このことは実験
の結果確かめられている）。更に溶剤としてジメ
チルホルムアミドを使用することは生理学的に許
容されない（これについては健康上有害作業物質
試験研究ドイツ委員会発行の“健康上有害作業物
質”のデータ参照）。 の精製は技術的に非常に高価につくクロマト
グラフイーによつてしかできないし、また短路蒸
留による精製は、存在する副生物の故に、多量の
損失を伴なわなければ行なわれない。 上記方法を追試した結果、目的生成物はいく
つかの副生物を含んでいる。次の副生物を分離す
ることができた： Ｒ―Ｏ―CH2CH2OH約0.8％、Ｒ―Ｏ―
CH2CH2―Ｏ―CH2CH2―Ｏ―Ｒ約３％、及び
RO―CH2CH2―Ｏ―CH2CH2―Ｏ―CH2CH2―
Ｏ―Ｒ約0.9％。ここに
【式】である。
今回、(a)Ｎ―（α，α，α―トリフルオロ―ｍ
―トリル）アントラニル酸（）を先ずハロゲン
化剤によつてＮ―（α，α，α―トリフルオロ―
ｍ―トリル）アントラニロイルハライドに変換
し、次いで、(b)これを２―（２―ヒドロキシエト
キシ）エタノール（）と反応させることによ
り、が改善された収率及び純度で得られること
を見出した。 本発明方法は、好都合には希釈剤の存在下に行
なわれる。希釈剤としては、反応成分を溶解しそ
れ自体は反応に関与しないすべての不活性有機溶
剤が用いられる。好ましくは例えばメチレンクロ
ライド、エチレンクロライド及びクロロホルムの
如きハロゲン化炭化水素、ベンジン、ベンゼン、
トルエン及びキシレンの如き炭化水素、ならびに
ジ―ｎ―ブチルエーテルまたはジオキサンの如き
環状もしくは非環状エーテルがこれに属する。ハ
ロゲン化剤としては例えば五塩化燐もしくは五臭
化燐、オキシ塩化燐、塩化チオニルがあり、特に
五塩化燐が好ましく用いられる。 酸ハライドの生成反応(a)は好ましくは室温以下
で行なわれ、エステル化反応(b)は０〜50℃の温度
で行なうことができ、好ましい温度は30〜40℃で
ある。 操作は一般に常圧下に行なわれる。 二つの反応は酸素の非存在下に行なうのが有利
であることが判つた。即ち、不活性ガス雰囲気
下、例えば窒素雰囲気下に実施される。 エステル化の実施に際しては、酸ハライド１モ
ル当り約7.5〜15モルのが適用される。 の後処理は好ましくは、反応溶液を水酸化ナ
トリウムの希薄溶液でPH４〜５とし、溶剤と過剰
のを減圧下に蒸発させ、残渣をイソプロピルエ
ーテル中にとり、無機物質を去し、イソプロピ
ルエーテルを蒸発させ、そして短路蒸留すること
によつて行なわれる。 本発明方法は例えば次の反応式であらわされ
る： 本発明方法は前記したドイツ特許第1939112号
記載の方法にくらべていくつかの著しい利点を有
する。該ドイツ特許に記載ののカリウム塩と２
―（２―クロロエトキシ）エタノールとの反応は
100℃を越える温度を必要とする。かかる温度で
起る副反応は前記した種々の副生物を生じ、これ
らはクロマトグラフイーによる精製によらなけれ
ば完全に除去することができない。本発明方法に
よれば、先ずの酸ハライドは殆ど定量的に且つ
既に非常に高純度で製造される。過剰量のハロゲ
ン化剤は水によつての酸ハライドから容易に分
離される。この酸ハライドは特別の精製を行なう
ことなしに次工程の原料として用いることができ
る。この酸ハライドは活性が高く、直接と反応
することができる。即ち室温を余り大きく超過し
ない温度で、しかも著しく短かい反応時間で反応
する。 次いで、驚くべきことにはの二つのヒドロキ
シル基のうちの一方だけが反応して、粗製物は既
に良品質の形で与えられる。 また驚くべきことには、純度よく得られるは
非常に僅かな損失で蒸留することができ、簡単な
蒸留によつて高度の薬学的要求に合致する最終製
品とすることができる。 別の利点として、は充分に良好な品質で望ま
しい量で得られ従つて追加的の精製を省略しうる
ことが挙げられる。 実施例 ２―（２―ヒドロキシエトキシ）エチル―Ｎ―
（α，α，α―トリフルオロ―ｍ―トリル）ア
ントラニレート トルエン600ml中Ｎ―（α，α，α―トリフル
オロ―ｍ―トリル）アントラニル酸350ｇ（1.244
モル）の懸濁液に、撹拌及び窒素通入のもとに約
７〜10℃において、PCl5275ｇ（1.32モル）を分
けて添加する。反応時間は15〜30分であつた。約
10〜12℃に冷却した反応溶液を強い撹拌下に更に
窒素を通入しつつ、温度を10〜12℃に保ちながら
100mlづつの水を20分間に４回加えて抽出し、そ
の後水性層を分離する。次に塩化ナトリウムの16
％水溶液100mlで20分間更に抽出を行ない、塩の
水性相を分離する。得られたトルエン相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、これを純ジオキサン300ml
中２―（２―ヒドロキシエトキシ）エタノール
1.4（14.94モル）の均質溶液に窒素通入下に撹
拌しつつ30〜40℃において30〜45分かけて滴加す
る。この反応は15分行なわれた。次いで反応溶液
をNaOH約50ｇ（1.244モル）の水溶液で冷却下
にPH４〜５とする。その後20mmHgの減圧で600ml
の有機相（ジオキサン及びトルエン）を蒸留除去
する。蒸留残渣にトルエン300mlを加え、塩化ナ
トリウム３％水溶液700mlづつで２回洗浄する。
分離したトルエン相に活性炭80ｇを加え、撹拌
し、過し、そして液を20mmHgで蒸発させる。 組製物収量：431.4ｇ（に基づき理論の93.8
％） 油状残渣を分子蒸留（２回）に付した。 第１回：沸点（２・10-1トール）：98℃、収量：
411.4ｇ（に基づき理論の89.5％） 第２回：沸点（２・10-3トール）：123℃、収量：
393.8ｇ（に基づき理論の85.7％）
―トリル）アントラニル酸（）を先ずハロゲン
化剤によつてＮ―（α，α，α―トリフルオロ―
ｍ―トリル）アントラニロイルハライドに変換
し、次いで、(b)これを２―（２―ヒドロキシエト
キシ）エタノール（）と反応させることによ
り、が改善された収率及び純度で得られること
を見出した。 本発明方法は、好都合には希釈剤の存在下に行
なわれる。希釈剤としては、反応成分を溶解しそ
れ自体は反応に関与しないすべての不活性有機溶
剤が用いられる。好ましくは例えばメチレンクロ
ライド、エチレンクロライド及びクロロホルムの
如きハロゲン化炭化水素、ベンジン、ベンゼン、
トルエン及びキシレンの如き炭化水素、ならびに
ジ―ｎ―ブチルエーテルまたはジオキサンの如き
環状もしくは非環状エーテルがこれに属する。ハ
ロゲン化剤としては例えば五塩化燐もしくは五臭
化燐、オキシ塩化燐、塩化チオニルがあり、特に
五塩化燐が好ましく用いられる。 酸ハライドの生成反応(a)は好ましくは室温以下
で行なわれ、エステル化反応(b)は０〜50℃の温度
で行なうことができ、好ましい温度は30〜40℃で
ある。 操作は一般に常圧下に行なわれる。 二つの反応は酸素の非存在下に行なうのが有利
であることが判つた。即ち、不活性ガス雰囲気
下、例えば窒素雰囲気下に実施される。 エステル化の実施に際しては、酸ハライド１モ
ル当り約7.5〜15モルのが適用される。 の後処理は好ましくは、反応溶液を水酸化ナ
トリウムの希薄溶液でPH４〜５とし、溶剤と過剰
のを減圧下に蒸発させ、残渣をイソプロピルエ
ーテル中にとり、無機物質を去し、イソプロピ
ルエーテルを蒸発させ、そして短路蒸留すること
によつて行なわれる。 本発明方法は例えば次の反応式であらわされ
る： 本発明方法は前記したドイツ特許第1939112号
記載の方法にくらべていくつかの著しい利点を有
する。該ドイツ特許に記載ののカリウム塩と２
―（２―クロロエトキシ）エタノールとの反応は
100℃を越える温度を必要とする。かかる温度で
起る副反応は前記した種々の副生物を生じ、これ
らはクロマトグラフイーによる精製によらなけれ
ば完全に除去することができない。本発明方法に
よれば、先ずの酸ハライドは殆ど定量的に且つ
既に非常に高純度で製造される。過剰量のハロゲ
ン化剤は水によつての酸ハライドから容易に分
離される。この酸ハライドは特別の精製を行なう
ことなしに次工程の原料として用いることができ
る。この酸ハライドは活性が高く、直接と反応
することができる。即ち室温を余り大きく超過し
ない温度で、しかも著しく短かい反応時間で反応
する。 次いで、驚くべきことにはの二つのヒドロキ
シル基のうちの一方だけが反応して、粗製物は既
に良品質の形で与えられる。 また驚くべきことには、純度よく得られるは
非常に僅かな損失で蒸留することができ、簡単な
蒸留によつて高度の薬学的要求に合致する最終製
品とすることができる。 別の利点として、は充分に良好な品質で望ま
しい量で得られ従つて追加的の精製を省略しうる
ことが挙げられる。 実施例 ２―（２―ヒドロキシエトキシ）エチル―Ｎ―
（α，α，α―トリフルオロ―ｍ―トリル）ア
ントラニレート トルエン600ml中Ｎ―（α，α，α―トリフル
オロ―ｍ―トリル）アントラニル酸350ｇ（1.244
モル）の懸濁液に、撹拌及び窒素通入のもとに約
７〜10℃において、PCl5275ｇ（1.32モル）を分
けて添加する。反応時間は15〜30分であつた。約
10〜12℃に冷却した反応溶液を強い撹拌下に更に
窒素を通入しつつ、温度を10〜12℃に保ちながら
100mlづつの水を20分間に４回加えて抽出し、そ
の後水性層を分離する。次に塩化ナトリウムの16
％水溶液100mlで20分間更に抽出を行ない、塩の
水性相を分離する。得られたトルエン相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、これを純ジオキサン300ml
中２―（２―ヒドロキシエトキシ）エタノール
1.4（14.94モル）の均質溶液に窒素通入下に撹
拌しつつ30〜40℃において30〜45分かけて滴加す
る。この反応は15分行なわれた。次いで反応溶液
をNaOH約50ｇ（1.244モル）の水溶液で冷却下
にPH４〜５とする。その後20mmHgの減圧で600ml
の有機相（ジオキサン及びトルエン）を蒸留除去
する。蒸留残渣にトルエン300mlを加え、塩化ナ
トリウム３％水溶液700mlづつで２回洗浄する。
分離したトルエン相に活性炭80ｇを加え、撹拌
し、過し、そして液を20mmHgで蒸発させる。 組製物収量：431.4ｇ（に基づき理論の93.8
％） 油状残渣を分子蒸留（２回）に付した。 第１回：沸点（２・10-1トール）：98℃、収量：
411.4ｇ（に基づき理論の89.5％） 第２回：沸点（２・10-3トール）：123℃、収量：
393.8ｇ（に基づき理論の85.7％）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a)Ｎ―（α，α，α―トリフルオロ―ｍ―ト
リル）アントラニル酸を不活性有機溶媒の存在下
に温度０〜30℃においてハロゲン化剤と反応させ
てそのアントラニル酸ハライドに変換し、次い
で、(b)これを温度０〜50℃において酸ハライド１
モル当り7.5〜15モルの２―（２―ヒドロキシエ
トキシ）エタノールと反応させ、その際に工程(a)
および(b)を不活性ガス雰囲気下に実施することを
特徴とする２―（２―ヒドロキシエトキシ）エチ
ル―Ｎ―（α，α，α―トリフルオロ―ｍ―トリ
ル）アントラニレートの製造法。 ２ 工程(b)を温度30〜50℃で行なうことを特徴と
する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ ハロゲン化剤として五塩化燐を用いることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 溶剤としてトルエンまたはキシレンを用い反
応を行なうことを特徴とする特許請求の範囲第１
項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2834169A DE2834169C2 (de) | 1978-08-04 | 1978-08-04 | Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-( alpha , alpha , alpha -trifluor-m-tolyl)anthranilat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5524163A JPS5524163A (en) | 1980-02-21 |
| JPH0159266B2 true JPH0159266B2 (ja) | 1989-12-15 |
Family
ID=6046182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9817779A Granted JPS5524163A (en) | 1978-08-04 | 1979-08-02 | Manufacture of 22*22hydroxy**ethyllnn*alpha* alpha*alphaatrifluoroommtolyl**anthranilate |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5524163A (ja) |
| DE (1) | DE2834169C2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR840009066A (ko) * | 1983-03-24 | 1984-12-24 | 베르너 쇤, 게르트 바디케 | 에토 페나메이트의 정제방법 |
| ES8605220A1 (es) * | 1985-10-25 | 1986-03-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de esteres del dietilenglicol |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1939112A1 (de) * | 1969-08-01 | 1971-02-04 | Troponwerke Dinklage & Co | Neue pharmakologisch wirksame Ester der N-(3-Trifluormethylphenyl)-athranilsaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS4940705A (ja) * | 1972-08-23 | 1974-04-16 |
-
1978
- 1978-08-04 DE DE2834169A patent/DE2834169C2/de not_active Expired
-
1979
- 1979-08-02 JP JP9817779A patent/JPS5524163A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1939112A1 (de) * | 1969-08-01 | 1971-02-04 | Troponwerke Dinklage & Co | Neue pharmakologisch wirksame Ester der N-(3-Trifluormethylphenyl)-athranilsaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS4940705A (ja) * | 1972-08-23 | 1974-04-16 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2834169A1 (de) | 1980-02-21 |
| JPS5524163A (en) | 1980-02-21 |
| DE2834169C2 (de) | 1984-02-09 |
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