JPH01501627A - 乾癬治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 乾廚の治療におけるスズプロトポルフィリンとスズメソポルフィリンの用法 聚産皇！ 本出願は１９８６年１２月８日出願の係属中の出願第９３８．８２２号の部分継 続出願である。

１皿亘豆見 本発明は、スズプロトポルフィリン（Ｓ　ｎ　Ｐ　Ｐ）あるいはスズメソポルフ ィリン（ＳｎＭＰ）の乾廁治療剤で処置することによって、転宿に罹患した人間 を治療する方法に関する。

５ｎＰＰおよびＳｎＭＰは、双方ともに公知の化合物である。

高ビリルビン血症治療時のこれらの有用性について、ドラモンド（Ｄｒｕｖ＋＋ ａｎｄ）とカンパ（Ｋａｐｐａｓ）が述べてきた０本目的に関する５ｎＰＰの有 用性については、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ、＾ｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ第１１巻６４６ ６−６４７０ベージ（１９８１年）に記載されている。

ＳｎＭＰの用法については、１９８５年３月２５日出願の係属中の共有特許出願 第７１５，５１５号に述べられている。

臨床的には、尋常性転層は体幹伸筋側に好発する紅斑性で落屑性のプラークを特 徴とする。これは、極めて広範囲に拡がることがあり、時として全身の皮膚に及 ぶ０本患者にとって、これは、しばしば苦痛となり、時として生命を脅かすもの となる。

転宿の他の臨床型として、全身性膿庖性転宿、手掌および足底の限局性膿庖性転 宿、および表皮はく離性あるいは紅皮性の転層が挙げられる。

転宿は、組織学上、表皮肥厚（肥厚上皮）と不全角化（表皮角質層内の有核細胞 ）を特徴とし、悪性増殖症状を呈するものとして述べられている。真皮血管は異 常に蛇行し拡張しており、真皮ではリンパ球浸潤が顛般にみられ、時には上皮に まで及ぶことがある。

入手可能な転層治療薬が、主として細胞増殖を遅延させるのが、あるいは角質化 を正常化するのかに関しては不明である。有効薬剤のいくつかは、抗増殖薬とし て作用するらしく、上皮ＫＮＡ合成および／あるいは有糸分裂のいずれか一方を 減速させるがあるいは双方をともに減速させる０例えば、局所用コルチコステロ イド類、アントラリン、メントレキセート、局所用５−フルオロウラシル、長波 長の紫外線併用ブソラレンなどは、上皮ＤＮＡ合成および／あるいは育糸分裂速 度を抑制する。しかしながら、レチノイド類は、主として、転宿に見られる異常 分化を部分的に治ゆするように作用するらしい。

転宿治療を試み、多種類の治療薬を用いた多くの治療法が行なわれてきた。これ らには、局所用および全身用ステロイド類、紫外線療法とよく′併用される各種 石炭タール製剤、トリヒドロキシアントラセン、およびメソトレキセートの使用 が挙げられる。さらに最近では、７Ｈ−フロ（３，２−ｇ）［１］ベンゾピラン −７−オン（７Ｈ−ｆｏｒｏ　（３，２−ｇ）　（１）ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ− ７−ｏｎｅ　）であるブソラレン（ｐｓｏｒａｌｅｎ）が、治療法のひとつとし て、広く研究されてきた０本法はＰＵＭＡとして公知である。

広くかつ精力的な努力にもかかわらず、人間の転宿治療で充分に満足できる方法 は未だ発明されていない。

主文ユ ５ｎＰＰおよびＳｎＭＰは、人間に投与されると転層治療作用を示すことが現在 明らかである。この有効薬剤は、溶液あるいは懸濁液で経口投与するかあるいは 、適当なりリーム剤あるいは軟膏剤で局所的に投与してもよい、患者を紫外線に 曝露することが、本家、法の肝要部である。一般に使用されている製剤上許容で きるキャリアーは全て、あらゆる種類のものを治療上有用な経口投与組成物の調 製に用いてよい８例えば、ゴマ油、綿実油および種々の鉱物油分画などのような 植物性および鉱物性油類が挙げられる。

塩化ナトリウム、グルコースあるいはその他の標準溶質の添加によって等張とし た水性媒質が、現在、好適とされている０組成物は、一定のｐＨ（通常７から８ の間）を維持するため、緩衝液を入れてもよい、好適なｐｉｔは７．４から７． ５までの間である。

５ｎＰＰあるいはＳｎＭＰの所定量を０．２Ｎ塩化ナトリウム水溶液に溶解し、 ＩＮ塩酸で所定のｐＨに調整し、さらに、０．９％塩化ナトリウム水溶液で容量 を合わせることにより等張液を調製するのが標準的である。経口用組成物中の転 層治療薬の濃度は、通常、約１ｇ／園ｊから５０１Ｉｆ／ｓ＋ｊ！であり、そし て１回の治療時の投与量は０．５から５．０■／眩体重である。

この５ｎＰＰあるいはＳｎＭＰは、局所適用の為、ゲル剤、ローシラン剤、油剤 、クリーム剤およびそれに類するような剤形で供給することも可能であり、さら に、濃稠化剤界面活性剤、着色料、緩衝剤、保湿剤あるいはこのような組成物に 通常用いられるその他の成分などを含有してもよい、これらの新規組成物もまた 、塩化ナトリウム、グルコース、酒石酸ナトリウムあるいは他の無機あるいは有 機溶質から選ばれた溶質のような選ばれた溶質を用いて等張としてもよい。

局所用組成物は、製剤的に許容できるキャリアーとともに、約１から５０弯／霞 ｌの有効成分を標準的に含有する。これらは、ガーゼパッド、エアゾールスプレ ー、あるいは他の選ばれた方法で疾患部に適用してもよい。

５ｎＰＰあるいはＳｎＭＰによる治療では、紫外線の照射と併用される。照射は 、紫外線そのものでもよいし、太陽光線あるいはスペクトル上紫外線領域の光線 を含むどんな人工光線でもよい。

照射は、治療薬投与と同時か、あるいはその後に引き続いて行われるが、未代謝 の５ｎＰＰあるいはＳｎＭＰが全身に分布している限り照射は有効であろう、非 常に有効なものとするためには、患者の照射紫外線エネルギーの総線量が少なく とも２．５ジユール／ｄとしなければならない、線量に特定の上限はなく、通常 約６０ジユール／ｄで毒性を示すとされる紫外線線量より、線量を低（保持しな ければならない。

以下に、例示としてのみ実施例を挙げるが、これらは限定的なものではない。

ス１」ｕ。

本実施例は、本発明において使用される代表的な軟膏剤を説明するものである。

はうＭＮＦ（米国国民医薬品集）　１．７４０ｇメチルセルロース（４０００Ｃ ＰＳ）　ＵＳＰ　（米国薬局方）　２．０００ｇ酢＃ＮＦ（米国国民医薬品集） 　０．１００ｇ酢酸ナトリウム（無水）　ＵＳＰ（米国薬局方）　０．２７０ｇ グリセリン　ＵＳＰ　（米国薬局方）　５．ＯＯＯｍｊＳ　ｎ　Ｐ　Ｐ　０．１ ００ｇ 水（精製）ＵＳＰ　（米国薬局方）　Ｑ、ｓ、（通量）　１００．０００　ｍｌ 塩化カリウム　ｕｓｐ　＜米国薬局方）　１．０８０ｇヒドロキシエチルセルロ ース （３５０Ｇ−４０００ＣＰＳ）　Ｎ　Ｆ　（米国国民医薬品集）１．０００ｇ酢 酸　ＮＦ（米国国民医薬品集）　０．１００ｇ酢酸ナトリウム（無水）　ＵＳＱ （米国薬局方）　０．２７０　ｇプロピレングリコール（Ｇｌｏｃｏｌ）　ＵＳ Ｐ　（米国薬局方）　５．０ＯＯｍｊＳｎＭＰ　０．０５０ｇ 水（精製）　ＵＳＰ（米国薬局方）Ｑ、ｓ、（適量）　１００．０００　ｙａｋ デキストロース　ＵＳＰ　（米国薬局方＞　５．１２０ｇポリソルベート８０　 ＵＳＰ（米国薬局方＞　１０．０００　ｇメチルセルロース（４０００ＣＰＳ） 　ＵＳＰ　（米国薬局方’）　１．３３　ｇ酢酸　ＮＦ（米国国民医薬品集）　 ０．１００ｇ酢酸ナトリウム（無水）ＵＳＰ（米国薬局方）　０．２７０ｇグリ セリン　ＵＳＰ　（米国薬局方）　５．ＯＯＯｍｊＳ　ｎ　Ｐ　Ｐ　０．０１５ ｇ 精製水　ｑ、ｓ、　（適量）　１００．０００　＋４！はう酸　ＮＦ（米国国民 医薬品集）　１．７４０ｇメチルセルロース（４０００ＣＰＳ）　ＵＳ　Ｐ　（ 米国薬局方）　２．０００　ｇ酢ＭＮＦ（米国国民医薬品集）　０．１００ｇ酢 酸ナトリウム（無水）ＵＳＰ（米国薬局方）　０．２７０　ｇグリセリン　ＵＳ Ｐ（米国薬局方）　５．０ＯＯｍｊＳ　ｎ　Ｐ　Ｐ　０．１００ｇ 水（精製）　ＵＳＰ（米国薬局方）ｑ、ｓ、（適量）　１００．０００−１塩化 カリウム　ＵＳＰ　Ｃ米国薬局方）　１．０８０ｇヒドロキシエチルセルロース （３５００−４０００ＣＰＳ）　Ｎ　Ｆ　（米国国民医薬品集）　１．０００ｇ 酢酸　ＮＦ（米国国民医薬品集）　０．１００　ｇ酢酸ナトリウム（無水）　Ｕ ＳＱ（米国薬局方＞　０．２７０ｇプロピレングリコール　ＵＳＰ　（米国薬局 方）　５．０ＯＯｓｆＳ　ｎ　Ｍ　Ｐ　０．０５０ｇ 水（精製）ＵＳＰ（米国薬局方）　Ｑ、Ｓ、　１００．０００　ｍｌＩデキスト ロース　ＵＳＰ　（米国薬局方）　５．１２０ｇポリソルベート８Ｑ　ＵＳＰ（ 米国薬局方）　１０．０００　ｇメチルセルロース（４０００ＣＰＳ）　ＵＳＰ 　（米国薬局方）　１．３３　ｇ酢酸　ＮＦ（米国国立医薬品集）　０．１００ ｇ酢酸ナトリウム（無水）ＬＩＳＰ（米国薬局方）　０．２７０　ｇグリセリン 　ＵＳＰ　（米国薬局方）　５．０ＯＯｓＩＳ　ｎ　Ｐ　Ｐ　０．０１５ｇ 精製水　ｑ、ｓ、　（通量）　１００．０００　＋７！プロピルパラベン　ＮＦ （米国国民医薬品集）　０．０１０　ｇ塩化ナトリウム　ＵＳＰ　（米国薬局方 ）　０．８２０　ｇキサンタン（Ｘａｎｔｈａｎ）ガムＮＦ（米国国民医薬品集 ）　２．０００ｇ酢酸　ＮＦ（米国国民医薬品集）　０．１００ｇ酢酸ナトリウ ム（無水）ＬＩＳＰ（米国薬局方）　０．２７０　ｇプロピレングリコール　Ｕ ＳＰ　（米国薬局方）　５．０００　ｇＳ　ｎ　Ｍ　Ｐ　Ｏ，２００ｇ 水（精製）　Ｑ、Ｓ、　（適量）　１００．０００　ｗａｌ大施大 全１１０．７３■のＳｎＭＰを５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＡに入れ、 ０．９％塩化ナトリウム水溶液７　ｍＡを加えた。２Ｎ塩酸を添加し、本液のｐ Ｈを７．４に調整した。生成した組成物は、ＳｎＭＰとして１．０７３　ｚ／　 ｓｊを含有した。

スｍ 以下の尺度に従い、紅斑、落屑、硬化およびそう痒の主観的評０　正常皮膚 ０．５ １．０　軽度、梅毒性バラ疹と同等 １．５ ２．０　粗糖疹性酒筋と同等の顕著な紅斑２．５ ３．０　重度、落屑した載面プラーク様落屑： 」　−五一説一 〇　落屑なし ０．５ １．０　軽度、粉状、枇糠疹性酒岐におけるのと同等１．５ ２．０　中等度、未治療硬貨状転宿様 ２．５ ３．０　重度、重症頭皮転宿様 硬化： 」　−五一に− 〇　触診で平面 ０．５ １．０　軽度、硬貨状エグセマ（ｅｘｃｅｍａ）における硬化様１．５ ２．０　中等度隆起、未治療転宿プラーク様２．５ ３．０　重度硬化、苔廚性いぼ症様 θ　そう痒欠如 ０．５ １．０　軽度かゆみ、患者の日常生活を阻害しない１．５ ２．０　中等度、患者はかゆみに悩まされ眠れないことあり、表皮はく離の身体 上所見 ２．５ ３．０　重度、症状により患者の日常生活が妨害される１９２８年出生のに、Ｍ 、（スウェーデン人男性）は、１９７２年以来乾揖に罹患していた。彼は、また 、転宿性関節炎に罹患している。彼は入院患者として、さらに週に二、三回転宿 センターにｔＪＶＢとジトラノール療法のため通院することにより、長期にわた り治療を受けてきた０本患者の範囲は広範囲に及び、かつ治療困難であつた。彼 の体幹、腕部、脚部、頭部、背、胸などの約３０〜４０％に乾廚が拡大していた 。５ｎＰＰ治療前に、彼はＵＶＢ、ジトラノールおよびタール浴の治療を受けて いた。治験開始前少なくとも４力月間治療を受けたが効果がなく、その間病勢は 安定していた。投与量２μｍｏｌ／ｋｇで５ｎＰＰ注射剤を投与された後、彼は 、ＵＶＡ（３，５Ｊ／−で開始）で週４回治療を受けた０週にＩＪ／ｄずつ線量 を増加した０本患者のプラークを週１回検査した０本治験開始前の点数は９点で あった。１週後７点となり、さらにもう１週後に４．５点となった。４週後に点 数は３点にまで低下し、さらに２週経過後２点にまで低下した。治療６週後に、 彼の体幹部は完全に無きすの清浄な状Ｂ（クリア）となり、他の部位もほとんど 完全にクリアといれる状態となった。

本症例では、ＵＶＡ線量は開始時３．５Ｊ／ａＪで、治験終了時に１２Ｊ／ｃｄ であった０本治験前に、彼は本治験で実際に用いた線量よりもはるかに高い線量 のＰＵＶＡに反応しなかつた。

Ｊ、Ｊ、（１９３７年トリニダードで出生し、１９８３年以降スウェーデンに居 住する女性）は、薄茶色い頗貌をしていた。

１９６０年に、彼女の転宿は発症した。それは、広範囲に及んでおり、体幹、腕 部、脚部、背、胴および頭部のほとんどの部位に分布していた。彼女の疾患は、 しばしば治療困難であった。彼女は以前、局所ステロイド類、タール、ＵＶＢ、 ＰＵＶＡおよびメソレキセード（Ｍｅｔｈｏｒｅｘａｔｅ）で治療を受けた０本 症例では実際に有効だった理学療法はメソレキセードのみであった０本治験前に 、彼女はジトラノールとＵＶＢの治療を２カ月間受けたが、成功しなかつた。

本愚者は、５ｎＰＰ注射剤を投与量２μｍｏｌ　／―で投与され、ＵＶＡ療法を 週３〜４回（８Ｊ／ｃｄで開始）、次に１０Ｊ／−で週４回、１１．５Ｊ／−で 週２回、１３Ｊ／ｃｄで週２回、受けた。

クリスマス休暇のため、ＵＶＡ療法を行わない週が１週あった。

毎週、彼女をモニターし、プラークを評価した。治療前、彼女は８点であった。

１週後、点数は６点となり、さらにもう１週後点数は５点となった。治療終了後 さらに２週経過後病勢は安定したが、治療後４週目の終わりに当初の点数８点に 戻ってしまった。

大隻勇土 乾宛のプラーク型を有する患者１０例（男性８例、女性２例）が本治験に参加し た０表１に愚者の臨床データを示す、全患者は、病変の治療を連続的に受けてい たが、本治験２週前から皮Ｊ！Ｆ緩和薬の局所療法のみを受けた０本治験に参加 する前に、愚者らは、広範な臨床および生化学検査を受けたが、それらは全て正 常であった。治験終了時に再検査を行ったが、同様の結果が得られた。

治験は、３週間！Ｉ続するよう計画された。スズプロトポルフィリンを投与量１ μｍｏｌ　／ｋｇ体重で注射し、同側の追加注入を８時間後に行った。スズプロ トポルフィリンの投与前と金属ポルフィリンの注入２〜４日後に、ワルドマン（ Ｗａｌｄｓａｎｎ）　Ｕ　Ｖ　Ａ　８００ユニツト（ワルドマン、シュウエニン ゲン、ドイツ連邦共和国）（Ｗａｌｄｓ＋ａｎｎ、　Ｓｃｈｗｅｎｎｉｎｇｅｎ 、　Ｆ　ＲＧ）を用いて、ＵＶＡ−Ｌきい値を測定した。規格正方形部分（５Ｘ ５ｅｓ）をくり抜いた緑色布を通し、患者背部を照射した。皮膚保護部に比較し 、照射正方形の３箇所以上のコーナが可視できた時、陽性最小紅斑反応が存在す ると判定した。スズプロトポルフィリン治療後、２６個のυＶＡランプを装着し たワルドマンＵＶ１００Ｏキャビンを用いて、立位の患者体幹を、週４〜５回Ｕ ＶＡ光線で照射した。これらのランプの出力は、毎週、ワルドマンメーター５８ ５１００型で測定した０週当たり、２ジュール／−ずつ線量を増加しながら、紅 斑下線量を全治験期間中照射した。各患者の紅斑、落屑および浸潤の程度は、ス ズプロトポルフィリン投与前と３週間の治療期間中退１回、評価した。各患者の 身体検査を同一の皮膚科医が行い、各検査時に紅斑、落屑および硬化度を上記に 述べた尺度を用い０．３の点数でランク付けした。

スズ−プロトポルフィリン療法により、全患者においてＵＶＡ−光線しきい値が 低下するという結果を得た（表Ｉ＋）、ＵＶＡ−光線療法と金属ポルフィリン療 法の併用により、全患者で陽性反応を得た０表■に概括したように、治療を受け た患者金側で転宿病変部に改善が見られた。著効を得た患者もあり、病変部の９ ０％より広い領域で、症状が消失した。スズ−プロトポルフィリン投与１週後に 、数例の愚者で改善が認められた。副作用は全く認められなかった。スズ−プロ トポルフィリン投与により産生され、人工的に誘発された光線感受性のため、は とんどの患者で太陽光＆Ｉ曝露により紅斑および日焼は反応がわずかに上昇した 。この効果は、２力月に及ぶまでｍ続したが、しかし、不快感を生じることは全 くなかった。ＵＶＡ紅斑下線量と併用しスズ−プロトポルフィリンを投与するこ とにより、試験した１０例の患者金側で乾固性病変が改善され、さらにある患者 では改善が顕著であったことが本治験から明らかである。

国際調量報告　ｂｒ−／＝ｅＥ−／ｎ７：）４Ｍ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．治療を必要とする人患者において、スズプロトポルフィリンあるいはスズメ ソポルフィリンの乾癬治療剤を投与し、引き続き紫外線を照射することより成る 乾癬の治療方法。
2. ２．スズプロトポルフィリンあるいはスズメソポルフィリンを経口的に投与する 請求の範囲１記載の方法。
3. ３．スズプロトポルフィリンあるいはスズメソポルフィリンを局所的に投与する 請求の範囲１記載の方法。
4. ４．製剤的に許容できるキャリアーとともに、スズプロトポルフィリンあるいは スズメソポルフィリンを１から５０ｍｇ／ｍｌ含有する局所的に有用な治療用組 成物。