JPH0140813B2 - - Google Patents
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- JPH0140813B2 JPH0140813B2 JP56055483A JP5548381A JPH0140813B2 JP H0140813 B2 JPH0140813 B2 JP H0140813B2 JP 56055483 A JP56055483 A JP 56055483A JP 5548381 A JP5548381 A JP 5548381A JP H0140813 B2 JPH0140813 B2 JP H0140813B2
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規プロスタグランジン中間体および
その製造法に関する。 生体内に広く存在するといわれているプロスタ
グランジン類化合物は、その特異な生現活性の故
に、プロスタグランジン誘導体を合成し、新たな
薬物を発見しようとする試みが、広く行なわれて
いる。こうした状況にあつて、薬物を探索するに
当り新たなプロスタグランジン誘導体の探索が必
要となるが、新規な合成中間体を開発すること
は、これまで知られていないプロスタグランジン
誘導体を得るために非常に重要である。 しかして本発明によれば、下記式〔〕 〔式中、R1は炭素数１〜10のアルキル基もし
くはシクロアルキル基、R2は水素原子又はメチ
ル基、R3，R4は同一もしくは異なり水素原子又
は保護基を表わし、Ｙは
その製造法に関する。 生体内に広く存在するといわれているプロスタ
グランジン類化合物は、その特異な生現活性の故
に、プロスタグランジン誘導体を合成し、新たな
薬物を発見しようとする試みが、広く行なわれて
いる。こうした状況にあつて、薬物を探索するに
当り新たなプロスタグランジン誘導体の探索が必
要となるが、新規な合成中間体を開発すること
は、これまで知られていないプロスタグランジン
誘導体を得るために非常に重要である。 しかして本発明によれば、下記式〔〕 〔式中、R1は炭素数１〜10のアルキル基もし
くはシクロアルキル基、R2は水素原子又はメチ
ル基、R3，R4は同一もしくは異なり水素原子又
は保護基を表わし、Ｙは
【式】又は
【式】を
表わす。〕
で表わされる新規プロスタグランジン中間体が提
供される。 かかる新規プロスタグランジン中間体を用いる
ことによつて下図で示される如く優れた薬理作用
を有する新規な４―チアプロスタグランジンE1
類あるいは４―チアプロスタグランジンI1類に導
びくことができ、それ故に本発明の新規プロスタ
グランジン中間体は極めて有用な化合物である。 〔上記一般式中、Ｒは低級アルキル基、Ｘは塩
素原子を表わす。〕 本発明の上記式〔〕で表わされる新規プロス
タグランジン中間体において、R1は炭素数１〜
10のアルキル基もしくはシクロアルキル基であ
り、特に好ましいものは、ペンチル基、ヘキシル
基、２―メチルヘキシル基、シクロヘキシル基で
ある。R2は水素原子又はメチル基であり、R3及
びR4は同一もしくは異なり、水素原子又は保護
基である。保護基として特に好ましくは、ｔ―ブ
チルジメチルシリル基、テトラヒドロピラン―２
―イル基、（1S，5R）―６，６―ジメチル―３―
オキサ―４―オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン
―２―イル基、（1R，5S）―６，６―ジメチル―
３―オキサ―４―オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
サン―２―イル基が挙げられる。Ｙは
供される。 かかる新規プロスタグランジン中間体を用いる
ことによつて下図で示される如く優れた薬理作用
を有する新規な４―チアプロスタグランジンE1
類あるいは４―チアプロスタグランジンI1類に導
びくことができ、それ故に本発明の新規プロスタ
グランジン中間体は極めて有用な化合物である。 〔上記一般式中、Ｒは低級アルキル基、Ｘは塩
素原子を表わす。〕 本発明の上記式〔〕で表わされる新規プロス
タグランジン中間体において、R1は炭素数１〜
10のアルキル基もしくはシクロアルキル基であ
り、特に好ましいものは、ペンチル基、ヘキシル
基、２―メチルヘキシル基、シクロヘキシル基で
ある。R2は水素原子又はメチル基であり、R3及
びR4は同一もしくは異なり、水素原子又は保護
基である。保護基として特に好ましくは、ｔ―ブ
チルジメチルシリル基、テトラヒドロピラン―２
―イル基、（1S，5R）―６，６―ジメチル―３―
オキサ―４―オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン
―２―イル基、（1R，5S）―６，６―ジメチル―
３―オキサ―４―オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
サン―２―イル基が挙げられる。Ｙは
【式】又は
【式】を表わす。
上記式〔〕の新規プロスタグランジン中間体
においてはその分子中11＜）〓の不整炭素原子を
有しているが、本発明においてはそれらの不整炭
素原子のＲ配置あるいはＳ配置あるいはそれらの
任意の割合の混合物を包含する。 本発明の新規プロスタグランジン中間体の好ま
しい具体例を示すと以下のようになる。 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルメジ
チルシロキシ―1′―オクテニル）―４―ｔ―ブチ
ルジメチルシロキシシクロペンタノン、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―1′―ノネニル）―４―ｔ―ブチル
ジメチルシロキシシクロペンタノン、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―5′（Ｓ）―メチル―1′―ノネニル）
―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロペンタ
ノン、 ２―アリル―３―（3′―ｔ―ブチルジメチルシ
ロキシ―3′―メチル―1′―オクテニル）―４―ｔ
―ブチルジメチルシロキシシクロペンタノン、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―3′―シクロヘキシル―1′―プロペ
ニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロ
ペンタノン、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―1′―オクテニル）―４―ｔ―ブチ
ルジメチルシロキシシクロペンタノール、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―1′―ノネニル）―４―ｔ―ブチル
ジメチルシロキシシクロペンタノール、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―5′（Ｓ）―メチル―1′―ノネニル）
―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロペンタ
ノール、 ２―アリル―３（3′―ｔ―ブチルジメチルシロ
キシ―3′―メチル―1′―オクテニル）―４―ｔ―
ブチルジメチルシロキシシクロペンタノール、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―3′―シクロヘキシル―1′―プロペ
ニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロ
ペンタノール、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―1′―オクテニル）―４―（（1′R，
5′R）―6′，6′―ジメチル―3′―オキサ―4′―オキ
ソビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン―２―イル）シク
ロペンタ―２―エノン、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―1′―オクテニル）―４―（（1′R，
5′S）―6′，6′―ジメチル―3′―オキサ―4′―オキ
ソビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン―２―イル）シク
ロペンタノール、 などである。 しかして本発明の新規プロスタグランジン中間
体のうちでＹが
においてはその分子中11＜）〓の不整炭素原子を
有しているが、本発明においてはそれらの不整炭
素原子のＲ配置あるいはＳ配置あるいはそれらの
任意の割合の混合物を包含する。 本発明の新規プロスタグランジン中間体の好ま
しい具体例を示すと以下のようになる。 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルメジ
チルシロキシ―1′―オクテニル）―４―ｔ―ブチ
ルジメチルシロキシシクロペンタノン、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―1′―ノネニル）―４―ｔ―ブチル
ジメチルシロキシシクロペンタノン、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―5′（Ｓ）―メチル―1′―ノネニル）
―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロペンタ
ノン、 ２―アリル―３―（3′―ｔ―ブチルジメチルシ
ロキシ―3′―メチル―1′―オクテニル）―４―ｔ
―ブチルジメチルシロキシシクロペンタノン、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―3′―シクロヘキシル―1′―プロペ
ニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロ
ペンタノン、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―1′―オクテニル）―４―ｔ―ブチ
ルジメチルシロキシシクロペンタノール、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―1′―ノネニル）―４―ｔ―ブチル
ジメチルシロキシシクロペンタノール、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―5′（Ｓ）―メチル―1′―ノネニル）
―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロペンタ
ノール、 ２―アリル―３（3′―ｔ―ブチルジメチルシロ
キシ―3′―メチル―1′―オクテニル）―４―ｔ―
ブチルジメチルシロキシシクロペンタノール、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―3′―シクロヘキシル―1′―プロペ
ニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロ
ペンタノール、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―1′―オクテニル）―４―（（1′R，
5′R）―6′，6′―ジメチル―3′―オキサ―4′―オキ
ソビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン―２―イル）シク
ロペンタ―２―エノン、 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―1′―オクテニル）―４―（（1′R，
5′S）―6′，6′―ジメチル―3′―オキサ―4′―オキ
ソビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン―２―イル）シク
ロペンタノール、 などである。 しかして本発明の新規プロスタグランジン中間
体のうちでＹが
【式】である下記式〔―１〕
〔式中、R1，R2，R3，R4は上記定義に同じで
ある。〕 で表わされる新規プロスタグランジン中間体は下
記式〔〕 〔式中、R4-1は保護基を表わす。〕 で表わされるシクロペンテノン類と下記式〔―
１〕 〔式中、R1，R2は上記定義に同じであり、
R3-1は保護基、Ｘは基
ある。〕 で表わされる新規プロスタグランジン中間体は下
記式〔〕 〔式中、R4-1は保護基を表わす。〕 で表わされるシクロペンテノン類と下記式〔―
１〕 〔式中、R1，R2は上記定義に同じであり、
R3-1は保護基、Ｘは基
【式】フエ
ニルチオ基又は１―ペンチニル基を表わす。〕
あるいは下記式〔―２〕
〔式中、R1，R2，R3-1は上記定義に同じであ
る。〕 で表わされる有機銅化合物とを反応せしめ、次い
で必要に応じて脱保護することによつて得られ
る。 本発明の新規プロスタグランジン中間体〔―
１〕を製造する際に用いられる上記式〔〕で表
わされるシクロペンテノン類は、本発明者らが別
途出願した様に、フラン誘導体から製造すること
が出来る。（下図参照） 上記式〔〕で表わされるシクロペンテノン類
は、４（Ｒ）―シクロペンテノン類又はその鏡像
体すなわち４（Ｓ）―シクロペンテノン類あるい
はそれらの任意の割合の混合物を包含する。シク
ロペンテノン類を有機銅化合物と反応せしめるこ
とにより１，４―付加反応が起こり、〔―１〕
で表わされる本発明のプロスタグランジン中間体
を製造することが出来る。 有機銅化合物としては前記式〔―１〕で表わ
される有機銅化合物あるいは前記式〔―２〕で
表わされる有機銅化合物が好適に用いられる。そ
の使用量は、シクロペンテノン類に対して、1.0
〜1.5倍モル用いられ、反応温度は−80゜〜−10
℃、特に好ましくは−78℃〜−20℃の範囲であ
る。 反応は通常、シクロペンテノン類を有機溶媒に
溶解した溶液を、有機溶媒に溶解した有機銅化合
物に添加し、撹拌することにより達成される。こ
こで用いられる有機溶媒としては、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラ
ストリアミド、ｎ―ブチルホスフイン、ヘキサメ
チルホスホリツクトリアミドが、一種又は混合溶
媒として好適に挙げられる。 反応は、通常薄層クロマトグラフイーによつて
出発原料であるシクロペンテノン類の消失をもつ
て終点とするが、0.5時間〜３時間行えば十分で
ある。常法により後処理を行い、得られた生成物
を更に精製する為には、カラムクロマトグラフイ
ー、液体クロマトグラフイー、薄層クロマトグラ
フイーを用いればよい。 次いで必要に応じて保護基を脱離することもで
きる。保護基がｔ―ブチルジメチルシリル基、２
―テトラヒドロピラニル基の場合には例えば公知
の酢酸―水―テトラヒドロフラン系を用いること
ができる。またｔ―ブチルジメチルシリル基はテ
トラｎ―ブチルアンモニウムフルオライド―トリ
エチルアミン系によつても好適に行なわれる。保
護基が（1S，5R）―６，６―ジメチル―３―オ
キサ―４―オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン―
２―イル基あるいは（1R，5S）―６，６―ジメ
チル―３―オキサ―４―オキソビシクロ〔3.1.0〕
ヘキサン―２―イル基の場合には、水と水と混合
する有機溶媒例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ランとの混合物中で加熱することによつて容易に
脱保護し得る。 かくして上記式〔―１〕で表わされる新規プ
ロスタグランジン中間体が得られる。 また上記式〔〕においてＹが
る。〕 で表わされる有機銅化合物とを反応せしめ、次い
で必要に応じて脱保護することによつて得られ
る。 本発明の新規プロスタグランジン中間体〔―
１〕を製造する際に用いられる上記式〔〕で表
わされるシクロペンテノン類は、本発明者らが別
途出願した様に、フラン誘導体から製造すること
が出来る。（下図参照） 上記式〔〕で表わされるシクロペンテノン類
は、４（Ｒ）―シクロペンテノン類又はその鏡像
体すなわち４（Ｓ）―シクロペンテノン類あるい
はそれらの任意の割合の混合物を包含する。シク
ロペンテノン類を有機銅化合物と反応せしめるこ
とにより１，４―付加反応が起こり、〔―１〕
で表わされる本発明のプロスタグランジン中間体
を製造することが出来る。 有機銅化合物としては前記式〔―１〕で表わ
される有機銅化合物あるいは前記式〔―２〕で
表わされる有機銅化合物が好適に用いられる。そ
の使用量は、シクロペンテノン類に対して、1.0
〜1.5倍モル用いられ、反応温度は−80゜〜−10
℃、特に好ましくは−78℃〜−20℃の範囲であ
る。 反応は通常、シクロペンテノン類を有機溶媒に
溶解した溶液を、有機溶媒に溶解した有機銅化合
物に添加し、撹拌することにより達成される。こ
こで用いられる有機溶媒としては、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラ
ストリアミド、ｎ―ブチルホスフイン、ヘキサメ
チルホスホリツクトリアミドが、一種又は混合溶
媒として好適に挙げられる。 反応は、通常薄層クロマトグラフイーによつて
出発原料であるシクロペンテノン類の消失をもつ
て終点とするが、0.5時間〜３時間行えば十分で
ある。常法により後処理を行い、得られた生成物
を更に精製する為には、カラムクロマトグラフイ
ー、液体クロマトグラフイー、薄層クロマトグラ
フイーを用いればよい。 次いで必要に応じて保護基を脱離することもで
きる。保護基がｔ―ブチルジメチルシリル基、２
―テトラヒドロピラニル基の場合には例えば公知
の酢酸―水―テトラヒドロフラン系を用いること
ができる。またｔ―ブチルジメチルシリル基はテ
トラｎ―ブチルアンモニウムフルオライド―トリ
エチルアミン系によつても好適に行なわれる。保
護基が（1S，5R）―６，６―ジメチル―３―オ
キサ―４―オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン―
２―イル基あるいは（1R，5S）―６，６―ジメ
チル―３―オキサ―４―オキソビシクロ〔3.1.0〕
ヘキサン―２―イル基の場合には、水と水と混合
する有機溶媒例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ランとの混合物中で加熱することによつて容易に
脱保護し得る。 かくして上記式〔―１〕で表わされる新規プ
ロスタグランジン中間体が得られる。 また上記式〔〕においてＹが
【式】で
ある下記式〔―３〕
〔式中、R1，R2，R3，R4は上記定義に同じで
ある。〕 で表わされる新規プロスタグランジン中間体は、
上記した有機銅化合物との反応の後に得られる下
記式〔―２〕 〔式中、R1，R2，R3-1，R4-1は上記定義に同
じである。〕 で表わされるシクロペンタノン類を還元反応せし
め、次いで必要に応じて脱保護することによつて
得られる。 ここで用いられる還元剤としては、リチウムア
ルミニウムハイドライド、ナトリウムポロハイド
ライド、亜鉛ポロハイドライドなどが挙げられる
カルボニルの還元を出来るだけ立体選択的に進行
させα―ヒドロキシ体を得るためには、特にＬ―
セレクトライド（リチウムトリ―sec―ブチルポ
ロハイドライド）、Ｋ―セレクトライド（カリウ
ムトリ―sec―ブチルポロハイドライド）、KS―
セレクトライド（カリウムトリスアミルポロハイ
ドライド）などのかさ高い基を有した還元剤を用
いるのが好ましい。 該還元反応は、テトラヒドロフラン、エチルエ
ーテル、ジオキサンなどの有機溶媒中で好適に行
なわれ、反応温度は、−80℃〜50℃、特に反応を
立体選択的に行なわせるには−80℃〜−20℃の範
囲で行うのが好ましく、反応時間は５分から３時
間位で完結する。かかる還元反応の後に、必要に
応じて前述したと同様の脱保護反応に付し、上記
式〔―１〕で表わされる新規プロスタグランジ
ン中間体が得られる。 かくして得られた式〔〕で表わされる新規プ
ロスタグランジン中間体医薬品として有用なプロ
スタグランジン類化合物に導びき得る極めて有用
な中間体であり、本発明の中間体を用いれば、従
来全く知られていなかつた前記した新しい新規プ
ロスタグランジン誘導体を製造することが可能と
なり、本発明は新しい性質をもつた医薬品の合成
に十分寄与することが出来る。 以下、本発明を実施例で説明するが、もとよ
り、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ ３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―
ヨウド―１―オクテン1.29ｇのエーテル20ml溶液
を−70゜に冷却しｔ―ブチルリチウム（1.2Mヘキ
サン溶液）5.83mlを加え、２時間撹拌した。つい
で、フエニルチオ鋼0.60ｇとヘキサメチルホスホ
ラストリアミド1.3mlとのエーテル５ml溶液を滴
下し、１時間反応させた。同温度で、２―アリル
―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロペンタ
―２―エノン0.8ｇのエーテル５ml溶液を加え、−
70゜で１時間撹拌した後、−40℃で３時間反応させ
た。エーテル100mlを加えNH4OH―NH4Cl―
N2Oで洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧留去し、油状物を得
た。カラムクロマトグラフイー（シクロヘキサ
ン／酢酸エチル97：３）にて精製し775mgの２―
アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシ
ロキシ―1′―オクテニル）―４―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシシクロペンタノンを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.85（21H，ｓ），1.0―2.0（8H，ｍ），2.0―
3.0（6H，ｍ），3.8―4.3（2H，ｍ）4.7―5.9
（3H，ｍ），5.43（2H，ｍ）であつた。 実施例 ２ ３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―
ヨード―１―ノネン1.4ｇから実施例１と同様に
反応して２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチ
ルジメチルシロキシ―1′―ノネニル）―４―ｔ―
ブチルジメチルシロキシシクロペンタノン900mg
を得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.88（21H），1.0―2.0（10H），2.0―3.0
（6H），3.8―4.3（2H），4.7―5.9（3H），5.45
（2H） であつた。 実施例 ３ ３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―
ヨード―５（Ｓ）―メチル―１―ノネン720mgから
実施例１と同様にして２―アリル―３―（3′（Ｓ）
―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―5′（Ｓ）―メチ
ル―1′―ノネニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシ
ロキシシクロペンタノン300mgを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.90（24H），1.1―30（15H），3.70―4.25
（2H），4.7―5.9（3H），5.44 であつた。 実施例 ４ ３―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―ヨード
―３―メチル―１―オクチン480mgから実施例１
と同様にして２―アリル―３―（3′―ｔ―ブチル
ジメチルシロキシ―3′―メチル―1′―オクテニ
ル）―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロペ
ンタノン300mgを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.88（21H），1.25（3H，ｓ），1.1―3.0
（14H），3.95―4.1（1H），4.7―5.9（3H），
5.50（2H） であつた。 実施例 ５ ３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―３―
シクロヘキシル―１―ヨード―１―プロペン1.30
ｇから実施例１と同様にして２―アリル―３―
（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―3′―シ
クロヘキシル―1′―プロペニル）―４―ｔ―ブチ
ルジメチルシロキシシクロペンタノン825mgを得
た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.88（18H），1.1―3.0（17H），3.85―4.30
（2H），4.7―5.9（3H），5.45（2H） であつた。 実施例 ６ 実施例１で得た２―アリル―３―（3′（Ｓ）―
ｔ―ブチルジメチルシロキシ―1′―オクテニル）
―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロペンタ
ノン80mgのテトラヒドロフラン40ml溶液を−65゜
に冷却し、Ｌ―セレクトライド（1.0M溶液）0.2
mlを徐々に加えた。反応は５分後には終結してい
た。15分後、水14mlを加え、酢酸エチル（３×30
ml）で抽出み、有機層を飽和塩化アンモニウム
水、ついで飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥してから減圧留去し、油状物を得た。
薄層クロマトグラフイー（シクロヘキサン／酢酸
エチル９／１）で精製し、50mgの２―アリル―３
―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―
1′―オクテニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシロ
キシシクロペンタノールを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.85（21H），1.0―2.8（15H），3.7―4.3
（3H），4.7―6.0（5H） であつた。 実施例 ７ ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―1′―ノネニル）―４―ｔ―ブチル
ジメチルシロキシシクロペンタノン450mgから実
施例６と同様に反応して390mgの２―アリル―３
―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―
1′―ノネニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシロキ
シシクロペンタノールを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.85（21H），1.0―2.0（10H），2.0―3.0
（7H），3.8―4.35（3H），4.7―6.0（5H） であつた。 実施例 ８ ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―5′（Ｓ）―メチル―1′―ノネニル）
―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロペンタ
ノン100mgを用いて実施例６と同様に反応させて、
65mgの対応するアルコール体を得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.9（24H），1.1―3.0（16H），3.75―4.30
（3H），4.7―5.9（3H），5.48（2H） であつた。 実施例 ９ ２―アリル―３―（3′―ｔ―ブチルジメチルシ
ロキシ―3′―メチル―1′―オクテニル）―４―ｔ
―ブチルジメチルシロキシシクロペンタノン280
mgを実施例６を同様に処理して、対応するアルコ
ール体230mgを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.88（21H），1.20（3H），1.1―3.0（15H），
3.8―4.2（2H），4.7―5.9（3H），5.50（2H） であつた。 実施例 10 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―3′―シクロヘキシル―1′―プロペ
ニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロ
ペンタノン490mgを実施例６と同様に処理して、
対応するアルコール体350mgを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.88（18H），1.1―3.0（18H），3.8―4.4（3H）
4.7―5.9（3H），5.42（2H） であつた。 実施例 11 ３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―
ヨード―１―オクテン1.3ｇから実施例１と同様
にしてビニルリチウム銅を生成し、−70゜で２―ア
リル―４―（（1′R，5′S）―6′，6′―ジメチル―
3′―オキサ―4′―オキソビシクロ〔3.〕1.0〕ヘキ
サン―２―イルオキシ）シクロペンタ―２―エノ
ン0.8ｇのエーテル５ml溶液を加え、実施例１と
同様に反応、処理して550mgの２―アリル―３―
（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ1′―オク
テニル）―４―（（1′R，5′S）―6′，6′―ジメチル
―3′―オキサ―4′―オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
サン―２―イルオキシ）シクロペンタ―２―エノ
ンを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.85（21H，ｓ），1.0―2.0（8H），1.18―
（3H，ｓ），1.20（3H，ｓ），2.03（2H，ｓ）
3.8―4.3（2H，ｍ），4.7―5.9（3H，ｍ），
5.25（1H，ｓ），5.45（2H，ｍ） であつた。
ある。〕 で表わされる新規プロスタグランジン中間体は、
上記した有機銅化合物との反応の後に得られる下
記式〔―２〕 〔式中、R1，R2，R3-1，R4-1は上記定義に同
じである。〕 で表わされるシクロペンタノン類を還元反応せし
め、次いで必要に応じて脱保護することによつて
得られる。 ここで用いられる還元剤としては、リチウムア
ルミニウムハイドライド、ナトリウムポロハイド
ライド、亜鉛ポロハイドライドなどが挙げられる
カルボニルの還元を出来るだけ立体選択的に進行
させα―ヒドロキシ体を得るためには、特にＬ―
セレクトライド（リチウムトリ―sec―ブチルポ
ロハイドライド）、Ｋ―セレクトライド（カリウ
ムトリ―sec―ブチルポロハイドライド）、KS―
セレクトライド（カリウムトリスアミルポロハイ
ドライド）などのかさ高い基を有した還元剤を用
いるのが好ましい。 該還元反応は、テトラヒドロフラン、エチルエ
ーテル、ジオキサンなどの有機溶媒中で好適に行
なわれ、反応温度は、−80℃〜50℃、特に反応を
立体選択的に行なわせるには−80℃〜−20℃の範
囲で行うのが好ましく、反応時間は５分から３時
間位で完結する。かかる還元反応の後に、必要に
応じて前述したと同様の脱保護反応に付し、上記
式〔―１〕で表わされる新規プロスタグランジ
ン中間体が得られる。 かくして得られた式〔〕で表わされる新規プ
ロスタグランジン中間体医薬品として有用なプロ
スタグランジン類化合物に導びき得る極めて有用
な中間体であり、本発明の中間体を用いれば、従
来全く知られていなかつた前記した新しい新規プ
ロスタグランジン誘導体を製造することが可能と
なり、本発明は新しい性質をもつた医薬品の合成
に十分寄与することが出来る。 以下、本発明を実施例で説明するが、もとよ
り、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ ３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―
ヨウド―１―オクテン1.29ｇのエーテル20ml溶液
を−70゜に冷却しｔ―ブチルリチウム（1.2Mヘキ
サン溶液）5.83mlを加え、２時間撹拌した。つい
で、フエニルチオ鋼0.60ｇとヘキサメチルホスホ
ラストリアミド1.3mlとのエーテル５ml溶液を滴
下し、１時間反応させた。同温度で、２―アリル
―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロペンタ
―２―エノン0.8ｇのエーテル５ml溶液を加え、−
70゜で１時間撹拌した後、−40℃で３時間反応させ
た。エーテル100mlを加えNH4OH―NH4Cl―
N2Oで洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧留去し、油状物を得
た。カラムクロマトグラフイー（シクロヘキサ
ン／酢酸エチル97：３）にて精製し775mgの２―
アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシ
ロキシ―1′―オクテニル）―４―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシシクロペンタノンを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.85（21H，ｓ），1.0―2.0（8H，ｍ），2.0―
3.0（6H，ｍ），3.8―4.3（2H，ｍ）4.7―5.9
（3H，ｍ），5.43（2H，ｍ）であつた。 実施例 ２ ３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―
ヨード―１―ノネン1.4ｇから実施例１と同様に
反応して２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチ
ルジメチルシロキシ―1′―ノネニル）―４―ｔ―
ブチルジメチルシロキシシクロペンタノン900mg
を得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.88（21H），1.0―2.0（10H），2.0―3.0
（6H），3.8―4.3（2H），4.7―5.9（3H），5.45
（2H） であつた。 実施例 ３ ３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―
ヨード―５（Ｓ）―メチル―１―ノネン720mgから
実施例１と同様にして２―アリル―３―（3′（Ｓ）
―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―5′（Ｓ）―メチ
ル―1′―ノネニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシ
ロキシシクロペンタノン300mgを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.90（24H），1.1―30（15H），3.70―4.25
（2H），4.7―5.9（3H），5.44 であつた。 実施例 ４ ３―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―ヨード
―３―メチル―１―オクチン480mgから実施例１
と同様にして２―アリル―３―（3′―ｔ―ブチル
ジメチルシロキシ―3′―メチル―1′―オクテニ
ル）―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロペ
ンタノン300mgを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.88（21H），1.25（3H，ｓ），1.1―3.0
（14H），3.95―4.1（1H），4.7―5.9（3H），
5.50（2H） であつた。 実施例 ５ ３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―３―
シクロヘキシル―１―ヨード―１―プロペン1.30
ｇから実施例１と同様にして２―アリル―３―
（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―3′―シ
クロヘキシル―1′―プロペニル）―４―ｔ―ブチ
ルジメチルシロキシシクロペンタノン825mgを得
た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.88（18H），1.1―3.0（17H），3.85―4.30
（2H），4.7―5.9（3H），5.45（2H） であつた。 実施例 ６ 実施例１で得た２―アリル―３―（3′（Ｓ）―
ｔ―ブチルジメチルシロキシ―1′―オクテニル）
―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロペンタ
ノン80mgのテトラヒドロフラン40ml溶液を−65゜
に冷却し、Ｌ―セレクトライド（1.0M溶液）0.2
mlを徐々に加えた。反応は５分後には終結してい
た。15分後、水14mlを加え、酢酸エチル（３×30
ml）で抽出み、有機層を飽和塩化アンモニウム
水、ついで飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥してから減圧留去し、油状物を得た。
薄層クロマトグラフイー（シクロヘキサン／酢酸
エチル９／１）で精製し、50mgの２―アリル―３
―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―
1′―オクテニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシロ
キシシクロペンタノールを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.85（21H），1.0―2.8（15H），3.7―4.3
（3H），4.7―6.0（5H） であつた。 実施例 ７ ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―1′―ノネニル）―４―ｔ―ブチル
ジメチルシロキシシクロペンタノン450mgから実
施例６と同様に反応して390mgの２―アリル―３
―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―
1′―ノネニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシロキ
シシクロペンタノールを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.85（21H），1.0―2.0（10H），2.0―3.0
（7H），3.8―4.35（3H），4.7―6.0（5H） であつた。 実施例 ８ ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―5′（Ｓ）―メチル―1′―ノネニル）
―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロペンタ
ノン100mgを用いて実施例６と同様に反応させて、
65mgの対応するアルコール体を得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.9（24H），1.1―3.0（16H），3.75―4.30
（3H），4.7―5.9（3H），5.48（2H） であつた。 実施例 ９ ２―アリル―３―（3′―ｔ―ブチルジメチルシ
ロキシ―3′―メチル―1′―オクテニル）―４―ｔ
―ブチルジメチルシロキシシクロペンタノン280
mgを実施例６を同様に処理して、対応するアルコ
ール体230mgを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.88（21H），1.20（3H），1.1―3.0（15H），
3.8―4.2（2H），4.7―5.9（3H），5.50（2H） であつた。 実施例 10 ２―アリル―３―（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―3′―シクロヘキシル―1′―プロペ
ニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロ
ペンタノン490mgを実施例６と同様に処理して、
対応するアルコール体350mgを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.88（18H），1.1―3.0（18H），3.8―4.4（3H）
4.7―5.9（3H），5.42（2H） であつた。 実施例 11 ３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―
ヨード―１―オクテン1.3ｇから実施例１と同様
にしてビニルリチウム銅を生成し、−70゜で２―ア
リル―４―（（1′R，5′S）―6′，6′―ジメチル―
3′―オキサ―4′―オキソビシクロ〔3.〕1.0〕ヘキ
サン―２―イルオキシ）シクロペンタ―２―エノ
ン0.8ｇのエーテル５ml溶液を加え、実施例１と
同様に反応、処理して550mgの２―アリル―３―
（3′（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ1′―オク
テニル）―４―（（1′R，5′S）―6′，6′―ジメチル
―3′―オキサ―4′―オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
サン―２―イルオキシ）シクロペンタ―２―エノ
ンを得た。 このもののnmr（CDCl3）スペクトルは δ：0.85（21H，ｓ），1.0―2.0（8H），1.18―
（3H，ｓ），1.20（3H，ｓ），2.03（2H，ｓ）
3.8―4.3（2H，ｍ），4.7―5.9（3H，ｍ），
5.25（1H，ｓ），5.45（2H，ｍ） であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、R1は炭素数１〜10のアルキル基もし
くはシクロアルキル基、R2は水素原子又はメチ
ル基、R3，R4は同一もしくは異なり水素原子、
ｔ―ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラ
ン―２―イル基、（1S，5R）―６，６―ジメチル
―３―オキサ―４―オキソビシクロ［3.1.0］ヘ
キサン―２―イル基又は（1R，5S）―６，６―
ジメチル―３―オキサ―４―オキソビシクロ
［3.1.0］ヘキサン―２―イル基を表わし、Ｙは
【式】又は【式】を表わす。 で表わされる新規プロスタグランジン中間体。 ２ R1がペンチル基、ヘキシル基、２―メチル
ヘキシル基又はシクロヘキシル基であり、R2が
水素原子である特許請求の範囲第１項記載の新規
プロスタグランジン中間体。 ３ R1がペンチル基であり、R2がメチル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の新規プロスタグラ
ンジン中間体。 ４ 下記式［］ ［式中、R4-1は保護基を表わす。］ で表わされるシクロペンテノン類と下記式［−
１］ 〔式中R1，R2は上記定義に同じであり、R3-1
は保護基、Ｘは基【式】フエニル チオ基又は１―ペンチニル基を表わす。〕 あるいは下記式［―２］ 〔式中、R1，R2，R3-1は上記定義に同じであ
る。〕 で表わされる有機銅化合物とを反応せしめ、次い
で必要に応じて脱保護することを特徴とする下記
式［―１］ 〔式中、R1，R2，R3，R4は上記定義に同じで
ある。〕 で表わされる新規プロスタグランジン中間体の製
造法。 ５ 下記式［―２］ 〔式中、R1，R2及びR3-1は上記定義に同じで
あり、R4-1は保護基である。〕 で表わされるシクロペンタノン類を還元反応せし
め、次いで必要に応じて脱保護することを特徴と
する下記式［―３］ 〔式中、R1，R2，R3，R4は上記定義に同じで
ある。〕 で表わされる新規プロスタグランジン中間体の製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56055483A JPS57171965A (en) | 1981-04-15 | 1981-04-15 | Novel prostaglandin intermediate and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56055483A JPS57171965A (en) | 1981-04-15 | 1981-04-15 | Novel prostaglandin intermediate and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57171965A JPS57171965A (en) | 1982-10-22 |
| JPH0140813B2 true JPH0140813B2 (ja) | 1989-08-31 |
Family
ID=12999862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56055483A Granted JPS57171965A (en) | 1981-04-15 | 1981-04-15 | Novel prostaglandin intermediate and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57171965A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4785685A (en) * | 1986-04-09 | 1988-11-22 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Rack guide of synthetic resin for a rack and pinion type steering device |
| GB0329379D0 (en) * | 2003-12-19 | 2004-01-21 | Johnson Matthey Plc | Prostaglandin synthesis |
| US7109371B2 (en) | 2004-01-05 | 2006-09-19 | Johnson Matthey Public Limited Company | Prostaglandin synthesis |
| US8524939B2 (en) * | 2011-08-24 | 2013-09-03 | Chirogate International Inc. | Intermediates for the synthesis of benzindene prostaglandins and preparations thereof |
-
1981
- 1981-04-15 JP JP56055483A patent/JPS57171965A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57171965A (en) | 1982-10-22 |
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