JPH01319481A - クロマン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式■で示される新規なりロマン誘導体および
それらの塩に関する： ［式中　Ｒ１およびＲ１はそれぞれ、Ａであり、Ｒ２は
ＨまたはＡであり、 Ｒ１およびＲ１はまた、−緒になって、ＣＭ千３〜６個
を有するアルキレンを表わすことかでき、 Ｒ３はＯＨまたはＯＡｃであり、 Ｒ４はＨであり、 Ｒ１およびＲ４はまた、−緒になって結合測探を表わす
ことができ、 Ｒ′はビリジルーオキシ、ピリダジニル−オキシ、ピリ
ミジニル−オキシ、ピラジニル−オキシ、オキソージヒ
ドロービリジルーオキシ、オキソ−ジヒドロ−ピリダジ
ニル−オキシ、オキソ−ジヒドロ−ピリミジニル−オキ
シ、オキソ−ジヒドロ−ピラジニル−オキシ、１Ｈ−２
−ピリドン−１−イル、１Ｈ−６−ビリダジノン−１−
イル、１Ｈ−２−ピリミジノン−■−イル、１Ｈ−６−
ピリミジノン−１−イル、１Ｈ−２−ビラジノン−１−
イル、３Ｈ−または５Ｈ−２−ピロリノン−１−イルあ
るいは１Ｈ−２−チオピリドン−１−イル基であり、こ
の基は非置換であるか、あるいは置換基として１個また
は２個のＡ、Ｆ、ＣＱ、ＢｒＳ　Ｊ、０ＬＯＡ。

ＯＡｃ％Ｎｏ、、ＮＨ，、ＡｃＮＨ，ＨＯＯＣ，および
（または）ＡＯＯＣを有し、そしてこれらの基はまた、
完全に、または部分的に水素冷加されていてもよく、Ｒ
′およびＲ’　＋ｉ　ソれぞれ、Ｈ，Ａ、　ＨＯＳＡＯ
。

ＣＨＯ，ＡＣＯ，ＡＯ５，ＨＯＯＣ，ＡＯＯＣ，ＡＯ−
ＣＳ、　ＡＣＯＯ。

Ａ−Ｃ５−０、Ｃ［子１〜６個を有するヒドロキシアル
キル、Ｃ原子１〜６個を有するメルカプトアルキル、Ｎ
ｏ、、ＮＨ，、ＮＨＡＳＮＡｚ、ＣＮ％ｌ”ＸＣＱ、　
Ｂｒ。

■、ＣＦ、、ＡＳＯ，ＡＳＯ，、ＡＯ−ＳｏＳ　ＡＯ−
ＳＯ２、人ｃＮＨ。

ＡＯ−ＧＯ−ＮＨ，ＨＡＮＳＯ，ＨＡＮＳＯ，ＡｔＮ５
Ｏ，Ｈ！ＮＳＯ！、ＨＡＮＳＯ！、Ａ、ＮＳＯ，、Ｈ２
ＮＣＯ１ＨＡＮＣＯ１Ａ、ＮＣＯ，Ｈ！ＮＣＳ。

ＨＡＮＣ５１Ａ、ＮＣ５，ＡＳＯＮＨ，ＡＳＯ！ＮＨ，
ＡＯＳＯＮＨ。

ＡＯＳＯ□ＮＨ％ＡＣＯ−アルキル、ニトロアルキル、
シアノアルキル、Ａ−Ｃ（＝ＮＯＨ）またはＡ−Ｃ（−
ＮＮＨ，）テあり、 ＡはＣ原子１〜６個を有するアルキルであり、 アルキルはＣ原子１〜６個を有するアルキレンであり、
そして ＡｃはＣ＊＊子〜８個を有するアルカノイルまｔ；はＣ
原子７〜１１個を有するアロイルである１゜ 類似化合物はＥＰｏ−Ａ　１−７６　、０７５およびＥ
Ｐ−Ａｉ１７３．８４８から知られている。

本発明の目的は、有用な性質、特に医薬の製造に使用す
ることができる有用な性質を有する新規な化合物を見い
出すことにある。

本発明者らは、式Ｉで示される化合物およびそれらの生
理学的に許容される塩が、良好な耐容性と組合されてい
る、有用な薬理学的性質を有することを見い出した。す
なわち、これらの化合物は心臓血管系に対する作用を示
し、一般的に言えば、低投与量では心臓血管系に対する
選択的効果を示し、そしてまた高投与量では血圧降下作
用を示す。たとえば、冠状血管系において、流動抵抗性
の減少および流量の増加が生じ、しかも心拍数に対する
作用は低いまま保留される。さらにまた、本発明の化合
物は種々の平滑筋基管（胃腸管、呼吸器系および膀胱）
に対して弛緩作用を示す。本発明の化合物のこれらの作
用効果は、たとえば、ＥＰ−Ａｔ−７６，０７５，ＥＰ
−Ａｔ−１７３，８４８またはＡＵ−Ａ−４５，５４７
／８５　（ＤｅｒｖｅｎｔＦａｒｍｄｏｃ　Ｎｏ、８６
０８１７６９）に、およびに、　Ｓ、　１Ｊｅｅｓ−ａ
＋ａｎｎ等によりＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃ
ｈｕｎｇ　２５（１１）。

１９７５年１７７０−１７７６頁に記載されているよう
な、それ自体既知の方法を用いて評価することができる
。適当な実験動物は、たとえばマウス、ラット、モルモ
ット、イヌ、ネコ、サルまたはブタである。

従って、本発明の化合物は人間医療および動物医療にお
ける活性医薬化合物として使用することができる。さら
にまた、これらのイし金物は別種の活性医薬化合物を製
造するための中間体として使用することができる。

前記式において、Ａは好ましくは、ＩＫ子１〜６個、好
ましくは１〜４個、特にｌ、２または３個を有する、非
分枝鎖状のアルキル基であり、詳細には、Ａは好ましく
はメチルであり、さらにまた、好ましくはＡはエチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであり、
さらにまた好ましくはＡはｓｅｃ　、−ブチル、ｔａｒ
ｔ。

ペンチル、ペンチル、インペンチル（３−メチルブチル
）、ヘキシルあるいはイソヘキシル（４−メチルペンチ
ル Ｒ１およびＲ２が一緒になって、アルキレンである場合
に、このアルキレン基は好ましくは非分枝鎖状であり、
詳細には、好ましくは−（ＣＨｚ）。−（式中、ｎは３
、４、５、または６である）である。

基「アルキル」は好ましくは、−ＣＨ，−または−ＣＨ
．ＣＨ，−である。

Ａｃは好ましくはＣ原子１〜６個、特にｌ，２、３、ま
たは４個を有するアルカノイルであり、詳細には、好ま
しくはホルミルまたはアセチルであり、Ａｃはさらにま
た、好ましくはプロピオニル、プチリノＣ１イソブチリ
ル、ペンタノイルまたはヘキサノイルであり、さらにま
た、ＡＣは好ましくはベンゾイル、ｏ−、ｍ−、または
ｐ−）ルイル、■−または２−ナフトイルである。

Ｒ１およびＲ２は好ましくは、それぞれアルキル、特に
それぞれメチルまたはエチルであり、好ましくはそれぞ
れメチルである。

Ｒ３およびＲ４は好ましくは、−緒になって結合を表わ
す。Ｒ４がＨである場合には、Ｒ３は好ましくは、ＯＨ
，　Ｏ−ＣＨＯまたはＯ−ＣＯＣＨ　、である。

Ｒ１は好ましくは、非置換の１Ｈ−２−ピリドン−１−
イル、２−ヒドロキシ−４−ビリジルーオキシ、６−ヒ
ドロキシ−３−ピリダジニル−オキシ、１．６−ジヒド
ロ−ｌ−メチルまたは１、６−ジヒドロ−ｌ−エチル−
６−オキソ−３−ピリダジニル−オキシであり、Ｒ５は
さらにまた、２−、３−または４−ビリジルーオキシ、
３−ヒドロキｆ−１Ｈ−６−ピリダジノン−ｌ−イルあ
るいはＬＨ−４−ヒドロキシ−２−ピリドン−１−イル
であり、さらにまた　ＲＳは好ましくは、非置換の１Ｈ
−２−ビラジノン−ｌ−イル、１Ｈ−６−ピリダジノン
−ｌ−イル、４、５−ジヒドロ−１Ｈ−６−ピリダジノ
ン−１−イル、１Ｈ−２−ピリミジノン−１−イル、１
Ｈ−６−ピリミジノン−ｌ−イル、３Ｈ−または５Ｈ−
ピロリノン−１−イルあるいは１Ｈ−２−チオピリドン
−１−イルである。Ｒ″が非置換のピリドン環またはチ
オピリドン環である場合に、この環は好ましくは、３位
置、４位置または５位置に１個の置換基を有するか、あ
るいは３位置と５位置とに２個の置換基を有する。

特に好ましい置換基はＯＨ，　Ｎｏ！およびＮＨ，であ
り、さらにまた、ＡＯＯＣ，　ＯＡ，　ＣＱＳＢｒお，
：’ＮＨＣＯＣＨｓであり、特に好ましい置換されてい
る基Ｒｓは詳細には、４−、さらにまた３−、５−、お
よび６−ヒドロキシ−、３−、４−、５−、まｊ；は６
−メチキシ−、３−、４−、５−、または６−アセトキ
シ−、３−、５−、または６−クロロ−、３−または５
−ニトロ−、３−または５−アミノ−、３−または５−
カルボキシ−、３−または５，−メトキシカルボニル−
、３−または５−エトキシカルボニル−、３−または５
−アセトアミド−１３，５−ジクロロ−１３，５−ジブ
ロモ−１３−クロロ−５−二トロー、３−ニトロ−５−
クロロ−１３−ブロモー５−ニトロ−１３−ニトロ−５
−ブロモ−１３，５−ジニトロ−１３−クロロ−５−ア
ミノ−１３−アミノ−５−クロロ−，３−ブロモー５−
アミノ−１３−アミノ−５−’ロモー、３−クロロ−５
−７セトアミドー、３−アセトアミド−５−クロロ−１
３−ブロモ−５−アセトアミド−および３−アセトアミ
ド−５−ブロモ−１Ｈ−２−ピリドン−１−イルまたは
−１Ｈ−２−チオピリドンー１−イル、１Ｈ−４−また
は１Ｈ−５−ヒドロキシ−６−ピリダジノン−１−イル
、１Ｈ−３−１１Ｈ−４−または１Ｈ−５−メトキシ−
６−ピリダジノン−１−イル、１Ｈ−３−１１Ｈ−４−
または１Ｈ−５−エトキシカルボニル−６−ピリダジノ
ン−１−イル、１Ｈ−４−１ｌＨ−５−または１Ｈ−６
−ヒドロキシ−２−ピリミジノン−１−イル、１Ｈ−２
−または１Ｈ−４−ヒドロキシ−６−ピリミジノン−ｌ
−イルである。

Ｒ１１はさらにまた、好ましくは次の基である＝３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−２−ピリドン−１−イル、２，３−
ジヒドロ−６Ｈ−２−ピリドン−１−イル、５．６−ジ
ヒドロ−１Ｈ−２−ピリドン−１−イル、２−ピペリジ
ノン−１−イル、２．３−ジヒドロ−１Ｈ−６−ピリダ
ジノン−１−イル、１．２−ジヒドロ−５Ｈ−６−ピリ
ダジノン−１−イル、４．５−ジヒドロ−１Ｈ−６−ピ
リダジノン−１−イル、２．３．４．５−テトラヒドロ
−１Ｈ−６−ピリダジノン−１−イル、３．４−ジヒド
ロ−１Ｈ−２−ピリミジノン−１−イル、１．６−ジヒ
ドロ−３Ｈ−２−ピリミジノン−１−イル、５，６−ジ
ヒドロ−１Ｈ−２−ピリミジノン−１−イル、３．４．
５．６−チトラヒドロー１Ｈ−２−ピリミジノン−１−
イル、２．３−ジヒドロ−１Ｈ−６−ビリミジノンー１
−イル、１．２−ジヒドロ−５Ｈ−６−ピリミジノン−
１−イル、４．５−ジヒドロ−１Ｈ−６−ピリミジノン
−１−イル、２，３，４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−６
−ピリミジノン−１−イル、３．４−ジヒドロ−１Ｈ−
２−ビラジ゛ノンー１−イル、１．６−ジヒドロ−３Ｈ
−２−ビラジノン−１−イル、５，６−ビラジノン−１
−イル、１．６−ジヒドロ−３Ｈ−２−ビラジノン−１
−イル、５．６−ジヒドロ−１Ｈ−２−ビラジノン−１
−イル、３．４，５．６−チトラヒドロー１Ｈ−２−ビ
ラジノン−１−イル、２−ピロリジノン−１−イル、３
．４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チオピリドン−１−イル、
２．３−ジヒドロ−６Ｈ−２−チオピリドン−１−イル
、５．６−ジヒドロ−１Ｈ−２−チオピリドン−１−イ
ルである。

Ｒ４およびＲ７に関しては下記の基が好ましい二Ａ：　
　　　メチル、さらにまたエチル；Ａｏ：　　　　　メ
トキシ、さらにまたエトキシ：ＡＣＯ：　　　　アセチ
ル、さらにまたプロピオニル；ＡＣＳ　：　　　　チオ
アセチル、さらにまた、チオプロピオニル：ＡＯＯＣ：
　　　　メトキシカルボニル、さらにまた、エトキシカ
ルボニル： ＡＯ−ＣＳ　：　　　メトキシ−チオカルボニル、さら
にまた、ニドキシ−チオカルボニル； ＡＣＯＯ：　　　　アセトキシ、さらにまた、プロピオ
ンオキシ：ＡＣ３０：　　　　チオ（））アセトキシ、
さらにまた、チオ（））プロピオンオキシ； ヒドロキシアルキル： ヒドロキシメチルまたはｌ−あるいは２−ヒドロキシエ
チル； メルカプトアルキル： メルカプトメチルまたはｌ−あるいは２−メルカプトエ
チル； ＮＨＡ　：　　　　メチルアミノ、さらにまた、エチル
アミノ；ＮＡ！：　　　　ジメチルアミノ、さらにまた
、ジエチルアミノ；ＡＳＯ：　　　　メチルスルフィニ
ル、さらにまた、エチルスルフィニル； ＡＳＯ，：　　　　メチルスルホニル、さらにまた、エ
チルスルホニル； ＡＯ−Ｓｏ　：　　　メトキシ−スルフィニル、さらに
また、エトキシ−スルフィニル； ＡＯ−Ｓｏｗ　：　　　メトキシ−スルホニル、さらに
また、エトキシ−スルホニル： Ａｃ−ＮＨ：　　　アセトアミド、さらにまた、ホルム
アミド、プロピオンアミドまたはベンズアミド： ＡＯ−Ｃｏ−ＮＨ：　　メトキシカルボニルアミノ、さ
らにまた、エトキシカルボニルアミノ： ＨＡＮＳＯ：　　　メチルアミノスルフィニル、さらに
また、エチルアミノスルフィニル： Ａ、ＮＳＯ：　　　ジメチルアミノスルフィニル、さら
にまた、ジエチルアミノスルフィニル： ＋（ＡＮＳＯｚ　：　　　メチルアミノスルホニル、さ
らにまた、エチルアミノスルホニル： Ａ、ＮＳＯ，：　　　ジメチルアミノスルホニル、さら
にまた、ジエチルアミノスルホニル； ＨＡＮＣＯ：　　　Ｎ−メチルカルバモイル、さらにま
た、Ｎ−エチルカルバモイル； Ａ２Ｎ０Ｃ：　　　Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、さ
らにまた、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル； ＨＡＮＣＳ　：　　　Ｎ−メチル−チオカルバモイル、
さらにまた、Ｎ−エチル−チオカルバモイル； Ａ、ＮＣ５：　　　Ｎ、Ｎ−ジメチル−チオカルバモイ
ル、さらにまた、Ｎ、Ｎ−ジエチル−チオカルバモイル
：ＡＳＯＮＨ：　　　メチルスルフィニルアミノ、さら
にまた、エチルスルフィニルアミノ： ＡＳＯ，ＮＨ：　　　メチルスルホニルアミノ、さらに
また、エチルスルホニルアミノ； ＡＯＳＯＮＨ：　　　メトキシスルフィニルアミノ、さ
らにまた、エトキシスルフィニルアミノ； ＡＯＳＯ，ＮＨ：　　メトキシスルホニルアミノ、さら
にまた、エトキシスルホニルアミノ： ＡＣＯ−アルキル：　　２−オキソプロピル、２−オキ
ソブチル、３−オキツブチル、３−オキソペンチル；ニ
トロアルキル：　ニトロメチル、ｌ−または２−ニトロ
エチル： シアノアルキル：　シアノメチル、ｌ−または２−シア
ンエチル； Ａ−Ｃ（＝ＮＯＨ）　：　　　　　ｌ−オキシイミノエ
チル、さらにまた、■−オキシイミノプロピル； Ａ−Ｃ（＝ＮＮＨｚ）　：　　　　ｌ−ヒドラジノエチ
ル、さらにまた、ｌ−ヒドラジノプロピル； 基Ｒ“および基Ｒ７は好ましくは、クロマン系の６位置
と７位置に存在する。しかしながら、基Ｒ“および基Ｒ
７はまた、５位置と６位置、５位置と７位置、５位置と
８位置、６位置と８位置および７位置と８位置に存在す
ることもできる。

基Ｒ６および基Ｒ７のうちの一つは、好ましくはＨであ
り、他の一つはＨとは異なる基である。

この他の一つの基は好ましくは６位置に存在するが、ま
た５、７または８位置に存在することができ、好ましく
はＣＮまたはＮＯ８であり、さらにまた好ましくはＣＨ
Ｏ，ＡＣＯ（特にアセチル）、ＡＯＯＣ（特にメトキシ
カルボニルまたはエトキシカルボニル）　、ＡＣＯＯ（
特にアセトキシ）であり、さらにまた好ましくはＦｌＣ
Ｑ、　Ｂｒ、　　Ｔ、ＣＦ３、Ｈ、ＮＣ０１Ｈ、ＮＣＳ
またはＮＨ！である。

本発明は特に、式Ｉにおいて、前記基のうちの少なくと
も一つが前記の好ましい意味の一つを有する相当する化
合物に関する。本発明の化合物の好ましいグループは下
記の式Ｉ　ａ”　Ｉ　ｉで示すことができる。これらの
式Ｉ　ａ＝　Ｉ　ｉは、式１に相当し、下記の詳細に指
定されている基を除いて、その分子中に存在する６基は
式Ｉの場合と同一の意味を有する： Ｉａにおいて　Ｒ１およびＲ２はそれぞれＡである； Ｉｂにおいて、Ｒ，ｌおよびＲ２はそれぞれＣＨ３であ
る； Ｉｃにおいて　Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｃｌ子
３〜６個を有するアルキレンである；Ｉｄｉ：ｔ’ｌ’
テ、Ｒ’ハＬ　Ｈ−２−１：’！Ｊ　Ｒ７−１−イル、
２−ピロリジノン−１−イル、２−ヒドロキシ−４−ビ
リジルーオキシ−１６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル
−オキシ、ｌ、６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ
−３−ピリダジニル−オキシまたは１．６−ジヒドロ−
１−エチル−６−オキソ−３−ピリダジニル−オキシで
ある； Ｉｅにおいて　Ｒ８は２−ヒドロキシ−４−ビリジルー
オキシ、６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル−オキシ、
■、６−ジヒドロ−１−メチル＝６−オキソ−３−ピリ
ダジニル−オキシまたは１．６−ジヒドロ−１−エチル
−６−オキソ−３−ピリダジニル−オキシ； Ｉｆにおいて、Ｒｓは６−ヒドロキシ−３−ピリダジニ
ル−オキシ； Ｉｇにおいて　Ｒ１およびＲ２はそれぞれＣＨ，であり
、そして Ｒ１１は１Ｈ−２−ピリドン−１−イル、２−ピロリジ
ノン−１−イル、２−ヒドロキシ−４−ピリジル−オキ
シ、６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル−オキシ、１，
６−ジヒドロ−ｌ−メチル−６−オキソ−３−ピリダジ
ニル−オキシまたは１．６−ジヒドロ−１−エチル−６
−オキソ−３−ピリダジニル−オキシである； Ｉｈにおいて　Ｒ１およびＲ２はそれぞれＣＨ，であり
、そして Ｒｓは２−ヒドロキシ−４−ビリジルーオキシ、６−ヒ
ドロキシ−３−ピリダジニル−オキシ、１．６−ジヒド
ロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル−オキ
シまたは１．６−ジヒドロ−１−エチル−６−オキソ−
３−ピリダジニル−オキシである； Ｉｉにおいて　Ｒ１およびＲ８はそれぞれ、ＣＨ，であ
り、そして Ｒ５は６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル−オキシであ
る。

式Ｉ′および式Ｉａ’〜Ｉｔ’で示される化合物はまた
、好ましい化合物であり、これらの式は式■および式Ｉ
ａ〜Ｉｉに相当し、各式においてその分子中に存在する
Ｒｓはさらにまた、０Ｈ５ＯＣＨＯまたは０ＣＯＣＨ，
であり、そしてＲ４はＨである。

式Ｉ′および式Ｉａ“〜！ｉ＃で示される化合物はまた
好ましい化合物であり、これらの式は式Ｉおよび式Ｉａ
〜Ｉｉに相当し、各式においてその分子中に存在するＲ
３８よびＲ４は一緒になって、さらに結合を表わす。

式１１式Ｉ′、式１′、式Ｉａ−Ｉｉ、式Ｉ　ａ’　〜
Ｉｉ′および式Ｉａ”〜■ｉ′で示される化合物の中で
、その分子中に存在する下記の基は、それぞれ、下記の
意味を表わす相当する化合物はまた、好ましい化合物で
ある。

（ａ）　ＲｓはＨとは異なる基であり、そしてＲｓはＨ
である （ｂ）　ＲｓはＨとは異なる基であり、そして６位置に
存在し、そして ＲｓはＨである （ｃ）　Ｒ″ハＮＯｘＣＮ、　ＣＨＯ，ＡＣＯｌＨＯＯ
ＣＳＡＯＯＣ。

ＡＣＯＯ，Ｆ、　ＣＱ、　Ｂｒ、　Ｉ　、　ＣＦｓ、Ｈ
，ＮＣ０５Ｈ，ＮＣＳまたはＮＨ２であり、そして ＲＴはＨである （ｄ）　Ｒ’はＮｏ、、ＣＮ％ＣＨＯ，ＡＣＯ，ＨＯＯ
Ｃ％ＡＯＯＣ。

ＡＣＯＯ，Ｆ％　（４％Ｂｒ、　Ｉ、ＣＦｓ、Ｈ，ＮＣ
Ｏ，Ｎ！ＮＣＳまたはＮＨ，であり、この基は６位置に
存在し、そして ＲｙはＨである （ｅ）　Ｒ”はＮｏ、、ＣＮ、　ＣＨＯ１ＣＨ３ＧＯ，
ＣＨｉＯＯＣ。

Ｃ、Ｈ、ＯＯＣまたはＣＩ、Ｃｏｏであり、そしてＲｓ
はＨである （ｆ）　Ｒｓ１ｔＮＯ，、ＣＮ、　ＣＨＯ１ＣＩ３ＣＯ
，ＣＨ，００Ｃ。

Ｃ２Ｈ５００ＣまたはＣＨ、Ｃｏｏ　ｒあり、コノ基は
６位置に存在し、そして Ｒ１はＨである （ｇ）　Ｒ’はＮＯ□またはＣＮであり、そしてＲ７は
Ｈである （ｈ）Ｒ’はＮＯ！またはＣ，Ｎであり、この基は６位
置に存在し、そして ＲｓはＨである （ｉ）　Ｒ’はＣＮであり、そして Ｒ７はＨである （Ｄ　Ｒ”はＣＮであり、この基は６位置に存在し、そ
して Ｒ７はＨである 式１１弐Ｉ′、式■′、式Ｉａ−ＩＬ式Ｉ　ａ’　−■
ｉ′および式Ｉａ“〜Ｉｉ′において、その分子中に存
在するＲＭが特にＣＢ、であり、残りの基が前記した好
ましい意味の一つを有する相当する化合物は特に好まし
い。

本明細書の全体を通して、別設のことわりがないかぎり
、基Ｒ１〜Ｒ″、基Ａ、「アルキル」およびＡｃは式Ｉ
に関して前記した意味を有する。

本発明は、また、式１で示されるクロマン誘導体の製造
方法に関する。この方法は、式■（式中、Ｒ１，Ｒ２、
Ｒ６、Ｒ１およびＲ８は式Ｉに関して前記した意味を有
する） で示される３、４−エポキシクロマン化合物ヲ式■ Ｒ’−ＨＩ［Ｉ （式中、Ｒ５は弐■に関して前記した意味を有する） で示される化合物、またはその反応性誘導体の一種と反
応させ、そして（あるいは）式ｒｏ：ｓいて、Ｒ３がＯ
Ｈであり、そしてＲ′がＨである相当する化合物を脱水
させ、そして（あるいは）基Ｒ３、基Ｒ−基Ｒ・および
（または）基Ｒ７のうちの一つまたは二つ以上を式Ｉに
おける別の基２Ｍ１基Ｒ５、基Ｒ１および（または）基
Ｒ７に変換し、そして（あるいは）式Ｉで示される塩基
化合物を酸で処理することによってその酸付加塩の一種
に変換することを特徴とする方法である。

別法として、式Ｉで示される化合物は文献［たとえばＨ
ｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌによるＭｅｔｈｏｄａｎ　ｄｅｒ
　Ｏｒ−ｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈ、ｅｍｉｅ　（Ｇｅ
ｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ出版社、Ｓｔｕ−ｔｔｇａｒｔ市
；　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　Ｊｏｈｎ
　Ｗｉｌａｙ　＆Ｓｏｍｓ、　Ｉｎｃ、、　Ｎｅｗ　Ｙ
ｏｒｋ市）のような標準的学術書および前記の特許出願
〕に記載されているようなそれ自体既知の方法により、
特に、あげられている反応に適する既知の反応条件の下
で製造される。この場合に、それ自体既知であって、こ
こでは詳細に説明されていない変法も使用することがで
きる。

原料化合物はまた、所望により、これらを反応混合物か
ら単離せずに、直ちにさらに反応させて、式■で示され
る化合物を生成するような方法で、その場で生成させる
ことができる。

好ましくは、式ｒで示される化合物は式■で示される化
合物を、好ましくは不活性溶媒の存在の下で、約０〜１
５０”の温度において、式■で示される化合物と反応さ
せることによって製造される。

式■で示される原料化合物は、一般に既知である。これ
らが知られていない化合物である場合には、これらはそ
れ自体既知の方法によって製造することができる。式■
で示される原料化合物は、式２−ＩＯ−Ｒ’Ｒ’ＣａＨ
ｉ−ＣＯＣＨ３で示される２−ヒドロキシアセトフェノ
ン化合物を式ＶａＶ　ａ　　−Ｘ−Ｙ−−−ＣＯ−ＣＨ
ｘ−Ｖ　ｂ　　−Ｘ−Ｙ−−−ＣＯ−Ｃ（＝ＣＨ−Ｒ’
）−Ｖ　ｃ　　−Ｘ−Ｙ−−−ＣＨｏＨ−ＣＨＲ’−Ｖ
　　ｄ　　　−Ｘ−Ｙ−−−ＣＨ−ＣＲ’−Ｖ　ｅ　　
−Ｘ−Ｙ−−−ＣＨＢｒ−ＣＲ’ＯＨ−で示されるケト
ン化合物と反応させ、次いで式Ｒ’−Ｃ，ＨＯ（式中、
Ｒ’−ＣｊＫ千１〜５個を有するアルキルである）で示
されるアルデヒド化合物と縮合させて、式ｖｂで示され
る３−アルキリデン−４−クロマノン化合物を生成させ
、次いで、たとえばＮａＢＨ４により還元して、式Ｖｃ
で示される３−アルキル−４−クロマノール化合物を生
成させ、次いでたとえばｐ−トルエンスルホン酸により
脱水させて、式Ｖｄで示されるクロメン化合物を生成さ
せ、次いで、たとえば３−クロロ過安息香酸により酸化
することによって得られる。上記の最後の工程の酸化は
また、数工程で行なうことができる。すなわち、たとえ
ば、式Ｖｅで示されるブロモヒドリン化合物は、先ず、
水溶液中でＮ−ブロモスクシンイミドを使用して製造す
ることができ、これらを引続いて、塩基、たとえば水酸
化ナトリウム溶液で処理することができる。

式”／ｄで示されるクロメン化合物はまた、式２−ＨＯ
−Ｒ’Ｒ’Ｃ１Ｈ２−ＣＨＯで示されるサリチルアルデ
ヒド化合物を、式Ｒ’−Ｃｏ−ＣＨ，−Ｒ’で示される
ケトン化合物と縮合させて、式２−ＨＯ−Ｒ’Ｒ’Ｃ，
Ｈ，−ＣＨ＝ＣＲ’−ＧＯ−Ｒ１で示されるヒドロキシ
ケトン化合物を生成し、式Ｒ２−Ｌｉで示される有機リ
チウム化合物と反応させ、次いで加水分解して、式２−
ＨＯ−Ｒ“Ｒ’Ｃ５Ｈｚ−ＣＨ−ＣＲ’−ＣＲ’Ｒ”−
ＯＨで示されるジオール化合物を生成し、次いで水を分
離して環形成することによって得ることができる。

弐■で示される適当な反応性誘導体は、相当する塩、た
とえばＮａまたはに塩であり、この塩はその場で生成さ
せることができる。

式Ｉで示される別の生成物は、特に原料化合物の構造お
よび反応条件によって、式■の化合物と式■の化合物と
の反応によって生成することができる。

一例として、酸素架橋を有する式Ｉで示される化合物（
式中、Ｒ６−非置換の、あるいは置換されているピリジ
ル−オキシ、ピリダジニル−オキシ、ピリミジニル−オ
キシ、ピラジニル、−オキシ、オキソ−ジヒドロ−ビリ
ジルーオキシ、オキソ−ジヒドロ−ピリダジニル−オキ
シ、オキソ−ジヒドロ−ピリミジニル−オキシまたはオ
キソ−ジヒドロ−ピラジニル−オキシ、である）の生成
は、化合物■がラクタム基またはラクチン基に加えて、
置換基として少なくともｌｌ’ｉｉのＯＨ基を有し、モ
して（または）反応を比較的温和な条件、たとえばアル
コール中のピリジンのような弱塩基の存在の下で行なう
と好ましい。

−例として、２，２．３−　）ジメチル−３，４−エポ
キシー６−シアノ−クロマン（ｎａ）および１Ｈ−２−
ピリドンからＮａＨをＤＭＳＯ中で使用すると独占的に
、２，２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメン（化合物
Ａ）および２．２．３−　）ジメチル−４−（１Ｈ−２
−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３−
オール（化合物Ｂ）が得られ、他方、エタノール中でピ
リジンを使用すると、はぼ均等部の化合物Ｂおよび２．
２．３−トリメチル−４−（２−ピリジル−オキシ）−
６−シアノ−クロマンー３−オールが生成される。２，
４−ジヒドロキシピリジン（−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
２−ピリドン）および］Ｉａから、ピリジン／エタノー
ル中で、２，２．３−　）ジメチル＝４−（２−ヒドロ
キシ−４−ビリジルーオキシ）−６−シアノ−クロマン
ー３−オールおよび２，２．３−　）ジメチル−４−（
４−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドン−１−イル）−６
−シアノ−クロマンー３−オールが約９：ｌの重量比で
生成される。

それぞれの場合における最適の反応条件は、容易に案出
することができる。反応生成物は、難なく、たとえば結
晶化および（または）クロマトグラフィによって、分離
し、単離することができる。

塩基の存在の下で行なうことは好ましいことである。適
当な塩基は、たとえばＮａＯＨ１ＫＯＨ。

Ｃａ（ＯＨ）　！、ＮａＨ，ＫＨ，ＣａＨ，、ＮａＮＨ
ｚ、ＫＮＨ，のようなアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物、水素化物およびまたアミド、さらにま
たトリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基で
あり、有機塩基はまた過剰量で使用し、同時に溶媒とし
て用いることができる。

適当な不活性溶媒は、特にメタノール、エタノール、イ
ングロバノール、ｎ−ブタノールまたはＬｅｒｔ−ブタ
ノールのようなアルコール、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロ７ランまＩ；はジオキ
サンのようなエーテル、エチレングリコールモノメチル
エーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル
（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、アルい
はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）の
ようなグリコールエーテル、アセトンまたはブタノンの
ようなケトン、アセトニトリルのようなニトリル、ニト
ロメタンまたはニトロベンゼンのようなニトロ化合物、
酢酸エチルのようなエステル、ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）　、ジメチルアセトアミドまたはへキサメチル
ホスホルアミドのようなアミド、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド、ジクロロメタン、
クロロホルム、トリクロロエチレン、ｌ、２−ジクロロ
エタンまたは四塩化炭素のような塩素化炭化水素、ベン
ゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素である
。これらの溶媒の相互の混合物はまた、適当である。

エポキシド■はまた、たとえば相当するブロモヒドリン
ｖｅに対して塩基を作用させることによって、その場で
製造することができる。

式Ｉにおイテ、Ｒｓ＝ＯＨテあり、モしテＲ’＝Ｈテあ
る相当する化合物は脱水剤で処理することによって、式
ｌにおいて、Ｒ３とＲ４とが一緒になって結合測標を表
わす相当する化合物に変換することができる。これは、
たとえば前記であげＩ；溶媒の一種、たとえばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンまたはＤＭＳＯ中において、０
〜１５０’の温度で、前記であげた塩基の一種例えばＮ
ａＯＨ。

ＫＯＨまｔ；はＮａＨを作用させることによって行なう
。

さらにまた、基Ｒ３、基ＲＭ、基Ｒ６および（または）
基Ｒ７の一つまたは二つ以上を式Ｉで示される化合物中
に存在する別の基Ｒ３、基Ｒ″、基Ｒ６および（または
）基Ｒ′に変換することができる。

−例として、ＨＩＥ子はハロゲン化によってノ１０ゲン
原子で置き換えることができ、あるいはＨ［子はニトロ
化によってニトロ基により置き換えることができ、ニト
ロ基はアミノ基にそして（または）アミノ基またはヒド
ロキシル基はアルキレートまたはアシレートに還元する
ことができ、そして（あるいは）シアノ基は（たとえば
水／メタノール中のＨＣｌ２により２０〜１ＯＯｏで）
、カルボキシル基に、または（たとえば水／酢酸／ピリ
ジン中でリン酸ナトリウムの存在の下でラネーニッケル
を使用して）ホルミル基に、または（たとえばｔａｒｔ
−ブタノール中でＫＯＨにより）カルバモイル基に、ま
たは（ｌ；とえばピリジン／トリエチルアミン中でＨ，
Ｓにより）チオカルバモイル基に変換することができ、
そして（あるいは）置換されているか、または非置換の
１Ｈ−２−ピリドン−１−イル基は（たとえばトルエン
中でＬａｖｅｓｓｏｎ試薬により、あるいはＰ、Ｓ、に
より）相当する１Ｈ−２−チオピリドン−ｌ−イル基に
変換することができる。

ニトロ化は慣用の条件の下で、たとえば濃ＨＮＯ、と濃
Ｈ，Ｓｏ、との混合物を用いてθ〜３０″の温度で、行
なう。置換基Ｒ鳴およびＲ７のうちの少なくとも一つが
ＣＮまたはＮＯ！のような電気陰性基である場合に、ニ
トロ化は主として、基Ｒ３の部位で生じる。他の場合に
は、通常、ニトロ基が基Ｒｓに、またはクロマン環に存
在する混合物が得られる。

これはハロゲン化にも同様にあてはまり、ノ１０ゲン化
は、たとえば慣用の不活性溶媒中で、約Ｏ〜３０°の温
度において元素状塩素または臭素を使用して行なうこと
ができる。

−級まｔ；は二級のアミノ基および（または）ＯＨ基は
アルキル化剤で処理することによって、相当する二級ま
たは三級のアミノ基Ｂよび（または）アルコキシ基に変
換することができる。

適当なアルキル化剤は、たとえばメチルクロライド、ブ
ロマイドまたはヨーダイト、硫酸ジメチル、あるいはｐ
−トルエンスルホン酸メチルエステルのような式Ａ−Ｃ
α、Ａ−ＢｒまたはＡ−１で示される化合物、あるいは
相当する硫酸エステルまたはスルホン酸エステルである
。さらにまた、たとえば１個または２個のメチル基はギ
酸の存在の下でホルムアルデヒドにより導入することが
できる。アルキル化は好ましくは、前記であげた不活性
溶媒の一種、たとえばＤＭＦの存在または不存在の下で
、約Ｏ〜約１２０°の温度で行なう。この場合に、触媒
をまた存在させることができ、触媒としてはカリウムｔ
ａｒｔ−ブトキシドまたはＮａＨのような塩基が好まし
い。

アミノ基またはヒドロキシル基のアシル化のｊ；めの適
当なアシル化剤は好ましくは、式Ａｃ−ＯＨで示される
カルボン酸のハライド（たとえばクロライドまたはブロ
マイド）あるいは無水物、たとえば無水酢酸、プロピオ
ニルクロライド、インブチリルブロマイド、ギ酸／無水
酢酸およびベンゾイルクロライドである。アシル化中に
は、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基を添
加することができる。アシル化は、好ましくは、たとえ
ばトルエンのような炭化水素、アセトニトリルのような
ニトリル、ＤＭＦのようなアミドまたは過剰量のピリジ
ンまｔ；はトリエチルアミンのような三級塩基などの不
活性溶媒の存在または不存在の下で、約０〜約１６０°
、好ましくは２０〜１２０°の温度で行なう。ホルミル
化は、また、ピリジンの存在の下でギ酸を使用して行な
うことができる。

式Ｉで示される塩基は、酸を使用して各酸付加塩に変換
することができる。この反応には、生理学的に許容され
る塩を生成する酸が特に適している。従って、無機酸、
たとえば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸（たとえば塩酸
または臭化水素酸）、リン酸（たとえばオルトリン酸）
、スルファミン酸を使用することができ、さらにまた有
機酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸
、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、７
マール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息
香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン
酸、りエン酸、クルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン
酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシェタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、ナフタレンモノスルホン酸およびジスルホン酸および
ラウリル硫酸などの脂肪族、脂環族、芳香族−脂肪族、
芳香族またはへテロ環状の一塩基性または多塩基性のカ
ルボン酸、スルホン酸または硫酸を使用することができ
る。生理学的に許容されない酸による塩、たとえばピク
リン酸塩は式Ｉで示される化合物の精製に使用すること
ができる。

式■で示される化合物は、１個または２個以上のカイラ
ル中心を有することができる。従って、これらの化合物
はそれらの製造過程でラセミ体として、あるいはまた、
光学活性原料化合物を使用する場合には、光学活性形体
として得ることができる。化合物が２個または３個以上
のカイラル中心を有する場合に、これらは合成過程で、
ラセミ体の混合物として得ることができ、この混合物か
ら、たとえば不活性溶剤からの再結晶により、各ラセミ
体を純粋な形で単離することができる。すなわち、たと
えば、式Ｉにおいて、Ｒ１，、、Ｒ２、Ｒ’−ＯＨおよ
びＲ’−Ｈである相当する化合物は２個のカイラル中心
を有する。

しかしながら、■と■との反応による製造過程で、置換
基Ｒ”−ＯＨおよびＲ５をトランス位置に有する一種だ
けのラセミ体が非常に独占的に生成される。得られたラ
セミ体は所望により、それ自体既知の方法によって、機
械的にまたは化学的に、それらのエナンチオマーに分離
することができる。従って、ジアステレオマーはラセミ
体から光学活性分割剤との反応により生成することがで
きる。式Ｉで示される塩基化合物のための適当な分割剤
は、たとえばＤ−およびＬ−形の酒石酸、ジベンゾイル
酒石酸、ジアセチル酒石酸、カンファンスルホン酸、マ
ンテ／ｌ／　ｍ、リンゴ酸または乳酸などの光学活性酸
である。

カルビノール化合物（式Ｉ　、Ｒ”−０Ｈ）はまた、エ
ステル化し、次いでたとえばＤ−またはＬ−α−メチル
ベンジルイソシアネートなどのカイラルアシル化剤を用
いることにより、分割することができる（ＥＰ−Ａｌ−
１２０，４２８参照）。異なる形のジアステレオマーは
それ自体既知の方法で、たとえば分別結晶化により分離
することができ、そして式１で示されるエナンチオマー
はそれ自体既知の方法でジアステレオマーから遊離させ
ることができる。エナンチオマーの分割はまた、光学活
性支持材料におけるクロマトグラフィにより行なう。

式Ｉで示される化合物およびそれらの生理学的に許容さ
れる塩は、特に化学的でない方法で、医薬製剤の調製に
使用することができる。この場合に、これらの化合物は
少なくとも一種の固体、液体および（または）半液体の
賦形剤または助剤と一緒にして、所望により、一種また
は二種以上の別の活性化合物と組合せて、適当な投与形
態にすることができる。

−〆′ 本発明はまた、式１で示される化合物および（または）
その生理学的に許容される塩の一種の少なくとも一種を
含有する製剤、特に医薬製剤に関する。

これらの製剤は人間医療または動物医療における医薬と
して使用することができる。適当な賦形剤は経腸投与（
たとえば経口投与）、非経口投与または局所投与に適し
、本発明の新規化合物と反応しない、有機または無機の
物質、たとえば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリ
エチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼ
ラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステア
リン酸マグネシウム、タルクまたは石油ゼリーである。

経口投与用には特に錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロッ
プ、エレキシルまたは滴剤が使用され、直腸投与には特
に生薬が使用され、非経口投与には特に溶液、好ましく
は油性または水性溶液およびまた懸濁液、エマルジョン
またはインブラントが使用され、そして局所投与には特
に軟膏、クリームまたは粉末が使用される。本発明の新
規化合物はまＩ；凍結乾燥させることができ、得られた
凍結乾燥物は、たとえば注射製剤の調製に使用すること
ができる。上記にあげた製剤は殺菌することができ、そ
して（あるいは）滑剤、保存剤、安定剤および（または
）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用する塩、緩衝物質、着
色剤および風味付与剤および（または）霧化刑などの助
剤を含有することができる。これらはまた、所望により
、一種または二種以上の別の活性化合物、たとえば一種
または二種以上のビタミン類を含有することができる。

式Ｉで示される化合物およびそれらの生理学的（こ許容
される塩は、人間または動物、特にサル、イヌ、ネコ、
ラットまたはマウスのような哺乳動物に投与することが
でき、人間の身体または動物の身体の治療的処置に、お
よびまた病気のコントロールに、特に心臓血管系の障害
の治療および（または）予防に、特に、代償心不全、狭
心症、末梢または中枢の血管障害および高血圧に関連す
る病的症状、さらにまた非血管系筋肉における変化に関
連する障害、たとえば喘息または厚失禁の治ｆ１８よび
（または）予防に使用することができる。

これに関連して、本発明による物質は通常、既知の抗狭
心症剤または血圧降下剤、たとえばニコランジル（ｎｉ
ｃｏｒａｎｄｉｌ）またはクロマカリン（ｃｒｏｍａｋ
ａｌｉｍ）と同様に、好ましくは約０．０１〜５　ｔａ
ｇ／投与単位、特に０　、０２−０　、５　ｍ　９　／
投与単位で投与する。−日の投与量は好ましくは約０．
０００’１〜０．１ｍｇ／体重に９、特に０．０００３
〜０．０１１ｍ９／体重に９である。しかしながら、各
特定の患者に対する特定の投与量は種々の因子、たとえ
ば使用する特定の化合物の効力、年令、体重、−般健康
状態、性別、食餌、投与の時機および経路、排泄速度、
医薬の組合せおよび治療しようとする特定の病気の重篤
度による。経口投与は好ましい投与形態である。

本発明はまた、次式■で示される新規な中間体化合物に
関する： ［式中、−ｘ−ｙ−は（ａ）−ＣＯ−ＣＨｚ−１（ｂ）
−ＧＯ−ＣＲ”−１（Ｃ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＲ’−１（
ｄ）−ＣＨ＝ＣＲ’−または（ｅ）Ｒ９はＣＨＯ，ＡＣ
ＯｌＡＯＯＣｌＮｏ、、ＣＮ、　　Ｂｒ、　　ＨｚＮＣ
Ｏまｊ；はＨ、ＮＣＳを表わし、そして Ｒ１’＠はＣ原子１〜６個を有するアルキリデンを表わ
し、そして Ｒ１およびＲ２は式Ｉに関して前記した意味を有する］
。

これらの新規中間体化合物は例１に示されているところ
に従って、あるいはその類似方法によって製造すること
ができる。

次側において、「慣用の仕上げ処理」の用語は次の意味
を有するものとする： 必要に応じて水を加え、混合物を酢酸エチルのような有
機溶剤で抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させ、残留物をクロマト
グラフィおよび（または）結晶化により精製する。

本明細書の全体を通して、温度は°Ｃで示されている。

例　　１ ２．２．３−　トリメチル−３，４−エポキシ−６−シ
アノクロマン（化合物Ｉ［ａ　）　２１．５９、１Ｈ−
２−ピリドン（以下で、ピリドンと記す）　Ｌ５ｇ、パ
ラフィン油中のＮａＨの８０％分散液３ｇおよびＤＭＳ
Ｏ６００ｍＱの混合物を２０″で１６時間撹拌し、次い
で水中に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出する。

抽出液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィ処理する。２．２．３−　トリメチル−４−（１
Ｈ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−ク
ロメン（化合物Ａ　；　ｍ、ｐ　：　２１２’）がジク
ロロメタンを使用して溶出され、次いで２．２．３−ト
リメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−１−イル）−６
−シアノ−クロマンー３−オール（化合物Ｂ　；　ｍ、
ｐ　：　１８５−１８６’）が酢酸エチルを使用して溶
出される。

原料化合物の製造 （ａ）　３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル
８１９、アセトン４８１１Ｑ％ピロリジン１１．３ｍ（
１およびトルエン３００ｉの混合物を２０＠で１時間放
置し、次いで水分離器を用いて、２時間沸とうさせ、次
いで冷却させる。慣用の仕上げ処理の後に、２．２−ジ
メチル−６−シアノ−４−クロマノンが得られる、ｍ−
ｐ　：　１１９〜１２０’　　。

（ｂ）エタノール３００ｉ中のクロマノン２４ｇ、／く
ラホルムアルデヒド１２９およびピペリジン２４ｒ１．
Ｑの溶液を７０°で３時間加熱し、次いで蒸発させる。

残留物をジクロロメタン／石油エーテル１：１中に取り
入れ１、混合物をシリカゲルに通して濾過し、蒸発させ
、２，２−ジメチル−３−メチレン−６−シアノ−４−
クロマノンを不安定な油状物として得る。

（Ｃ）メタノール５００Ｉ中の上記クロマノン化合物２
５９の溶液にＮａＢＨ，６９を加え、混合物を２０″で
１時間撹拌し、次いで蒸発させる。慣用の仕上げ処理の
後に、　２．２．３−　トリメチル−６−シアノ−４−
クロマノールを油状の異性体混合物として得られる。

（ｄ）上記混合物２７ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸
１．２９のトルエン４００ｍα中の溶液を水分離器の下
で３時間沸とうさせる。混合物を蒸発させ、残留物をジ
クロロメツフッ石油エーテルｌ二ｌに溶解し、溶液をシ
リカゲルに通して濾過し、次いで再度、蒸発させ、２，
２．３−トリメチル−６−シアノ−２Ｈ−クロメンを得
る、ｍ、ｐ：５５°。

（ｅ）ジクロロメタン４０ｒｎＱ中のｍ−クロロ過安息
香酸６．４ｇの溶液を、ジクロロメタン１００ｍ＋２中
の上記クロメン化合物６．８９の溶液に撹拌しながら滴
下して加える。混合物を１６時間撹拌し、濾過し、種水
酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を慣用の仕上げ処理
し、２，２．３−　トリメチル−３，４−エポキシ−６
−シアノクロマン（：ａ）を得る、ｍ、ｐ：　１１８’
。

ＩＩａのエタンチオマーは２，２．３−トリメチル−６
−シアノ−２Ｈ−クロメンをＮ−ブロモスクシンイミド
と反応させ、２．２．３−　トリメチル−３−ブロモ−
６−シアノ−クロマンー４−オールを生成し、（＋）−
または（−）−力ンファン酸クロライドによりエステル
化して、ジアステレオマー形のカンファン酸エステルを
生成し、エナンチオマーを結晶化またはクロマトグラフ
ィにより分離し、次いで塩基で処理し、これによりケン
化を行ない、次いでエナンチオマー形のエポキシドｎａ
に結晶化する。

同様にして、下記の化合物が得られる＝２．２．３−ト
リメチル−４−（１Ｈ−２−チオピリドン−１−イル）
−６−シアノ−２Ｈ−クロメン ２．２．３−１−ジメチル−４−（１）１−２−チオピ
リドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３−オー
ル ２．２．３−１−ジメチル−４−（１Ｈ−３−クロロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−クロロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３
−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−５−クロロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−５−クロロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３
−オール ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−６−クロロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−６−クロロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３
−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−ク
ロメン ２．２．３−　ト′リメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロ
キシ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマ
ンー３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキシ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロ
メン ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマン
ー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−５−ヒドロキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−ク
ロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−５−ヒドロキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマン
ー３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−メトキシ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３−メトキシ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー
３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−アセトキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−ク
ロメン ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３−アセトキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマン
ー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−二トロー
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３−ニトロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３
−オール ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−５−二トロー
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−５−二トロー
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３
−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−アミノ−２
−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−Ｃ１Ｈ−３−アミノ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３
−オール ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−５−アミノ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−５−アミノ−２
−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３−
オール ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３−アセトア
ミド−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−
クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−アセトア
ミド−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマ
ンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−５−アセトア
ミド−２−ピリドン−Ｉ−イル）−６−シアノ−２Ｈ−
クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−５−アセトアミ
ド−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノークロマン
−３−オール ２，２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−カルボキシ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノル２Ｈ−クロ
メン ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３−カルボキ
シ−２−ピリドン−Ｉ−イル）−６−シアノ−クロマン
ー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−５−カルボキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−ク
ロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（ｌ　Ｈ〜５−カルボ
キシ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノルクロマ
ン−３−オール ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−３，５−ジク
ロロ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−
クロメン ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３，５−ジク
ロロ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノルクロマ
ン−３−オール ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３，５−ジブ
ロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−
クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３，５−ジブ
ロモ−２−ピリドン−■−イル）−６−シアノ−クロマ
ンー３−オール ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−３−クロロ−
５−ニトロ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−
２Ｈ−クロメン ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３−クロロ−
５−二トロー２−ピリドン−１−イル）−６＝シアノ−
クロマン−３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ニトロ−
５−クロロ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−
２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ニトロ−
５−クロロ−２−ピリドン−１−イル）−６＝シアノ−
クロマン−３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ブロモ−
５−二トロー２−ピリドン−１−イル）−〇−シアノー
２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ブロモ−
５−二トロー２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−
タロマンー３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−ニトロ−５
−ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２
Ｈ−クロメン ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−３−二トロー
５−ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−
クロマンー３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３，５−ジニト
ロ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２８−ク
ロメン ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−３，５−ジニ
トロ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマ
ンー３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−クロロ−５
−アミノ−２−ピリドン−■−イル）−６−シアノル２
Ｈ−クロメン ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３−クロロ−
５−アミノ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−
クロマンー３−オール ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−３−アミノ−
５−クロロ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−
２Ｈ−クロメン ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３−アミノ−
５−クロロ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−
クロマンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ブロモ−
５−アミノ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−
２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ブロモー
５−アミノ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−
クロマンー３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−アミノ−５
−ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２
Ｈ−クロメン ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−３−アミノ−
５−ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−〇−シアノー
クロマンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−クロロ−
５−アセトアミド−２−ピリドン−１−イル）−６−シ
アノ−２Ｈ−クロメン ２．２．３−　）リメチル−４−（ＬＨ−３−クロロ−
５−アセトアミド−２−ピリドン−１−イル）−６−シ
アノ−クロマンー３−オール ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−３−アセトア
ミド−５−クロロ−２−ピリドン−１−イル）−６−シ
アノ−２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−アセトア
ミド−５−クロロ−２−ピリドン−１−イル）−６−シ
アノ−クロマンー３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−ブロモー５
−アセトアミド−２−ピリドン−１−イル）−〇−シア
ノー２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ブロモ−
５−アセトアミド−２−ピリドン−１−イル）−６−シ
アノ−クロマンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（ＬＨ−３−アセトア
ミド−５−ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−シ
アノ−２Ｈ−クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−アセトアミ
ド−５−ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−シア
ノ−クロマンー３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−
１−イル）−６−ニトロ−２Ｈ−クロメン２．２．３−
トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−１−イル）−
６−ニドロー−クロマンー３−オール、ｍ、ｐ：２２０
〜２２２°。

２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−チオピリド
ン−１−イル）−６−二トロー２Ｈ−クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−チオピリド
ン−１−イル）−６−ニトロ−クロマンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−クロロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−二トロークロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−クロロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン−３
−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−５−クロロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−５−クロロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマンー３
−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−６−クロロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−　トリメチル−４−（ＬＨ−６−クロロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン−３
−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー２８−ク
ロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン
−３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキシ
−２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー２Ｈ−クロ
メン ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン
−３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−５−ヒドロキシ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−２Ｈ−クロ
メン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−５−ヒドロキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン
ー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−メトキシ
−２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー２Ｈ−クロ
メン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−メトキシ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマンー
３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−アセトキシ
−２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー２Ｈ−クロ
メン ２．２．３−　トリメチル−４−（ＬＨ−３−アセトキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン
−３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−二トロー
２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−二トロ＝２
−ピリドンー■−イル）−６−ニトロ−クロマン−３−
オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−５−ニトロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−５−ニトロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマンー３
−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−アミノ−
２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−アミノ−
２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン−３
−オール ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−５−アミノ−
２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−１−リメチル−４−（ＬＨ−５−アミノ−
２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン−３
−オール ２．２．３−　）リメチル−４−（ＬＨ−３−アセトア
ミド−２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー２Ｈ−
クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１，Ｈ−３−アセト
アミド−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロ
マン−３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−５−アセトア
ミド−２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー２Ｈ−
クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−５−アセトアミ
ド−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン
ー３−オール ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３−カルボキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー２Ｈ−ク
ロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１１（−３−カルボキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−タロマン
ー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−５−カルボキ
ン−２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー２Ｈ−ク
ロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−５−カルボキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン
ー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３，５−ジク
ロロ−２−１：”ＩＪ）’シーｌ−イル）−６−二トロ
ー２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３，５−ジク
ロロ−２−１：”Ｊｌ’ンー１−イル）−６−ニトロ−
クロマンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３，５−ジブ
ロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー２Ｈ−
クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３，５−ジブロ
モ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン
−３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−クロロ−
５−ニトロ−２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー
２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−クロロ−
５−二トロー２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−
クロマン−３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−二トロー５
−クロロ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−２
Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（ＬＨ−３−ニトロ−
５−クロロ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−
クロマンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（ＬＨ−３−ブロモ−
５−二トロー２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー
２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ブロモ−
５−ニトロ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−
クロマン−３−オール ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−３−二トロー
５−ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−
２Ｈ−クロメン ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３−二トロー
５−ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−
クロマンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３，５−ジニ
トロ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−２Ｈ−
クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３，５−ジニ
トロ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマ
ンー３−オール ２．２．３−　）リメチル−４−（ＩＩ（−３−クロロ
−５−アミノ−２−ピリドン−１−イル）−６−二トロ
ー２Ｈ−クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−クロロ−５
−アミノ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−ク
ロマンー３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−アミノ−５
−クロロ−２−ピリドン−１−イル）−〇−ニトロー２
Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−アミノ−
５−クロロ−２−ピリドン−■−イル）−６−ニトロ−
クロマンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ブロモ−
５−アミノ−２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー
２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ブロモ−
５−アミノ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−
クロマンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−アミノ−
５−ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー
２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（ＬＨ−３−アミノ−
５−ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−
クロマン−３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−クロロ−
５−アセトアミド−２−ピリドン−１−イル）−６−ニ
トロ−２Ｈ−クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−クロロ−５
−アセトアミド−２−ピリドン−１−イル）−６−ニト
ロ−クロマンー３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−アセトアミ
ド−５−クロロ−２−ピリドン−１−イル）−６−二ト
ロー２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−アセトア
ミド−５−クロロ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニ
トロ−クロマン−３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−ブロモー５
−アセトアミド−２−ピリドン−１−イル）−６−二ト
ロー２Ｈ−クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−ブロモ−５
−アセトアミド−２−ピリドン−１−イル）−〇−二ト
ロークロマンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−アセトア
ミド−５−ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−二
トロー２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４，−（１Ｈ−３−アセト
アミド−５−ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−
ニトロ−クロマン−３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−６−アセチル−２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−６−アセチル−クロマン−３−オール ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−６−メドキシカルボニルー２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−　トリメチル−４−（ｌＨ−２−ピリドン
−１−イル）−６−メドキシカルポニルークロマンー３
−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−
１−イル）−６−ニトキシカルボニルー２Ｈ−クロメン ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−２−ピリド／
−１−イル）−６−ニトキシカルポニルークロマンー３
−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメ２．２．３
−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−１−イル
）−６−フルオロ−タロマン−３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−
１−イル）−６−クロロ−２Ｈ−クロメン２．２．３−
　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−１−イル）
−６−クロロ−クロマン−３−オール ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−６−ドリフルオロメチルークロマンー３
−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−６−アセトアミド−２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−６−アセトアミド−クロマンー３−オー
ル ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−
１−イル）−６−カルバモイル−２Ｈ−クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−
１−イル）−６−カルバモイル−クロマンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−６−チオカルパモイルー２Ｈ−クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−
１−イル）−６−チオカルバモイル−クロマンー３−オ
ール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−７−シアノ−２Ｈ−クロメン２．２．３
−トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−１−イル）
−７−シアノ−クロマンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−６−アセドアミトー７−二トロー２Ｈ−
クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−
１−イル）−６−アセドアミトー７−ニトロータロマン
ー３−オール ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−３−二トロー
２−ピリドン−１−イル）−６−メドキシカルポニルー
２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−二トロー
２−ピリドン−１−イル）−６−メドキシカルポニルー
クロマンー３−オール ２．２−テトラメチレン−３−メチル−４−（１Ｈ−２
−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメン ２．２−テトラメチレン−３−メチル−４−（１Ｈ−２
−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３−
オール ２．２−ペンタメチレン−３−メチル−４−（１Ｈ−２
−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメン ２．２−ペンタメチレン−３−メチル−４−（１Ｈ−２
−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３−
オール、ｍ、ｐ　：　２０４〜２０６゜２．２．３−ト
リメチル−４−（１Ｈ−６−ピリダジノン−１−イル）
−６−シアノ−２Ｈ−クロメン ２．２．３−　）リメチル−４−（ＬＨ−６−ピリダジ
ノン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３−オール ２．２．３−　）リメチル−４−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−６−ピリダジノン−■−イル）−６−シアノ−２
Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（４，５−ジヒドロー
−１Ｈ−６−ピリダジノン−１−イル）−６−シアノ−
クロマンー３−オール ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキ
シ−６−ピリダジノン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ
−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキ
シ−６−ピリダジノン−１−イル）−６−シアノ−クロ
マンー３−オール ２．２．３−１−ジメチル−４−（１Ｈ−３−アミノ−
６−ビリダジノン−１−イル）−６−シアノ−クロマン
ー３−オール、ｍ、ｐ：　２３９〜２４２゜２．２．３
−）ジメチル−４−（１Ｈ−３−エトキシカルボニル−
６−ピリダジノン−１−イル）−６−シアノ−クロマン
ー３−オール ２．２．’４−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリミ
ジノン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリミジ
ノン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３−オール ２．２．３−１−ジメチル−４−（ＬＨ−４−ヒドロキ
シ−２−ピリミジノン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ
−クロメン ２．２．３−１−ジメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキ
シ−２−ピリミジノン−１−イル）−６−シアノ−クロ
マンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−６−ピリミジ
ノン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−６−ピリミジ
ノン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキ
シ−６−ビリミジノンー１−イル）−６−シアノ−２Ｈ
−クロメン ２．２．３−　）ジメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキ
シ−６−ビリミジノンー１−イル）−６−シアノ−クロ
マンー３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−ビラジノン
−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメン ２．２．３−１−ジメチル−４−（ｌＨ−２−ビラジノ
ン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３−オール ２．２．３−　）ジメチル−４−（２−ピロリドン−１
−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメン、ｍ−ｐ：１８
６゜ ２．２．３−１−ジメチル−４−（２−ピロリドン−■
−イル）−６−シアノ−クロマンー３−オール、ｍ、ｐ
　：　１９５〜１９７゜ ２．２．３−　トリメチル−４−（２−ピペリジノン−
１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメン２．２．３−
　トリメチル−４−（２−ピペリジノン−１−イル）−
６−シアノ−クロマンー３−オール ２．２−ジメチル−３−エチル−４−（１Ｈ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメン ２．２−ジメチル−３−エチル−４−（１Ｈ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３−オール
。

例　　２ Ｕ　ａ　　２１．５ｇ、３．６−ピリダジンジオール１
１．２９、ピリジン１２ｍＱおよびエタノール６００ｍ
（２の混合物を７２時間沸とうさせる。溶媒のうちの約
３００ｍ１２を留去しＩ；後に、混合物を冷却させ、未
反応の３．６−ピリダジンジオールを炉別し、炉液を蒸
発させる。得られる２、２．３−　トリメチル−４−（
６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル−オキシ）−６−シ
アノ−クロマンー３−オール（−２，２，３−トリメチ
ル−４−（１，６−ジヒドロ−６−オキソー３−ピリダ
ジニル−オキシ）−６−シアノ−クロマンー３−オール
〕をインプロパツールから再結晶させる。ｍ、ｐ　：　
２４０°。

同様にして、相当する３、４−エポキシクロマン化合物
から下記の化合物が得られる：２．３−ジメチル−４−
（６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル−オキシ）−クロ
マン−３−オール ２．３−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダ
ジニル−オキシ）−６−シアノ−クロマンー３−オール ２．３−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダ
ジニル−オキシ）−６−ニトロ−クロマン−３−オール ２．３−ジメチル−２−エチル−４−（６−ヒドロキシ
−３−ピリダジニル−オキシ）−６−シアノ−クロマン
ー３−オール ２．２−ジエチル−３−メチル−４−（６−ヒドロキシ
−３−ピリダジニル−オキシ）−６−シアノ−クロマン
ー３−オール ２．２−　トリメチレン−３−メチル−４−（６−ヒド
ロキシ−３−ピリダジニル−オキシ）−６−シアノ−ク
ロマンー３−オール ２．２−へキサメチレン−３−メチル−４−（６−ヒド
ロキシ−３−ピリダジニル−オキシ）−〇−シアノーク
ロマンー３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−
ピリダジニル−オキシ）−クロマン−３−オ　−　ル ２．２．３−　）ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３
−ピリダジニル−オキシ）−６−メチル−クロマン−３
−オール ２．２．３−１−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３
−ピリダジニル−オキシ）−６−メトキシ−クロマンー
３−オール ２．２．３−　）ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３
−ピリダジニル−オキシ）−６−チオアセチル−クロマ
ン−３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（６−ヒドロキシ−３
−ピリダジニル−オキシ）−６−メドキシーチオカルポ
ニルークロマンー３−オール２．２．３−　トリメチル
−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル−オキシ）
−６−チオ（））アセトキシ−クロマン−３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（６−ヒドロキシ−３
−ピリダジニル−オキシ）−６−ヒドロキシメチル−ク
ロマンー３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−
ピリダジニル−オキシ）−６−ジメチルアミノ−クロマ
ンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（６−ヒドロキシ−３
−ピリダジニル−オキシ）−６−ブロモ−クロマン−３
−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（６−ヒドロキシ−３
−ピリダジニル−オキシ）−６−ヨード−クロマンー３
−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（６−ヒドロキシ−３
−ピリダジニル−オキシ）−６−メチルスルフィニル−
クロマン−３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−
ピリダジニル−オキシ）−６−メチルスルホニル−クロ
マン−３−オール ２．２−ジメチル−３−へキシル−４−（６−ヒドロキ
シ−３−ピリダジニル−オキシ）−６−シアノ−クロマ
ンー３−オール。

例　　３ 化合物Ｂ　　ｌＯｇ、水酸化ナトリウム３ｇおよびジオ
キサン３５０ＩＩＩＱの混合物を２０分分間上うさせる
。混合物を冷却させ、濾過し、炉液を蒸発させ、化合物
Ａを得る、ｍ、ｐ　：　２１２°。

例　　４ 化合物８　２ｇ、ギ酸１１．７＋Ｒ（２および無水酢酸
３．３ｍｎの混合物を２０°で１６時間放置し、引続い
て、４０〜４２°で２時間加熱する。蒸発させ、次いで
慣用の仕上げ処理を行なった後に、２，２．３−　トリ
メチル−３−ホルミルオキシ−４−（１Ｈ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアツークロマンを得る。

同様にして、相当する３−ヒドロキシ−クロマン化合物
から下記の化合物が得られる：２．２．３−　トリメチ
ル−３−ホルミルオキシ−４−（１Ｈ−２−ピリドン−
１−イル）−６−ニトロ−クロマン ２．２．３−　トリメチル−３−ホルミルオキシ−４−
（１Ｈ−４−ヒドロキシ−２−ピリドン−１−イル）−
６−シアツークロマン ２．２．３−　トリメチル−３−ホルミルオキシ−４−
（１Ｈ−３−ヒドロキシ−６−ピリダジノン−１−イル
）−６−シアツークロマン。

例　　５ 化合物Ｂ　　１９と無水酢酸５ｍ（２との混合物を１時
間沸とうさせる。混合物を冷却させ、慣用の仕上げ処理
を行ない、２，２．３−　トリメチル−３−アセトキシ
−４−（１Ｈ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアツ
ークロマンを得ル。

例　　６ 化合物Ｂ　　２．９６ｇを水ｌｏｏｍαに溶解し、次い
でｌＯ〜２０″で撹拌しながら、臭素３．２ｇを滴下し
て加える。反応物質は溶解し、２，２．３−　）リメチ
ル−４−（Ｌ　Ｈ−３，５−ジブロモ−２−ピリドン−
１−イル）−６−シアノ−クロマンー３−オールが沈澱
する。この沈澱を戸数する。

例　　７ 化合物Ａ　２．７８９を濃硝酸（６８％：比重１．４１
）１０１１αおよび濃硫酸１２ｒａＱの混合物に溶解し
、２０″で３時間撹拌し、次いで氷上に注ぎ入れ、沈澱
を炉別し、水で洗浄し、２，２．３−　）リメチルー４
−　（１Ｈ−３−および−５−ニトロ−ピリドン−１−
イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメンの混合物を得る。

この混合物はクロマトグラフィにより分離することがで
きる。

例　　８ ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３−二トロー
２−ピリドン−■−イル）−６−メドキシカルポニルー
クロマンー３−オール１ｇのメタノール２５ｍｎ中の溶
液を２０″およびｌバールにおいて、０．５ｇの５％Ｐ
ｄ−Ｃ上で、完全に水素添加する。

混合物を濾過し、炉液を蒸発させ、２．２．３−　トリ
メチル−４−（１Ｈ−３−アミノ−２−ピリドン−１−
イル）−６−メドキシカルポニルークロマンー３−オー
ルを得る。

例　　９ ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−アミノ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメ
ン１９のＩ（ＣＯＯＨ１５ｍ１！およびピリジン１１１
１２中の溶液を１９時間沸とうさせ、次いで蒸発させる
。慣用の仕上げ処理の後に、２，２．３−トリメチル−
４−（１Ｈ−３−ホルムアミド−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメンを得る。

例　　１０ ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−５−アミノ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメ
ン１９、無水酢酸１ＯｒｎＱおよびピリジンｌＱ＋ｉ１
２の混合物を２０°で１６時間放置する。混合物を蒸発
させ、残留物をクロマトグラフィにより精製し、２，２
．３−トリメチル−４−（１Ｈ−５−アセトアミド−２
−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメン
を得る。

例　　１１ メタノール５０ＩＩＩＱおよび水２ｒａｆｌ中の化合物
ＡＩｇの沸とう溶液中に撹拌しながらＨＣ，αを１４時
間通す。混合物を冷却させ、次いで一夜にわＩ；り放置
する。沈澱した２、２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ
−２−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−６−カ
ルボン酸を枦取する。

例　　１２ 化合物Ａ　　２．７８９、Ｎａ３ＰＯ４・１２８２０３
１ｇ、ピリ９フ２８ｍＱ１水２８ｒａＱ、酢酸６７ｍ１
２およびラネーＮｉ（水で湿らせたもの）２５ｇの混合
物を２０°で３時間撹拌する。濾過した後に、慣用の仕
上げを行ない、２，２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ホルミル−２Ｈ−ク
ロメンを得る。

同様にして、下記の化合物が得られる：２．２．３−１
−リメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−１−イル）−
６−ホルミル−クロマン−３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−
１−イル）−７−ホルミル−２Ｈ−クロメン ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−７−ホルミル−クロマン−３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキシ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ホルミル−２Ｈ−ク
ロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−ホルミル−クロマ
ン−３−オール ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキ
シ−６−ピリダジノン−１−イル）−６−ホルミル−２
Ｈ−クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキシ
−６−ピリダジノン−１−イル）−６−ホルミル−クロ
マン−３−オール。

例　　１３ 化合物Ａ　２．７８９をＬｅｒｔ−ブタノール４０ｍＱ
に溶解し、粉末状ＫＯ８５，６ｇを撹拌しながら加える
。

１時間沸とうさせ、慣用の仕上げ処理した後に、２．２
．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−１−
イル）−６−カルバモイル−２Ｈ−クロメンが得られる
。

同様にして、下記の化合物が得られる：２．２．３−　
トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−１−イル）−
６−カルバモイル−クロマンー３−オール ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−７−カルバモイル−２Ｈ−クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−
１−イル）−７−カルパモイルークロマンー２、２．３
−　）リメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−カルバモイル−２Ｈ−クロメ
ン ２、２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−カルバモイル−ク
ロマンー３−オール ２、２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキ
シ−６−ビリダジノン−１−イル）−６−カルバモイル
−２Ｈ−クロメン ２、２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキ
シ−６−ビリダジノン−１−イル）−６−カルバモイル
−クロマンー３−オール。

例　　Ｉ４ ピリジン２０ｍＱおよびトリエチルアミンＬＯｒａＱの
混合物中の化合物Ａ　２．７．８９の溶液中に２０″で
５時間、Ｈ２Ｓを通し、混合物を蒸発させ、慣用の仕上
げ処理を行ない，　２．２．３−　トリメチル−４−　
（１Ｈ−２−ピリドン−１−イル）−６−チオカルバモ
イル−２Ｈ−クロメンを得る。

同様にして、下記の化合物が得られる：２、２．３−　
トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−１−イル）−
６−チオカルパモイルークロマンー ２、２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−ｌ−イル）−７−チオカルバモイル−２Ｈ−クロメン ２、２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−７−チオカルバモイル−クロマンー３−
オール ２、２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキ
ン−２−ピリドン−ｌ−イル）−６−チオカルバモイル
−２Ｈ−クロメン ２、２．３−　１−リメチル−４−（ｌＨ−４−ヒドロ
キシ−２−ピリドン−１−イル）−６−チオカルバモイ
ル−クロマンー３−オール ２、２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキ
シ−６−ビリダジノン−１−イル）−６−チオカルバモ
イル−２Ｈ−１’ロメン ２、２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキシ
−６−ビリダジノン−１−イル）−６−チオカルバモイ
ル−クロマンー３−オール。

例　　１５ 化合物Ｂ　３１０＋１１９、ローソン（　Ｌａｖｅｓｓ
ｏｎ）試薬８０８＋１１９およびトルエン５０窺αの混
合物をＮ，の下で１時間沸とうさせる。慣用の仕上げ処
理の後に、２、２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２
−チオピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー
３−オールを得る。

２、２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−チオピリ
ドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメンが同様
にして、化合物Ａから得られる。

例　　１６ 例１と同様にして、下記の化合物を得る＝２．２．３−
トリメチル−４−（１Ｈ−４−メトキシ−２−ピリドン
−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−４−メトキシ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー３
−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−４−二トキシ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロ
メン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−４−二トキシ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマンー
３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−４−アセトキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−ク
ロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−４−アセトキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマン
ー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−６−シアノ−８−二トロー２Ｈ−クロメ
ン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−
１−イル）−６−シアノ−８−ニトロ−クロマン−３−
オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２Ｈ−クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−
１−イル）−６−ヒドロキシメチル−クロマンー３−オ
ール ２．２−テトラメチレン−３−メチル−４−（１Ｈ−２
−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−２Ｈ−クロメン ２．２−テトラメチレン−３−メチル−４−（１Ｈ−２
−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマンー３−
オール ２．２−ペンタメチレン−３−メチル−（ＬＨ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ニトロ−２Ｈ−クロメン ２．２−ペンタメチレン−３−メチル−４＝（１Ｈ−２
−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマンー３−
オール ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−３−メトキシ
−６−ピリダジノン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−
クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−メトキシ
−６−ピリダジノン−１−イル）−６−シアノ−クロマ
ンー３−オール ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−アセチル−２Ｈ−
クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（，１Ｈ−４−ヒドロ
キシ−２−ピリドン−１−イル）−６−アセチル−クロ
マン−３−オール ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキシ
−２−ピリドン−■−イル）−６−メドキシカルポニル
ー２Ｈ−クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキシ
−２−ピリドン−１−イル）−６−メドキシカルポニル
ークロマンー３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトキシカルポニ
ルー２Ｈ−クロメン ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−４−ヒドロキ
シ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトキシカルポニ
ルークロマンー３−オール ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキ
シ−６−ビリダジノン−１−イル）−６−アセチル−２
Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキ
シ−６−ビリダジノン−１−イル）−６−アセチル−ク
ロマン−３−オール ２．２．３−１−リメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキ
シ−６−ピリダジノン−１ニイル）−６−メドキシカル
ポニルー２Ｈ−クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキシ
−６−ビリダジノン−１−イル）−６−メドキシカルポ
ニルークロマンー３−オール２．２．３−トリメチル−
４−（１Ｈ−３−ヒドロキシ−６−ピリダジノン−１−
イル）−・６−ニトキシカルポニルー２Ｈ−クロメン ２．２．３−　）リメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキ
シ−６−ピリダジノン−１−イル）−６−ニトキシカル
ポ二ル−クロマンー３−オール２．２．３−　トリメチ
ル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキシ−６−ピリダジノン−
１−イル）−６−ニトロ−２Ｈ−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（１Ｈ−３−ヒドロキ
シ−６−ピリダジノン−１−イル）−６−ニトロ−クロ
マンー３−オール。

例　　１７ ｍａ６．５ｇ、ピリドン３．１ｇ、ピリジン３ｍＱ８よ
びエタノール１００ｍＱの混合物を７２時間還流させる
。冷却させ、慣用の仕上げ処理を行なった後に、混合物
をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理する。ジクロロ
メタン／石油エーテル（８５：　１５）により、２．２
．３−１−リメチル−４−（２−ビリジルーオキシ）−
６−シアノ−クロマンー３−オール（ｍ、ｐ　：　１０
５〜１０７’）が溶出され、引続いてジクロロメタン／
酢酸エチル（８５：１５）により化合物Ｂが溶出される
、ｍ、ｐ　：　１８５〜１８６°；重量比：約１：１゜ 例　　１８ Ｉ［ａ　　２１．５９．２，４−ジヒドロキシピリジン
（−４−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドン）１１．１９
、ピリジン１２！１１２およびエタノール３６０＋ｍα
の混合物を４８時間還流させる。冷却し、慣用の仕上げ
処理を行なった後に、混合物をシリカゲル上でクロマト
グラフィ処理する。２．２．３−　トリメチル−４−（
４−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドン−１−イル）−６
−シアノ−クロマンー３−オール（ｍ、ｐ：２２５〜２
２７°）がジクロロメタン／酢酸エチル（８５：１５）
により溶出され、引続いて、２．２．３−　トリメチル
−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ビリジル
ーオキシ）−６−シアノ−クロマンー３−オール（２，
２，３−トリメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリ
ジル−オキシ）−６−シアノ−クロマンー３−オール、
Ｆ：１９８−２００°、ｍ、ｐ　：　１９８〜２００’
　）が酢酸エチル／メタノール（９０：１０）により溶
出させる；重量比：約ｌ：９゜ 例　　１９ 例２と同様にして、Ｉ［ａから、または相当する２、２
．３−　トリメチル−３，４−エポキシ−クロマン化合
物から； ３−ヒドロキシピリドンを使用して、 ２．２．３−トリメチル−４−（３−ピリジル−オキシ
）−６−シアノ−クロマンー３−オールを得る； ４−ヒドロキシピリジンを使用して、 ２．２．３−　トリメチル−４−（４−ピリジル−オキ
シ）−６−シアノ−クロマンー３−オールを得る； ３−ヒドロキシピリダジンを使用して、２．２．３−ト
リメチル−４−（３−ピリダジニル−オキシ）−６−シ
アノ−クロマンー３−オールを得る； ４−ヒドロキシピリミジンを使用して、２．２．３−　
トリメチル−４−（３−ピリミジニル−オキシ）−６−
シアノ−クロマンー３−オールを得る； ２−ヒドロキシピラジンを使用して、 ２．２．３−　トリメチル−４−（２−ピラジニル−オ
キシ）−６−シアノ−クロマンー３−：ｔ−ルを得る； ２．４−ジヒドロキシピリジンを使用して、２．２．３
−１−リメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジル
−オキシ）−６−ニトロ−クロマン−３−オール ２．２．３−　トリメチル−４−（２−ヒドロキシ−４
−ピリジル−オキシ）−６−ブロモ−クロマン−３−オ
ール ２．２．３−１−リメチル−４−（２−ヒドロキシ−４
−ビリジル−オキシ）−６−メドキシカルボニルークロ
マンー３−オールｌｉ　； ２．３−ジヒドロキシピリジンを使用して、２．２．３
−トリメチル−４−（２−ヒドロキシ−３−ビリジルー
オキシ）−６−シアノ−クロマンー３−オールを得る； ２．５−ジヒドロキシピリジンを使用して、２．２．３
−　トリメチル−４−（２−ヒドロキシ−５−ビリジル
ーオキシ）−６−シアノ−クロマンー３−オールを得る
： ４．６−シヒドロキシビリミジンを使用して、２．２．
３−１−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−４−ピリミ
ジニル−オキシ）−６−シアノ−クロマンー３−オール
を得る； ３．６−シヒドロキシビリダジンを使用して、２．２．
３−　トリメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダ
ジニル−オキシ）−６−ニトロ−クロマンー３−オール
、ｍ、ｐ　：　２２３〜２２５’２．２−テトラメチレ
ン−３−メチル−４−（６〜ヒドロキシ−３−ピリダジ
ニル−オキシ）−６−シアノ−クロマンー３−オール ２．２−ペンタメチレン−３−メチル−４−（６−ヒド
ロキシ−３−ピリダジニル−オキシ）−６−シアノ−ク
ロマンー３−オール、２７５°まで溶砒しない ２．２．３−１−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３
−ピリダジニル−オキシ）−６−ブロモ−クロマン−３
−オール ２．２．３−トリメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−
ピリダジニル−オキシ）−６−メドキシカルポニルーク
ロマンー３−オールを得る。

例　　２０ 例４と同様にして、下記の化合物が相当するクロマン−
３−オール化合物のホルミル化により得られる： ２．２．３−　）ジメチル−３−ホルミルオキシ−４−
（６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル−オキシ）−６−
シアツークロマン ２．２．３−　トリメチル−３−ホルミルオキシ−４−
（２−ヒドロキシ−４−ピリジル−オキシ）−６−シア
ツークロマン。

例　　２１ 例５と同様にして、相当するクロマン−３−オール化合
物のアセチル化により下記の化合物が得られる： ２．２．３−　）ジメチル−６−アセトキシ−４−（６
−ヒドロキシ−３−ピリダジニル−オキシ）−６−シア
ツークロマン ２．２．３−　トリメチル−６−アセトキシ−４−（２
−ヒドロキシ−４−ビリジルーオキシ）−６−シアツー
クロマン。

例　　２２ ２．２．３−トリメチル−４−（１，６−ジヒドロ−６
−オキソー３−ピリダジニル−オキシ）−６−シアノ−
クロマンー３−オール３２７＋＋＋９、アセトン２０ｍ
Ｑ、　Ｋ２ＣＯ２４００ｒａｙおよびジメチル硫酸０　
、２ｍ（ｌの混合物を２時間還流させる。混合物を濾過
し、ｖＩｋｗｉさせ、次いでシリカゲル上でクロマトグ
ラフィ処理する。酢酸エチル／メタノール（９：　１）
を使用して、２，２．３−　）ジメチル−４−（１，６
−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニ
ル−オキシ）−６−シアノ−クロマンー３−オールリカ
得うｈ　ル、ｍ、ｐ　：　１９７〜１９９６゜ 同様に、アルキル化により下記の化合物が得られる： ２．２．３−１−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソ−４−ビリジルーオキシ）−６
−シアノ−クロマンー３−オール２．２．３−　トリメ
チル−４−（１，２−ジヒドロ−１−エチル−２−オキ
ソ−４−ピリジル−オキシ）−６−シアノ−クロマンー
３−オール２．２．３−　）ジメチル−４−（１，６−
ジヒドロ−ｌ−エチル−６−オキソ−３−ピリダジニル
−オキシ）−６−シアノ−クロマンー３−オール、會、
ｐ：１６６〜１６８°　。

法例は式■で示される化合物またはそれらの生理学的に
許容される塩を含有する医薬製剤に関するものである。

例　　Ａ 錠　剤： ２．２．３−１−ジメチル−４−Ｃ１Ｈ−２−ピリドン
−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメンＬｋｇ、乳
糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｂ９、タルク０．
２ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合
物を慣用の方法により、６錠が活性化合物０．１ｍ９を
含有するように、圧縮成形し、錠剤を形成する。

例　　Ｂ 被覆腕： 例Ａと同様にして錠剤を圧縮成形し、引続いて慣用の方
法で、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカ
ントガムおよび着色剤の被覆材で被覆する。

例　　Ｃ カプセル： 硬質ゼラチンカプセルに、２．２．３−　）リメチル−
４−（６−ヒドロキシ−３〜ピリダジニル−オキシ）−
６−シアノ−クロマンー３−オール１　ｋｇを常法によ
り、各カプセルが活性化合物０．５ｍｇを含有するよう
に充填する。

例　　Ｄ アンプル： ２．２．３−　トリメチル−４−（２−ヒドロキシ−４
−ビリジルーオキシ）−６−シアノ−クロマンー３−オ
ール１ｋｇの１．２−プロパンジオール２０Ｑと二重蒸
留水ｌＯＱとの混合物中の溶液を殺菌濾過し、溶液をア
ンプルに充填し、アンプルを無菌条件の下でシールする
。各アンプルは活性化合物０．１１１１９を含有する。

同様に、他の式Ｉで示される活性化合物および（または
）それらの生理学的に許容される塩の一種または二種以
上を含有する、錠剤、糖衣錠、カプセルまたはアンプル
を得ることができる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾８はそれぞれ、Ａであり、Ｒ
   ＾２はＨまたはＡであり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、また、一緒になって、Ｃ原子３
   〜６個を有するアルキレンを表わすことができ、 Ｒ＾３はＯＨまたはＯＡｃであり、 Ｒ＾４はＨであり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は、また、一緒になって結合価標を
   表わすことができ、 Ｒ＾５はピリジル−オキシ、ピリダジニル−オキシ、ピ
   リミジニル−オキシ、ピラジニル−オキシ、オキソ−ジ
   ヒドロ−ピリジル−オキシ、オキソ−ジヒドロ−ピリダ
   ジニル−オキシ、オキソ−ジヒドロ−ピリミジニル−オ
   キシ、オキソ−ジヒドロ−ピラジニル−オキシ、１Ｈ−
   ２−ピリドン−１−イル、１Ｈ−６−ピリダジノン−１
   −イル、１Ｈ−２−ピリミジノン−１−イル、１Ｈ−６
   −ピリミジノン−１−イル、１Ｈ−２−ピラジノン−１
   −イル、３Ｈ−または５Ｈ−２−ピロリノン−１−イル
   あるいは１Ｈ−２−チオピリドン−１−イル基であり、
   この基は非置換であるか、または置換基として１個また
   は２個のＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｃ
   、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＡｃＮＨ、ＨＯＯＣおよび（ま
   たは）ＡＯＯＣを有し、そしてこれらの基はまた、完全
   に、または部分的に水素添加されていてもよく、 Ｒ＾６およびＲ＾７はそれぞれ、Ｈ、Ａ、ＨＯ、ＡＯ、
   ＣＨＯ、ＡＣＯ、ＡＣＳ、ＨＯＯＣ、ＡＯＯＣ、ＡＯ−
   ＣＳ、ＡＣＯＯ、Ａ−ＣＳ−Ｏ、Ｃ原子１〜６個を有す
   るヒドロキシアルキル、Ｃ原子１〜６個を有するメルカ
   プトアルキル、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＮＨＡ、ＮＡ＿２
   、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＡＳＯ、ＡＳ
   Ｏ＿２、ＡＯ−ＳＯ、ＡＯ−ＳＯ＿２、ＡｃＮＨ、ＡＯ
   −ＣＯ−ＮＨ、Ｈ＿２ＮＳＯ、ＨＡＮＳＯ、Ａ＿２ＮＳ
   Ｏ、Ｈ＿２ＮＳＯ＿２、ＨＡＮＳＯ＿２、Ａ＿２ＮＳＯ
   ＿２、Ｈ＿２ＮＣＯ、ＨＡＮＣＯ、Ａ＿２ＮＣＯ、Ｈ＿
   ２ＮＣＳ、ＨＡＮＣＳ、Ａ＿２ＮＣＳ、ＡＳＯＮＨ、Ａ
   ＳＯ＿２ＮＨ、ＡＯＳＯＮＨ、ＡＯＳＯ＿２ＮＨ、ＡＣ
   Ｏ−アルキル、ニトロアルキル、シアノアルキル、Ａ−
   Ｃ（＝ＮＯＨ）またはＡ−Ｃ（＝ＮＮＨ＿２）であり、 ＡはＣ原子１〜６個を有するアルキルであり、 アルキルはＣ原子１〜６個を有するアルキレンであり、
   そして ＡｃはＣ原子１〜８個を有するアルカノイルまたはＣ原
   子７〜１１個を有するアロイルである］ で示される化合物およびそれらの塩。
2. （２）ａ）２，２，３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−
   ピリドン−１−イル）−６−シアノ−クロマン−３−オ
   ール； ｂ）２，２，３−トリメチル−４−（１Ｈ−２−ピリド
   ン−１−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメン； ｃ）２，２，３−トリメチル−４−（２−ヒドロキシ−
   ４−ピリジル−オキシ）−６−シアノ−クロマン−３−
   オール； ｄ）２，２，３−トリメチル−４−（６−ヒドロキシ−
   ３−ピリダジニル−オキシ）−６−シアノ−クロマン−
   ３−オール； ｅ）２，２，３−トリメチル−４−（１，６−ジヒドロ
   −１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル−オキシ
   ）−６−シアノ−クロマン−３−オール； ｆ）２，２，３−トリメチル−４−（１，６−ジヒドロ
   −１−エチル−６−オキソ−３−ピリダジニル−オキシ
   ）−６−シアノ−クロマン−３−オール； ｇ）２，２，３−トリメチル−４−（２−ピロリドン−
   １−イル）−６−シアノ−クロマン−３−オール； ｈ）２，２，３−トリメチル−４−（２−ピロリドン−
   １−イル）−６−シアノ−２Ｈ−クロメン。
3. （３）式 I で示されるクロマン誘導体の製造方法であ
   って、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾７およびＲ＾８
   は式 I について前記した意味を有する） で示される３，４−エポキシクロマン化合物を、式III Ｒ＾５−ＨIII （式中、Ｒ＾５は式 I について前記した意味を有する
   ）で示される化合物またはその反応性誘導体と反応させ
   、そして（あるいは）式 I において、Ｒ＾３がＯＨで
   あり、そしてＲ＾４がＨである相当する化合物を脱水さ
   せ、そして（あるいは）基Ｒ＾３、基Ｒ＾５、基Ｒ＾６
   および（または）基Ｒ＾７のうちの１個または２個以上
   を式 I に示されている別の基Ｒ＾３、基Ｒ＾５、基Ｒ
   ＾６および（または）基Ｒ＾７に変換し、そして（ある
   いは）式 I で示される塩基化合物を酸で処理すること
   により、その酸付加塩の一種に変換する、ことを特徴と
   する製造方法。
4. （４）式 I で示される化合物および（または）その生
   理学的に許容される塩の一種を、固体、液体または半液
   体の賦形剤または助剤の少なくとも一種とともに、所望
   により、一種または二種以上の別種の活性化合物と組合
   せて、適当な投与形態にすることを特徴とする医薬製剤
   の調製方法。
5. （５）式 I で示される化合物および（または）その生
   理学的に許容される塩の少なくとも一種を含有する医薬
   製剤。
6. （６）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中、−Ｘ−Ｙ−は（ａ）−ＣＯ−ＣＨ＿２−、（ｂ
   ）−ＣＯ−ＣＲ＾１＾０−、（ｃ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＲ
   ＾８−、（ｄ）−ＣＨ＝ＣＲ＾８−、または（ｅ）▲数
   式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾９はＣＨＯ、ＡＣＯ、ＡＯＯＣ、ＮＯ＿２、ＣＮ、
   Ｂｒ、Ｈ＿２ＮＣＯまたはＨ＿２ＮＣＳであり、そして Ｒ＾１＾０はＣ原子１〜６個を有するアルキリデンであ
   り、そしてＲ＾１およびＲ＾２は式 I について前記し
   た意味を有する］ で示される化合物。
7. （７）ａ）２，２−ジメチル−６−シアノ−クロマン−
   ４−オン、 ｂ）２，２，３−トリメチル−３，４−エポキシ−６−
   シアノ−クロマン。