JPH01294683A - 新規白金錯体および該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤並びに該化合物製造用中間体 - Google Patents
新規白金錯体および該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤並びに該化合物製造用中間体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
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- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は新規白金錯体および該化合物を有効成分とする
抗腫瘍剤、並びに該化合物製造用中間体に関する。さら
に詳しくは、下式［１１（式中、ｎは１または２の整数
を示し、Ａはで表わされる新規白金錯体および該化合物
を有効成分とする抗腫瘍剤、並びに該化合物製造用中間
体に関する。
抗腫瘍剤、並びに該化合物製造用中間体に関する。さら
に詳しくは、下式［１１（式中、ｎは１または２の整数
を示し、Ａはで表わされる新規白金錯体および該化合物
を有効成分とする抗腫瘍剤、並びに該化合物製造用中間
体に関する。
「従来の技術」
下式
で示されるシスプラチン（シスージアンミンジクロロブ
ラチナム（ＩＩ））は優れた抗腫瘍活性を有し抗腫瘍剤
として臨床上賞月されているが、毒性、特に腎臓に対す
る副作用が強く、これが投与量規制因子となっている（
Ｔｈｅ ＡｍｅｒＩｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ ６５巻３０７〜３１４頁参照）、従って
、腎毒性が少なく抗腫瘍活性に優れた白金錯体の開発が
強く望まれている。
ラチナム（ＩＩ））は優れた抗腫瘍活性を有し抗腫瘍剤
として臨床上賞月されているが、毒性、特に腎臓に対す
る副作用が強く、これが投与量規制因子となっている（
Ｔｈｅ ＡｍｅｒＩｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ ６５巻３０７〜３１４頁参照）、従って
、腎毒性が少なく抗腫瘍活性に優れた白金錯体の開発が
強く望まれている。
「発明が解決しようとする課題」
本発明の目的は、抗腫瘍活性に優れ、シスプラチンより
も毒性が低い新規白金錯体およびこれを有効成分とする
抗腫瘍剤、並びに該化合物製造用中間体を提供すること
にある。
も毒性が低い新規白金錯体およびこれを有効成分とする
抗腫瘍剤、並びに該化合物製造用中間体を提供すること
にある。
「課題を解決するための手段」
種々検討を重ねた結果、本発明者等は下式［１］
（式中、ｎは１または２の整数を示し、Ａは一０ＣＣＨ
，Ｏ−で表わされる配位子を示す、）δ で表わされる新規白金錯体が本発明の目的に適うもので
あることを見い出し、本発明を完成した。
，Ｏ−で表わされる配位子を示す、）δ で表わされる新規白金錯体が本発明の目的に適うもので
あることを見い出し、本発明を完成した。
本発明の新規白金錯体［１］としては、グリコラド−３
−アミノピロリジン白金（ＩＩ）およびグリコラド−３
−アミノピペリジン白金（ＩＩ）を挙げろことが出来る
。
−アミノピロリジン白金（ＩＩ）およびグリコラド−３
−アミノピペリジン白金（ＩＩ）を挙げろことが出来る
。
本発明の白金錯体［１］は、配位子Ａ１すなわで表わさ
れる配位子（以下、グリコラド基と呼ぶ）の配位方向に
より一対の立体異性体（以下、幾何異性体と呼ぶ）が存
在し、さらに下式［ＩＩ ］（式中、ｎは前記に同じ、
） で示される環状アミンの環上アミノ基の立体配置により
一対の立体異性体（以下、光学異性体と呼ぶ）が存在し
得るが、本発明はこれら異性体およびこれらの混合物を
包含する。
れる配位子（以下、グリコラド基と呼ぶ）の配位方向に
より一対の立体異性体（以下、幾何異性体と呼ぶ）が存
在し、さらに下式［ＩＩ ］（式中、ｎは前記に同じ、
） で示される環状アミンの環上アミノ基の立体配置により
一対の立体異性体（以下、光学異性体と呼ぶ）が存在し
得るが、本発明はこれら異性体およびこれらの混合物を
包含する。
本願明細書では立体異性体を以下の通り表示する。すな
わち、前記一対の幾何異性体については、ソノ′ｓＣ−
ＮＭＲスペクトル（測定溶媒、Ｄ２０）に於いて、グリ
コラド基のカルボニルに基づくピークが低磁場に出現す
る幾何異性体にαの記号、高磁場に出現する幾何異性体
にβの記号を付して表示し、さらに環状アミン［ＩＩ
］の環上アミノ基の立体配置はＲ，ＳまたはＲ３の記号
を付して表示する。従って、例えば、本発明のグリコラ
ド−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）のうちで、その
”Ｃ−ＮＭＲスペクトルに於いてグリコラド基のカルボ
ニルに基づくピークが低磁場に出現する立体異性体であ
って、（３Ｒ）−３−アミノピロリジンが配位している
立体異性体は、α−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミノ
ピロリジン白金（ＩＩ）と表示し、他の立体異性体の表
示もこれに準する。
わち、前記一対の幾何異性体については、ソノ′ｓＣ−
ＮＭＲスペクトル（測定溶媒、Ｄ２０）に於いて、グリ
コラド基のカルボニルに基づくピークが低磁場に出現す
る幾何異性体にαの記号、高磁場に出現する幾何異性体
にβの記号を付して表示し、さらに環状アミン［ＩＩ
］の環上アミノ基の立体配置はＲ，ＳまたはＲ３の記号
を付して表示する。従って、例えば、本発明のグリコラ
ド−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）のうちで、その
”Ｃ−ＮＭＲスペクトルに於いてグリコラド基のカルボ
ニルに基づくピークが低磁場に出現する立体異性体であ
って、（３Ｒ）−３−アミノピロリジンが配位している
立体異性体は、α−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミノ
ピロリジン白金（ＩＩ）と表示し、他の立体異性体の表
示もこれに準する。
上記表示法に従って、本発明のグリコラド−３−アミノ
ピロリジン白金（Ｉりの立体異性体を挙げると下記の通
りである。
ピロリジン白金（Ｉりの立体異性体を挙げると下記の通
りである。
・α−グリコラト−（３Ｒ３）−３−アミノピロリジン
白金（ＩＩ） ・β−グリコラト−（３Ｒ３）−３−アミノピロリジン
白金（ＩＩ） ・α−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミノピロリジン白
金（ＩＩ） ・β−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミノピロリジン白
金（ＩＩ） ・α−グリコラト−（３Ｓ）−３−アミノピロリジン白
金（！り ・β−グリコラト−（３Ｓ）−３−アミノピロリジン白
金（ＩＩ） また、本発明のグリコラド−３−アミノピペリジン白金
（ＩＩ）の立体異性体を挙げると下記の通りである。
白金（ＩＩ） ・β−グリコラト−（３Ｒ３）−３−アミノピロリジン
白金（ＩＩ） ・α−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミノピロリジン白
金（ＩＩ） ・β−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミノピロリジン白
金（ＩＩ） ・α−グリコラト−（３Ｓ）−３−アミノピロリジン白
金（！り ・β−グリコラト−（３Ｓ）−３−アミノピロリジン白
金（ＩＩ） また、本発明のグリコラド−３−アミノピペリジン白金
（ＩＩ）の立体異性体を挙げると下記の通りである。
・α−グリコラト−（３Ｒ３）−３−アミノピペリジン
白金（夏り ・β−グリコラト−（３ＲＳ）−３−アミノピペリジン
白金（！■） ・α−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミノピペリジン白
金（Ｉり ・β−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミノピペリジン白
金（夏り ・α−グリコラト−（３Ｓ）−３−アミノピペリジン白
金（１１） ・β−グリコラト−（３Ｓ）−３−アミノピペリジン白
金（Ｉり 本発明の白金錯体［Ｉ］は、例えば以下の２つの方法（
Ａ法およびＢ法）により製造することがＡ法は、以下の
通りである。
白金（夏り ・β−グリコラト−（３ＲＳ）−３−アミノピペリジン
白金（！■） ・α−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミノピペリジン白
金（Ｉり ・β−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミノピペリジン白
金（夏り ・α−グリコラト−（３Ｓ）−３−アミノピペリジン白
金（１１） ・β−グリコラト−（３Ｓ）−３−アミノピペリジン白
金（Ｉり 本発明の白金錯体［Ｉ］は、例えば以下の２つの方法（
Ａ法およびＢ法）により製造することがＡ法は、以下の
通りである。
Ａ法：
［ＩＩ ］ ［ｍＶ ］［Ｖ
］ （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子を
示し、ｎおよびＡは前記の通りである。） まず、環状アミン［ＩＩ ］と化合物［Ｉ■］とを、通
常、水を溶媒として室温〜１００℃で５〜５０時間反応
させることにより新規ハロゲノ白金錯体［ＩＶ］を得る
。化合物［ＩＩ ］の使用量は化合物［ｍ］に対して通
常１〜１．５倍モルである。
］ （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子を
示し、ｎおよびＡは前記の通りである。） まず、環状アミン［ＩＩ ］と化合物［Ｉ■］とを、通
常、水を溶媒として室温〜１００℃で５〜５０時間反応
させることにより新規ハロゲノ白金錯体［ＩＶ］を得る
。化合物［ＩＩ ］の使用量は化合物［ｍ］に対して通
常１〜１．５倍モルである。
次に、ハロゲノ白金錯体［ＩＶ］に硝酸銀を反応させて
化合物［Ｖ］とする０反応は、通常、水を溶媒とし遮光
子室温で１〜４日間行う、硝酸銀の使用量は、化合物［
ｒＶ］に対して１．８〜２．５倍モル、好ましくは２．
０〜２．２倍モルである０反応終了後、反応液に塩化カ
リウム水溶液を加え余剰の硝酸銀を塩化銀として沈澱さ
せて除去し、化合物［Ｖ］の水溶液を得る。化合物［Ｖ
］は通常単離することなく以下の反応に用いる。
化合物［Ｖ］とする０反応は、通常、水を溶媒とし遮光
子室温で１〜４日間行う、硝酸銀の使用量は、化合物［
ｒＶ］に対して１．８〜２．５倍モル、好ましくは２．
０〜２．２倍モルである０反応終了後、反応液に塩化カ
リウム水溶液を加え余剰の硝酸銀を塩化銀として沈澱さ
せて除去し、化合物［Ｖ］の水溶液を得る。化合物［Ｖ
］は通常単離することなく以下の反応に用いる。
次に、上記化合物［Ｖ］の水溶液を陰イオン交換樹脂（
ＯＨ型）で処理して化合物［ＶＩ］の水溶液を得た後、
これにグリコール酸を反応させて本発明の白金錯体［Ｉ
］を得る。陰イオン交換樹脂での処理は、化合物［Ｖ］
の水溶液を、例えばアンバーライト０ＩＲ＾−４００（
＾ＭＢＥＲＬＩＴＥ ＠ ＩＲＡ−４００、ローム
アンド ハース社製、オルガノ社販売）のＯＨ型を充填
したカラムに通して行なう、化合物［ＶＩ］とグリコー
ル酸との反応は、化合物［ＶＩ］の水溶液にグリコール
酸を加え、通常、室温〜１００℃好ましくは５０〜７０
℃で３〜１０時間攪拌することにより行う、グリコール
酸の使用量は、化合物［ＶＩ］の水溶液を調製するため
に先に用いた化合物［ＩＶ］の０．９〜次にＢ法につい
て説明する。
ＯＨ型）で処理して化合物［ＶＩ］の水溶液を得た後、
これにグリコール酸を反応させて本発明の白金錯体［Ｉ
］を得る。陰イオン交換樹脂での処理は、化合物［Ｖ］
の水溶液を、例えばアンバーライト０ＩＲ＾−４００（
＾ＭＢＥＲＬＩＴＥ ＠ ＩＲＡ−４００、ローム
アンド ハース社製、オルガノ社販売）のＯＨ型を充填
したカラムに通して行なう、化合物［ＶＩ］とグリコー
ル酸との反応は、化合物［ＶＩ］の水溶液にグリコール
酸を加え、通常、室温〜１００℃好ましくは５０〜７０
℃で３〜１０時間攪拌することにより行う、グリコール
酸の使用量は、化合物［ＶＩ］の水溶液を調製するため
に先に用いた化合物［ＩＶ］の０．９〜次にＢ法につい
て説明する。
Ｂ法：
［ＩＩ
（式中、Ｘ％ｎおよびＡは前記の通りである。）すなわ
ち、前記化合物［ＩＶ］に硫酸銀を反応させて化合物［
■］とする０反応は、通常、水を溶媒として遮光子室温
で１〜４日間行う、硫酸銀の使用量は、化合物［ｒＶ］
に対して０．８〜１．３倍そル、好ましくは１．０〜１
．１倍モルである０反応終了後反応液に塩化カリウム水
溶液を加え、余剰の硫酸銀を塩化銀として沈澱させて除
去し、化合物［■］の水溶液を得る。化合物［■］は、
通常単離することなく以下の反応に用いる。
ち、前記化合物［ＩＶ］に硫酸銀を反応させて化合物［
■］とする０反応は、通常、水を溶媒として遮光子室温
で１〜４日間行う、硫酸銀の使用量は、化合物［ｒＶ］
に対して０．８〜１．３倍そル、好ましくは１．０〜１
．１倍モルである０反応終了後反応液に塩化カリウム水
溶液を加え、余剰の硫酸銀を塩化銀として沈澱させて除
去し、化合物［■］の水溶液を得る。化合物［■］は、
通常単離することなく以下の反応に用いる。
次に、上記化合物［■］の水溶液を水酸化バリウムと反
応させて、化合物［ＶＩ］とする０反応は、通常、室温
で１〜３日間行う、水酸化バリウムの使用量は、化合物
［■］を調製するために使用した化合物［■］に対して
０．９〜１．５倍モルである０反応終了後、析出した硫
酸バリウムを濾過して除き化合物［ＶＩ］の水、溶液を
得る。その後はＡ法の場合と同様に、化合物［ＶＩ］に
グリコール酸を反応させて本発明の白金錯体［１］を得
る。
応させて、化合物［ＶＩ］とする０反応は、通常、室温
で１〜３日間行う、水酸化バリウムの使用量は、化合物
［■］を調製するために使用した化合物［■］に対して
０．９〜１．５倍モルである０反応終了後、析出した硫
酸バリウムを濾過して除き化合物［ＶＩ］の水、溶液を
得る。その後はＡ法の場合と同様に、化合物［ＶＩ］に
グリコール酸を反応させて本発明の白金錯体［１］を得
る。
上記各製造法で生成する本発明の白金錯体［１１は、例
えばカラムクロマトグラフィーまたは／および再結晶に
より精製することが出来る。
えばカラムクロマトグラフィーまたは／および再結晶に
より精製することが出来る。
上記各製造法で生成する本発明の白金錯体［ＩＩは、グ
リコラド基の配位方向に基づく一対の幾何異性体の混合
物であるが、生成物を例えば、メタノール−水の混合溶
媒から再結晶することにより幾何異性体のうちで水に対
し溶解度の低い幾何異性体を得ることが出来る。なお、
この幾何異性体は、以下の通り、上記再結晶母液からさ
らに得ることも出来る。すなわち、上記幾何異性体は、
水に溶解し、加熱、例えば４５〜５０℃で８〜９時間加
熱すると相互に異性化し、約１＝１のそれらの混合物の
溶液となり平衡に至るので、上記再結晶母液から溶媒を
留去し、残漬を水に溶解して加熱し、次いでメタノール
−水の混合溶媒から再結晶して水に対し溶解度の低い幾
何異性体を得る。
リコラド基の配位方向に基づく一対の幾何異性体の混合
物であるが、生成物を例えば、メタノール−水の混合溶
媒から再結晶することにより幾何異性体のうちで水に対
し溶解度の低い幾何異性体を得ることが出来る。なお、
この幾何異性体は、以下の通り、上記再結晶母液からさ
らに得ることも出来る。すなわち、上記幾何異性体は、
水に溶解し、加熱、例えば４５〜５０℃で８〜９時間加
熱すると相互に異性化し、約１＝１のそれらの混合物の
溶液となり平衡に至るので、上記再結晶母液から溶媒を
留去し、残漬を水に溶解して加熱し、次いでメタノール
−水の混合溶媒から再結晶して水に対し溶解度の低い幾
何異性体を得る。
一方、前記再結晶母液を減圧下に濃縮乾固することによ
り、水に対する溶解度が高い幾何異性体を主成分とする
白金錯体を得ることが出来る。
り、水に対する溶解度が高い幾何異性体を主成分とする
白金錯体を得ることが出来る。
光学活性な本発明白金錯体の製造には、上記製造法に於
いて、光学活性な環状アミン［ＩＩ］あるいはその塩を
用いる。なお、光学活性な環状アミン［ＩＩ ］は、そ
のラセミ体を光学活性な有機酸、例えば光学活性な酒石
酸との塩として光学分割するか、あるいは、下式［■］ （式中、ｎは前記の通りである。） で示される光学活性なアミノラクタムまたはその塩を還
元することにより製造することが出来る。
いて、光学活性な環状アミン［ＩＩ］あるいはその塩を
用いる。なお、光学活性な環状アミン［ＩＩ ］は、そ
のラセミ体を光学活性な有機酸、例えば光学活性な酒石
酸との塩として光学分割するか、あるいは、下式［■］ （式中、ｎは前記の通りである。） で示される光学活性なアミノラクタムまたはその塩を還
元することにより製造することが出来る。
本発明の白金錯体［ＩＩは抗腫瘍剤として、通常、注射
剤あるいは層剤等の投与形態で非経口的に投与されるが
、特に注射による投与が好ましい。本発明の白金錯体［
ＩＩを含む注射剤は、例えば、その水溶液にマンニトー
ル、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリ
セロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、
マンノース等の等張化剤、および必要に応じて安定化剤
、防腐側等を加えて通常の手段により製造され、あるい
は常法により用時溶解用の凍結乾燥粉末とされる。
剤あるいは層剤等の投与形態で非経口的に投与されるが
、特に注射による投与が好ましい。本発明の白金錯体［
ＩＩを含む注射剤は、例えば、その水溶液にマンニトー
ル、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリ
セロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、
マンノース等の等張化剤、および必要に応じて安定化剤
、防腐側等を加えて通常の手段により製造され、あるい
は常法により用時溶解用の凍結乾燥粉末とされる。
本発明の白金錯体［１］の投与量は、患者の年令、体表
面積、症状等により異なるが、通常、１回当り２０〜２
０００ｍｇ／ｍ” （体表面積）、好ましくは５０〜
１５００ｍｇ／ｍ’ （体表面積）であり、この量を
、通常１日１回の割合で連日投与し、必要に応じて体薬
日をおく。
面積、症状等により異なるが、通常、１回当り２０〜２
０００ｍｇ／ｍ” （体表面積）、好ましくは５０〜
１５００ｍｇ／ｍ’ （体表面積）であり、この量を
、通常１日１回の割合で連日投与し、必要に応じて体薬
日をおく。
「発明の効果」
本発明白金錯体［！］は、優れた抗腫瘍活性を示す０例
えば担癌マウスを用いた抗腫瘍試験において、本発明白
金錯体［ＩＩの至適投与量での延命率は、シスプラチン
と同様に優れている（後記試験例１参照）、さらに、本
発明白金錯体［１］は、シスプラチン耐性癌細胞にも有
効である（後記試験例２参照）。
えば担癌マウスを用いた抗腫瘍試験において、本発明白
金錯体［ＩＩの至適投与量での延命率は、シスプラチン
と同様に優れている（後記試験例１参照）、さらに、本
発明白金錯体［１］は、シスプラチン耐性癌細胞にも有
効である（後記試験例２参照）。
一方、本発明白金錯体［ＩＩの腎臓に対する副作用はシ
スプラチンよりも少ない。例えば、血清中尿素窒素量（
ＢＵＮ値）を指標にして調べたところ、本発明白金錯体
［１］の腎毒性はシスプラチンに比べて低いことが分っ
た（後記試験例３参照）。
スプラチンよりも少ない。例えば、血清中尿素窒素量（
ＢＵＮ値）を指標にして調べたところ、本発明白金錯体
［１］の腎毒性はシスプラチンに比べて低いことが分っ
た（後記試験例３参照）。
また、本発明白金錯体［ＩＩの致死毒性は、シスプラチ
ンに比べて低い（後記試験例４参照）。
ンに比べて低い（後記試験例４参照）。
なお、本発明白金錯体［１１はシスプラチンよりも水に
対する溶解性が良好であるので製剤化が容易である。
対する溶解性が良好であるので製剤化が容易である。
以上の各事実は、本発明白金錯体［Ｎが、より優れた抗
腫瘍剤となり得ることを示すものである。以下に本発明
白金錯体［ＩＩの有用性を示す試験例を示す。
腫瘍剤となり得ることを示すものである。以下に本発明
白金錯体［ＩＩの有用性を示す試験例を示す。
試験例１ 抗腫瘍活性試験
（１）試験材料
（イ）使用動物：ＢＤＦ、雄性マウス（６週齢、体１ｉ
２２〜２５ｇ、−１群４匹） （ロ）使用癌細胞： Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｐ２Ｓ５（八
）試験化合物 ・本発明白金錯体Ａ−１・・・α−グリコラト−（３Ｒ
Ｓ）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ−
１）とβ−グリコラト−（３Ｒ３）−３−アミノピロリ
ジン白金（＋１）（異性体ａ−２）との約１：１の混合
物（実施例・本発明白金錯体Ａ−２・・・α−グリコラ
ト−（３Ｒ３）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（
異性体ａ−１、実施例２）・本発明白金錯体Ａ−３・・
・α−グリコラト−（３Ｒ３）−３−アミノピロリジン
白金（ＩＩ）（異性体ａ−１）とβ−グリコラト−（３
Ｒ３）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ
−２）との約２二８の混合物（実施例・本発明白金錯体
Ｂ−１・・・α−グリコラト−（３ＲＳ）−３−アミノ
ピペリジン白金（ＩＩ）（異性体ｂ−１）とβ−グリコ
ラト−（３Ｒ３） −３−アミノピペリジン白金（■り
（異性体ｂ−２）との約６＝４の混合物（実施例・シス
プラチン（対照化合物） （２）試験方法 マウスの腹腔内に、−匹当り１×１０６個の癌細胞を接
種した。その後２４時間目に各試験化合物を生理食塩水
に溶解させてマウスの腹腔内に投与した。一方、対照群
マウスには、生理食塩水のみを腹腔内に投与した。
２２〜２５ｇ、−１群４匹） （ロ）使用癌細胞： Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｐ２Ｓ５（八
）試験化合物 ・本発明白金錯体Ａ−１・・・α−グリコラト−（３Ｒ
Ｓ）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ−
１）とβ−グリコラト−（３Ｒ３）−３−アミノピロリ
ジン白金（＋１）（異性体ａ−２）との約１：１の混合
物（実施例・本発明白金錯体Ａ−２・・・α−グリコラ
ト−（３Ｒ３）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（
異性体ａ−１、実施例２）・本発明白金錯体Ａ−３・・
・α−グリコラト−（３Ｒ３）−３−アミノピロリジン
白金（ＩＩ）（異性体ａ−１）とβ−グリコラト−（３
Ｒ３）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ
−２）との約２二８の混合物（実施例・本発明白金錯体
Ｂ−１・・・α−グリコラト−（３ＲＳ）−３−アミノ
ピペリジン白金（ＩＩ）（異性体ｂ−１）とβ−グリコ
ラト−（３Ｒ３） −３−アミノピペリジン白金（■り
（異性体ｂ−２）との約６＝４の混合物（実施例・シス
プラチン（対照化合物） （２）試験方法 マウスの腹腔内に、−匹当り１×１０６個の癌細胞を接
種した。その後２４時間目に各試験化合物を生理食塩水
に溶解させてマウスの腹腔内に投与した。一方、対照群
マウスには、生理食塩水のみを腹腔内に投与した。
癌細胞接種後３０日目までマウス生存日数を観察し、各
試験化合物投与群マウスの平均生存日数（Ｘ）および対
照群マウスの平均生存日数（Ｙ）を求め、下式に従って
延命率（Ｉ ＬＳ％）を算出した。
試験化合物投与群マウスの平均生存日数（Ｘ）および対
照群マウスの平均生存日数（Ｙ）を求め、下式に従って
延命率（Ｉ ＬＳ％）を算出した。
（３）試験結果
第１表に示す。
第 １ 表
上記の試験結果が示す通り、本発明の白金錯体はシスプ
ラチンと同様の優れた延命率を示す。
ラチンと同様の優れた延命率を示す。
試験例２ シスプラチン耐性癌細胞に対する作用（１）
試験材料 （イ）使用癌細胞： ・Ｌ１２１０細胞 ・シスプラチン耐性Ｌ１２１０細胞（以下、Ｌ１２１０
／ＤＤＰと略記する０本細胞は、財団法人 癌研究会
癌化学療法センターより入手した。） （０）試験化合物 試験例１の場合に同じ。
試験材料 （イ）使用癌細胞： ・Ｌ１２１０細胞 ・シスプラチン耐性Ｌ１２１０細胞（以下、Ｌ１２１０
／ＤＤＰと略記する０本細胞は、財団法人 癌研究会
癌化学療法センターより入手した。） （０）試験化合物 試験例１の場合に同じ。
（八）培養液
牛脂児血清を１０％（ｖ／ｖ）含有するＲＰＭＩ−ＩＩ
！４０培養液を以下の通り調製して使用した。
！４０培養液を以下の通り調製して使用した。
調製法： ＲＰＭＩ−１６４０（ギブコ社製） １０．
４ｇ 、炭酸水素ナトリウム１．３ｇ、硫酸ストレプト
マイシン１００ｇ、ペニシリンＧ力、リウム塩６３．５
ｇおよびβ−メルカプトエタノールの１％（Ｖ／Ｖ）水
溶液４０μｌを蒸留水ｔＪ２に溶解し、この溶液９０容
と牛脂児血清（ギブコ社製）１０容とを混合して牛脂児
血清を１０％（Ｖ／Ｖ）含有するＲＰＭＩ−１６４０培
養液を得た（以下、血清含有ＲＰＭＩ−１８４０培養液
と呼ぶ）。
４ｇ 、炭酸水素ナトリウム１．３ｇ、硫酸ストレプト
マイシン１００ｇ、ペニシリンＧ力、リウム塩６３．５
ｇおよびβ−メルカプトエタノールの１％（Ｖ／Ｖ）水
溶液４０μｌを蒸留水ｔＪ２に溶解し、この溶液９０容
と牛脂児血清（ギブコ社製）１０容とを混合して牛脂児
血清を１０％（Ｖ／Ｖ）含有するＲＰＭＩ−１６４０培
養液を得た（以下、血清含有ＲＰＭＩ−１８４０培養液
と呼ぶ）。
（２）試験方法
Ｌ１２１Ｇ細胞あるいはＬ１２１０／ＤＤＰ細胞を血清
含有ＲＰＭＩ−１６４０培養ｉ ニ加工、３Ｘ１０’個
（細胞）／１１４１の細胞浮遊液を調製した。この各１
ｍｌをマイクロプレート（ファルコン３０４７、ファル
コン社製）に播種し、炭酸ガス５％を含有する空気中、
３７℃で培養した（１群、３ウエル）、２４時間培養の
後、各種濃度の試験化合物溶液（試験化合物を血清含有
ＲＰＭＩ−１６４０培養液に溶解して調製した） １ｍ
ｊ！を加え、同条件でさらに４８時間培養した。培養終
了後、トリパンブルー色素排除法を用いて生細胞数を測
定し、各群の平均生細胞数を求めた。一方、試験化合物
溶液のかわりに、血清含有ＲＰＭＩ−１８４０培養液を
加え、上記と同様にしてコントロール群の平均生細胞数
を求めた。試験化合物の各種濃度における平均生細胞数
とコントロール群の平均生細胞数から、プロビット法に
より、５０％増殖抑制濃度（ＩＣ，。値）を算出した。
含有ＲＰＭＩ−１６４０培養ｉ ニ加工、３Ｘ１０’個
（細胞）／１１４１の細胞浮遊液を調製した。この各１
ｍｌをマイクロプレート（ファルコン３０４７、ファル
コン社製）に播種し、炭酸ガス５％を含有する空気中、
３７℃で培養した（１群、３ウエル）、２４時間培養の
後、各種濃度の試験化合物溶液（試験化合物を血清含有
ＲＰＭＩ−１６４０培養液に溶解して調製した） １ｍ
ｊ！を加え、同条件でさらに４８時間培養した。培養終
了後、トリパンブルー色素排除法を用いて生細胞数を測
定し、各群の平均生細胞数を求めた。一方、試験化合物
溶液のかわりに、血清含有ＲＰＭＩ−１８４０培養液を
加え、上記と同様にしてコントロール群の平均生細胞数
を求めた。試験化合物の各種濃度における平均生細胞数
とコントロール群の平均生細胞数から、プロビット法に
より、５０％増殖抑制濃度（ＩＣ，。値）を算出した。
次いで下式より、試験化合物の耐性度を求めた。
上記試験を２〜４回繰り返して行ない、耐性度の平均値
を求めた。
を求めた。
（３）試験結果
試験結果を第２表に示す。
第 ２ 表
上記の試験結果が示す通り、本発明の白金錯体はシスプ
ラチン耐性癌細胞に対して耐性度が低く、シスプラチン
耐性癌細胞にも有効である。
ラチン耐性癌細胞に対して耐性度が低く、シスプラチン
耐性癌細胞にも有効である。
試験例３ 腎臓に対する副作用
血清中尿素窒素量（ＢＵＮ値）を指標にして検討した。
（１）試験材料
（イ）使用動物：ＢＤＦ１雄性マウス（６週齢、体重２
２〜２５ｇ１−群５匹） （０）試験化合物 試験例１の場合に同じ。
２〜２５ｇ１−群５匹） （０）試験化合物 試験例１の場合に同じ。
なお、各試験化合物の投与量は、試験例１で最高の延命
率を示した量（本発明白金錯体Ａ−１、本発明白金錯体
Ａ−２、本発明白金錯体Ａ−３および本発明白金錯体Ｂ
−１の投与量はそれぞれｓｏｍｇ／ｋｇ、シスプラチン
の投与量は１０ａ＋ｇ／ｋｇ ）およびその１．５倍量
である。
率を示した量（本発明白金錯体Ａ−１、本発明白金錯体
Ａ−２、本発明白金錯体Ａ−３および本発明白金錯体Ｂ
−１の投与量はそれぞれｓｏｍｇ／ｋｇ、シスプラチン
の投与量は１０ａ＋ｇ／ｋｇ ）およびその１．５倍量
である。
（２）試験方法
各試験化合物を生理食塩水に溶解し、この溶液を０．１
ｄ７１０ｇ体重の割合でマウスの腹腔内に投与した。
ｄ７１０ｇ体重の割合でマウスの腹腔内に投与した。
一方、対照群マウスには生理食塩水のみをマウス腹腔内
に投与した（投与量０．１ｄ／１０ｇ体重）、投与後４
日目に各試験化合物投与群マウスあるいは対照群マウス
の大腿部動脈より採血し、これを４℃、３０００ｒ、ｐ
、ｍ、で１５分間遠心分離して被検血清を得た。この被
検血清中のＢＩＩＮ値を、ウレアーゼ・インドフェノー
ル法に基づく尿素窒素測定用キット（Ｕｒｅａ ＮＢ−
ＴｅｓｔＷａｋｏ）を用いて測定した。すなわち、上記
被検血清の内、その２０μＱを試験管に取り、発色試液
Ａ（ウレアーゼ溶液１容をｐ）１７．０のリン酸ＩＪｉ
街液２０容で希釈した液）２．０−を加えよく混合し、
３７℃で１５分間加温した。これに発色試液Ｂ（次亜塩
素酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する液）
２．０ ｄを加えて良く混合し、３７℃で１０分間加
温して検液を調製した。一方、尿素含量が５０Ｂ／ｄｊ
２の水溶液、あるいは蒸留水をそれぞれ２０μＱずつ試
験管にとり、これらと発色試液Ａおよび発色試液Ｂとを
用い、上記の検液の調製の場合と同様に処理してそれぞ
れ標準液および盲検液を調製した。分光光度計により盲
検液を対照として５７０ ｎｍにおける検液および標準
液の吸光度を測定し、次式により被検血清中のＢＩＩＮ
値を求めた。
に投与した（投与量０．１ｄ／１０ｇ体重）、投与後４
日目に各試験化合物投与群マウスあるいは対照群マウス
の大腿部動脈より採血し、これを４℃、３０００ｒ、ｐ
、ｍ、で１５分間遠心分離して被検血清を得た。この被
検血清中のＢＩＩＮ値を、ウレアーゼ・インドフェノー
ル法に基づく尿素窒素測定用キット（Ｕｒｅａ ＮＢ−
ＴｅｓｔＷａｋｏ）を用いて測定した。すなわち、上記
被検血清の内、その２０μＱを試験管に取り、発色試液
Ａ（ウレアーゼ溶液１容をｐ）１７．０のリン酸ＩＪｉ
街液２０容で希釈した液）２．０−を加えよく混合し、
３７℃で１５分間加温した。これに発色試液Ｂ（次亜塩
素酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する液）
２．０ ｄを加えて良く混合し、３７℃で１０分間加
温して検液を調製した。一方、尿素含量が５０Ｂ／ｄｊ
２の水溶液、あるいは蒸留水をそれぞれ２０μＱずつ試
験管にとり、これらと発色試液Ａおよび発色試液Ｂとを
用い、上記の検液の調製の場合と同様に処理してそれぞ
れ標準液および盲検液を調製した。分光光度計により盲
検液を対照として５７０ ｎｍにおける検液および標準
液の吸光度を測定し、次式により被検血清中のＢＩＩＮ
値を求めた。
上記のようにして、対照群マウスの血清中ＢＵＮ値（Ｂ
ＵＮｃ）および試験化合物投与群マウスの血清中ＢＵＮ
値（ＢＵＮｔ ）を求めた後、下式によりＢＵＮ値変化
率（％）を算出し、各投与群毎の平均値を求めた。
ＵＮｃ）および試験化合物投与群マウスの血清中ＢＵＮ
値（ＢＵＮｔ ）を求めた後、下式によりＢＵＮ値変化
率（％）を算出し、各投与群毎の平均値を求めた。
（３）試験結果
第３表に示す。
上記の試験結果が示す通り、本発明の白金錯体はＢＵＮ
値を上昇させないので腎臓に対する副作用が少ないと言
える。
値を上昇させないので腎臓に対する副作用が少ないと言
える。
試験例４ 急性毒性試験（ＬＤ、。）
（１）試験材料
（イ）使用動物：ＢＤＦ、雄性マウス（６週齢、体１１
２２〜２５ｇ１−群５匹） （ロ）試験化合物 試験例１の場合に同じ。
２２〜２５ｇ１−群５匹） （ロ）試験化合物 試験例１の場合に同じ。
（２）試験方法
生理食塩水に各試験化合物を溶解または懸濁させこの溶
液または懸濁液を０．１ ｄ／１０ｇ体重の割合でマウ
スの腹腔内に投与した。試験化合物投与後１４日までの
マウスの死亡数を観察し、Ｗｅｉｌ法により急性毒性値
（ＬＤ、。）を算出した。
液または懸濁液を０．１ ｄ／１０ｇ体重の割合でマウ
スの腹腔内に投与した。試験化合物投与後１４日までの
マウスの死亡数を観察し、Ｗｅｉｌ法により急性毒性値
（ＬＤ、。）を算出した。
（３）試験結果
一五、・′
第 ４ 表
上記試験結果が示す通り、本発明の白金錯体はシスプラ
チンに比べて毒性が低い。
チンに比べて毒性が低い。
「実施例」
次に実施例および参考例を挙げて本発明を説明する。な
お、実施例中に示した’Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび”
Ｃ−ＮＭＲスペクトルの化学シフトδ（ｐｐｍ）は、重
水（Ｃ２０）を溶媒とし、２．２−ジメチル−２−シラ
ペンタン−５−スルホン酸ナトリウムを内部標準として
３００ＭＨｚで測定した値である。
お、実施例中に示した’Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび”
Ｃ−ＮＭＲスペクトルの化学シフトδ（ｐｐｍ）は、重
水（Ｃ２０）を溶媒とし、２．２−ジメチル−２−シラ
ペンタン−５−スルホン酸ナトリウムを内部標準として
３００ＭＨｚで測定した値である。
実施例１
グリコラド−３−アミノピロリジン白金（Ｉりα−グリ
コラト−３Ｒ３）−３−アミノピロ（１）シス−ジクロ
ロ−（３Ｒ３）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ） 塩化第１白金酸カリウム１２．２ｇの水８００ｄ溶液に
、（３Ｒ３）−３−アミノピロリジン２．５ｇを加え、
室温で１９時間攪拌した。析出した固体を濾過して除き
、濾液を減圧下に濃縮した。残漬に少量の水を加えて結
晶を濾取し、水およびアセトンで順次洗浄して淡黄色の
結晶としてシス−ジクロロ−（３ＲＳ）−３−アミノピ
ロリジン白金（１１）６．９ｇを得た。
コラト−３Ｒ３）−３−アミノピロ（１）シス−ジクロ
ロ−（３Ｒ３）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ） 塩化第１白金酸カリウム１２．２ｇの水８００ｄ溶液に
、（３Ｒ３）−３−アミノピロリジン２．５ｇを加え、
室温で１９時間攪拌した。析出した固体を濾過して除き
、濾液を減圧下に濃縮した。残漬に少量の水を加えて結
晶を濾取し、水およびアセトンで順次洗浄して淡黄色の
結晶としてシス−ジクロロ−（３ＲＳ）−３−アミノピ
ロリジン白金（１１）６．９ｇを得た。
融点：２００〜２１５℃（着色分解）
元素分析値（Ｃ４Ｈ＋ｏ Ｃ１ｚＮ２Ｐ ｔ として
）：計算値（％） Ｃ，１３，６４；Ｈ，２，８６；
Ｎ、７．９６実測値（％） Ｃ，１３，５８；Ｈ，２
，８０；Ｎ、８．００（２）グリコラド−３−アミノピ
ロリジン白金（夏り 上記のシス−ジクロロ−（３ＲＳ）−３−アミノピロリ
ジン白金（ＩＩ）３．０ｇを水５０１ＴＬＱに懸濁し、
この懸濁液に硝酸銀２．８９ｇを加え、遮光下室温で２
日間攪拌し、不溶物を濾過により除去した。次いで０．
５％塩化カリウム水溶液を、濾液に白濁が生じなくなる
まで加え、余剰の硝酸銀を塩化銀として沈澱させてこれ
を濾過して除き、シスージニトラトー（３Ｒ３）−３−
アミノピロリジン白金（ＴＩ ）の水溶液を得た。この
水溶液を、アンバーライト■ ＩＲＡ−４００（ＡＭＢ
ＥＲＬＩＴＥ■ＩＲＡ−４００、ローム アンド 八−
ス社製、オルガノ社販売）のＯＨ型５０ｄを充填したカ
ラムに通し、シス−ジヒドロキソ−（３ＲＳ）−３−ア
ミノピロリジン白金（１１）の水溶液を得た。この水溶
液にグリコール酸６４８ｍｇを加え、６０〜７０℃で６
時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残漬をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：メタノール
−水（１０：１）］により精製した。溶出液を薄層クロ
マトグラフィー［薄層板： Ｘｊｅｓｅｌ、ｇｅｌ ６
０Ｆ、、４、メルク社製、展開溶媒：メタノール−水（
１０：１）］でモニターし、Ｒｆ値０．２０の化合物を
含む画分を集めた。溶媒を減圧留去し、残漬に少量のメ
タノールを加え結晶を濾取し、無色結晶としてグリコラ
ド−３−アミノピロリジン白金（夏りの立体異性体の混
合物８１４ｍｇを得た。これは、α−グリコラト−（３
Ｒ３）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ
−１）とβ−グリコラト−（３Ｒ３）−３−アミノピロ
リジン白金（■）（異性体ａ−２）との約１；１の混合
物であることが’Ｈ−ＮＭＲおよび”Ｃ−ＮＭＲにより
確認された。この異性体混合物の物性分析値を以下に示
す。。
）：計算値（％） Ｃ，１３，６４；Ｈ，２，８６；
Ｎ、７．９６実測値（％） Ｃ，１３，５８；Ｈ，２
，８０；Ｎ、８．００（２）グリコラド−３−アミノピ
ロリジン白金（夏り 上記のシス−ジクロロ−（３ＲＳ）−３−アミノピロリ
ジン白金（ＩＩ）３．０ｇを水５０１ＴＬＱに懸濁し、
この懸濁液に硝酸銀２．８９ｇを加え、遮光下室温で２
日間攪拌し、不溶物を濾過により除去した。次いで０．
５％塩化カリウム水溶液を、濾液に白濁が生じなくなる
まで加え、余剰の硝酸銀を塩化銀として沈澱させてこれ
を濾過して除き、シスージニトラトー（３Ｒ３）−３−
アミノピロリジン白金（ＴＩ ）の水溶液を得た。この
水溶液を、アンバーライト■ ＩＲＡ−４００（ＡＭＢ
ＥＲＬＩＴＥ■ＩＲＡ−４００、ローム アンド 八−
ス社製、オルガノ社販売）のＯＨ型５０ｄを充填したカ
ラムに通し、シス−ジヒドロキソ−（３ＲＳ）−３−ア
ミノピロリジン白金（１１）の水溶液を得た。この水溶
液にグリコール酸６４８ｍｇを加え、６０〜７０℃で６
時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残漬をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：メタノール
−水（１０：１）］により精製した。溶出液を薄層クロ
マトグラフィー［薄層板： Ｘｊｅｓｅｌ、ｇｅｌ ６
０Ｆ、、４、メルク社製、展開溶媒：メタノール−水（
１０：１）］でモニターし、Ｒｆ値０．２０の化合物を
含む画分を集めた。溶媒を減圧留去し、残漬に少量のメ
タノールを加え結晶を濾取し、無色結晶としてグリコラ
ド−３−アミノピロリジン白金（夏りの立体異性体の混
合物８１４ｍｇを得た。これは、α−グリコラト−（３
Ｒ３）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ
−１）とβ−グリコラト−（３Ｒ３）−３−アミノピロ
リジン白金（■）（異性体ａ−２）との約１；１の混合
物であることが’Ｈ−ＮＭＲおよび”Ｃ−ＮＭＲにより
確認された。この異性体混合物の物性分析値を以下に示
す。。
融点＝１５５〜１６５℃で徐々に灰色に着色し、１９７
℃付近で黒色となり分解 ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’ ： ３４２８．３１５２．２
９８４．２８８８゜２８１２、 ＩＨ８，１６２８，１
５９８，１３７６、１３４０゜１２９８、１０６Ｂ。
℃付近で黒色となり分解 ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’ ： ３４２８．３１５２．２
９８４．２８８８゜２８１２、 ＩＨ８，１６２８，１
５９８，１３７６、１３４０゜１２９８、１０６Ｂ。
ＳＩＭＳ（セカンダリ−イオンマスベクトル）ｒｔｒ／
ｚ： ３５６ ［”’Ｐｔを基準にした時の（Ｍ＋Ｈ
）”］ ’Ｈ−ＮＭＲ（０，０）δ：１．Ｈ〜２．０７（２Ｈ，
ｍ、異性体ａ−１と異性体ａ−２に基づくピーク）、２
．３９（０，５Ｈ。
ｚ： ３５６ ［”’Ｐｔを基準にした時の（Ｍ＋Ｈ
）”］ ’Ｈ−ＮＭＲ（０，０）δ：１．Ｈ〜２．０７（２Ｈ，
ｍ、異性体ａ−１と異性体ａ−２に基づくピーク）、２
．３９（０，５Ｈ。
ｄｄ、異性体ａ−２に基づくピーク）、２．４３（０，
５Ｈ。
５Ｈ。
ｄｄ、異性体ａ−１に基づくピーク）、３．０５（０，
５Ｈ。
５Ｈ。
ｄ、異性体ａ−１に基づくピーク）、３．０８（０，５
Ｈ，ｄ。
Ｈ，ｄ。
異性体ａ−２に基づくピーク）、３．１７〜３．３４（
２）１゜ｍ、異性体ａ−１と異性体ａ−２に基づくピー
ク）。
２）１゜ｍ、異性体ａ−１と異性体ａ−２に基づくピー
ク）。
３．７０〜３．８０ （ＩＨ，ｓ、異性体ａ−１と異性
体ａ−２に基づくピーク）、３．９８ （ＩＨ，ｓ、異
性体ａ−１に基づくピーク）、４．０４（ＩＨ，ｓ、異
性体ａ−２に基づくピーク） ”Ｃ−ＮＭＲ（０２０）δ： ３０．２５． ５２．９７． ５Ｂ、６８． ６２．９
８． ６９．５０゜１９７．０６ （以上、異性体ａ−
１に基づく６つのピーク）、 ３Ｇ、２０．５３．４５
．５６．０５．６３．７４゜６９．７０．１９６．９３
（以上、異性体ａ−２に基づく６つのピーク）。
体ａ−２に基づくピーク）、３．９８ （ＩＨ，ｓ、異
性体ａ−１に基づくピーク）、４．０４（ＩＨ，ｓ、異
性体ａ−２に基づくピーク） ”Ｃ−ＮＭＲ（０２０）δ： ３０．２５． ５２．９７． ５Ｂ、６８． ６２．９
８． ６９．５０゜１９７．０６ （以上、異性体ａ−
１に基づく６つのピーク）、 ３Ｇ、２０．５３．４５
．５６．０５．６３．７４゜６９．７０．１９６．９３
（以上、異性体ａ−２に基づく６つのピーク）。
元素分析値（Ｃｏ Ｈ＊２Ｎ２０ｓ Ｐ ｔとして）：
計算値（％） Ｃ，２０，２９：Ｈ，３，４０；Ｎ、
７．８９実測値（％） Ｃ，２０，２７；）１，３．
３４．Ｎ、７．７１実施例２ シス−ジクロロ−（３Ｒ５）−３−アミノピロリジン白
金（ＩＩ）［実施例１− （１） と同様にして合成し
た］４０．３ｇを水４００ｍｊ！に懸濁し、この懸濁液
に硫酸銀３５，７ｇを加え、遮光下室温で４日間攪拌し
、不溶物を濾過により除去した。次いで０．５％塩化カ
リウム水溶液を、濾液に白濁が生じなくなるまで加え、
余剰の硫酸銀を塩化銀として沈澱させてこれを濾過して
除き、シス−スルファト−（３Ｒ３）−３−アミノピロ
リジン白金（夏りの水溶液を得た。この水溶液に水酸化
バリウム・８水和物３６．１ｇを加え、室温で２日間攪
拌した。析出した硫酸バリウムおよびその他の不溶物を
濾過して除き、シス−ジヒドロキソ−（３ＲＳ）−３−
アミノピロリジン白金（ＩＩ）の水溶液を得た。この水
溶液にグリコール酸８．７ｇを加え、６０〜７０℃で６
時間攪拌した０反応液を減圧下に濃縮し、残漬にメタノ
ール２００ｍＪ２を加え粗製のグリコラド−３−アミノ
ピロリジン白金（ＩＩ）Ｉ”α−グリコラト−（３Ｒ５
）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体８−１
）とβ−グリコラト−（３ＲＳ）−３−アミノピロリジ
ン白金（ＩＩ）（異性体ａ−２）との混合物］を得た。
計算値（％） Ｃ，２０，２９：Ｈ，３，４０；Ｎ、
７．８９実測値（％） Ｃ，２０，２７；）１，３．
３４．Ｎ、７．７１実施例２ シス−ジクロロ−（３Ｒ５）−３−アミノピロリジン白
金（ＩＩ）［実施例１− （１） と同様にして合成し
た］４０．３ｇを水４００ｍｊ！に懸濁し、この懸濁液
に硫酸銀３５，７ｇを加え、遮光下室温で４日間攪拌し
、不溶物を濾過により除去した。次いで０．５％塩化カ
リウム水溶液を、濾液に白濁が生じなくなるまで加え、
余剰の硫酸銀を塩化銀として沈澱させてこれを濾過して
除き、シス−スルファト−（３Ｒ３）−３−アミノピロ
リジン白金（夏りの水溶液を得た。この水溶液に水酸化
バリウム・８水和物３６．１ｇを加え、室温で２日間攪
拌した。析出した硫酸バリウムおよびその他の不溶物を
濾過して除き、シス−ジヒドロキソ−（３ＲＳ）−３−
アミノピロリジン白金（ＩＩ）の水溶液を得た。この水
溶液にグリコール酸８．７ｇを加え、６０〜７０℃で６
時間攪拌した０反応液を減圧下に濃縮し、残漬にメタノ
ール２００ｍＪ２を加え粗製のグリコラド−３−アミノ
ピロリジン白金（ＩＩ）Ｉ”α−グリコラト−（３Ｒ５
）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体８−１
）とβ−グリコラト−（３ＲＳ）−３−アミノピロリジ
ン白金（ＩＩ）（異性体ａ−２）との混合物］を得た。
これをメタノール−水（１０：１）の混合溶媒から再結
晶し、無色結晶として、α−グリコラト−（３Ｒ３）−
３−アミノピロリジン白金（！■）（異性体ａ−１）６
．１ｇを得た。この化合物の物性分析値を以下に示す。
晶し、無色結晶として、α−グリコラト−（３Ｒ３）−
３−アミノピロリジン白金（！■）（異性体ａ−１）６
．１ｇを得た。この化合物の物性分析値を以下に示す。
融点：１９２℃付近で灰色に着色し始め２０７℃付近で
黒色化して分解 Ｒｆ値：約０．２０［薄層板：にｉｅｓｅｌｇｅｌ ８
０Ｆ０４ （メルク社製）、展開溶媒：メタノール−水
（１０：１） ］ ＩＲ（に０ｒ）ｃ＋＊−１：３４４８．３１２８．２９
９２．２８８０゜２８１２、１６Ｈ，１３４０，１２９
８゜ＳＩＭＳ（セカンダリ−イオンマススペクトル）
＋Ｉｌ／Ｚ： ３５６ ［”’Ｐｔを基準にした時
の（Ｍｅ）Ｉ）”］ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、０） δ ： １．８８〜２．
０７（２Ｈ，醜）、２．４３ （ＩＨ。
黒色化して分解 Ｒｆ値：約０．２０［薄層板：にｉｅｓｅｌｇｅｌ ８
０Ｆ０４ （メルク社製）、展開溶媒：メタノール−水
（１０：１） ］ ＩＲ（に０ｒ）ｃ＋＊−１：３４４８．３１２８．２９
９２．２８８０゜２８１２、１６Ｈ，１３４０，１２９
８゜ＳＩＭＳ（セカンダリ−イオンマススペクトル）
＋Ｉｌ／Ｚ： ３５６ ［”’Ｐｔを基準にした時
の（Ｍｅ）Ｉ）”］ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、０） δ ： １．８８〜２．
０７（２Ｈ，醜）、２．４３ （ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨｘ）、 ３．０５（１Ｎ、ｄ
、Ｊ＝１０８ｘ）、 ３．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｘ
）、 ３．２１〜３．３４（ＩＨ，ｍ）、 ３．７１〜
３．８０（ＩＨ，ｍ）、 ３．９８（２Ｈ，ｓ）。
、Ｊ＝１０８ｘ）、 ３．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｘ
）、 ３．２１〜３．３４（ＩＨ，ｍ）、 ３．７１〜
３．８０（ＩＨ，ｍ）、 ３．９８（２Ｈ，ｓ）。
”Ｃ−ＮＭＲ（０２０ン δ ： ３０．２５．
５２．９７． ５＆、８１３゜８２．９８． ８
９．５０． １９７．０６．。
５２．９７． ５＆、８１３゜８２．９８． ８
９．５０． １９７．０６．。
元素分析値（Ｃ６Ｈ１２Ｎ２０３ Ｐｔとして）：計算
値（％） Ｃ，２０，２９：Ｈ，３，４０；Ｎ、７．
８９実測値（％） Ｃ，２０，２６ＨＨ，３，３２；
Ｎ、７．８２一方、異性体ａ−１を得た再結晶母液を減
圧下に濃縮乾固し、得られた残漬７．９ｇのうち１．２
ｇを水４ ｔａｉｌに溶解し４５〜５０℃で９時間攪拌
した。これにメタノール８０ｍＪ２を加え０〜２℃で１
晩放置し、析出した結晶を濾取して４３５ｍｇの異性体
ａ−１を得た０次いで濾液を６５℃で６時間攪拌した後
０〜２℃で２日間放置し、析出した結晶２２０＋ｏｇを
濾取した。この結晶は、異性体ａ−１を主成分とするも
のであった。濾液を減圧下に濃縮乾固し、メタノール３
ａｆｔを加えて残漬を洗浄し、異性体ａ−１と異性
体ａ−２との約２二８からなる混合物２００ｍｇを得た
。この異性体混合物の物性分析値を以下に示す。
値（％） Ｃ，２０，２９：Ｈ，３，４０；Ｎ、７．
８９実測値（％） Ｃ，２０，２６ＨＨ，３，３２；
Ｎ、７．８２一方、異性体ａ−１を得た再結晶母液を減
圧下に濃縮乾固し、得られた残漬７．９ｇのうち１．２
ｇを水４ ｔａｉｌに溶解し４５〜５０℃で９時間攪拌
した。これにメタノール８０ｍＪ２を加え０〜２℃で１
晩放置し、析出した結晶を濾取して４３５ｍｇの異性体
ａ−１を得た０次いで濾液を６５℃で６時間攪拌した後
０〜２℃で２日間放置し、析出した結晶２２０＋ｏｇを
濾取した。この結晶は、異性体ａ−１を主成分とするも
のであった。濾液を減圧下に濃縮乾固し、メタノール３
ａｆｔを加えて残漬を洗浄し、異性体ａ−１と異性
体ａ−２との約２二８からなる混合物２００ｍｇを得た
。この異性体混合物の物性分析値を以下に示す。
融点：１９３℃付近で着色し始め、２０８℃付近で黒色
化して分解 Ｉ Ｒ（Ｋ８ｒ）ｃｍ−’： ３４４０．３１５６．２
９６４．２８８０゜２８０８、１８６８．１３３６．１
２８６゜ＳＩＭＳ（セカンダリ−イオンマススペクトル
） ｔａｌｌ： ３５６ ［”’Ｐｔを基準にした
時の（Ｍａｌ（ビ］ 鳳Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：１．８８〜２．０７（２）
１．ｍ、異性体ａ−１と異性体ａ−２に基づくピーク）
、 ２．３９（０，８）１゜ｄｄ、異性体ａ−２に基づ
くピーク）、２．４３（０，２Ｈ。
化して分解 Ｉ Ｒ（Ｋ８ｒ）ｃｍ−’： ３４４０．３１５６．２
９６４．２８８０゜２８０８、１８６８．１３３６．１
２８６゜ＳＩＭＳ（セカンダリ−イオンマススペクトル
） ｔａｌｌ： ３５６ ［”’Ｐｔを基準にした
時の（Ｍａｌ（ビ］ 鳳Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：１．８８〜２．０７（２）
１．ｍ、異性体ａ−１と異性体ａ−２に基づくピーク）
、 ２．３９（０，８）１゜ｄｄ、異性体ａ−２に基づ
くピーク）、２．４３（０，２Ｈ。
ｄｄ、異性体ａ−１に基づくピーク）、３．０５（０，
２Ｈ。
２Ｈ。
ｄ、異性体ａ−１ニ基づくピーク） 、３．０８ （０
，８Ｈ，ｄ。
，８Ｈ，ｄ。
異性体ａ−２に基づくピーク） 、３．１７〜３．３４
（２Ｈ。
（２Ｈ。
ｌ、異性体ａ−１と異性体ａ−２に基づくピーク）。
３．７０〜３．８０ （１８，ｍ、異性体ａ−１と異性
体ａ−２に基づくピーク） 、３．９８ （０，４Ｈ，
ｓ、異性体ａ−１に基づくピーク） 、４．０４ （１
，６Ｈ，ｓ、異性体ａ−２に基づくピーク）。
体ａ−２に基づくピーク） 、３．９８ （０，４Ｈ，
ｓ、異性体ａ−１に基づくピーク） 、４．０４ （１
，６Ｈ，ｓ、異性体ａ−２に基づくピーク）。
”Ｃ−ＮＭＲ（０２０）δ：
３０．２５． ５２．９７． ５＆、Ｈ，８２，９１１
，６９，５０゜１９７．０６ （以上、異性体ａ−１に
基づく６つのピーク）、 ３０．２０． ５３．４５
． ｓａ、ｏｓ、 ６３．７４゜６９．７０．１９
６．９３ （以上、異性体ａ−２に基づく６つのピー
ク）。
，６９，５０゜１９７．０６ （以上、異性体ａ−１に
基づく６つのピーク）、 ３０．２０． ５３．４５
． ｓａ、ｏｓ、 ６３．７４゜６９．７０．１９
６．９３ （以上、異性体ａ−２に基づく６つのピー
ク）。
元素分析値（Ｃｓ Ｉ（１２Ｎ２０３ Ｐｔ トシｒ）
：計算値（％） Ｃ，２０，２９；Ｈ，３，４ＪＮ
、７．８９実測値（％） Ｃ，２０，１９；Ｈ，３，
２４；Ｎ、７．９８実施例３ ノピロリジン 金（ＩＩ 性体ａ−３、本 明白
金錯体Ａ−４、Ｂ法にょる製′告 ： （ｌ−＾）シス−ジクロロ−（３Ｒ）−３−アミノピロ
リジン白金（ＩＩ） 参考例１−（１）の（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−
Ｄ （−）−酒石酸塩２３６ｍｇを水４０ｎｌに溶解し
、水酸化ナトリウム８０ＩＩ１ｇを加え室温で攪拌した
０次いで、塩化第１白金酸カリウム４１５ｍｇを加え、
室温で１晩攪拌した。析出した固体を濾過して除去し、
濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣に水２ Ｉｆｆを加
え結晶を濾取し、水およびアセトンで順次洗浄して淡黄
色の結晶としてシス−ジクロロ−（３Ｒ）−３−アミノ
ピロリジン白金（ＩＩ）２００ｍｇを得た。
：計算値（％） Ｃ，２０，２９；Ｈ，３，４ＪＮ
、７．８９実測値（％） Ｃ，２０，１９；Ｈ，３，
２４；Ｎ、７．９８実施例３ ノピロリジン 金（ＩＩ 性体ａ−３、本 明白
金錯体Ａ−４、Ｂ法にょる製′告 ： （ｌ−＾）シス−ジクロロ−（３Ｒ）−３−アミノピロ
リジン白金（ＩＩ） 参考例１−（１）の（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−
Ｄ （−）−酒石酸塩２３６ｍｇを水４０ｎｌに溶解し
、水酸化ナトリウム８０ＩＩ１ｇを加え室温で攪拌した
０次いで、塩化第１白金酸カリウム４１５ｍｇを加え、
室温で１晩攪拌した。析出した固体を濾過して除去し、
濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣に水２ Ｉｆｆを加
え結晶を濾取し、水およびアセトンで順次洗浄して淡黄
色の結晶としてシス−ジクロロ−（３Ｒ）−３−アミノ
ピロリジン白金（ＩＩ）２００ｍｇを得た。
融点：１８０℃付近から徐々に灰色に着色し始め、２１
０〜２１５℃付近で黒色となり分解する。
０〜２１５℃付近で黒色となり分解する。
［ａ ］ ” ＋１５．８’ （ｃ−０，４，ｕ２ｏ
）元素分析値（Ｃａ ＨＩＯＣ１２Ｎ２ Ｐ ｔとシテ
）：計算値（％） Ｃ，１３，６４；）１，２．１３
Ｂ；Ｎ、７．９Ｂ実測値（％） Ｃ，１３，６３；Ｈ
，２，６５，Ｎ、７．９５（１−８）シス−ジクロロ−
（３Ｒ）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ） 参考例１−（３）の（３Ｒ）−３−アミノピロリジン４
００ｍｇを水２００ｍＡに溶解し、塩化第１白金酸カリ
ウム２．０ｇを加え、室温で２０時間攪拌した。析出し
た固体を濾過して除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残
渣に水３ ｔｓｆｔを加え結晶を濾取し、水およびアセ
トンで順次洗浄して淡黄色の結晶としてシス−ジクロロ
−（３Ｒ）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）１．２
８ｇを得た。
）元素分析値（Ｃａ ＨＩＯＣ１２Ｎ２ Ｐ ｔとシテ
）：計算値（％） Ｃ，１３，６４；）１，２．１３
Ｂ；Ｎ、７．９Ｂ実測値（％） Ｃ，１３，６３；Ｈ
，２，６５，Ｎ、７．９５（１−８）シス−ジクロロ−
（３Ｒ）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ） 参考例１−（３）の（３Ｒ）−３−アミノピロリジン４
００ｍｇを水２００ｍＡに溶解し、塩化第１白金酸カリ
ウム２．０ｇを加え、室温で２０時間攪拌した。析出し
た固体を濾過して除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残
渣に水３ ｔｓｆｔを加え結晶を濾取し、水およびアセ
トンで順次洗浄して淡黄色の結晶としてシス−ジクロロ
−（３Ｒ）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）１．２
８ｇを得た。
ここで得られたシス−ジクロロ−（３Ｒ）−３−アミノ
ピロリジン白金（ＩＩ）の物性分析値は上記（ｌ−＾）
で得られたシス−ジクロロ−（３Ｒ）−３−アミノピロ
リジン白金（Ｉりのそれに一致した。
ピロリジン白金（ＩＩ）の物性分析値は上記（ｌ−＾）
で得られたシス−ジクロロ−（３Ｒ）−３−アミノピロ
リジン白金（Ｉりのそれに一致した。
（２）α−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミノピロリジ
ン白金（１１）（異性体ａ−３） 上記のシス−ジクロロ−（３Ｒ）−３−アミノピロリジ
ン白金（１１）１．２８ｇを水１５＋Ｊ！に懸濁し、こ
の懸濁液に硫酸銀１．１４ｇを加え、遮光下室温で２日
間攪拌し、不溶物を濾過により除去した。次いで０．５
％塩化カリウム水溶液を、濾液に白濁が生じなくなるま
で加え、余剰の硫酸銀を塩化銀として沈澱させた。これ
を濾過して除き、シス−スルファト−（３Ｒ）−３−ア
ミノピロリジン白金（ＩＩ）を含む水溶液を得た。この
水溶液に水酸化バリウム・８水和物１．１５ｇを加え、
室温で１日間攪拌した。析出した硫酸バリウムおよびそ
の他の不溶物を濾過して除き、シス−ジヒドロキソ−（
３Ｒ）−３−アミノピロリジン白金（！りの水溶液を得
た。この水溶液にグリコール酸２７７■ｇを加え、６０
〜７０℃で３時間攪拌した０反応液を減圧下に濃縮し、
残渣にメタノール２０ｍＪ！を加え粗製の、α−グリコ
ラト−（３Ｒ）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（
異性体ａ−３）とβ−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミ
ノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ−４）との混合物
を得た。これをメタノール−水（ｌｏ：ｔ）の混合溶媒
から再結晶し、無色結晶として、α−グリコラト−（３
Ｒ）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ ）（異性体ａ
−３） ５０８ ｍｇを得た。この化合物の物性分析値
を以下に示す。
ン白金（１１）（異性体ａ−３） 上記のシス−ジクロロ−（３Ｒ）−３−アミノピロリジ
ン白金（１１）１．２８ｇを水１５＋Ｊ！に懸濁し、こ
の懸濁液に硫酸銀１．１４ｇを加え、遮光下室温で２日
間攪拌し、不溶物を濾過により除去した。次いで０．５
％塩化カリウム水溶液を、濾液に白濁が生じなくなるま
で加え、余剰の硫酸銀を塩化銀として沈澱させた。これ
を濾過して除き、シス−スルファト−（３Ｒ）−３−ア
ミノピロリジン白金（ＩＩ）を含む水溶液を得た。この
水溶液に水酸化バリウム・８水和物１．１５ｇを加え、
室温で１日間攪拌した。析出した硫酸バリウムおよびそ
の他の不溶物を濾過して除き、シス−ジヒドロキソ−（
３Ｒ）−３−アミノピロリジン白金（！りの水溶液を得
た。この水溶液にグリコール酸２７７■ｇを加え、６０
〜７０℃で３時間攪拌した０反応液を減圧下に濃縮し、
残渣にメタノール２０ｍＪ！を加え粗製の、α−グリコ
ラト−（３Ｒ）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（
異性体ａ−３）とβ−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミ
ノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ−４）との混合物
を得た。これをメタノール−水（ｌｏ：ｔ）の混合溶媒
から再結晶し、無色結晶として、α−グリコラト−（３
Ｒ）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ ）（異性体ａ
−３） ５０８ ｍｇを得た。この化合物の物性分析値
を以下に示す。
融点：１９６℃付近で灰色に着色し始め２１４℃付近で
黒色化して分解 Ｒｆ値：約０．２０［薄層板： Ｋｉｅｓａｌｇｅｌ
６０Ｆ２５４ （メルク社製）、展開溶媒：メタノール
−水（１０：１） ］ ［ａ ］ ” ＋１１．４°（ｃ−０，５，Ｈ＊Ｏ）フ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３４４２．３１１６．２
９９２．２８９０゜２８１６、１６６９．１６５？、
１３４７．１３１０゜ＳＩＭＳ（セカンダリ−イオンマ
ススペクトル） ｍ／ｘ： ３５６ ［”’Ｐｔを
基準にした時の（Ｍ◆Ｈ）０］ ’ ）ｌ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ） δ： １．８８〜２．
０７（２Ｈ，ａ）、 ２．４３（１）１゜ｄｄ、Ｊ−１
０）１ｚ、ＩＨｘ）、 ３．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０
Ｈｚ）、３．１８（１）１．ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）、 ３．
２１〜３．３４（ＩＬ＋ｓ）、 ３．７１〜３．８０
（ＩＨ，ｍ） 、 ３．９８ （２Ｈ，ｓ） 。
黒色化して分解 Ｒｆ値：約０．２０［薄層板： Ｋｉｅｓａｌｇｅｌ
６０Ｆ２５４ （メルク社製）、展開溶媒：メタノール
−水（１０：１） ］ ［ａ ］ ” ＋１１．４°（ｃ−０，５，Ｈ＊Ｏ）フ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３４４２．３１１６．２
９９２．２８９０゜２８１６、１６６９．１６５？、
１３４７．１３１０゜ＳＩＭＳ（セカンダリ−イオンマ
ススペクトル） ｍ／ｘ： ３５６ ［”’Ｐｔを
基準にした時の（Ｍ◆Ｈ）０］ ’ ）ｌ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ） δ： １．８８〜２．
０７（２Ｈ，ａ）、 ２．４３（１）１゜ｄｄ、Ｊ−１
０）１ｚ、ＩＨｘ）、 ３．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０
Ｈｚ）、３．１８（１）１．ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）、 ３．
２１〜３．３４（ＩＬ＋ｓ）、 ３．７１〜３．８０
（ＩＨ，ｍ） 、 ３．９８ （２Ｈ，ｓ） 。
”Ｃ−ＮＭＲ（０２０） δ： ３０．２５．５２．
９７．５６．６１３゜６２．９Ｂ、 ６９．５０．１９
７．０Ｂ。
９７．５６．６１３゜６２．９Ｂ、 ６９．５０．１９
７．０Ｂ。
元素分析値（ＣＭ Ｈ１２ｔ１２０ｓ Ｐｔとして）：
計算値（％） Ｃ，２０，２９；）１．３．４０；Ｎ
、７．８９実測値（％） Ｃ，２０，２５；Ｈ，３，
２６，Ｎ、７．８５実施例４ （１）シス−ジクロロ−（３Ｓ）−３−アミノピロロリ
ジン白金（■り 参考例１−（２）の（３３）−３−アミノピロリジン・
Ｌ（◆）−酒石酸塩２３６ｍｇを水４０ｍｊ２に溶解し
、水酸化ナトリウム８０ｍｇを加え室温で攪拌した。次
いで、塩化第１白金酸カリウム４１５ｍｇを加え、室温
で１晩攪拌した。析出した固体を濾過して除去し、濾液
を減圧下に濃縮乾固した。残漬に水２ ｍａｌを加え
結晶を濾取し、水およびアセトンで順次洗浄して淡黄色
の結晶としてシス−ジクロロ−（３Ｓ）−３−アミノピ
ロリジン白金（１１）２２１ｍｇを得た。
計算値（％） Ｃ，２０，２９；）１．３．４０；Ｎ
、７．８９実測値（％） Ｃ，２０，２５；Ｈ，３，
２６，Ｎ、７．８５実施例４ （１）シス−ジクロロ−（３Ｓ）−３−アミノピロロリ
ジン白金（■り 参考例１−（２）の（３３）−３−アミノピロリジン・
Ｌ（◆）−酒石酸塩２３６ｍｇを水４０ｍｊ２に溶解し
、水酸化ナトリウム８０ｍｇを加え室温で攪拌した。次
いで、塩化第１白金酸カリウム４１５ｍｇを加え、室温
で１晩攪拌した。析出した固体を濾過して除去し、濾液
を減圧下に濃縮乾固した。残漬に水２ ｍａｌを加え
結晶を濾取し、水およびアセトンで順次洗浄して淡黄色
の結晶としてシス−ジクロロ−（３Ｓ）−３−アミノピ
ロリジン白金（１１）２２１ｍｇを得た。
融点：１８０℃付近から着色し始め、２１０〜２１７℃
で黒色化して分解 ［α］ ２０−１５．５ｍ（ｃ−０，４，）ｔ２ｏ）元
素分析値（Ｃ４ＨＩ。Ｃｌ２Ｎ２Ｐｔとして）：計算値
（％） Ｃ，１３，６４：Ｈ，２，８８；Ｎ、７．９
６実測値（％） Ｃ，１３，５８，Ｈ，２，５８，Ｎ
、７．９５（２）α−グリコラト−（３Ｓ）−３−アミ
ノピロリジン白金（夏１）（異性体ａ−５） 上記の方法で得たシス−ジクロロ−（３Ｓ）−３−アミ
ノピロリジン白金（ＩＩ）６．０ｇを水１００ｍｊｌに
懸濁し、この懸濁液に硫酸銀５．３１ｇを加え、遮光下
室温で２日間攪拌し、不溶物を濾過により除去した０次
いで０．５％塩化カリウム水溶液を、濾液に白濁が生じ
なくなるまで加え、余剰の硫酸銀を塩化銀として沈澱さ
せてこれを濾過して除き、シス−スルファト−（３Ｓ）
−３−アミノピロリジン白金（Ｉりの水溶液を得た。こ
の水溶液に水酸化バリウム・８水和物５゜４ｇを加え、
室温で１日間攪拌した。析出した偏酸バリウムおよびそ
の他の不溶物を濾過して除き、シス−ジヒドロキソ−（
３Ｓ）−３−アミノピロリジン白金（！りの水溶液を得
た。この水溶液にグリコール酸１．２８ｇを加え、６０
〜７０℃で３時間攪拌した０反応液を減圧下に濃縮し、
残漬にメタノール２０ｍｊ！を加えて粗製の、α−グリ
コラト−（３Ｓ）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）
（異性体ａ−５）とβ−グリコラト−（３Ｓ）−３−ア
ミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ−６）との混合
物を得た。これをメタノール−水（１０：１）の混合溶
媒から再結晶し、無色結晶として、α−グリコラト−（
３Ｓ）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ
−５） ９２０ Ｂを得た。
で黒色化して分解 ［α］ ２０−１５．５ｍ（ｃ−０，４，）ｔ２ｏ）元
素分析値（Ｃ４ＨＩ。Ｃｌ２Ｎ２Ｐｔとして）：計算値
（％） Ｃ，１３，６４：Ｈ，２，８８；Ｎ、７．９
６実測値（％） Ｃ，１３，５８，Ｈ，２，５８，Ｎ
、７．９５（２）α−グリコラト−（３Ｓ）−３−アミ
ノピロリジン白金（夏１）（異性体ａ−５） 上記の方法で得たシス−ジクロロ−（３Ｓ）−３−アミ
ノピロリジン白金（ＩＩ）６．０ｇを水１００ｍｊｌに
懸濁し、この懸濁液に硫酸銀５．３１ｇを加え、遮光下
室温で２日間攪拌し、不溶物を濾過により除去した０次
いで０．５％塩化カリウム水溶液を、濾液に白濁が生じ
なくなるまで加え、余剰の硫酸銀を塩化銀として沈澱さ
せてこれを濾過して除き、シス−スルファト−（３Ｓ）
−３−アミノピロリジン白金（Ｉりの水溶液を得た。こ
の水溶液に水酸化バリウム・８水和物５゜４ｇを加え、
室温で１日間攪拌した。析出した偏酸バリウムおよびそ
の他の不溶物を濾過して除き、シス−ジヒドロキソ−（
３Ｓ）−３−アミノピロリジン白金（！りの水溶液を得
た。この水溶液にグリコール酸１．２８ｇを加え、６０
〜７０℃で３時間攪拌した０反応液を減圧下に濃縮し、
残漬にメタノール２０ｍｊ！を加えて粗製の、α−グリ
コラト−（３Ｓ）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）
（異性体ａ−５）とβ−グリコラト−（３Ｓ）−３−ア
ミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ−６）との混合
物を得た。これをメタノール−水（１０：１）の混合溶
媒から再結晶し、無色結晶として、α−グリコラト−（
３Ｓ）−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ
−５） ９２０ Ｂを得た。
この化合物の物性分析値を以下に示す。
融点：１９０℃付近で着色し始め、２１４℃付近で黒色
化して分解 Ｒｆ値：約０．２０［薄層板： Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
８０Ｆｓｓ４（メルク社製）、展開溶媒：メタノール−
水（１０：１） ］ ［α］ ”−１１，２°（ｃ−ｏ、ｓ、 ８２０）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３４４２．３１１６．２９９
２．２８９０゜２８１６、１６６９．１６５７．１３４
７．１３１０゜ＳＩＭＳ（セカンダリ−イオンマススペ
クトル） ｙａ／ｌ： ３５６ ［”’Ｐｔ ’を
基Ｗｋニシタ時（Ｄ（Ｍ＋Ｈ）”］ ’ｌ（−ＮＭＲ（０，０） δ： １．８８〜２．０
７（２Ｈ，ｍ）、 ２．４３（ＩＨ。
化して分解 Ｒｆ値：約０．２０［薄層板： Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
８０Ｆｓｓ４（メルク社製）、展開溶媒：メタノール−
水（１０：１） ］ ［α］ ”−１１，２°（ｃ−ｏ、ｓ、 ８２０）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３４４２．３１１６．２９９
２．２８９０゜２８１６、１６６９．１６５７．１３４
７．１３１０゜ＳＩＭＳ（セカンダリ−イオンマススペ
クトル） ｙａ／ｌ： ３５６ ［”’Ｐｔ ’を
基Ｗｋニシタ時（Ｄ（Ｍ＋Ｈ）”］ ’ｌ（−ＮＭＲ（０，０） δ： １．８８〜２．０
７（２Ｈ，ｍ）、 ２．４３（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝１０）１ｘ、ＩＨｚ）、 ３．０５（１８，
ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）、３．１８（１）１．ｄ、Ｊ−４Ｈ
ｚ）、 ３．２１〜３．３４（ＩＨ，ｌ）、 ３．
７１〜３．８０（１）１．ｍ）、 ３．９８（２Ｈ，ｓ
）。
ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）、３．１８（１）１．ｄ、Ｊ−４Ｈ
ｚ）、 ３．２１〜３．３４（ＩＨ，ｌ）、 ３．
７１〜３．８０（１）１．ｍ）、 ３．９８（２Ｈ，ｓ
）。
”Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２０） δ： ３０．２５．５２．
９７．５６．６８゜６２．９８．６９．５０．１９７．
０６゜元素分析値（ＣＩ ＨＩ２Ｎ２０ｓ Ｐｔとして
）：計算値（％） Ｃ，２０，２９，Ｈ，３，４０，
Ｎ、７．８９実測値（％） Ｃ，２０，２９，Ｈ，３
，２Ｓ、Ｎ、７．９３実施例５ （１）シス−ジクロロ−（３Ｒ３）−３−アミノピペリ
ジン白金（■） （３Ｒ３） −３−アミノピペリジン１．７ｇの水１ｏ
ｏｏＩＩＱ溶液に、塩化第１白金酸カリウム７．２ｇを
加え、室温で４０時間攪拌した。析出した固体を濾過し
て除き、濾液を減圧下に濃縮した。残漬に少量の水を加
え結晶を濾取し、水およびアセトンで順次洗浄して淡黄
色の結晶としてシス−ジクロロ−（３ＲＳ）−３−アミ
ノピペリジン白金（ＩＩ）４．３ｇを得た。
９７．５６．６８゜６２．９８．６９．５０．１９７．
０６゜元素分析値（ＣＩ ＨＩ２Ｎ２０ｓ Ｐｔとして
）：計算値（％） Ｃ，２０，２９，Ｈ，３，４０，
Ｎ、７．８９実測値（％） Ｃ，２０，２９，Ｈ，３
，２Ｓ、Ｎ、７．９３実施例５ （１）シス−ジクロロ−（３Ｒ３）−３−アミノピペリ
ジン白金（■） （３Ｒ３） −３−アミノピペリジン１．７ｇの水１ｏ
ｏｏＩＩＱ溶液に、塩化第１白金酸カリウム７．２ｇを
加え、室温で４０時間攪拌した。析出した固体を濾過し
て除き、濾液を減圧下に濃縮した。残漬に少量の水を加
え結晶を濾取し、水およびアセトンで順次洗浄して淡黄
色の結晶としてシス−ジクロロ−（３ＲＳ）−３−アミ
ノピペリジン白金（ＩＩ）４．３ｇを得た。
融点：１６５〜１８０℃で徐々に変色し、２１５℃付近
で黒色化して分解 元素分析値（Ｃ５ＨＩ３ Ｃ１２Ｎ２ Ｐ ｔ とし
て）：計算値（％） Ｃ，１６，４０；Ｈ，３，３０
；Ｎ、７．６５実測値（％） Ｃ，１６，３５；Ｈ，
３，２５，Ｎ、７．６１（２） グリコラド−３−アミ
ノピペリジン白金（ＩＩ） 上記のシス−ジクロロ−（３Ｒ３）−３−アミノピペリ
ジン白金（Ｉｆ）４．２４ｇを水４０−に懸濁し、この
懸濁液に硝酸銀３．９３ｇを加え、遮光下室温で２日間
攪拌し、不溶物を濾過により除去した。次いで０．５％
塩化カリウム水溶液を、濾液に白濁が生じなくなるまで
加え、余剰の硝酸銀を塩化銀として沈澱させてこれを濾
過して除き、シスージニトラト−（３Ｒ５）−３−アミ
ノピペリジン白金（！１）を含む水溶液を得た。
で黒色化して分解 元素分析値（Ｃ５ＨＩ３ Ｃ１２Ｎ２ Ｐ ｔ とし
て）：計算値（％） Ｃ，１６，４０；Ｈ，３，３０
；Ｎ、７．６５実測値（％） Ｃ，１６，３５；Ｈ，
３，２５，Ｎ、７．６１（２） グリコラド−３−アミ
ノピペリジン白金（ＩＩ） 上記のシス−ジクロロ−（３Ｒ３）−３−アミノピペリ
ジン白金（Ｉｆ）４．２４ｇを水４０−に懸濁し、この
懸濁液に硝酸銀３．９３ｇを加え、遮光下室温で２日間
攪拌し、不溶物を濾過により除去した。次いで０．５％
塩化カリウム水溶液を、濾液に白濁が生じなくなるまで
加え、余剰の硝酸銀を塩化銀として沈澱させてこれを濾
過して除き、シスージニトラト−（３Ｒ５）−３−アミ
ノピペリジン白金（！１）を含む水溶液を得た。
この水溶液を、アンバーライト０ＩＲ＾−４００（＾Ｍ
ＢＥＲＬＩＴＥ＠ ＩＲＡ−４００、ローム アンド
ハース社製、オルガノ株式会社販売）のＯＨ型７ｏ−を
充填したカラムに通し、シス−ジヒドロキソ−（３ＲＳ
）−３−アミノピペリジン白金（ＩＩ）を含む水溶液を
得た。この水溶液にグリコール酸８８０ Ｂを加え、６
０〜７０℃で６時間攪拌した０反応液を減圧下に濃縮し
、残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶
媒：メタノール−水（１０：１）］により精製した。溶
出液を薄層クロマトグラフィー［薄層板： Ｋｌｅｓｅ
ｌｇｅｌ ６０Ｆ２１１４、メルク社製、展開溶媒：メ
タノール−水（１０：１）］でモニターし、Ｒｆ値０．
２４の化合物を含む画分を集めた。溶媒を減圧留去し、
残漬に少量のメタノールを加え結晶を濾取し、無色結晶
としてグリコラド−３−アミノピペリジン白金（ＩＩ
）の立体異性体の混、金物１．３３ｇを得た。この化合
物は、α−グリコラト−（３Ｒ５）−３−アミノピペリ
ジン白金（ＩＩ）（異性体ｂ−１）とβ−グリコラト−
（３Ｒ３）−３−アミノピペリジン白金（ＩＩ）（異性
体ｂ−２）との約６：４の混合物であることが’Ｈ−Ｎ
ＭＲおよび”Ｃ−ＮＭＲにより確認された。この異性体
混合物の物性分析値を以下に示す。
ＢＥＲＬＩＴＥ＠ ＩＲＡ−４００、ローム アンド
ハース社製、オルガノ株式会社販売）のＯＨ型７ｏ−を
充填したカラムに通し、シス−ジヒドロキソ−（３ＲＳ
）−３−アミノピペリジン白金（ＩＩ）を含む水溶液を
得た。この水溶液にグリコール酸８８０ Ｂを加え、６
０〜７０℃で６時間攪拌した０反応液を減圧下に濃縮し
、残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶
媒：メタノール−水（１０：１）］により精製した。溶
出液を薄層クロマトグラフィー［薄層板： Ｋｌｅｓｅ
ｌｇｅｌ ６０Ｆ２１１４、メルク社製、展開溶媒：メ
タノール−水（１０：１）］でモニターし、Ｒｆ値０．
２４の化合物を含む画分を集めた。溶媒を減圧留去し、
残漬に少量のメタノールを加え結晶を濾取し、無色結晶
としてグリコラド−３−アミノピペリジン白金（ＩＩ
）の立体異性体の混、金物１．３３ｇを得た。この化合
物は、α−グリコラト−（３Ｒ５）−３−アミノピペリ
ジン白金（ＩＩ）（異性体ｂ−１）とβ−グリコラト−
（３Ｒ３）−３−アミノピペリジン白金（ＩＩ）（異性
体ｂ−２）との約６：４の混合物であることが’Ｈ−Ｎ
ＭＲおよび”Ｃ−ＮＭＲにより確認された。この異性体
混合物の物性分析値を以下に示す。
融点＝１９５〜２０５℃で徐々に着色し２０９℃付近で
黒色化して分解 ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’ ： ３４２８．３１４４．３
０５６．２９６０゜２９２０、２Ｂ９２．１６６４．１
３４４．１３１２゜ＳＩＭＳ（セカンダリ−イオンママ
スペクトル）ｍ／ｚ： ３フ０ ［１＠Ｓｐｉを基
準にした時の（Ｍ＋Ｈ）”］ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ＊Ｏ）δ： １．５６〜１．８６ （
３Ｈ，ｍ、異性体ｂ−１と異性体ｂ−２に基づくピーク
）、 ２．５２（０，４Ｈ。
黒色化して分解 ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’ ： ３４２８．３１４４．３
０５６．２９６０゜２９２０、２Ｂ９２．１６６４．１
３４４．１３１２゜ＳＩＭＳ（セカンダリ−イオンママ
スペクトル）ｍ／ｚ： ３フ０ ［１＠Ｓｐｉを基
準にした時の（Ｍ＋Ｈ）”］ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ＊Ｏ）δ： １．５６〜１．８６ （
３Ｈ，ｍ、異性体ｂ−１と異性体ｂ−２に基づくピーク
）、 ２．５２（０，４Ｈ。
ｄ、異性体ｂ−２に基づくピーク）、 ２．５５（０，
６Ｈ。
６Ｈ。
ｄ、異性体ｂ−１に基づくピーク）、 ２．５８〜２．
７６（１）１．ｍ、異性体ｂ−１と異性体ｂ−２に基づ
くピーク）、 ２．９２〜３．３８（４Ｎ、園、異性体
ｂ−１と異性体ｂ−２に基づくピーク）、 ４．０３（
２Ｈ，ｓ、異性体ｂ−１と異性体ｂ−２に基づくピーク
）。
７６（１）１．ｍ、異性体ｂ−１と異性体ｂ−２に基づ
くピーク）、 ２．９２〜３．３８（４Ｎ、園、異性体
ｂ−１と異性体ｂ−２に基づくピーク）、 ４．０３（
２Ｈ，ｓ、異性体ｂ−１と異性体ｂ−２に基づくピーク
）。
”Ｃ−ＮＭＲ（０２０）δ：
２３．０７． ２７．７９． ５４．０４． ５４．３
６． ６１．７８゜１９７．００ （以上、異性体ｂ−
１に基づく６つのピーク）、 ６９．６７（異性体ｂ−
１と異性体ｂ−２に基づくピーク）、 ２３．１Ｂ、
２７．８３．５３．１３．５４．６３゜６２．６４．１
９８．９２ （以上、異性体ｂ−２に基づく６つのピー
ク）。
６． ６１．７８゜１９７．００ （以上、異性体ｂ−
１に基づく６つのピーク）、 ６９．６７（異性体ｂ−
１と異性体ｂ−２に基づくピーク）、 ２３．１Ｂ、
２７．８３．５３．１３．５４．６３゜６２．６４．１
９８．９２ （以上、異性体ｂ−２に基づく６つのピー
ク）。
元素分析値（Ｃ７１４１４Ｎ２０３ Ｐｔとして）：計
算値（％） Ｃ，２２，７７・；Ｈ，３，８２；Ｎ、
７．５９実測値（％） Ｃ，２２，７１；Ｈ，３，６
６；Ｎ、７．４８実施例６ シス−ジクロロ−（３Ｒ３）−３−アミノピペリジン白
金（Ｉｆ）［実施例５− （１）と同様にして製造した
］８４２１ｇを水１０ｄに懸濁し、この懸濁液に硫酸銀
７１７Ｂを加え、遮光下室温で２日間攪拌し、不溶物を
濾過により除去した０次いで０．５％塩化カリウム水溶
液を、濾液に白濁が生じなくなるまで加え、余剰の硫酸
銀を塩化銀として沈澱させてこれを濾過して除き、シス
ージスルファトー（３Ｒ３）−３−アミノピペリジン白
金（夏りの水溶液を得た。この水溶液に水酸化バリウム
・８水和物）２５■ｇを加え、室温で１日間攪拌した。
算値（％） Ｃ，２２，７７・；Ｈ，３，８２；Ｎ、
７．５９実測値（％） Ｃ，２２，７１；Ｈ，３，６
６；Ｎ、７．４８実施例６ シス−ジクロロ−（３Ｒ３）−３−アミノピペリジン白
金（Ｉｆ）［実施例５− （１）と同様にして製造した
］８４２１ｇを水１０ｄに懸濁し、この懸濁液に硫酸銀
７１７Ｂを加え、遮光下室温で２日間攪拌し、不溶物を
濾過により除去した０次いで０．５％塩化カリウム水溶
液を、濾液に白濁が生じなくなるまで加え、余剰の硫酸
銀を塩化銀として沈澱させてこれを濾過して除き、シス
ージスルファトー（３Ｒ３）−３−アミノピペリジン白
金（夏りの水溶液を得た。この水溶液に水酸化バリウム
・８水和物）２５■ｇを加え、室温で１日間攪拌した。
析出した硫酸バリウムおよびその他の不溶物を濾過して
除き、シス−ジヒドロキソ−（３Ｒ３）−３−アミノピ
ペリジン白金（１１）の水溶液を得た。この水溶液にグ
リコール酸１７５ｍｇを加え、６０〜７０℃で３時間攪
拌した０反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にメタノー
ル１゜−１を加え、α−グリコラト−（３ＲＳ）−３−
アミノピペリジン白金（ＴＩ）（異性体ｂ−１）とβ−
グリコラト−（３Ｒ３）−３−アミノピペリジン白金（
ＩＩ）（異性体ｂ−２）との混合物３２５Ｂを得た、こ
れをメタノール−水（１０：１）の混合溶媒から再結晶
し、無色結晶として、α−グリコラト−（３Ｒ３）−３
−アミノピペリジン白金（！り（異性体ｂ−１） ２３
３ ｍｇを得た。この化合物の物性分析値を以下に示す
。
除き、シス−ジヒドロキソ−（３Ｒ３）−３−アミノピ
ペリジン白金（１１）の水溶液を得た。この水溶液にグ
リコール酸１７５ｍｇを加え、６０〜７０℃で３時間攪
拌した０反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にメタノー
ル１゜−１を加え、α−グリコラト−（３ＲＳ）−３−
アミノピペリジン白金（ＴＩ）（異性体ｂ−１）とβ−
グリコラト−（３Ｒ３）−３−アミノピペリジン白金（
ＩＩ）（異性体ｂ−２）との混合物３２５Ｂを得た、こ
れをメタノール−水（１０：１）の混合溶媒から再結晶
し、無色結晶として、α−グリコラト−（３Ｒ３）−３
−アミノピペリジン白金（！り（異性体ｂ−１） ２３
３ ｍｇを得た。この化合物の物性分析値を以下に示す
。
融点：２１１℃付近で着色し始め２２３℃付近で黒色化
して分解 Ｒｆ値：約０．２４［薄層板： Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ
６ＯＦ２Ｓ４ （メルク社製）、展開溶媒：メタノール
−水（１０：１） ］ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３４４Ｂ、 ３１４４．
３０５８．２９Ｂ４゜２９２０、２８９６．１６６４．
１３４４．１３１２゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＩｈＯ）δ： １
．５６〜１゛、８８（３Ｈ，ｓ）、 ２．５５（１Ｍ。
して分解 Ｒｆ値：約０．２４［薄層板： Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ
６ＯＦ２Ｓ４ （メルク社製）、展開溶媒：メタノール
−水（１０：１） ］ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３４４Ｂ、 ３１４４．
３０５８．２９Ｂ４゜２９２０、２８９６．１６６４．
１３４４．１３１２゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＩｈＯ）δ： １
．５６〜１゛、８８（３Ｈ，ｓ）、 ２．５５（１Ｍ。
ｄ、 Ｊ＝１１８ｘ） 、 ２．７０（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ
−１２Ｈｘ、３Ｈｚ） 、 ２．９２〜３．４８（４Ｈ
，ｍ）、 ４．０３（２Ｈ，ｓ）。
−１２Ｈｘ、３Ｈｚ） 、 ２．９２〜３．４８（４Ｈ
，ｍ）、 ４．０３（２Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（（ｈＱ） δ： ２３．０？、 ２
７．７９．５４．０４゜５４．３６．６１．７８．８９
．６７、１９７．００゜元素分析値（Ｃ７Ｈ１４Ｎ２０
Ｓ Ｐｔとして）二計算値（％） Ｃ，２２，７７；
Ｈ，３，８２；Ｎ、７．５９実測値（％） Ｃ，２２
，７１；Ｈ，３，５９；Ｎ、７．５７実施例フ 注射剤
の製造 本発明白金錯体Ａ−１［α−グリコラト−（３ＲＳ）
−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ−１）
とβ−グリコラト−（３Ｒ５）−３−アミノピロリジン
白金（ＩＩ）（異性体ａ−２）との約１：１の混合物］
を生薬とする注射剤： ［処方］ 重量比 生薬（本発明白金錯体Ａ−１） ２００塩化ナトリウ
ム ３６０マンニトール
１０００［操作］ 生薬に対して１０００倍（ＩＩ重量比の滅菌精製水に、
上記の成分を溶解させた後、濾過した。濾液１００ｄず
つをバイアルに充填し、凍結乾燥した後密栓して１バイ
アル中に１００■ｇの本発明白金錯体Ａ−１を含む凍結
乾燥製剤を得た。本製剤は用時２０ｄの滅菌精製水に溶
解して使用する。
７．７９．５４．０４゜５４．３６．６１．７８．８９
．６７、１９７．００゜元素分析値（Ｃ７Ｈ１４Ｎ２０
Ｓ Ｐｔとして）二計算値（％） Ｃ，２２，７７；
Ｈ，３，８２；Ｎ、７．５９実測値（％） Ｃ，２２
，７１；Ｈ，３，５９；Ｎ、７．５７実施例フ 注射剤
の製造 本発明白金錯体Ａ−１［α−グリコラト−（３ＲＳ）
−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ−１）
とβ−グリコラト−（３Ｒ５）−３−アミノピロリジン
白金（ＩＩ）（異性体ａ−２）との約１：１の混合物］
を生薬とする注射剤： ［処方］ 重量比 生薬（本発明白金錯体Ａ−１） ２００塩化ナトリウ
ム ３６０マンニトール
１０００［操作］ 生薬に対して１０００倍（ＩＩ重量比の滅菌精製水に、
上記の成分を溶解させた後、濾過した。濾液１００ｄず
つをバイアルに充填し、凍結乾燥した後密栓して１バイ
アル中に１００■ｇの本発明白金錯体Ａ−１を含む凍結
乾燥製剤を得た。本製剤は用時２０ｄの滅菌精製水に溶
解して使用する。
実施例８ 注射剤の製造
本発明白金錯体Ａ−２［α−グリコラト−（３Ｒ３）
−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ−１）
］を生薬とする注射剤： ［処方］ 重量比 主薬（本発明白金錯体Ａ−２） ２００グルコース
２０００［操作］ 生薬に対して１０００倍（重量比）の滅菌精製水に、上
記の成分を溶解させた後、濾過した。１液１００ｄずつ
をバイアルに充填し、凍結乾燥した後密栓して１バイア
ル中に１００ｍｇの本発明白金錯体Ａ−２を含む凍結乾
燥製剤を得た。木製剤は用時２０ｄの滅菌精製水に溶解
して使用する。
−３−アミノピロリジン白金（ＩＩ）（異性体ａ−１）
］を生薬とする注射剤： ［処方］ 重量比 主薬（本発明白金錯体Ａ−２） ２００グルコース
２０００［操作］ 生薬に対して１０００倍（重量比）の滅菌精製水に、上
記の成分を溶解させた後、濾過した。１液１００ｄずつ
をバイアルに充填し、凍結乾燥した後密栓して１バイア
ル中に１００ｍｇの本発明白金錯体Ａ−２を含む凍結乾
燥製剤を得た。木製剤は用時２０ｄの滅菌精製水に溶解
して使用する。
実施例９〜１２ 注射剤の製造
本発明白金錯体Ａ−１のかわりに本発明の白金錯体Ａ−
４［α−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミノピロリジン
白金（ＩＩ）（異性体ａ−３）］ 、本発明の白金錯体
Ａ−５［α−グリコラト−（３Ｓ）−３−アミノピロリ
ジン白金（１１）（異性体ａ−５）〕、本発明の白金錯
体Ｂ−１［α−グリコラト−（３Ｒ５） −３−アミノ
ピペリジン白金（１１）（異性体ｂ−１）とβ−グリコ
ラト−（３ＲＳ）−３−アミノピペリジン白金（ＩＩ）
（異性体ｂ−２）との約６＝４の混合物］あるいは本発
明の白金錯体Ｂ−２［α−グリコラト−（３Ｒ３）−３
−アミノピペリジン白金（ＩＩ）（異性体ｂ−１） ］
を用いるほかは、実施例７の場合と同様にして１バイア
ル中に、本発明白金錯体Ａ−４、本発明白金錯体Ａ−５
、本発明白金錯体Ｂ−１あるいは本発明白金錯体Ｂ−２
の１００１１ｇを含む凍結乾燥製剤をそれぞれ得た。
４［α−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミノピロリジン
白金（ＩＩ）（異性体ａ−３）］ 、本発明の白金錯体
Ａ−５［α−グリコラト−（３Ｓ）−３−アミノピロリ
ジン白金（１１）（異性体ａ−５）〕、本発明の白金錯
体Ｂ−１［α−グリコラト−（３Ｒ５） −３−アミノ
ピペリジン白金（１１）（異性体ｂ−１）とβ−グリコ
ラト−（３ＲＳ）−３−アミノピペリジン白金（ＩＩ）
（異性体ｂ−２）との約６＝４の混合物］あるいは本発
明の白金錯体Ｂ−２［α−グリコラト−（３Ｒ３）−３
−アミノピペリジン白金（ＩＩ）（異性体ｂ−１） ］
を用いるほかは、実施例７の場合と同様にして１バイア
ル中に、本発明白金錯体Ａ−４、本発明白金錯体Ａ−５
、本発明白金錯体Ｂ−１あるいは本発明白金錯体Ｂ−２
の１００１１ｇを含む凍結乾燥製剤をそれぞれ得た。
参考例１
３−アミノピロリジンの 学 害１：
（１）（３Ｒ）−３−アミノピロリジン・Ｄ（−）−酒
石酸塩 水３０ｍｊ！とメタノール１２０ｍＪ２との混液にＤ（
−）−酒石酸１７ｇを溶解させ、（３Ｒ５）−３−アミ
ノピロリジン１９ｇを徐々に加え攪拌した０発熱がおさ
まったのちメタノール８０１１１Ｊ２を加え、０〜２℃
で１晩放置し、析出した粗製の（３Ｒ）−３−アミノピ
ロリジン・Ｄ（−）−酒石酸塩２０．６ｇを濾取した。
石酸塩 水３０ｍｊ！とメタノール１２０ｍＪ２との混液にＤ（
−）−酒石酸１７ｇを溶解させ、（３Ｒ５）−３−アミ
ノピロリジン１９ｇを徐々に加え攪拌した０発熱がおさ
まったのちメタノール８０１１１Ｊ２を加え、０〜２℃
で１晩放置し、析出した粗製の（３Ｒ）−３−アミノピ
ロリジン・Ｄ（−）−酒石酸塩２０．６ｇを濾取した。
これをメタノール−水（２：３）の混合溶液で４回再結
晶して（３Ｒ）−３−アミノピロリジン・Ｄ（−）−酒
石酸塩６．８ｇを得た。
晶して（３Ｒ）−３−アミノピロリジン・Ｄ（−）−酒
石酸塩６．８ｇを得た。
融点：２１９〜２２７℃
［α］ ” −２５，９° （ｃ−１，８，０）元素分
析値（Ｃａ Ｈ１ａＮ＊ Ｏｓとして）：計算値（％）
Ｃ，４０，ｌｉ８；Ｈ，６，８３；Ｎ、１１．８６
実測値（％） Ｃ，４０，５５；Ｈ，６，６５；Ｎ、
１１．６９（２）（３３）−３−アミノピロリジン・し
く◆）−酒石酸塩 上記の粗製（３Ｒ）°−３−アミノピロリジン・Ｄ（−
）−酒石酸塩の濾液に、水５０ 謹１に溶解したしく÷
）−酒石酸塩２５ｇを加え、析出した結晶を濾取した。
析値（Ｃａ Ｈ１ａＮ＊ Ｏｓとして）：計算値（％）
Ｃ，４０，ｌｉ８；Ｈ，６，８３；Ｎ、１１．８６
実測値（％） Ｃ，４０，５５；Ｈ，６，６５；Ｎ、
１１．６９（２）（３３）−３−アミノピロリジン・し
く◆）−酒石酸塩 上記の粗製（３Ｒ）°−３−アミノピロリジン・Ｄ（−
）−酒石酸塩の濾液に、水５０ 謹１に溶解したしく÷
）−酒石酸塩２５ｇを加え、析出した結晶を濾取した。
これを２０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｊ２に溶解
させた後、アセトン３００ｍｆｔを加えて析出した結晶
を濾去した。濾液に、水４０ｆｆ１１に溶解したしく÷
）−酒石酸２０ｇを加え、析出した結晶を濾取した。こ
の結晶を水３０ｍｊｉ＆：溶解させたのち、水酸化ナト
リウム３００ｇを加え、エーテル３００ ＩＩｆＬで３
回抽出した。エーテルを減圧留去し、残渣に、水２５
■１に溶解したしく◆）−酒石酸５．５ｇを加えて８０
℃に加熱し、メタノール４０ 鳳１を加えたのち、徐々
に室温まで冷却させた。析出した結晶を濾取し、メタノ
ール−水（１：１）の混合溶媒より再結晶して（３Ｓ）
−３−アミノピロリジン・しく÷）−酒石酸塩５．０ｇ
を得た。
させた後、アセトン３００ｍｆｔを加えて析出した結晶
を濾去した。濾液に、水４０ｆｆ１１に溶解したしく÷
）−酒石酸２０ｇを加え、析出した結晶を濾取した。こ
の結晶を水３０ｍｊｉ＆：溶解させたのち、水酸化ナト
リウム３００ｇを加え、エーテル３００ ＩＩｆＬで３
回抽出した。エーテルを減圧留去し、残渣に、水２５
■１に溶解したしく◆）−酒石酸５．５ｇを加えて８０
℃に加熱し、メタノール４０ 鳳１を加えたのち、徐々
に室温まで冷却させた。析出した結晶を濾取し、メタノ
ール−水（１：１）の混合溶媒より再結晶して（３Ｓ）
−３−アミノピロリジン・しく÷）−酒石酸塩５．０ｇ
を得た。
融点＝２１９〜２２６℃
［α］ ２０◆２５．９＠（ｃ−１，Ｈ２Ｏ）元素分析
値 （ＣＩｌ Ｈ１６Ｎ２０６としテ）：計算値（％）
Ｃ，４０，６８，）１，６４３．Ｎ、１１．８６実
測値（％） Ｃ，４０，６２，Ｈ，６，５５；Ｎ、１
１．８０（３）（３Ｒ）−３−アミノピロリジン上記（
１）の（３Ｒ）−３−アミノピロリジン・Ｄ（−）−酒
石酸塩５．０ｇを４０％水酸化ナトリウム水溶液１０
膳１に加えて溶解し、エーテルで抽出した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥の後、エーテルを留去し、残漬を減圧
蒸留して（３Ｒ）−３−アミノピロリジン０．４ｇを得
た。
値 （ＣＩｌ Ｈ１６Ｎ２０６としテ）：計算値（％）
Ｃ，４０，６８，）１，６４３．Ｎ、１１．８６実
測値（％） Ｃ，４０，６２，Ｈ，６，５５；Ｎ、１
１．８０（３）（３Ｒ）−３−アミノピロリジン上記（
１）の（３Ｒ）−３−アミノピロリジン・Ｄ（−）−酒
石酸塩５．０ｇを４０％水酸化ナトリウム水溶液１０
膳１に加えて溶解し、エーテルで抽出した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥の後、エーテルを留去し、残漬を減圧
蒸留して（３Ｒ）−３−アミノピロリジン０．４ｇを得
た。
沸点ニア０〜７２℃／ ４０ ｍｍＨｇ［α］２０
÷９，０° （ｃ−１，ＨｚＯ）参考例２ ３Ｓ −３−アミノピロリジンのΔ ：（３Ｓ）−３−
アミノ−２−ピロリドン・塩酸塩 ［パイルシュタイン
ズ へンドブーフ デル オルガニッシェン ヘミ−（
Ｂｅｉｌｓｔ−ｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅ
ｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉａ）第１
ＩＩ ／ ＩＶ増補版 １９８０年発行、６４０１頁参
照］１．５ｇをジエチルエーテル５０ｍｊ！に懸濁し、
この懸濁液に水素化リチウムアルミニウム１．０ｇを加
えて加熱還流下に４８時間攪拌した。水冷下、攪拌しな
がら反応液に少量の木片を加えて過剰の水素化リチウム
アルミニウムを分解したのち、不溶物を濾過して除いた
。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ジエチルエーテ
ルを減圧留去した。残渣を減圧蒸留し、３０〜ｂ ２５ ｍ＋ｎ）ＩＳの留分を集めて、油状物として粗製
の（３Ｓ）−３−アミノピロリジン２１６Ｂを得た［［
α］２Ｏ−ｅ４° （ｃ−Ｌ ＨｚＯ）］ ｅこの粗製
の（３Ｓ）−３−アミノピロリジンは、以下の通り、Ｌ
（◆）−酒石酸塩として精製した。上記粗製の（３Ｓ）
−３−アミノピロリジン２００ｍｇおよびＬ （＋）−
酒石酸３４８■ｇを水２ ａｉｌに溶解し、メタノール
１０ｍＩＬを加え、室温で１時間放置したところ油状物
が沈澱した。デカンテーションにより上清液を除き、油
状物をメタノール−水（１：１）の混合溶媒に熱時溶解
後冷却し、析出した不純物を濾過により除いた。濾液を
濃縮乾固し、残漬をメタノール−水（２：３）の混合溶
媒から再結晶して（３Ｓ）−３−アミノピロリジン・Ｌ
（＋）−酒石酸塩２１０ｍｇを得た。
÷９，０° （ｃ−１，ＨｚＯ）参考例２ ３Ｓ −３−アミノピロリジンのΔ ：（３Ｓ）−３−
アミノ−２−ピロリドン・塩酸塩 ［パイルシュタイン
ズ へンドブーフ デル オルガニッシェン ヘミ−（
Ｂｅｉｌｓｔ−ｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅ
ｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉａ）第１
ＩＩ ／ ＩＶ増補版 １９８０年発行、６４０１頁参
照］１．５ｇをジエチルエーテル５０ｍｊ！に懸濁し、
この懸濁液に水素化リチウムアルミニウム１．０ｇを加
えて加熱還流下に４８時間攪拌した。水冷下、攪拌しな
がら反応液に少量の木片を加えて過剰の水素化リチウム
アルミニウムを分解したのち、不溶物を濾過して除いた
。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ジエチルエーテ
ルを減圧留去した。残渣を減圧蒸留し、３０〜ｂ ２５ ｍ＋ｎ）ＩＳの留分を集めて、油状物として粗製
の（３Ｓ）−３−アミノピロリジン２１６Ｂを得た［［
α］２Ｏ−ｅ４° （ｃ−Ｌ ＨｚＯ）］ ｅこの粗製
の（３Ｓ）−３−アミノピロリジンは、以下の通り、Ｌ
（◆）−酒石酸塩として精製した。上記粗製の（３Ｓ）
−３−アミノピロリジン２００ｍｇおよびＬ （＋）−
酒石酸３４８■ｇを水２ ａｉｌに溶解し、メタノール
１０ｍＩＬを加え、室温で１時間放置したところ油状物
が沈澱した。デカンテーションにより上清液を除き、油
状物をメタノール−水（１：１）の混合溶媒に熱時溶解
後冷却し、析出した不純物を濾過により除いた。濾液を
濃縮乾固し、残漬をメタノール−水（２：３）の混合溶
媒から再結晶して（３Ｓ）−３−アミノピロリジン・Ｌ
（＋）−酒石酸塩２１０ｍｇを得た。
融点：２１７〜２２５℃
Claims (8)
- （１）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１または２の整数を示し、Ａは▲数式、化
学式、表等があります▼で表わされる配位子を示す。） で表わされる白金錯体。 - （２）ｎが１である特許請求の範囲第（１）項に記載の
白金錯体。 - （３）α−グリコラト−（３ＲＳ）−３−アミノピロリ
ジン白金（II） - （４）α−グリコラト−（３Ｒ）−３−アミノピロリジ
ン白金（II） - （５）α−グリコラト−（３Ｓ）−３−アミノピロリジ
ン白金（II） - （６）特許請求の範囲第（１）項に記載の白金錯体を有
効成分とする抗腫瘍剤。 - （７）特許請求の範囲第（２）項〜第（５）項のいずれ
か１項に記載の白金錯体を有効成分とする抗腫瘍剤。 - （８）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１または２の整数を示し、Ｘは、塩素原子
、臭素原子あるいはヨウ素原子を示す。） で表わされる白金錯体。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63192274A JPH01294683A (ja) | 1988-02-04 | 1988-08-01 | 新規白金錯体および該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤並びに該化合物製造用中間体 |
| US07/275,363 US4939256A (en) | 1988-02-04 | 1988-11-23 | Novel platinum complex, antineoplastic agent containing the same, and intermediate therefor |
| EP19880121007 EP0327709A3 (en) | 1988-02-04 | 1988-12-15 | Novel platinum complex, antineoplastic agent containing the same, intermediate therefor, preparation method and use |
| US07/454,050 US4968800A (en) | 1988-02-04 | 1989-12-14 | Novel platinum complex, antineoplastic agent containing the same, and intermediate therefor |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-25463 | 1988-02-04 | ||
| JP2546388 | 1988-02-04 | ||
| JP63192274A JPH01294683A (ja) | 1988-02-04 | 1988-08-01 | 新規白金錯体および該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤並びに該化合物製造用中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01294683A true JPH01294683A (ja) | 1989-11-28 |
Family
ID=26363082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63192274A Pending JPH01294683A (ja) | 1988-02-04 | 1988-08-01 | 新規白金錯体および該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤並びに該化合物製造用中間体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4939256A (ja) |
| EP (1) | EP0327709A3 (ja) |
| JP (1) | JPH01294683A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009084493A1 (ja) * | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | 光学活性３－アミノピロリジン塩及びその製造方法並びに３－アミノピロリジンの光学分割方法 |
| WO2009107571A1 (ja) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | 住友化学株式会社 | アルキルピペリジン－３－イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体 |
| JP2009256337A (ja) * | 2008-03-26 | 2009-11-05 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法 |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5116831A (en) * | 1985-12-24 | 1992-05-26 | Warner-Lambert Company | Aminoalkyl-substituted cycloalkylamine platinum (II) complexes |
| CA2106679C (en) * | 1991-03-23 | 1996-01-09 | Dae-Kee Kim | Novel platinum (ii) complex and processes for preparing the same |
| ES2056721B1 (es) * | 1991-06-05 | 1995-05-01 | Ferrer Int | Mejoras en el objeto de la patente de invencion n{ 9101355 que se refiere a procedimiento de obtencion de nuevos derivados de platino con aminopirrolidinas. |
| ES2042364B1 (es) * | 1991-06-05 | 1994-07-16 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de platino con aminopirrolidinas. |
| GB9411212D0 (en) * | 1994-06-04 | 1994-07-27 | Atomic Energy Authority Uk | Electrochemical oxidation of matter |
| US6806289B1 (en) * | 2000-07-14 | 2004-10-19 | Stephen J. Lippard | Coordination complexes, and methods for preparing by combinatorial methods, assaying and using the same |
| EP1554572B1 (en) | 2001-07-25 | 2009-10-14 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| CA2608144C (en) | 2005-04-28 | 2012-11-13 | Proteus Biomedical, Inc. | Pharma-informatics system |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| ES2728225T3 (es) | 2009-02-20 | 2019-10-23 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de administración de fármacos a base de glutatión |
| CA2760945A1 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57123198A (en) * | 1981-01-23 | 1982-07-31 | Shionogi & Co Ltd | Novel platinum complex |
| JPS59112995A (ja) * | 1982-12-21 | 1984-06-29 | Shionogi & Co Ltd | 新規グリコ−ル酸白金錯体 |
| HU193809B (en) * | 1984-09-12 | 1987-12-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing new platinum complexes |
| CA1272202A (en) * | 1985-12-24 | 1990-07-31 | Warner-Lambert Company | Aminoalkyl-substituted cycloalkylamine platinum (ii) complexes |
| EP0273315B1 (en) * | 1986-12-18 | 1992-03-18 | SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. | Ammine-n-heterocyclic-platinum complexes and antitumor agents |
-
1988
- 1988-08-01 JP JP63192274A patent/JPH01294683A/ja active Pending
- 1988-11-23 US US07/275,363 patent/US4939256A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-15 EP EP19880121007 patent/EP0327709A3/en not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-12-14 US US07/454,050 patent/US4968800A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009084493A1 (ja) * | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | 光学活性３－アミノピロリジン塩及びその製造方法並びに３－アミノピロリジンの光学分割方法 |
| US7879903B2 (en) | 2007-12-27 | 2011-02-01 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | Optically active 3-aminopyrrolidine salt, process for production thereof, and method for optical resolution of 3-aminopyrrolidine |
| JP5403517B2 (ja) * | 2007-12-27 | 2014-01-29 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 光学活性３−アミノピロリジン塩及びその製造方法並びに３−アミノピロリジンの光学分割方法 |
| WO2009107571A1 (ja) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | 住友化学株式会社 | アルキルピペリジン－３－イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体 |
| JP2009227665A (ja) * | 2008-02-27 | 2009-10-08 | Sumitomo Chemical Co Ltd | アルキルピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体 |
| JP2009256337A (ja) * | 2008-03-26 | 2009-11-05 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0327709A2 (en) | 1989-08-16 |
| US4968800A (en) | 1990-11-06 |
| EP0327709A3 (en) | 1990-10-03 |
| US4939256A (en) | 1990-07-03 |
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