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JPH01275535A - 哺乳動物におけるｂ―リンパ球の応答の抑制方法 - Google Patents

哺乳動物におけるｂ―リンパ球の応答の抑制方法

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Publication number
JPH01275535A
JPH01275535A JP1061061A JP6106189A JPH01275535A JP H01275535 A JPH01275535 A JP H01275535A JP 1061061 A JP1061061 A JP 1061061A JP 6106189 A JP6106189 A JP 6106189A JP H01275535 A JPH01275535 A JP H01275535A
Authority
JP
Japan
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antibody
therapeutic
lymphocyte
diagnostic
antibodies
Prior art date
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Pending
Application number
JP1061061A
Other languages
English (en)
Inventor
Jr Harry M Meyer
ハリイ・エム・メイヤー・ジユニア
Martin J Weiss
マーチン・ジエイ・ウエイス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of JPH01275535A publication Critical patent/JPH01275535A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は哺乳動物におけるＢ−リンパ球の応答を抑制す
る方法に関する。
本発明を要約すれば、成熟したＢ−リンパ球の表面マー
カー（ｍａｒｋｅｒ）に対する抗体の適当量を用いて処
理することにより、哺乳動物のＢ−リンパ球の選択的抑
制が達成されるということである。
細胞毒剤、放射性核剤、毒素又は前炎症物質の、これら
の゛試剤のガン関連抗原に特異的なモノクローナル抗体
への抱合によるガンへの部位選択的供給は、ガンの診断
及び治療における重要な進歩を約束している。現在人間
の抗体の使用は制限され、そしてその治療的及び診断的
適用は実際的でない。
それ故に、適当な動物、普通マウスに由来する抗体に頼
ることが必要である。これらの抗体は人間にとって異質
であるから、免疫応答が予測され、確かにＪ、Ｗ、ラリ
ツク（Ｌａｒｒｉｃｋ）及びＪ、Ｍ。
７’−ラ（Ｂｏｕｒｌａ）　、ｒ人間のモノクローナル
抗体の治療的使用に対する展望」、Ｊ、ビオル・レスポ
ンシーズ・モデイファイアーズ（Ｂｉｏｌ、　Ｒｅ５ｐ
ｏｎｓｅｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）　、５．３７９−３
９３　　（１９８６）に記述されているようにしばしば
それが顕著である。
更に抗体は治療学的抗体に結合する異質蛋白質（例えば
毒素）に応答して形成されうる。人間の又は混合染色体
（人間一定＋マウス変化の領域）の抗体を用いても、免
疫応答は可能性がある。この応答は、投与された抗体又
はＲ，Ｃ，ケネディ−（Ｋｅｎｎｅｄｙ）ら、サイエン
ティフィック・アメリカン（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ）、２２５．４８（１９８６）に議論さ
れている如き他の異質蛋白質に対する抗体の、宿主のＢ
−リンパ球による形成を含む。これが起こる時、そのよ
うな応答は、抗体がその機能を発揮する機会にめぐり合
う前に該治療学的抗体を中性にしてしまうからその治療
学的研究を弱体化する。更にり、チャテノウド（Ｃｈａ
ｔｅｎｏｕｄ）　、ｒ治療学的抗体に対する免疫応答」
、イミュノロジー・ツデイ（［ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　Ｔ
ｏｄａｙ）、７．３６７〜３６８　（１９８６）及びＭ
、Ｌ、ゾラー（Ｚｏｌｅｒ）、「モノクローナル抗体：
治療学的現実の間際で？」、メディカル・ワールド・ニ
ュース（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｗｏｒｌｄ　Ｎｅｗｓ）　、
９２〜ｌ　Ｏ８，１９８６年６月９日に議論されている
ように患者を危くする深刻な過敏性反応の可能性もある
。免疫応答を最小にするために、哺乳動物は種々の公知
の免疫抑制剤で単独に又は例えばコルチコステロイド、
シクロスポリン、シクロホスファミドなどと組合せて処
理することができる。これらの試剤は部分的に有効であ
るけれど非選択性であり、一般に免疫系の多くの成分を
抑制し、この結果哺乳動物の体液応答の所望の抑制を得
るために、他の免疫系成分に対する相伴的作用の結果と
して深刻な、更には生命をおびやかす副作用が起こりう
る。本発明は異質蛋白質への抗体応答の役目をする免疫
系のその成分及びその成分だけ、例えば不ズミに由来す
る抗体、即ちＢ−リンパ球を一時的に抑制する新規で特
別な、従ってより好ましい方法を提供する。
本発明は、未変性の或いは適当な放射性同位体、細胞毒
剤又は毒素に抱合された或いは抗体性又は細胞性細胞毒
性を引き出すために変性された抗Ｂ−リンパ球抗体又は
その断片の１種又はそれ以上の製薬学的有効量を哺乳動
物に投与することを含んでなる治療学的方法である。抗
体は診断的又は治療的投薬量の、未変性の抗体又は抗体
断片或いはこれらの治療学的又は診断的試剤例えば放射
性同位体、毒素、細胞毒剤などとの抱合体或いは他の治
療学的又は診断的非抗体異質蛋白質の哺乳動物への同時
、以後又は以前の投与に対するＢ−リンパ球の応答を抑
制するのに十分な量で投与される。本発明は免疫抑制処
方物を含む。また本発明は免疫抑制の診断的及び治療学
的処方物を含む。
本発明は、哺乳動物に、１種又はそれ以上の、抗Ｂ−リ
ンパ球未変性抗体又はその断片、或いは放射性同位体、
細胞毒剤７は毒素に抱合された抗Ｂ−リンパ球抗体又は
その断片、或いは抗体又は細胞性細胞毒性を引き出すた
めに変性された抗Ｂ−リンパ球抗体又はその断片、を、
有効投薬量の診断的又は治療的未変性抗体、抗体断片又
はこれらと放射性同位体、毒素もしくは細胞毒剤との抱
合体、或いは診断的又は治療的投薬量の非抗体異質蛋白
質を同時に、以後に又は以前に哺乳動物に投与すること
に対するＢ−リンパ球の応答を抑制する製薬学的有効量
で、投与することを含んでなる未変性抗体又は抗体断片
或いはこれらの放射性同位体、毒素又は細胞毒剤の診断
的又は治療的投薬量；或いは非抗体異質蛋白質の他の診
断的又は治療的投薬量に対する哺乳動物のＢ−リンパ球
の応答を抑制する方法に関する。
本発明は、１種又はそれ以上の抗Ｂ−リンパ球未変性抗
体又はその断片或いは放射性同位体、触媒毒剤又は毒素
に抱合された抗Ｂ−リンパ球抗体又はその断片、或いは
抗体又は細胞性細胞毒性を引き出すために変性された抗
Ｂ−リンパ球抗体又はその断片並びに製薬学的に適当な
担体を含んでなる免疫抑制処方物を含む。
更に本発明は、診断的に又は治療的に未変性の抗体、抗
体断片又はこれらの放射性同位体、毒素又は細胞毒剤と
の抱合体、或いは診断的又は治療的な非抗体蛋白質、並
びに免疫抑制の抗Ｂ−リンパ球未変性抗体又はその断片
或いは放射性同位体、触媒毒剤又は毒素、に抱合された
抗Ｂ−リンパ球抗体又はその断片、或いは抗体又は細胞
性細胞毒性を引き出すために変性された抗Ｂ−リンパ球
抗体又はその断片並びに製薬学的に適当な担体を含んで
なる免疫抑制の診断的又は治療学的処方物を含む。
Ｂ−リンパ球の選択的抑制は、成熟したＢ−リンパ球の
表面マーカーに対して適当量の抗体で処理することによ
って達成することができる。好ましくはこの抗体は成熟
したＢ−リンパ球を認識すべきで、幹細胞を認識すべき
でなく、斯くしてＢ−リンパ球の幹細胞による後になっ
ての再分布に対処する。そのような抗体は技術的に良く
知られた方法で容易に製造される。Ｂ−リンパ球のリン
パ腫の処置に有用である悪性Ｂ−リンパ球に対する抗体
は、しばしば正常のＢ−リンパ球と交叉反応し、この目
的に使用することもできる。そのような抗体の例は文献
に示されている。例えばニブシュタイン（Ｅｐｓｔｅｉ
ｎ）とその共同研究者は、「人間のＢ−リンパ球及び誘
導されたガンと、免疫診断的及び免疫治療的潜在力を有
して反応する２つの新しいモノクローナル抗体Ｌ　ｙ　
ｍ　−１及びＬｙｍ−２４、キャンサー・リサーチ（Ｃ
ａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ）　、４７．８３０〜８４
０　（１９８７）にＬｙｍ−１及びＬｙｍ−２と記され
た２つのそのような抗体を記述し、更に他の抗Ｂ−リン
パ球抗体に対しては論文に引用した参考文献を示してい
る。これらの抗体はネズミ起源であるけれど、このネズ
ミのものに対するＢ−リンパ球の応答が抑制されるであ
ろうから、その人間への繰返し投与は排除されない。い
くつかにおいて、多く又はすべの場合でなくて、Ｂ−リ
ンパ球の分布がすべて同一の表面マーカーを共通にして
いない可能性があるから、Ｂ−リンパ球の応答の所望の
抑制を効果的に達成するためには１種より多い抗体を利
用することが必要であるかも知れない。本発明はこの目
的を達成するために必要な程度に多い抗体の利用を意図
する。
本発明は未変性（「生来」）の抗体並びに適当な細胞毒
剤、毒素又は放射性同位体と抱合した抗体の使用を含ん
でいる。適当な放射性同位体は＋３１１　、９１１ｙ及
び”Ｃｕを含む。ヨウ素化抗体の製造法は技術的に良く
知られており　［参照Ｓ、Ｌ。
ミルス（Ｍｉｌｌｓ）ら、ハイブリドマ（Ｈｙｂｒ　ｉ
ｄｏｍａ）、５．２６５〜２７５　（１９８６）及びこ
の引用文献１、その製造は病院の放射線屑で容易に行な
うことができる。［ｓｏｙに対しては、Ｌ、Ｃ，ウォッ
シュバーン（Ｗａｓｈｂｕｒｎ）ら、ヌクル・メト・ビ
オル（Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　Ｂｉｏｌ、）上ユ、４５
３−４５６（１９８６）及びＭ、チノル（Ｃｈｉｎｏｌ
）及びり。
Ｊ、ナトウィッチ（Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ）　、Ｊ　、ヌ
クル・メト（Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、）　、２８．１４６
５〜１４７０（１９８７）、及びｆｉ７Ｃｕに対しては
Ｍ、に、モイ（Ｍｏｉ）ら、アナリテイカル・バイオケ
ミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、１４８．２４９〜２５３　（１９８５）を
参照］。本発明の目的に対しては、各抗体分子に対して
平均約１つのα又はβ線放射の放射性同位体を含む調製
物が好適であろう。
抗体は技術的に記述されている方法により、公知の細胞
毒薬剤例えばメトトレキセー）　（ｍｅｔｈ。
Ｌｒｅｘａｔｅ）　、アミノプテリン、ミドキサントロ
ン、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）　、ビ
ンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドキソルビ
シン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）などと、或いは植物毒
素例えばアブリン（ａｂｒ　ｉｎ）又はリシン（ｒｉｃ
ｉｎ）などもしくはそのリポソーム不活性化サブユニッ
ト、或いは他の細胞毒性をもつことが知られている試剤
と抱合体にすることができる。
更に本発明はＢ−リンパ球を認識する遺伝的に、酵素的
に、又は化学的に変性された抗体を意識している。この
場合、一定の領域が、抗体依存性の細胞の細胞毒性（Ａ
ＤＣＣ）のために補体蛋白質を固定し或いは目標の細胞
破壊を誘導するドメイン（ｄｏｍａｉｎ）で変性され又
は置換され、斯くして患者自身の免疫系を活性化する。
この新規な療法は、ガンの治療のほかに治療的モノクロ
ーナル抗体の使用と関連して、バクテリヤ、ウィルス、
原生動物及び他の感染病のような病気、内毒性ショック
、自己免疫病、漸進的増殖硬化症などの処置において同
様に有用である。器官移植の拒絶の場合、ネズミに由来
する抗Ｔリンパ球○ＫＴ−３抗体での処置はマウスの抗
体に対する強いＢ−リンパ球応答が付随し、これが少く
とも一部においてこの容認された臨床的に有用な方法を
弱体化する［Ｃ，Ｆ、シールド（Ｓｈｉｅｌｄ）■ら、
ネフロン４６：補１１４８〜５１（１９８７）］。本発
明の療法の、０ＫＴ−３抗体などと関連しての使用はこ
の方法の有効性を高めるであろう。
実施例】 Ｂ−リンパ球の応答を抑制しうるＬｙｍ−１抗体及び製
薬学的に適当な担体（実施例９）の免疫抑制処方物を哺
乳動物に投与した。。本実施例の処置法に続いて、Ｂ−
リンパ球の選択的抑制がもたらされた。
実施例２ ＩＪＩｆ　Ｌｙｍ　Ｉの、製薬学的に許容しうる担体中
の免疫抑制処方物（実施例８）を哺乳動物に投与した。
この投与の処置法に統いて、Ｂ−リンパ球の選択的抑制
がもたらされ、不ズミに由来する抗体の、治療学的目的
の多数回投与を可能ならしめた。
実施例３ ＋３１１−ｌｙｍ　　１の、製薬学的に許容しうる担体
中の免疫抑制処方物（実施例８）を哺乳動物に投与した
。この投与の処置法に統いて、Ｂ−リンパ球の選択的抑
制がもたらされ、リシン−Ａ鎖に抱合された治療学的抗
体の多数回の投与を可能ならしめた。
実施例４ ＋３’Ｉ−Ｌｙｍ−１の、製薬学的に許容しうる担体中
の免疫抑制処方物（実施例８）を哺乳動物に投与した。
この投与の処置法に続いて、Ｂ−リンパ球の選択的抑制
がもたらされ、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビ
ンデシンの誘導体に抱合された治療学的抗体の多数回の
投与を可能ならしめた。
実施例５ メトトレキセートと抱合した抗体の治療学的投薬量の、
製薬学的に適当な担体中の部位選択的処方物を哺乳動物
に投与した。次いで製薬学的に適当な＋３１１−Ｌｙ”
　　’抗体（実施例８）を同一の動物に投与した。本実
施例の処置法に続いて、細胞毒剤の部位選択的供給とＢ
　−ＩＪンパ球の選択的抑制がもたらされた。
実施例６ 不ズミに由来する抗Ｔ細胞０ＫＴ−３抗体を含む処方物
を器官移植後の哺乳動物に投与した。次いで適当な担体
中の１３１１　　Ｌｙｍｌ抗体（実施例８）を同一の動
物に投与した。本実施例の処置法の後、０ＫＴ−３抗体
の処置の効率が高められ　ｔこ　。
実施例７ 不ズミに由来する抗Ｔ細胞０ＫＴ−３抗体を含む処方物
を器官移植後の哺乳動物に投与し、同時に適当な担体中
の１３１１−ｌｙｍ　　’抗体（実施例８の方法で製造
）を同一の動物に投与した。本実施例の処置法の後、０
ＫＴ−３抗体の処置の効率が高められた。
実施例８ ”’　Ｔ　−Ｌ’ｙ　ｍ−投薬処方物のヨウ素化製造法
１、すべての容器、クロマトグラフィー用媒体及び工程
に必要な管を殺菌した。
２、Ｎａ１３１１溶液を、０．１Ｎ　　ＭＣＩの添加に
よってｐＨ約８．５に調節した。
３、モノクローナル抗体Ｌｙｍ−１を注入のために遠心
分離した。
４、Ｌｙｍ−１をＮ　ａ　”’　Ｉ　　溶液に、モル比
ｌ：ｌで添加した。
５、クロラミン−Ｔ溶液を、Ｌｙｍ−１１０Ｑ　ｍｃｇ
に対してクロラミン−Ｔ１．２５ｍｃｇの割合で添加し
、かき混ぜた。
６．４°Ｃで１０分間反応させた。
７、メタ亜硫酸水素ナトリウム溶液を（クロラミン−Ｔ
に対して２：ｌのモル比で）添加して反応を停止させた
。
８、バイオゲルＰ−１０／ダウエックス　１−ＸＢのカ
ラムでのクロマトグラフィーにか（すｔこ。
９．０．２μのフィルターを通過させた。
１０１５０ｍ＋２の薬ビンに集め；過剰な溶液を取出す
ことによって１３１１の活性を約１５０ミリキユーリー
に調節し；５％の人間の血清アルブミンを含む燐酸塩緩
衝の食塩水で５０ｍＱまで希釈した。
本発明の処方物に対する製薬学的に適当な担体は、随時
約５％の人間の血清アルブミンを含む無菌の燐酸塩緩衝
の食塩水である。例えば実施例９を参照。
実施例９ Ｌｙｍ−１１，０１０，０ 燐酸ナトリウム、　　　　　　０．０２２本　　　　　
０．２２木−塩基性口ＳＰ 燐酸ナトリウム　　　　　　０．１１９本　　　　１　
、１９＊二塩基性ｕｓｐ 塩化ナトリウムＵＳＰ　　　　　Ｏ，８７７８，７７塩
酸ｕｓｐ又は　　　　　　　　木本　　　　　　　＊８
水酸化ナトリウムｕｓｐ 木　無水物基準 ＊＊　　ｐＨを約７．２に調節するために添加。
本発明の特徴と態様は以下の通りである＝１、哺乳動物
に、１種又はそれ以上の、抗Ｂ　−リンパ球未変性抗体
又はその断片、或いは 放射性同位体、細胞毒剤又は毒素に抱合された抗Ｂ−リ
ンパ球抗体又はその断片、或いは抗体又は細胞性細胞毒
性を引き出すために変性された抗Ｂ　−ＩＪンパ球抗体
又はその断片、を、有効投薬量の診断的又は治療的未変
性抗体、抗体断片又はこれらと放射性同位体、毒素もし
くは細胞毒剤との抱合体、或いは診断的又は治療的投薬
量の非抗体異質蛋白質を同時に、以後に又は以前に哺乳
動物に投与することに対するＢ−リンパ球の応答を抑制
する製薬学的有効量で、投与することを含んでなる未変
性抗体又は抗体断片或いはこれらの放射性同位体、毒素
又は細胞毒剤の診断的又は治療的投薬量；或いは非抗体
異質蛋白質の診断的又は治療的投薬量に対する哺乳動物
のＢ−リンパ球の応答を抑制する方法。
２、哺乳動物に１種又はそれ以上の 抗Ｂ−リンパ球未変性抗体又はその断片を、有効投薬量
の診断的又は治療的未変性抗体、抗体断片又はこれらと
放射性同位体、毒素もしくは細胞毒剤との抱合体、或い
は診断的又は治療的投薬量の非抗体異質蛋白質を同時に
、以後に又は以前に哺乳動物に投与することに対するＢ
−リンパ球の応答を抑制する製薬学的有効量で、投与す
ることを含んでなる上記ｌの未変性抗体又は抗体断片或
いはこれらの放射性同位体、毒素又は細胞毒剤の診断的
又は治療的投薬量：或いは非抗体異質蛋白質の診断的又
は治療的投薬量に対する哺乳動物のＢ−リンパ球の応答
を抑制する方法。
３、抗Ｂ−リンパ球抗体がＬｙｍ−１はＬｙｍ−２ある
上記２の方法。
４、＃乳動物に１種又はそれ以上の 放射性同位体、細胞毒剤又は毒素に抱合された抗Ｂ−リ
ンパ球抗体又はその断片 を、有効投薬量の診断的又は治療的未変性抗体、抗体断
片又はこれらと放射性同位体、毒素もしくは細胞毒剤と
の抱合体、或いは診断的又は治療的投薬量の非抗体異質
蛋白質を同時に、以後に又は以前に哺乳動物に投与する
ことに対するＢ−リンパ球の応答を抑制する製薬学的有
効量で、投与することを含んでなる上記ｌの未変性抗体
又は抗体断片或いはこれらの放射性同位体、毒素又は細
胞毒剤の診断的又は治療的投薬量；或いは非抗体異質蛋
白質の診断的又は治療的投薬量に対する哺乳Ｌｙｍ−１
はＬｙｍ−２ある上記４の方法。
６、哺乳動物に１種又はそれ以上の 抗体又は細胞性細胞毒性を引きだすために変性された抗
Ｂ−リンパ球抗体又はその断片を、有効投薬量の診断的
又は治療的未変性抗体、抗体断片又はこれらと放射性同
位体、毒素もしくは細胞毒剤との抱合体、或いは診断的
又は治療的投薬量の非抗体異質蛋白質を同時に、以後に
又は以前に哺乳動物に投与することに対するＢ−リンパ
球の応答を抑制する製薬学的有効量で、投与することを
含んでなる上記ｌの未変性抗体又は抗体断片或いはこれ
らの放射性同位体、毒素又は細胞毒剤の診断的又は治療
的投薬量；或いは非抗体異質蛋白質の診断的又は治療的
投薬量に対する哺乳動物のＢ−リンパ球の応答を抑制す
る方法。
７、抗Ｔ　−リンパ球抗体の治療学的投薬量を増太さ仕
るための、上記ｌの哺乳動物におけるＢ−リンパ球の応
答を抑制する方法。
８、抗Ｔ−リンパ球抗体が０ＫＴ−３抗体であり、１種
又はそれ以上の、 抗Ｂ−リンパ球未変性抗体又はその断片、或いは 放射性同位体、細胞毒剤又は毒素に抱合された抗Ｂ−リ
ンパ球抗体又はその断片、或いは抗体又は細胞性細胞毒
性を引き出すために変性された抗Ｂ−’Ｊンパ球抗体又
はその断片、及び製薬学的に適当な担体、 を含んでなる免疫抑制処方物。
ｌ０９１種又はそれ以上のＢ−リンパ球未変性抗体又は
その断片及び 製薬学的に適当な抗体 を含んでなる上記１３の免疫抑制処方物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、哺乳動物に、１種又はそれ以上の、 抗Ｂ−リンパ球未変性抗体又はその断片、或いは 放射性同位体、細胞毒剤又は毒素に抱合された抗Ｂ−リ
    ンパ球抗体又はその断片、或いは抗体又は細胞性細胞毒
    性を引き出すために変性された抗Ｂ−リンパ球抗体又は
    その断片、を、有効投薬量の診断的又は治療的未変性抗
    体、抗体断片又はこれらと放射性同位体、毒素もしくは
    細胞毒剤との抱合体、或いは診断的又は治療的投薬量の
    非抗体異質蛋白質を同時に、以後に又は以前に哺乳動物
    に投与することに対するＢ−リンパ球の応答を抑制する
    製薬学的有効量で、投与することを含んでなる未変性抗
    体又は抗体断片或いはこれらの放射性同位体、毒素又は
    細胞毒剤の診断的又は治療的投薬量；或いは非抗体異質
    蛋白質の診断的又は治療的投薬量に対する哺乳動物のＢ
    −リンパ球の応答を抑制する方法。 ２、哺乳動物に１種又はそれ以上の抗Ｂ−リンパ球未変
    性抗体又はその断片を、有効投薬量の診断的又は治療的
    未変性抗体、抗体断片又はこれらと放射性同位体、毒素
    もしくは細胞毒剤との抱合体、或いは診断的又は治療的
    投薬量の非抗体異質蛋白質を同時に、以後に又は以前に
    哺乳動物に投与することに対するＢ−リンパ球の応答を
    抑制する製薬学的有効量で、投与することを含んでなる
    特許請求の範囲第１項記載の未変性抗体又は抗体断片或
    いはこれらの放射性同位体、毒素又は細胞毒剤の診断的
    又は治療的投薬量；或いは非抗体異質蛋白質の診断的又
    は治療的投薬量に対する哺乳動物のＢ−リンパ球の応答
    を抑制する方法。 ３、哺乳動物に１種又はそれ以上の放射性同位体、細胞
    毒剤又は毒素に抱合された抗Ｂ−リンパ球抗体又はその
    断片を、有効投薬量の診断的又は治療的未変性抗体、抗
    体断片又はこれらと放射性同位体、毒素もしくは細胞毒
    剤との抱合体、或いは診断的又は治療的投薬量の非抗体
    異質蛋白質を同時に、以後に又は以前に哺乳動物に投与
    することに対するＢ−リンパ球の応答を抑制する製薬学
    的有効量で、投与することを含んでなる特許請求の範囲
    第１項記載の未変性抗体又は抗体断片或いはこれらの放
    射性同位体、毒素又は細胞毒剤の診断的又は治療的投薬
    量；或いは非抗体異質蛋白質の診断的又は治療的投薬量
    に対する哺乳動物のＢ−リンパ球の応答を抑制する方法
    。 ４、哺乳動物に１種又はそれ以上の抗体又は細胞性細胞
    毒性を引きだすために変性された抗Ｂ−リンパ球抗体又
    はその断片を、有効投薬量の診断的又は治療的未変性抗
    体、抗体断片又はこれらと放射性同位体、毒素もしくは
    細胞毒剤との抱合体、或いは診断的又は治療的投薬量の
    非抗体異質蛋白質を同時に、以後に又は以前に哺乳動物
    に投与することに対するＢ−リンパ球の応答を抑制する
    製薬学的有効量で、投与することを含んでなる特許請求
    の範囲第１項記載の未変性抗体又は抗体断片或いはこれ
    らの放射性同位体、毒素又は細胞毒剤の診断的又は治療
    的投薬量；或いは非抗体異質蛋白質の診断的又は治療的
    投薬量に対する哺乳動物のＢ−リンパ球の応答を抑制す
    る方法。 ５、抗Ｔ−リンパ球抗体の治療学的投薬量を増大させる
    ための、特許請求の範囲第１項記載の哺乳動物における
    Ｂ−リンパ球の応答を抑制する方法。 ６、１種又はそれ以上の、 抗Ｂ−リンパ球未変性抗体又はその断片、或いは 放射性同位体、細胞毒剤又は毒素に抱合された抗Ｂ−リ
    ンパ球抗体又はその断片、或いは抗体又は細胞性の細胞
    毒性を引き出すために変性された抗Ｂ−リンパ球抗体又
    はその断片、及び製薬学的に適当な担体、 を含んでなる免疫抑制処方物。
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