JPH01250356A - 抗糸菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は病気、殊に糸状菌症（ｍｙｃｏｓｅｓ）の処置
に対する新規なヒドロキシアルキル−アゾリル誘導体及
びその薬理学的に許容し得る酸付加塩に関するものであ
る。

あるアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノール誘
ｉ体Ｍ工ｌｆ　１−　（４−りａロフェニル）−１−（
１−フルオロ−シクロプロポー１−イル）−２−（１，
２，４−トリアゾル−１−イル）−エタン−１−オール
及［／１−（４−クロロフェニル）−１−［１−（２，
４−ジクロロフェノキシ）−シクロプロポ−１−イル］
　−２−（＋、、２．４−トリアゾルー１−イル）−エ
タン−１−オールが抗糸状菌特性（ａｎｒｉｍｙｃｏｔ
ｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を示すことが既に開示されて
いる（ヨーロッパ特許出願公開第０．１８０，８５０号
参照）。しかしながら、これらの物質の作用はすべての
分野において常に完全に満足できるとは限らない。

新規な式 式中、Ｒは水素、アルキルまたはアシルを表わし、 Ｒ１はハロゲン、随時置換されていてもよいフェニルま
たは基−Ｚ−Ｒ”を表わし、ここに Ｚは酸素、硫黄、ＳｏまたはＳｏ２を表わし、そして Ｒ３は随時置換されていてもよいアルキル、随時置換さ
れていてもよいフェニルまたは随時置換されていてもよ
いフェニルアルキルを表わし、 Ｒ２は随時置換されていてもよいアルキル、随時置換さ
れていてもよいシクロアルキル、随時置換されていても
よいナフチル、式の基または式 の基を表わし、ここに Ｒ４はハロゲン、炭素原子１〜４個を有するアルキル、
炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１〜４
個を有するアルキルチオ、炭素原子１もしくは２個及び
ハロゲン原子１〜５個を有するハロゲノアルキル、炭素
原子１もしくは２ｓ及びハロゲン原子１〜５個を有する
ハロゲノアルコキシ、炭素原子ｌもしくは２個及びハロ
ゲン原子ｌ〜５（Ｉｉを有するハロゲノアルキルチオ、
随時炭素原子ｌもしくは２個を有するアルキル及び／ま
たはハロゲンで置換されていてもよいフェニル、随時炭
素原子ｌもしくは２個を有するアルキル及び／またはハ
ロゲンで置換されていてもよいフェノキシ、ニトロ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールア
ミノまたはアルキルカルボニルアミノを表わし、そして ｍは０．１，２または３の数を表わし、Ｘは窒素または
ＣＨ基を表わし、そしてＹは基−ＣＨ，−ＣＨ，’−１
−〇〇＝ＣＨ−１−（ｊＣ−１Ｒ６Ｒａ を表わし、ここに Ｒ６％Ｒ６、Ｒ７及びＲ６は相互に独立して水素または
炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わす、 のヒドロキシアルキル−アゾリル誘導体及びその酸付加
塩が良好な抗微生物（ａｙＨ１ｍ１ｃｒｏｂｉａｌ）、
殊に抗糸状菌特性を持つことが見い出された。

本発明に従って用いる物質は不斉置換された炭素原子を
含む。従ってこれらのものは光学異性体の形態で生じ得
る。更にまた、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−基まｔこは ■ 基を表わす式（Ｉ）の物質のものはシスまたはトランス
異性体の形態で生じ得る。本発明は個々の異性体及びそ
の混合物の両方に関するものである。

＜（Ｉ）は本発明に用いるヒドロキシアルキル−アゾリ
ル誘導体の一般的定義を与える。この式において、Ｒが
好ましくは水素、炭素原子１〜６個を有するアルキルま
たはアルキル部分に炭素原子１〜６個を有するアルキル
カルボニルを表わし、Ｒ１が好ましくはフッ素、塩素、
臭素、随時ハロゲン、炭素原子ｌもしくは２個及びハロ
ゲン原子１〜５ｆ［を有するハロゲノアルキル、炭素原
子１〜４個を有するアルキル及び／または炭素原子１〜
４個を有するアルコキシで置換されていてもよいフェニ
ル或いは一Ｚ−Ｒ３の基を表わし、ここに２が酸素、硫
黄、ＳＯまたはＳＯ，を表わし、モしてＲ３が随時炭素
原子１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１〜４個を
有するアルキルチオ、フェニル及び／またはハロゲンで
置換されていてもよい炭素原子１〜６個ををするアルキ
ル、随時ハロゲン、炭素原子ｌもしくは２個及びハロゲ
ン原子１〜５個を有するハロゲノアルキル、炭素原子１
〜４個を存するアルキル及び／または炭素原子１〜４個
を有するアルコキシで置換されていてもよいフェニル、
或いは随時フェニル部分においてハロゲン、炭素原子ｌ
もしくは２個及びハロゲン原子１〜５個を有するハロゲ
ノアルキル、炭素原子１〜４個を有するアルキル及び／
または炭素原子１〜４個ををするアルコキシで置換され
ていてもよいベンジルを表わし、Ｒ２が好ましくは随時
炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１〜４
個を有するアルキルチオ、フェニル及び／またはハロゲ
ンで置換されていてもよい炭素原子１〜６個を有するア
ルキル、随時炭素原子１〜４個を有するアルキル及び／
またはハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル
、随時炭素原子１〜４個を有するアルキル及び／または
ハロゲンで置換されていてもよいナフチル、或いは式の
基または式 の茎を表わし、ここにＲ″がフッ素、塩素、臭素、メチ
ル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、メ
チルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、トリフルオロメチルチオ、随時フッ素、塩素及び／ま
たはメチルで置換されていてもよいフェニル、随時７ツ
素、塩素及び／またはメチルで置換されていてもよいフ
ェノキシ、或いはニトロ、アミノ、アルキル基中に炭素
原子１〜４個を有するアルキルアミノ、各々のアルキル
基に炭素原子１〜４個を有するジアルキルアミノ、フェ
ニルアミノまたはアルキル基に炭素原子１〜４個を有す
るアルキルカルボニルアミノを表わし、そしてｍが０．
１．２または３の数を表わし、Ｘが窒素またはＣＨ基を
表わし、そしてＹが−ＣＨ，−ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ
−１−Ｃ＝Ｃ−１Ｒ６Ｒ１ を表わし、ここにＲ５５Ｒ＠、Ｒ７及びＲ′が相互に独
立して水素、メチルまたはエチルを表わすものが好まし
い。

殊に好適な式（Ｉ）の化合物は、Ｒが水素、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−７
’口ビル力ルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブ
チルカルボニル及びインブチルカルボニルを表わし、Ｒ
１がフッ素、塩素、臭素、随時同一もしくは相異なるフ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチル、エチ
ル、メトキシ及び／またはエトキシ置換基で−、二もし
くは三置換されていてもよいフェニルを表わすか、或い
は式−Ｚ−Ｒ３の基を表わし、ここにＺが酸素、硫黄、
ＳＯまたはＳ０２を表わし、そしてＲ３がメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チルまたはｔ−ブチルを表わし、その際にこれらの基の
各々は同一もしくは相異なるメトキシ、エトキシ、メチ
ルチオ、フェニル、フッ素、塩素及び／または臭素置換
基で−、二もしくは三置換されることができるか、Ｒ３
が随時同一もしくは相異なるフッ素、塩素、臭素、トリ
フルオロメチル、メチル、゛エチル、メトキシ及び／ま
たはエトキシ置換基で−、二もしくは三置換されていて
もよいフェニルを表わすか、或いはＲ３が随時フェニル
部分において同一もしくは相異なるフッ素、塩素、臭素
、シリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ及び
／またはエトキシ置換基で−、二もしくは三置換され得
るベンジルを表わし、Ｒ２が随時同一もしくは相異なる
メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、フェニ
ル、フッ素、塩素及び／または臭素置換基で−、二もし
くは三置換されていてもよい炭素原子１〜４個を有する
アルキル、更に随時同一もしくは相異なるメチル、エチ
ル、フッ素及び／または塩素置換基で一１二もしくは三
置換されていてもよい炭素原子３〜７個を有するシクロ
アルキル、加えて随時同一もしくは相異なるメチル、フ
ッ素及び／または塩素置換基で−、二もしくは三置換さ
れていてもよいす７チル、或いは式の基を表わし、ここ
にＲ４がフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、イソプ
ロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、随時フッ素、塩素及び／またはメチルで置換さ
れていてもよいフェニル、随時フッ素、塩素及び／また
はメチルで置換されていてもよいフェノキシを表わすか
、或いはニトロ、アミノ、アルキル基中に炭素原子ｌも
しくは２個を有するアルキルアミノ、各々のアルキル基
中に炭素原子１もしくは２個を有するジアルキルアミノ
、フェニルアミノまたはアルキル基に炭素原子ｌもしく
は２個を有するアルキルカルボニルアミノを表わし、ｍ
が０．１．２まｔ；は３の数を表わし、Ｘが窒素または
ＣＨ基を表わし、そしてＹが−ＣＨ、−ＣＨ、−１−Ｃ
）Ｉ＝ＣＨ−１−Ｃ＝Ｃ−１ ＲＩ　　　　　　　　　　　Ｒ＆ を表わし、ここにＲ６、Ｒ“、Ｒ７及びＲ１が相互に独
立して水素、メチルまたはエチルを表わすものである。

また本発明による好適な化合物は酸並びにＲ１Ｒ’、Ｒ
’、Ｘ及びＹがこれらの基に対して既に好適なものとし
て挙げられた意味を有する式（Ｉ）のヒドロキシアルキ
ル−アゾリル誘導体の薬理学的に許容し得る付加生成物
である。

付加させ得る酸には好ましくはハロゲン化水素酸例えば
塩酸及び臭化水素酸、殊に塩酸、更にすン酸、硝酸、硫
酸、−及び二官能性カルボン酸及びヒドロキシカルボン
酸例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマール酸、酒
石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸並び
にまたスルホン酸例え（：ｒ　ｐ　−トルエンスルホン
ａ、１．５−−３−７タレンジスルホン酸またはカンフ
ルスルホン酸が含まれる。

式（Ｉ）のヒドロキシアルキル−アゾリル誘導体の例と
して次の表に示される物質を挙げ得る：第１表 ｐ ２．４−Ｃ１ｔ　　　　　　ＨＮ　　　　Ｃ１−ＣＨ２
−ＣＨ２−２，４−Ｆｚ　　　　　　ＨＮ　　　　Ｃ１
ｒｔ４−ＣＨｓ　　　　　　　ＨＮ　　　　Ｃ１４−Ｃ
Ｆｓ　　　　　　　ＨＮ　　　　Ｃ１ｒｔ４−ＯＣＦ３
　　　　　　　ＨＮ　　　　Ｃ１４−０ＣＨｓ　　　　
　　　ＨＮ　　　　Ｃ１ｒｔ４−ＳＣＨｓ　　　　　　
ＨＮ　　　　Ｃ１ｒｔ３−ＣＩ　　　　　　　　Ｉ　　
　　　　Ｎ　　　　−５−ＣＨ３４−ＣＩ　　　　　　
　　ＨＮ　　　　−５−Ｃ２Ｈ，ｔｔ２．４．６−Ｃｈ
　　　　　　　　　　ｌｙ　　　　Ｃ１ｒｔ４−Ｃ１ｗ
　　　　　　ｔｔ　　　　）”４−ＣＩ　　　　　　　
　　　　　　　ＣＩ　　　Ｃｌ４−Ｃｌ　　　　　　　
　ＣＨｓ　　　　　Ｎ　　　　Ｃ１ｎ′Ｄ ”（＃　　　Ｃ１Ｉ ４−ｔ、−Ｃ，Ｈ，ｕ　　　　Ｃ１１７２−ＣＩ、４−
ＣＨ，ＩＩ　　　　　　　ＬＬ　　　　ＣＩ　　　　　
　　　　　＋７−　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ＪＪ　　　　　Ｃ１＋１４−ＣＩ　　　　　　　　−
ＧＯ−ＣＨ３〃Ｃ１＃４−ＣＩ　　　　　　　　−Ｃ２
Ｈ，ＩＩ　　　　ＣＩ　　　　　　　　　　ｌｌ４−Ｆ
　　　　　　　　ＣＨ３Ｎ　　　　Ｆ　　　　　　　　
−ＣＨ２−ＣＨ２−２，４−Ｃ１ｚ　　　　　ＨＮ　　
　　Ｃ１−ＣＨ−ＣＩ２．４−Ｆｚ　　　　　　　ＨＮ
　　　　Ｃ１ｒｔ４−ＣＨｘ　　　　　　　　ＨＮ　　
　　Ｃ１ｒｔ４−ＣＦ、　　　　　　　　ＨＮ　　　　
Ｃ１４−０ＣＦｓ　　　　　　　ＨＮ　　　　Ｃ１４−
０ＣＲ３ＨＮ　　　　Ｃ１ ４−５ＣＨ，ＨＮ　　　　　Ｃ１ ３−ＣＩ　　　　　　　　ＨＮ　　　　−３−ＣＩ。

４−ＣＩ　　　　　　　　ＨＮ　　　　−５−Ｃ２Ｈ。

２．４−Ｃ１□　　　　　ＨＮ　　　　Ｃ１−Ｃ罵−２
，４−ｆ、　　　　　　Ｉ　　　　　　Ｎ　　　　ＣＩ
（Ｃ１ｈ　　　　　　　　ＨＮ　　　　Ｃ１〃４−ＣＦ
、　　　　　　　　Ｉ　　　　　　　Ｎ　　　　Ｃｌ４
−０ＣＦｓ　　　　　　　ＨＮ　　　　Ｃ１４−０ＣＲ
３ＨＮ　　　　Ｃｌ ４−５ＣＨ３ＨＮ　　　　Ｃ＋ ３−ＣＩ　　　　　　　　ＨＮ　　　　−５−ＣＨ。

４−ＣＩ　　　　　　　　ＨＮ　　　　−３−Ｃ２Ｈ，
Ｉ２．４．６−ＣＩ、　　　　ｎ　　　　　　ｒｔ　　
　　Ｃ１−ＣＨ＝ＣＨ−４−Ｃ１ｕ　　　　　１１”　
　　　　　　　　　　ｎ４−ＣＩ　　　　　　　　　　
　　　　　　ＣＩ　　　　Ｃｌ４−Ｃｌ　　　　　　　
　ＣＨ３Ｎ　　　　Ｃｌ４−ｔ、−Ｃ，Ｈｓ　　　　　
　　　　　　　ｒｔ　　　　Ｃｌ２−ＣＩ　、４−ＣＨ
，ＩＩ　　　　　　　ｔｔ　　　　（：、ｌ　　　　　
　　　　　ｎ７７　　　　　Ｃ１ ４−Ｃｌ　　　　　　　　−ＣＯ−ＣＨ，Ｊ／　　　　
Ｃ１４−Ｃ：ｌ　　　　　　　　−Ｃ２１１ｓ　　　　
ＨＣ１４−Ｆ　　　　　　　　　ＣＨ３ｎ　　　　Ｆ　
　　　　　　　　　　ｒｔ２．４．６−Ｃ，Ｉｓ　　　
　　　　　　　　ＪＬ　　　　Ｃ１−Ｃ如−４−Ｃ１ｎ
　　　　ｐ ４−ＣＩ　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨＣ１／Ｊ
４−ＣＩ　　　　　　　　ＣＨｓ　　　　　　Ｎ　　　
　Ｃ１〃（ｔ、−Ｃ，Ｈ＠　　　　　　　　　　　　ｎ
　　　　Ｃｌ２−Ｃ１，４−ＣＨ３ｒＬ　　　　　　　
ＬＪ　　　　Ｃ１ｔＣ１ ４−ＣＩ　　　　　　　　−Ｃｏ−ＣＨ，ｎ　　　　Ｃ
１ｒｔ４−ＣＩ　　　　　　　　−Ｃ２Ｈ６ｎ　　　　
Ｃ１ｎ４−Ｆ　　　　　　　　ＣＨ，〃Ｆ 第２表 ｐ ＣＨ。

ＣＨ３−Ｃ−Ｉ　　　　Ｎ　　　ＣＩ　　　　　−ＣＨ
２−ＣＨ２−ＣＨ。

ＣＩ。

ＦＣＨ＊−Ｃ−ＨＮ　　　Ｃ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｓ ＣＨ。

ＣＨ。

本発明に用いる式（Ｉ）のヒドロキシアルキル−アゾリ
ル誘導体及びその酸付加塩は従来未知であった。しかし
ながら、これらのものは未だ公開されない特許出願（１
９８７年７月ｌＯ日付はドイツ国特許出願第Ｐ３．７２
２．７９４号参照）の目的である。これらのものはそこ
に記載されている方法により、 ａ）式 ％式％） 式中、ＲＩＳＲｆｆｉ及びＹは上記の意味を有する、 のオキシランを適当ならば酸結合剤例えばカリウムまた
はカリウムｔ−ブチラードの存在下及び適当ならば希釈
剤例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミドの
存在下にて５０乃至１５０°Ｃの温度で式 式中、Ｘは上記の意味を有する、 のアゾールと反応させるか、または ｂ）式 式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 のヒドロキシアルキル−アゾリル誘導体を希釈剤例えば
ジオキサンの存在下にて２０乃至１００°Ｃの温度で強
い塩基例えばアルカリ金属のアミドまたは水素化物と反
応させ、そしてかくて生じる弐式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｘ及
びＹは上記の意味を有し、そして Ｒ′は塩基の陽イオン性基を表わす、 のアルコキシドを希釈剤、例えばジオキサンの存在下に
て２０乃至１００℃間の温度で式％式％（） 式中、Ｒ１＠はアルキルまたはアシルを表わし、そして Ｈａｔはハロゲンを表わす、 のハロゲン化合物と反応させ、統いて適当ならばかくて
得られる式（１）の化合物に常法で酸を付加させること
により得ることができる。

式（ｎ）のオキシランは従来未知であり、これらのもの
も未だ公開されていない親会社による古いドイツ国特許
出願の目的である。これらのものは Ｃ）式 式中、Ｒ１，Ｒ２及びＹは上記の意味を有する、 のシクロプロピルケトンを希釈剤の存在下でσ）式 のジメチルオキソスルホニウムメチライドまたはβ）式 のジメチルスルホニウムメチライドのいずれかと反応さ
せるか、または ｄ）式 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、そして Ｈａｌ’　は塩素または臭素を表わす、のカルビノール
を希釈剤の存在下で塩基と反応さ仕ることにより製造し
得る。

工程（ｅ）を行う際に出発物質として必要とされる式（
Ｖ）のシクロプロピルケトンは従来未知であった。これ
らのものは ｅ）式 ％式％） 式中、Ｒ２、Ｒ＠及びＲ６は上記の意味を有する、 のアルデヒドを触媒の存在下及び希釈剤の存在下で式 式中、Ｒ１は上記の意味を存する、 のメチルシクロプロピルケトンと反応させ、そして適当
ならばかくて生じる式 ％式％） ・式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ１は上記の意味を有す
る、 のシクロプロピルケトンを触媒の存在下及び希釈剤の存
在下で水素化するか、または ｆ）式 ％式％（［） 式中、Ｒ２は上記の意味を有する、 のアセチレンを触媒の存在下及び希釈剤の存在下で式 ％式％（） 式中、Ｒ１は上記の意味を有し、そしてＨａｌ″は塩素
または臭素を表わす、 の酸ハロゲン化物と反応させることにより製造し得る。

工程（ｅ）に対する出発物質として必要とされる式（Ｉ
Ｘ−ａ）及び（ＩＩ−ｂ）のアルデヒドは一般に公知の
有機化学の化合物である。

工程（ｅ）を行う際に反応成分として加えて必要とされ
る式（Ｘ）のメチルシクロプロピルケトンは公知である
か、または原理的に公知である方法により製造し得るし
シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　１９７ヱ、１８９
参照Ｊ０ 工程（ｅ）の第一工程を行う際に適する触媒にはこのタ
イプの縮合に通常であるすべての反応加速剤がある。塩
基性物質例えばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムかが好適に利用できる。

工程（ｅ）の第一工程を行う際に可能な希釈剤にはこの
タイプの反応に通常のすべての不活性有機溶媒がある。

アルコール例えばメタノール、エタノール、インプロパ
ツール、ｎ−ブタノール及ヒｔ−ブタノールを好適に利
用できる。

工程（ｅ）の第一工程を行う際に、反応温度は比較的広
い範囲内で変え得る。一般に、反応は０乃至１００℃間
、好ましくはｌＯ乃至８０℃間の温度で温度で行う。

工程（ｅ）の第一工程は一般に常圧下で行う。しかしな
がらまた、昇圧または減圧下で行うこともできる。

工程（ｅ）の第一工程を行う際に、式（Ｘ）のメチルシ
クロプロピルケトン１モル当り１モルの式（ＩＩ）のア
ルデヒド及びまた触媒量の反応加速剤を用いる。しかし
ながらまた、ある成分または他のものを過剰に用いるこ
とができる。処理は常法により行う。一般に、固体状態
で沈澱する反応生成物を吸引で濾別し、そして更に必要
に応じて予備精製した後に用いる方法を用いる。

工程（ｅ）の第二工程において、式（Ｖ−ａ）または（
Ｖ−ｂ）のシクロプロピルケトンを触媒及び希釈剤の存
在下で水素を用いて水素化する。この工程において、反
応は懸濁された粉末状の水素化触媒を用いるかぐ不均一
）、または希釈剤中に溶解した触媒錯体を用いて（均一
）液相中で行う。

水素化は公知の水素化反応器例えばオートクレーブ、オ
ートクレーブ・カスケード（ｃａｓｃａｄｅ）、チュー
ブ反応器または回転式反応器中にて液相または細流床（
ｔｒｉｃｋｌｅ−ｂｅｄ）水素化として断続的（バッチ
法）にか、または連続的に行い得る。好適な方法はオー
トクレーブ中の昇圧下での断続的液相水素化である。

工程（ｅ）の第二工程を行う際に適する希釈剤は不活性
有機溶媒がある。これらのものには好ましくはアルコー
ル例えばメタノール、エタノール、インプロパツールま
たはエチルシングリコール：エーテル例えばジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール
モノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエー
テル、ジオキサンまたはテトラヒドロ７ラン；飽和炭化
水素例えばｎ−へブタンまたはシクロヘキサン；芳香族
炭化水素例えばトルエン：及びまたエステル例えば酢酸
エチルが含まれる。

工程（ｅ）の第二工程に適する水素化触媒には例えばメ
ンデレー７による元素の周期表の第８亜族の元素の金属
及び／または化合物からなるか、またはこれらを含むも
のがある。かくて、ルテニウム、ロジウム、パラジウム
、白金、コバルト及ヒニッケル並びにその化合物が好ま
しい。金属化合物には例えば塩化物、酸化物、水酸化物
及び／またはオキシ水和物である。

金属銅、バナジウム、モリブデン、クロム及び／または
マンガン並びにこれらの金属の化合物を加えて存在させ
得る。

水素化触媒はもっばら、または主に水素移動性物質から
なり得るが、これらのものを担体物質にも塗布すること
もできる。

水素移動性物質に適する担体物質には例えば次のものが
ある：無機物質例えばケインウ土、シリカ、酸化アルミ
ニウム、アルカリ金属及びアルカリ土金属のケイ酸塩、
ケイ酸アルミニウム、モンモリロナイト、ゼオライト、
スピネル、ドロマイト、カオリン、ケイ酸マグネシウム
、酸化ジルコニウム、酸化亜鉛、炭酸カルシウム、炭化
ケイ素、リン酸アルミニウム、リン酸ホウ素、石綿、活
性炭または硫酸バリウム、及びまた有機物質例えば高分
子量を有する天然または合成化合物例えば絹、ポリアミ
ド、ポリスチレン、セルロースまたはポリウレタン。粉
末状の無機担体物質が好ましい。

このタイプの担持触媒は担持触媒の全重量に対して一般
に０．５〜５０重量％、好ましくは１〜１０重量％の水
素移動性物質を含有し得る。かくて水素移動性物質は担
体物質中に均一に分配させ得るが、その外層または表面
上に水素移動性物質を沈着させた触媒が好ましい。工程
（ｅ）に使用し得る触媒の調製及び成形は公知の方法で
行い得る［例えばホーベン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙｌ）、有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅ
ｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）、第■巻
、１部、１６〜２６頁、ゲオルグ・チーメ・ベルラグ、
シュツッツガルト（ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌ
ａｇ、　ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、１９８０参照］。

好適な担持触媒は炭素担持ルテニウム、酸化アルミニウ
ム担持ルテニウム、炭素担持ロジウム、酸化アルミニウ
ム担持ロジウム、炭素担持パラジウム、酸化アルミニウ
ム担持パラジウム、炭酸カルシウム担持パラジウム、硫
酸バリウム担持パラジウム、シリカ担持パラジウム、炭
素担持白金及び酸化アルミニウム担持白金、ケイソウ土
担持ニッケル、酸化アルミニウム担持ニッケル並びにま
た酸化アルミニウム担持ニッケル及びパラジウムである
。

不均一系における水素化において、もっばら、または主
に水素移動性物質からなる好適な水素化触媒には例えば
酸化物触媒例えば酸化パラジウム、酸化白金、ニジムラ
（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ）による酸化ルテニウム及び／ま
たは酸化ロジウム／酸化白金、更にアルカリ金属水素化
物、アルカリポラナート、金属アルキル、ヒドラジン、
ホルムアルデヒド、水素または電子陽性金属を用いて適
当な金属塩または金属塩混合物の還元により調製し得る
金属黒触媒例えばパラジウム黒、白金黒及びロジウム黒
：並びにまたラネー（Ｒａｎｅｙ）タイプのスポンジ状
触媒例えばラネー・ニッケル、ラネー・コバルト、う不
−・ニッケル／コバルト、ラネー・ニッケル／鉄、ラネ
ー・ニッケル／銅、ラネー・ニッケル／鉄／クロム、ラ
ネー・ニッケル／パラジウム及びラネー・ニッケル／鉄
／バナジウムである。

不均一系における水素化において、水素化触媒は工程（
ｅ）の第二工程において反応混合物の全量に対して０．
０５〜２．５、好ましくは０．１−１重量％の水素移動
性物質を存在するような量で用いる。

工程（ｅ）の第二工程を行う際に、２種またはそれ以上
の該水素化触媒の混合物も使用し得る。　水素化触媒の
触媒活性は工程（ｅ）の第二工程を行う場合に一般に比
較的実質的に残留し、従ってこれらのものを断続的工程
において再び用いることができ、そして連続工程におい
て長時間使用したままでいることができる。

反応温度は比較的広い範囲内で変え得る。一般に、反応
は０乃至１５０℃間、好ましくは２０乃至１２０℃間の
範囲で行う。

工程（ｅ）の第二工程において触媒された不均一水素化
は好ましくは昇圧下で行う。一般に、水素化は１乃至１
５０バ一ル間、好ましくはＩＯ乃至６０バ一ル間で行う
。

不均一特性の該水素化触媒に加えて、工程（ｅ）の第二
工程を行う際に溶解された均一水素化触媒も使用し得る
。不均一水素化触媒に比較してしばしば高い均一水素化
触媒の選択性により水素化し得る力）、または水素化分
解に敏感な置換基例えば７エ二ル基上のハロゲンを更に
含む式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）のシクロプロピルケ
トンの選択的水素化が可能になる。かかる均一水素化触
媒には例えば中心原子としてメンデレーフによる元素の
周期表の第８亜族の金属を含む錯体がある。かくて金属
ルテニウム、ロジウム、パラジウム、イリジウム、コバ
ルト及びニッケルが好ましい。ルテニウム、ロジウム及
びイリジウムが殊に好ましい。

このタイプの金属錯体の例には塩化トリス−（トリフェ
ニルホスフィン）−ロジウム（Ｉ）、塩化トリス−（ト
リフェニルホスフィン）−ルテニウム（ｎ）及び塩化ビ
ス−（トリフェニルホスフィン）−カルボニル−イリジ
ウム（Ｉ）がある。

溶解された均一水素化触媒を用いる場合、工程（ｅ）の
第二工程を行う際に適する希釈剤は不活性有機溶媒であ
る。アルコール例えばメタノール、エタノール、イング
ロバノールまたはエチレングリコール、更に炭化水素例
えばトルエン、加えてケトン例えばアセトン及びブタノ
ン、並びにまたエステル例えば酢酸エチルを好適に利用
できる。

均一系における水素化に対し、工程（ｅ）の第二工程を
行う際の水素化触媒は一般ｌこ用いる式（Ｖ−ａ）また
は（ｖ−ｂ）のシクロプロピルケトンに対して０．０１
〜２．５モル％、好ましくは０．０５〜１．０モル％の
水素化触媒錯体が存在するような量で存在する。

また工程（ｅ）の第二工程を行う場合に反応温度は比較
的広い範囲内で変え得る。一般に、工程は０乃至１５０
℃間、好ましくは２５乃至１２０℃間の温度で行う。

工程（ｅ）の第二工程において均一系で行われる水素化
は好ましくは昇圧下で行う。一般に、水素化はｌ乃至１
５０バール、好ましくはｌＯ乃至１００バール間の圧力
下で行う。

変法において、工程（ｅ）の第二工程における均一系で
の水素化は分子水素を水素化に用いずに、適当な触媒の
存在下で移動（ｔｒａｎｓｆｅｒ）水素化により１個ま
たはそれ以上の水素原子を式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ
）のシクロプロピルケトンに移動し、従って水素供与体
として作用し得る還元剤を用いるように行うこともでき
る。かかる移動水素化に適する触媒は原理的に分子水素
を用いる均一触媒の水素化に対して既に記載されたメン
デレー７による元素の周期表の第８亜族の金属の錯体で
ある。

これに関連して可能な水素供与体には第−級及び第二級
の−または多官能性のアルコールがある。

メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、ｉ−フロ
パノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ベンジル
アルコール、エチレングリコール、１．３−プロパン−
ジオール、１．４−ブタンジオール及び１．５−ベンタ
ンジオールを好ましくは利用できる。これらのアルコー
ルは水素供与体及び溶媒の両方として使用し得る。

工程（ｅ）の第二工程に使用し得る水素供与体にはギ酸
のアルカリ金属塩及びアルカリ土金属塩例えばギ酸ナト
リウム及びギ酸カリウム、並びにまたギ酸自身がある。

ギ酸の塩の場合、工程（ｅ）の第二段階は相間移動触媒
の状態で行うことができ、その際に式（Ｖ−ａ）または
（ｖ　−ｂ）のシクロプロピルケトン及び水素化触媒を
適当な有機溶媒に溶解し、そしてギ酸塩を第二の相中で
水溶液として存在させる。従ってこれに関連して、適当
な溶媒は一方では式（Ｖ−ａ）または（ｖ　−ｂ）のシ
クロプロピルケトン及び水素化触媒を溶解するが、他方
では水と混和しないものである。このタイプの溶媒には
例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン及び塩化メチレンがある。可能な相間移動触媒
にはこの目的のために有機化学において使用し得るすべ
ての反応加速剤である。臭化テトラブチル−アンモニウ
ム及び塩化トリデシル−アンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ
＠３３６　）が好適に利用できる。

工程（ｅ）の第二工程に必要な反応時間は反応温度、水
素分圧、反応混合物の混合の強さ並びに水素化触媒の活
性及び濃度に依存する。一般に、必要な反応時間は１５
分から数時間までの範囲である。

各々の場合Ｊこ処理は常法により行う。

工程（ｆ）を行う際に出発物質として必要とされる式（
ＩＩ）のアセチレンは公知であるか、または原理的に公
知である方法により簡単に製造し得る。

また工程（ｆ）を行う際に反応成分として必要とされる
式ＣｒＤの酸ハロゲン化物は公知であるか、または原理
的に公知である方法により製造し得る。

工程（「）を行う際に適する触媒はこのタイプの反応に
通常であるすべての反応加速剤である。銅塩例えばヨウ
化銅を好適に利用できる。

工程（ｆ）を行う際に可能な希釈剤はこのタイプの反応
に通常であるすべての有機溶媒である。エーテル例えば
テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルを好適Ｉこ利
用できる。

工程（ｆ）を行う場合に反応温度はある範囲内で変え得
る。一般に、反応は−７８乃至５０℃間、好ましくは−
７８乃至４０°Ｃ間の温度で行う。

工程（ｆ）を行う際に、一般に式（Ｕ）のアセチレン１
モル当り１−１．２モルの式（Ｘｌｌ）の酸ハロゲン化
物及びまｌ；触媒を用いる。処理は常法により行う。

工程（ｃ）における反応成分として必要とされる式％式
％ イドは公知である［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイアテイー（Ｊ、　Ａ＋＋＋、　Ｃｈｅｍ
。

Ｓｏｃ、）８７．１３６３〜１３６４（１９６５）参照
Ｊ０このものは上の反応において新たに調製された状態
で用いられ、その際にこのものは希釈剤の存在下でヨウ
化トリメチルオキソスルホニウムと水素化ナトリウムま
たはナトリウムアミド、殊にカリウムｔ−ブチラードま
ｔ二はナトリウムメチラートとの反応によりその場で発
生させる。

また工程（Ｃ）に対する反応成分として加えて必要とさ
れる式（■）のジメチルスルホニウムメチライドは公知
である［ヘテロサイクルズ（ＨｅｔａｒｏｃｙｃＩｅｓ
）　８．３９７　（１９７７）参照］。またこのものは
上の反応において新たに調製された状態で用いられ、そ
の際にこのものは強い塩基例えば水素化ナトリウム、ナ
トリウムアミド、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−
ブチラードまたは水酸化カリウムの存在下で、希釈剤例
えばｔ−ブタノールまたはジメチルスルホキシドの存在
下で例えばハロゲン化トリメチルスルホニウムまたはト
リメチルスルホニウムメチル硫酸からその場で発生させ
る。

工程（ｃ）を行う際に適する希釈剤は不活性有機溶媒で
ある。アルコール例えば【−ブタノール、エーテル例え
ばテトラヒドロ７ランまたはジオキサン、更に脂肪族及
び芳香族炭化水素例えばベンゼン、トルエンまたはキシ
レン、並びにまた強い極性溶媒例えばジメチルスルホキ
シドを好適に利用できる。

工程（ｅ）を行う場合に反応温度は比較的広い範囲内で
変え得る。一般に、反応はＯ乃至１００℃間、好ましく
はＩＯ乃至６０℃間で行う。

工程（Ｃ）を行う際に、式（Ｖ）のシクロプロピルケト
ン１モル当り１〜３モルの式（Ｖｌ）のジメチルオキソ
スルホニウムメチライドまたは式（■）のジメチルスル
ホニウムメチライドを用いる。式（ＩＩ）のオキシラン
の単離は常法により行う。

工程（ｄ）を行う際の出発物質として必要とされる式（
■）のカルビノールは従来未知であった。これらのもの
は ｇ）式 式中、Ｒ′は上記の意味を有し、そしてＨａｌ〜は塩素
または臭素を表わす、 のハロゲノケトンを適当ならば酸結合剤の存在下及び希
釈剤の存在下で式 ％式％） 式中、Ｒ２は上記の意味を有し、モしてＭｅは１価の金
属陽イオンを表わす、 のアセチレンと反応させることにより製造できる。

工程（Ｊｉ）に対する出発物質として必要とされる式（
ｘｉ）のハロゲノケトンのあるものは公知である［ベル
ギー国特許（ＢＥ−ＰＳ）第８７９．７８５号及び゛ド
イツ国特許出願公開第２．９４４．３４２号）。これら
のものは ｈ）式 式中、Ｒ１は上記の意味を有する、 のメチル−シクロプロピルケトンを希釈剤の存在下で塩
素化剤または臭素化剤と反応させることにより製造し得
る。

工程ω）に可能な塩素化剤及び臭素化剤はこのタイプの
反応に通常であるすべての塩素化及び臭素化試薬である
。塩化スルフリル、臭化スルフリル及び臭素を好適に利
用できる。

工程０１）に適する希釈剤はこのタイプの反応に通常で
あるすべての不活性有機溶媒である。ハロゲン化された
脂肪族炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホルム及び
四塩化炭素を好適に利用できる。

工程（）Ｉ）において反応温度はある範囲内で変え得る
。一般に、反応は−１０乃至６０℃間、好ましくは０乃
至４０℃間の温度で行う。

工程山）を行う場合、反応は常圧下で行う。しかしなが
らまた、昇圧または減圧で処理することができる。

工程ω）を行う際に、式（Ｘ）のケトン１モル当り一般
に化学量論量または少し過剰の塩素化剤または臭素化剤
を用いる。処理は常法により行う。

一般に、反応混合物を順次希釈炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で洗浄し、次に乾燥し、そして濃縮する方法を
用いる。

式（ＸＩＶ）は工程０）における反応成分として必要と
されるアセチレン塩の一般的定義を与える。

この式において　Ｒ２は好ましくは本発明による式（Ｉ
）の物質の記載に関連してこの基に対して既に挙げられ
た意味を有する。Ｍｅは好ましくはリチウム陽イオンま
たは１価のセリウム（Ｉ）陽イオンを表わす。

式（ＸＩＶ）のアセチレン塩は公知であるか、または原
理的に公知である方法により製造し得る。−工程０）を
行うに際に適する酸結合剤はすべての通常の酸受容体で
ある。

工程（ｇ）を行う際に可能な希釈剤はすべての通常の不
活性有機溶媒である。芳香族炭化水素例えばトルエン、
並びに加えてエーテル例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル及びこれらエ
ーテルの混合物が好適に利用できる。

工程（ｇ）を行う場合に反応温度は比較的広い範囲内で
変え得る。一般に反応は−１００乃至１００°Ｃ間、好
ましくは−８０乃至５０℃間の温度で行う。

工程Ｃ）は一般に常圧下で行う。しかしながらまた、昇
圧または減圧下で処理することもできる。

工程０）を行う際、式（ｘｍ）のハロゲノケトン１モル
当り一般に１〜３モルの式（ＸＩＶ）のアセチレン塩を
用いる。処理は常法により行う。

工程（ｄ）を行う際に可能な塩基はこのタイプの反応に
通常速するすべての有機及び無機酸結合剤である。アル
カリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム
、更にアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム及
び水酸化カリウム、加えてアルカリ金属アルコラード例
えばナトリウムメチラート及びカリウムメチラート及び
またカリウムｔ−ブチラード、並びに更に低級第三級ア
ルキルアミン例えばシクロアルキルアミン及びアラルキ
ルアミン例えば殊にトリエチルアミンが好適に利用でき
る。

工程（ｄ）を行う際に可能な希釈剤はすべての通常の不
活性有機溶媒である。ニトリル例えばアセトニトリル、
更に芳香族炭化水素例えばベンゼン、トルエン及ヒシク
ロロベンゼン、加えてホルムアミド例えばジメチルホル
ムアミド、並びにまた強い極性溶媒例えばジメチルスル
ホキシド及びヘキサメチルリン酸トリアミドを好適に利
用できる。

工程（ｄ）を行う場合に反応温度はある範囲内で変え得
る。一般に、反応は−２０乃至１００°Ｃ間、好ましく
は０乃至６０℃間の温度で行う。

工程（ｄ）を行う場合、反応は一般に常圧下で行う。

しかしながらまた、昇圧または減圧下で行うこともでき
る。

工程（ｄ）を行う際に、式（■）のカルビノール１モル
当り一般に１〜３モルの塩基を用いる。処理は常法によ
り行う。

本発明による工程（ａ）を行う際に反応成分として加え
て必要とされる式（ＩＩＩ）のアゾールは一般的に公知
の有機化学の化合物である。

本発明による工程（ｂ）を行う際に出発物質として必要
とされる式（Ｉａ）のヒドロキシアルキルアゾリル誘導
体は本発明による化合物である。その対応するアルフキ
シトへの転化は一般的に通常の方法で、これらのものを
不活性希釈剤例えばジオキサン中にて室温で適当な強塩
基例えばアルカリ金属のアミドまた水酸化物、第四級ア
ンモニウム水酸化物またはホスホニウム水酸化物と反応
させることにより行う。従って、式（Ｉｂ）の化合物中
のＲ９は好ましくはアルカリ金属陽イオン例えばナトリ
ウムもしくはカリウム陽イオンまたは第四級アンモニウ
ムもしくはホスホニウム陽イオンを表わす。

本発明による工程（ｂ）を行う際に出発物質として加え
て必要とされる式（ＥＶ）のハロゲン化合物は公知であ
るか、または原理的に公知である方法により製造し得る
。

式（１）の化合物の酸付加塩は普通の塩生成法による簡
単な方法において、例えば式（りの化合物を適当な不活
性溶媒に溶解し、そして酸、例えば塩酸を加えることに
よって得ることができ、このものを公知の方法において
、例えば濾過によって単離し、そして適当ならば不活性
有機溶媒で洗浄して精製することができる。

本発明に従って使用し得る式（１）の化合物、そのエス
テル誘導体及びその酸付加塩は抗微生物作用、殊に強い
抗糸状菌作用を示す。これらの化合物は極めて広い抗糸
状菌作用スペクトルを有し、特に皮膚糸状菌（ｄｅｒｍ
ｏｔｏｐｈｙｔａｓ）及び分芽菌（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃ
ｅｓ）並びに二相菌（ｂｉｐｈａｓｅ）に対して、例え
ばカンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ　５ｐｅｃｉｅｓ）例え
ば鵞ロ唐カンジダ菌（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎ
ｓ）、表皮菌種（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｒｐｈｙｔｏｎ　５
ｐｅｃｉｅｓ）例えば有毛表皮菌（Ｅ　ｐｉｄｅｒｉｎ
ｏｒｐｈｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｏ＋）、アスペルギ
ルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　５ｐｅｃｉｅｓ）例
えば黒色麹菌クロカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉ
ｇｅｒ）及び明色麹菌ケムカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕ
ｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）　、白鮮菌種（Ｔ　ｒｉｃｈ
ｏｐｈＬｏｎ　５ｐｅｃｉｅｓ）例えば毛癒白解菌（Ｔ
　ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔ
ｅｓ）、小胞子菌種（Ｍ　１ｃｒｏｓｐｏｒｏｎ　５ｐ
ｅｃｉｅｓ）例えば猫小胞子菌（Ｍ　１ｃｒｏｓｐｏｒ
ｏｎ　ｆｅｌｉｕｍ）及びトルロプシス種（Ｔ　ｏｒｕ
ｌｏｐｓｉｓ　５ｐｅｃｉｅｓ）例えばトルロプシス・
ゲラブラタ（Ｔ　ｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　ｇｌａｂｒａｔ
ａ）に対して広い抗糸状菌活性を有する。これらの微生
物の表示は、防除しうる細菌を限定するものでなく、単
なる例示にすぎない。

人間の医薬における適用分野について挙げうる例は次の
通りである：毛厘白Ｈ菌（Ｔ　ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）および白解菌属（Ｔ　
ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）の他の種、小胞子菌属（Ｍ　
１ｃｒｏｓｐｏｒｏｎ）の種、有毛表皮菌（Ｅ　ｐｉｄ
ｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　　Ｎｏｃｃｏｓｕｍ）、公募菌
属（ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）および二相菌（ｂｉｐｈ
ａｓｅ　ｆｕｎｇｉ）ならびにカビによって起こされる
皮膚糸状菌症および前身的糸状菌症。

獣医薬における適用分野について挙げうる例は次の通り
である：すべての皮膚糸状菌症および全身的糸状菌症、
特に前述の病原菌によって引き起こされるもの。

本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、１種またはそれ以上の本発明における活性化
合物を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明
における化合物からなる製薬学的調製物、並びに該調製
物の製造方法が含まれる。

また、本発明には投与単位形態における製薬学的調製物
が含まれる。投与単位形態とは調製物が個々の部分の形
態、例えば錠剤、糖衣光、カプセル剤、丸剤、坐薬及び
アンプル剤であり、その活性化合物の含有量が個々の投
薬量の分数または倍数に相当することを意味する。投薬
単位は例えば１．２．３または４倍の個々の投薬量、或
いは投薬量のｌ　／　、、ｌ　／、または１／、を含む
ことができる。

個々の投薬量は好ましくは１回に投与するる活性化合物
量及び通常１日当りの投薬量の全部、１／２．１／、ま
たは１／４に相当する活性化合物量を含有する。無毒性
の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、半固体
または液体の希釈剤、充填剤及び種々の配合補助剤であ
ることを理解されたい。

好ましい薬剤調製物として錠剤、糖衣光、カプセル剤、
丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤、軟
膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤及びスプレーを
挙げることができる。

錠剤、糖衣光、カプセル剤、丸剤及び粒剤には普通の賦
形剤、例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿粉、ラ
クトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び
ケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリド
ン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセリン、（ｄ
）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリ
ウム、（ｅ）溶解遅延剤例えばパラフィン、（ｆ）再吸
収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿
潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセリンモノステ
アレー１−１（ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベント
ナイト、並びに潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び固体のポリエ
チレングリコール、或いは（ａ）〜（１）に示した物質
の混合物と共に活性化合物の１種または複数種を含ませ
ることができる。

錠剤、糖衣光、カプセル剤、丸剤及び粒剤には、随時不
透明化剤を含む普通の被覆及び股を与えることができ、
またこれらのものは活性化合物の１種または複数種のみ
を或いは腸管の成る部分で、場合によっては長時間にわ
ったて放出するような組成物であることができ、使用し
得る埋め込まれる組成物の例は重合体状物質及びａつで
ある。

また活性化合物の１種または複数種を場合によっては１
種またはそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル
状につくることができる。

坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、普
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばＣ１゜−脂肪酸によ６Ｃ１４−アルコール）
、またはこれらの物質の混合物を含ませることができる
。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフィン、殿粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、ケイ酸、タクル並びに層化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤例
えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解遅延剤及び乳化
剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、ｌ、３−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿
実油、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グ
リセリン、グリセリン−ホルマール、テトラヒドロフル
フリルアルコール、ポリエチレングリコール並びにソリ
ビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物
を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピルアルコール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化されたインステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタンエ
ステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、
ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれらの
物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．
５〜９５！ＩＩ量％の濃度で存在すべきである。

また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによって製造される。

また、本発明には本発明における活性化合物の用途並び
に上記の病気の予防、救済及び／または治療のために医
薬及び獣医薬として、本発明における活性化合物の１種
またはそれ以上を含有する薬剤調製物の用途が含まれる
。

活性化合物または薬剤調製物を局所的、経口的、非経口
的、腹腔内及び／または肛門部、好ましくは非経口的、
殊に静脈内に投与することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によっては数回に分けて２４時間当り合計量２
．５〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜１５０　
ｍｇ／　ｋｇ体重の量を投与することが有利であること
がわかった。

経口投与の場合、本発明における活性化合物を２４時間
当り約２．５〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜
１５０　ｍｇ／　ｋｇ体重の合計量で投与し、非経口投
与の場合、本化合物を２４時間当り約２゜５〜５０　ｍ
ｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜２５　ｍｇ／ｋｇ体重の
合計量で投与する。

しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があり、
殊にそのことは処置を受ける患者の種類及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物のタイプ及び薬剤の投与タイプ
、並びに投与する時期または間隔に依存する。かくして
、成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量より少な
い量を用いて十分であり、−万能の場合には、活性化合
物の上記量の上限を超えなければならない。活性化合物
の必要とする殊に最適投薬量及び投与方法は当該分野に
精通せる者にとってはその専門知識によって容易に決定
することができる。

製造実施例 実施例１ アセトニトリル２０ｍ（ｉ中の２−（１−クロロシクロ
プロピル）−２−（４−クロロフェニルエチル）−オキ
シラン１３．４．？　　（０，０５モル）の溶液を窒素
雰囲気下で炭酸カリウム１０，１１．２゜４−トリアゾ
ール１５２　　（０，２２モル）及びアセトニトリル５
０ｍ（２の混合物に反応混合物を還流下で加熱しながら
滴下して加えた。添加の完了後、反応混合物を還流下で
更に８時間撹拌し、次に残渣を吸引で濾別し、そして溶
媒を減圧下で除去することにより濾液を濃縮した。残っ
た残渣を酢酸エチルに取り込み、有機相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去
することにより濃縮した。生じた残渣を溶離液としてク
ロロホルム／エタノール−９８＝２を用いてシリカゲル
カラム上でクロマトグラフにかけた。

かくて残留した生成物をシクロヘキサンから再結晶した
後、融点１３７℃の固体物質の状態で２−（１−クロロ
シクロプロピル）−４−（４−クロロフェニル）−１−
（１，２，４，−トリアゾル−１−イル）−ブタン−２
−オール５．１７　　（理論値の３０％）が得られた。

出発物質の製造ニ ジメチルスルフィド１６ｍａ（０，２２モル）及びジメ
チル硫酸２４．２．？　　（０，１９モル）をｔ−ブタ
ノール３０＋ａ１２に加え、そして２０℃で１４時間放
冷した。（−ブタノール７０ｍＱ中のｌ−クロロシクロ
プルピル４−クロロフニニルエチルケトン１７２　　（
０，０７モル）の溶液を最初に撹拌しながら反応混合物
に滴下して加え、次に反応混合物の温度を２０〜３０℃
に保持しながら水酸化カリウム粉末２２２を導入した。

混合物を３０℃で更に３時間撹拌し、次にジメチル硫酸
を減圧下で除去し、次に反応混合物を１％過酸化水素水
溶液５０ｍ１２中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機相を水で洗浄し、モしてｔＥｒ１１ナトリウ
ム上で乾燥した後に減圧下で溶媒を除去することにより
濃縮した。この様にして、２−　（１−クロロシクロプ
ロピル）−２−（４−クロロフェニルエチル）−オキシ
ラン１３．４．？（理論値の７５％）が油状生成物の状
態で得られ、このものは更に精製せずに反応させた。

塩化トリス−トリフェニルホスフィンロジウム４６０ｍ
、？（０，５ミリモル）（−１モル％、反応成分に対し
て）をｌｏｏｍｆｆ入りのオートクレーブに加えた。窒
素を吹き込んだ後、トルエン４０ｍＱ中の１−クロロシ
クロプロピル４−クロロフェニルエチニルケトン１２．
？　　（０，０５モル）の空気を含まぬ溶液を加え、そ
して３０バールの水素圧力下にて５０℃に加熱した。ガ
スの吸収が完了するまで（約１時間後）水素圧力を４０
乃至５０バ一ル間に保持しＩ；。続いて混合物を１時間
反応させた。処理のために、溶媒を減圧下で除去し、そ
して残った残液を溶離液としてジクロロメタンを用いて
シリカゲル上で精製した。■−クロロシクログロビル４
−クロロフェニルエチルケトン１１２　（理論値の９０
％）が油状生成物の状態で得られ　Ｉこ　。　　’　　
ＨＮ　　Ｍ　　Ｒ（２００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）：δ・
１．２８−１．３８（ｍ　、　２Ｈ）、１．５７−１．
６７（＋ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｔ。

２Ｈ）、３．１５（ｔ、２Ｈ）、７．０８−７．２９Ｃ
ｍ、　４Ｈ）。

υ 水５０＋ａＩ２及び固体水酸化ナトリウムのペレット１
０ｇ１を１「クロロシクロプロピルメチルケトン６０、
？（０，５モル）、４−クロロベンズアルデヒド７１（
０，５モル）及びエタノール２５０ｍ＜２の混合物に加
えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に沈澱した
固体を吸引濾過した。この様にして、ｌ−クロロシクロ
プロピル４−クロロフエニルエチニルケトン１０８．５
：ｊ　（理論値の８９％）が融点９２°Ｃの固体物質の
状態で得られた。

実施例２ アセトニトリル３ＱｍＱ中の２−（４−クロロフェニル
エチル）−２−（１−フェニルメルカプト−シクロプロ
ピル）−オキシラン２５．６１　（０，１モル）の溶液
を窒素雰囲気下にて反応混合物を還流下で加熱しながら
炭酸カリウム１４．？、ｌ、２゜４−トリアゾール２１
：ｊ　（０，３モル）及びアセトニトリル７０ｍＱの混
合物に滴下しながら加えた。

添加の完了後、混合物を還流下で更に８時間加熱し、次
に残渣を吸引で濾過し、そして減圧下で溶媒を除去する
ことにより濾液を濃縮した。残った残渣を酢酸エチル／
トルエン中に取り込み、有機相を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去すること
により濃縮した。

生じた残渣を溶離液としてクロロホルム／エタノール−
９９：Ｉを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
にかけた。残った残渣をシクロヘキサンから再結晶した
後、４−（４−クロロフェニル）−２−（１−フェニル
メルカプト−シクロプロピル）−１−（１，２，４−ト
リアゾル−１−イル）−ブタン−２−オール１１．ＩＬ
ｊ　（理論値の３７％）が融点１３７°Ｃの固体の状態
で得られた。

出発物質の製造ニ ジメチルスルフィド２１ｍ１２（０，２９モル）及びジ
メチル硫酸３２．５２　　（０，２６モル）をｔ−ブタ
ノール４０−に加え、そして室温で１４時間放置した。

ｔ−ブタノール９０ｍ１２中の４−クロロジフェニルエ
チル プロピルケトン 液を最初に撹拌しなから度忘混合物に滴下して加え、次
に反応混合物の温度を２０〜３０℃で保持しながら水酸
化カリウム粉末２９．２２を導入した。混合物を３０℃
で更に３時間撹拌し、次にジメチルスルホキシドを減圧
下で除去し、次に反応混合物を１％過酸化水素水溶液７
ＯｒｔｒＱ中に注いだ。

混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を水で洗
浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した後に減圧下で
溶媒を除去することにより濃縮した。

この様にして、２−　（４−クロロフェニルエチル）−
２−　（１−フェニルメルカプト−シクロプロピル）−
オキシラン２５．６２　（理論値の８２％）が油状生成
物の状態で得られ、このものを更に精製せずに反応させ
た。

塩化トリス−トリフェニルホスフィンロジウム４６０ｍ
２（０．５ミリモル）（−１モル％、反応成分に関して
）を１００ｍαオートクレーブに加えた。窒素を吹き込
んだ後、トルエン４０ｍ（ｌ中の４−クロロフェニルエ
チニルｌ−フェニルメルカプト−シクロプロピルケトン
１５．７．９　　（０．０５モル）の空気を含まぬ溶液
を加え、そして３０バールの水素圧力下にて５０°Ｃに
加熱した。ガスの吸収が完了するまで水素圧力を４０乃
至５０バ一ル間に保持した。続いて反応混合物を更に１
時間反応させた。処理のために、溶媒を減圧下で除去し
、そして残りの残液を溶離液としてジクロロメタンを用
いてシリカゲル上で精製した。４−クロロフェニルエチ
ル ル−ケトン ’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（２００　ＭＨｚ．　ＣＤＣｌ
２）：δ＝１．２５−１．３５（ｍ．２Ｈ）、１．７５
−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｔ。

２Ｈ）、３．１８（ｔ．２Ｈ）、６．９５−７．４５（
ｍ．９Ｈ）。

水５０ｍＱ及び固体水酸化ナトリウムのベレット８個を
室温で１−フェニルメルカブトシク口プロビルメチルケ
トン７５７　　（０，３９モル）、４−クロロベンズア
ルデヒド５６．？　　（０，３９モル）及びエタノール
２００ｍｆ２の混合物に加えた。混合物を室温で１４時
間撹拌した。次に沈澱した固体を濾別した。この様にし
て、４−クロロフェニルエチニルｌ−フェニルメルカプ
ト−シクロプロピルケトン１２０．３ｇ　（理論値の９
８％）が固体物質の状態で得られた。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨ２，ＣＤＣｌり：δ−１
．３２−１．旧（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ
、２Ｈ）、７．０５−７．８４（ｍ、　ＩＩＨ）。

塩化メチレン１３０ｍＱ中の臭素１３４２（０，８３モ
ル）の溶液を１０℃で撹拌しながら塩化メチレン４００
ｍ１２中の５−クロロペンタン−２−オンｔｏｏｌ　（
０，８３モル）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１
時間撹拌し、次に水及び希釈炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、そして硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥した。混合物
を減圧下で溶媒を除去することにより濃縮し、残液をメ
タノール２００ｍ（ｌ中に取り込み、そしてチオフェノ
ール９１．５．？　　（０，８３モル）を撹拌しなから
５°Ｃで加えた。次にメタノール５０ＯＩｌｌａ中の水
酸化カリウム粉末９３Ｉの混合物を滴下しながら加えた
。

反応混合物を最初に室温で２時間、次に４０℃で４時間
撹拌した。続いて溶媒を減圧下で除去することにより混
合物を濃縮し、残った残液を塩化メチレン中に取り込ん
だ。有機溶液を順次水、希釈炭酸ナトリウム水溶液及び
再び水で洗浄し、次に減圧下で濃縮し、次に真空蒸留し
た。この様にして、沸点１５５°Ｃ／２０ミリバールの
メチル１−フエニルメルカブトシクロプロピルケトン７
６．８１　　（理論値の４８％）が得られた。

実施例３及び４ ジメチルホルムアミド３０ｍＱ中の２−（２，４−ジク
ロロフェニルエチニル）−２−（１−プロピルメルカプ
トシクロプロピル）オキシラン３８．２９　（０，１２
モル）の溶液を窒素雰囲気下で、そして８０°Ｃで撹拌
しながら１，２．４−トリアゾール２１　　（０，３５
モル）、カリウム七−プチラート２．７２　　（０，０
２モル）及びジメチルホルムアミド５０ｍｆ２の混合物
に滴下しながら加えた。混合物を８０°Ｃで６時間撹拌
し、次に溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／ト
ルエン中に取り込み、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残った残渣を溶離液
としてクロロホルムを用いてシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけた。この様にして、トランス−４−（２，４
−ジクロロフェニル）　−２−（１−プロピルメルカプ
トシクロプロピル）−１−（１゜２．４−１−リアゾル
−１−イル）−ブドー３−エン−２−オール１２．ＩＩ
　（理論値の２６％）が油状生成物の状態で得られた。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）：δ
・０．７５−１．６５（ｍ、９Ｈ）、２．６３（ｔ、２
Ｈ）、４．６２（ｄ、ｌＨ）、４．７３（ｄ、ＩＨ）、
６．３０（ｄ、ＬＨ）、６．９０（ｄ、　ＩＨ）、７．
１２−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．９０（ｓ、ｌＨ）、
８−１７（ｓ　、　ＩＨ）。

シス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１−
プロピルメルカプトシクロプロピル）−１−（１，２，
４−トリアゾル−■−イル）−ブドー３−エン−２−オ
ール１．８．？　　（理論値の４％）を加えて単離され
た（化合物ｌ−４）。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）：８
□０．７５−１．１０（ｍ、７Ｈ）、１．５０（ｓｅｘ
、２Ｈ）、２．４０（ｔ　、　２Ｈ）、４．３５−４．
５３（＋＋、３Ｈ）、５．９７（ｄ、ｘｉ）、７．００
（ｄ、　ＩＨ）、７．２０−７．４４（ｎ＋、３Ｈ）、
７．９２（ｓ、　ＩＨ）、８．１３（ｓ、　ＬＨ）。

出発物質の製造： ジメチルスルフィド３０ｍｆｆ（０，４１モル）及びジ
メチル硫酸４３．５ｊ？　　（０，３５モル）を（−ブ
タノール６０ｍ１＋に加え、そして室温で１４時間放置
した。し−ブタノール１２ｏｍＱ中の２．４−ジクロロ
フェニルエチニルｌ−プロピルメルカプトシクロプロピ
ルケトン４０．９　　（０，１３モル）の溶液を最初に
撹拌しながら反応混合物に加え、次に反応混合物の温度
を２０〜３０°Ｃで保持しながら水酸化カリウム粉末３
９．１．９を導入した。

混合物を３０°Ｃで更に３時間撹拌し、次にジメチルス
ルフィドを減圧下で除去し、次に反応混合物を１％過酸
化水素水溶液７０ｍＱ中に注いだ。混合物を酢酸エチル
を用いて抽出した。有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナ
トリウム上で乾燥した後に減圧下で溶媒を除去すること
により濃縮した。こノ様にして、２−　（２，４−ジク
ロロフェニルエチニル）−２−（１−プロピルメルカプ
トシクロプロビル）−オキシラン３８．２．？（理論値
の９１％）が油状生成物の状態で得られ、このものを加
えての精製せずに更に反応させた。

固体水酸化ナトリウムのペレット５個を室温で１−アセ
チル−１−プロピルメルカプト−シクロプロパン４１．
７２　（０，２６モル）、２．４−ジクロロベンズアル
デヒド４６２　　（０，２６モル）、エタノール１３０
ｍ１２及びジクロロメタン３０ｍ＋２の混合物を室温で
更に１４時間撹拌した。水５０ｍｆｆを加え、油相を分
離し、そしてジクロロメタン中に取り込んだ。有機相を
水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
減圧下で溶媒を除去することにより濃縮した。この様に
して、２゜４−ジクロロフェニルエチニルｌ−プロピル
メルカプトシクロプロピルケトン（シス／トランス異性
体）８０．？（理論値の９７％）が油状生成物の状態で
得られた。

’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｚ）：δ＝０
．９５（ｔ、３Ｈ）、１．１９−１．２９（ｍ、２Ｈ）
、１．５０−１．７０（ｍ。

４Ｈ）、２．５７（ｔ、２Ｈ）、７．２０−７．９５（
ｍ、５Ｈ）。

塩化メチレン１３０ｍｆ２中の臭素１３４Ｉ（０，８３
モル）の溶液を撹拌しながら１０℃で塩化ノチレン４０
０ｍＱ中の５−クロロペンタン−２−オンｌＯｉ　　（
０，８３モル）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を
室温で更に１時間撹拌し、次に水及び希釈炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した
。混合物を溶媒を減圧下で除去することにより濃縮し、
残液をメタノール２００ｍ４中に取り込み、そしてｎ−
プロピルメルカプタン６３２　　（０，８３モル）を撹
拌しなから５°Ｃで加えた。次にメタノール５００ｍＱ
中の水酸化カリウム粉末９３２を滴下しながら加えた。

反応混合物を最初に室温で２時間、次に４０°Ｃで４時
間撹拌した。続いて溶媒を減圧下で除去することにより
濃縮し、そして残った残漬を塩化メチレン中に採取した
。有機溶液を順次水、希釈水酸化ナトリウム水溶液及び
再び水で洗浄し、次に減圧下で濃縮し、次に真空蒸留し
た。

この様にして、沸点１０７°Ｃ／２０ミリバールの１−
アセチル−１−プロピルメルカプトシクロプロパン４２
２　（理論値の３２％）が得られた。

実施例５ 浦 また４−（４−シクロフェニル）−２−［１−（２，４
−込クロロフエノキシ）−シクロプロピル］　−１−（
１，２，４−トリアゾル−１−イル）−ブタンー２−オ
ールが上記の方法により油状生成物の状態で得られた。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：δ
＝０．２５−０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．６７−０．８
３（ｍ、　ＩＨ）、０．８３−１．０５（ｍ、ＩＨ）、
１．８０−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．９０
（ｍ。

ＩＨ）、２．９０−３．１３（ｍ、ＩＨ）、４−１６（
ｓ、ＩＨ）、４．３８（ｄ。

ＩＨ）、４．７０（ｄ、ＩＨ）、７．００−７．４０（
ｍ、７Ｈ）、８．０２（Ｓ。

ＩＨ）、８．３８（ｓ、ＬＨ）。

また上記の実施例に記載されｔ；方法により次の第３表
に示される物質が得られた。

ＶＪ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９区　　　　
　　　区 算　　　　　　　派 ム　　　　　　　　　　　　Δ ｚ　　　　　　　　　ｚ　　　　　　ｚ　　　　　　ｚ
　　　　　　ｚ　　　　　　ｚ　　　　　　ｚエ　　　
　　　　　　エ　　　　　−　　　　　：ｌ：＋２：：
Ｉ：　　　　　　平（Ｊ　　　　　　　　　Ｕ　　　　
　　Ｑ　　　　　　○　　　　　ＣＪ　　　　　　（Ｊ
　　　　　　Ｌ）−一一一一一− ｚ　　　　　　　ｚ　　　　　　　　　ｚ　　　　　　
ｚ　　　　　　　　ｚ　　　　　　ｚ工　　　　　　　
＝＝：Ｉ：：Ｉ：：Ｉ：一一一一− ｕ　　　　　　　ｕ　　　　　　　　　Ｕ　　　　　　
Ｑ　　　　　　　　Ｑ　　　　　　ＣＪｚ　　　　　　
　　ｚ　　　　　　　　ｚ　　　　　　　　ｚ　　　　
　　　　ｚ　　　　　　　　ｚ　　　　　　　　ｚ　　
　　　　　　■ 使用例 次の使用例において比較物質として下記の式の化合物を
用いた： Ｈ （ヨーロッパ特許出願公開第０．１８０．８５０号から
公知） 実施例Ａ 抗糸軟菌試験管内活性 実験方法： 基質１ｍ（２当り約５Ｘ　Ｉ　０３〜１０’個の微生物
の接種物を用いて一連の希釈試験において試験管内試験
を行った。用いた栄養媒質は次のものであつｌこ　： ａ）皮膚糸状菌及び公募菌に対して：サボウラウズ（５
ａｂｏｕｒａｕｄ’　ｓ）試験媒質、ｂ）酵母に対して
：肉抽出液／デキストローズ肉汁。

培養温度は２８〜３７℃であり、そして培養期間は酵母
に関しては２４〜９６時間であり、そして皮膚糸状菌及
び公募菌に関しては９６時間であつ　Ｉこ　。

また試験において、本発明による化合物Ｉ−１゜Ｉ−３
、Ｉ−６、Ｉ−８、Ｉ−９、ｌ−１０、■−１２、ｌ−
１３、ｌ−１６、ｌ−１７、ｌ−１９、■−２０、■−
２２、■−２３、■−２４、■−２５、■−２８、■−
２９、■−３０、■−３１％　ｌ−３２、■−３３、■
−３４、■−３８及びｌ−３９は従来から公知の化合物
（Ａ）及び（Ｂ）より良好な抗糸状菌活性を示した。そ
の結果を第Ａ表に示す。

第Ａ表： 抗糸状菌試験管内活性 トル口 １−６　　　　　　＜１　　　　　２　　　　　４　　
　　　１６　　　　　４［８２８３２４ Ｉ−９８４＋６　　　　　１６ Ｉ−１０＜ｌ　　　　　　８　　　　　２　　　　　４
　　　　　６４Ｉ−１２＜１　　　　　　　　４　　　
　　　　　８　　　　　　　　３２　　　　　　　　　
　＜ｌｌ−１９４２４１６２ Ｉ−２０４２４２４ Ｉ−２２＜１　　　　　　　　４　　　　　　　　２　
　　　　　　　２　　　　　　　　４１−２３　　　　
　　　　＜１　　　　　　　　２　　　　　　　　４　
　　　　　　　　８　　　　　　　　　　＜ｌｌ−２４
＜１　　　　　４　　　　　１６　　　　　４　　　　
　４１−２５　　　　　　　　（１２＜１　　　　　　
　　２　　　　　　　　４Ｉ−２８＜ｌ　　　　　　　
　＜１　　　　　　　４　　　　　　　　＜１　　　　
　　　　　＜１Ｉ−２９＜ｌ　　　　　　　　４　　　
　　　　　１６　　　　　　　　８　　　　　　　　４
［３０４＜１　　　　　　　　２　　　　　　　４　　
　　　　　　　＜１１−３１　　　　　　　　くｌ　　
　　　　　　４　　　　　　　　　８　　　　　　　　
８　　　　　　　　　２１−３２　　　　　　　　＜１
　　　　　　　　４　　　　　　　　　４　　　　　　
　　８　　　　　　　　　２１−３３　　　　　　　〈
１４　　　　　　　　８　　　　　　　＜ｌ　　　　　
　　　　＜１１−３４　　　　　２　　　　　　　　　
　　４　　　　　４　　　　　　＜Ｉ！−３８４４４４
８ Ｉ−３９２１６１６２ 実施例Ｂ マウスカンジダ症における抗糸状菌生体内活性（経ｏ）
− 実験方法： ５ＰＦ−ＣＦ、タイプのマウスに生理学的食塩水中に懸
濁させたｌ〜２ＸｌＯ’個の対数的に生長したカンジダ
細胞を静脈内に接種した。接種の１時間前及び７時間後
に、動物を各々の場合に体重１に、？当りｌＯ〜１００
ｍｊｌの調製物で経口的に処置した。

結果： 未処置の動物は接種３〜６日後に死亡した。接種６日後
の生存割合は未処置対照動物においては約５％であった
。

この試験において、例えば本発明による化合物（１−１
）、（ｔ−６）、（Ｉ　−１３）、（１−２９）、（１
−３０）、（Ｉ−３３）及び（Ｉ−３４）は従来公知の
化合物（Ａ）及び（Ｂ）より良好な作用を示した。その
結果を第Ｂ表に示す。

第Ｂ表 マウスカンジダ症における抗糸状菌生体内作用（経…Σ 記号の説明： 生存 異なし 実施例Ｃ／調製物 ■）液剤 式（Ｉ）による活性化合物　　　　　：１０２アルコー
ル、純粋（９６％）　　　　　：　３００９２）クリー
ム： 式（１）による活性化合物　　　　　：１０２エステル
の混合物） Ｌａｎｅｔｔｅ　Ｏ：１００ｊ？ ベンジルアルコール　　　　　　　　＝１０２水、脱イ
オン化　　　　　　　　　−」影身−１，０００，？ 本発明による主なる特徴及び態様は以下のとおりである
。

ｌ、病気の調節に対する、式 式中、Ｒは水素、アルキルまたはアシルを表わし、 Ｒ１はハロゲン、随時置換されていてもよいフェニルま
たは−Ｚ−Ｒ３基を表わし、ここに Ｚは酸素、硫黄、ＳＯまたはＳ０２を表わし、そして Ｒ３は随時置換されていてもよいアルキル、随時置換さ
れていてもよいフェニルまたは随時置換されていてもよ
いフェニルアルキルを表わし、 Ｒ２は随時置換されていてもよいアルキル、随時置換さ
れていてもよいシクロアルキル、随時置換されていても
よいす７チル、式の基または式 の基を表わし、ここに Ｒ４はハロゲン、炭素原子１〜４個を有するアルキル、
炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１〜４
個を有するアルキルチオ、炭素原子ｌもしくは２個及び
ハロゲン原子１〜５個を有するハロゲノアルキル、炭素
原子ｌもしくは２個及びハロゲン原子ｌ、〜５個を有す
るハロゲノアルコキシ、炭素原子ｌもしくは２個及びハ
ロゲン原子１〜５個を有するハロゲノアルキルチオ、随
時炭素原子ｌもしくは２個を有するアルキル及び／また
はハロゲンで置換されていてもよいフェニル、随時炭素
原子ｌもしくは２個を有するアルキル及び／またはハロ
ゲンで置換されていてもよいフェノキシ、或いはニトロ
、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリー
ルアミノまたはアルキルカルボニルアミノを表わし、そ
して ｍは０、ｌ、２または３を表わし、 Ｘは窒素またはＣＨ基を表わし、そしてＹは基−ＣＨ，
−ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ＝Ｃ−１Ｒ＠　　　
　　　　　　　　Ｒ１ を表わし、ここに ＲＳＳＲ＠、Ｒ７及びＲ８は相互に独立して水素または
炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わす、 のヒドロキシアルキル−アゾリル誘導体、及びその酸付
加塩。

２、病気の調節に対する、Ｒが素、炭素原子１〜６個を
有するアルキルまたはアルキル部分に炭素原子１〜６個
を有するアルキルカルボニルを表わし、Ｒ１がフッ素、
塩素、臭素、随時ノ＼ロゲン、炭素原子ｌもしくは２ｆ
ｉ及びハロゲン原子１〜５個を有するハロゲノアルキル
、炭素原子１〜４個を有するアルキル及び／まｔ；は炭
素原子１〜４個を有するアルコキシで置換されていても
よいフェニル或いは−Ｚ−Ｒ”基を表わし、ここにＺが
酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ□を表わし、モしてＲ３が
随時炭素原子１〜４ｇＡを有するアルコキシ、炭素原子
１〜４個を有するアルキルチオ、フェニル及び／または
ハロゲンで置換されていてもよい炭素原子１〜６個を有
するアルキル、随時ノ１０ゲン、炭素原子ｌもしくは２
個及びハロゲン原子１〜５個を有するハロゲノアルキル
、炭素原子１〜４個を有するア四キル及び／または炭素
原子１〜４個を有するアルコキシで置換されていてもよ
いフェニル、或いは随時フェニル部分においてハロゲン
、炭素原子ｌもしくは２個及びハロゲン原子ｌ〜５個ヲ
有するハロゲノアルキル、炭素原子１〜４個を有するア
ルキル及び／または炭素原子１〜４個を有するアルコキ
シで置換されていてもよいベンジルを表わし、Ｒ２が随
時炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１〜
４個を有するアルキルチオ、フェニル及び／またはハロ
ゲンで置換されていてもよい炭素原子１〜６個を有する
アルキル、随時炭素原子１〜４個を有するアルキル及び
／またはハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキ
ル、随時炭素原子１〜４個を有するアルキル及び／また
はハロゲンで置換されていてもよいナフチル、或いは式 の基まｔ；は式 の基を表わし、ここにＲ４がフッ素、塩素、臭素、メチ
ル、エチル、イソプロピル、Ｌ−ブチル、メトキシ、メ
チルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、トリフルオロメチルチオ、随時フッ素、塩素及び／ま
たはメチルで置換されていてもよいフェニル、或いは随
時フッ素、塩素及び／またはメチルで置換されていても
よいフェノキシ、或いはニトロ、アミノ、アルキル基中
に炭素原子１〜４個を有するアルキルアミノ、各々のア
ルキル基に炭素原子１〜４個を有するジアルキルアミノ
、フェニルアミノまたはアルキル基に炭素原子１〜４個
を有するアルキルカルボニルアミノを表わし、そしてｍ
が０、ｌ、２または３の数を表わし、Ｘが窒素またはＣ
Ｈ基を表わし、そしてＹが基−ＣＩ、−ＣＨ，−１−Ｃ
Ｈ＝Ｃ）！−１−Ｃ＝Ｃ−１Ｒ＠　　　　　　　　　　
　Ｒ１ を表わし、ここにＲ８％Ｒ″、Ｒ７及びＲ′が相互に独
立して水素、メチルまたはエチルを表わす、上記ｌに記
載のヒドロキシアルキル−アゾリル誘導体及びその酸付
加塩。

３、病気の調節に対する、Ｒが水素、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、メチルカルボニル ボニル、ｎ−グロピル力ルポニル、インブチルカルボニ
ル、ｎ−ブチルカルボニル及びインブチルカルボニルを
表わし、Ｒ１がフッ素、塩素、臭素、随時同一もしくは
相異なるフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メ
チル、エチル、メトキシ及び／またはエトキシ置換基で
ー、二もしくは三置換されていてもよいフェニルを表わ
すか、或いは式−Ｚ−Ｒ’の基を表わし、ここにＺが酸
素、硫黄、ＳＯまたはＳ０２を表わし、モしてＲ３がメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチルまたはｔ−ブチルを表わし、その際にこ
れらの基の各々は同一もしくは相異なるメトキシ、エト
キシ、メチルチオ、フェニル、フッ素、塩素及び／また
は臭素置換基でー、二もしくは三置換されることができ
るか　Ｒ３が随時同一もしくは相異なるフッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ
及び／またはエトキシ置換基でー、二もしくは三置換さ
れていてもよいフェニルを表わすか、或いはＲ３が随時
フェニル部分において同一もしくは相異なるフッ素、塩
素、臭素、シリフルオロメチル、メチル、エチル、メト
キシ及び／またはエトキシ置換基で一１二もしくは三置
換され得るベンジルを表わし、Ｒ２が随時同一もしくは
相異なるメトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ
、フェニル、フッ素、塩素及び／または臭素置換基で−
、二もしくは三置換されていてもよい炭素原子１〜４個
を有するアルキル、更に随時同一もしくは相異なるメチ
ル、エチル、フッ素及び／または塩素置換基で−、二も
しくは三置換されていてもよい炭素原子３〜７個を有す
るシクロアルキル、加えて随時同一もしくは相異なるメ
チル、フッ素及び／または塩素置換基で−、二もしくは
三置換されていてもよいナフチル、或いは式 の基を表わし、ここにＲ′がフッ素、塩素、臭素、メチ
ル、エチル、イソゾロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、メ
チルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、トリフルオロメチルチオ、随時フッ素、塩素及び／ま
たはメチルで置換されていてもよいフェニル、随時フッ
素、塩素及び／またはメチルで置換されていてもよいフ
ェノキシを表わすか、或いはニトロ、アミノ、アルキル
基中に炭素原子ｌもしくは２個を有するアルキルアミノ
、各々のアルキル基中に炭素原子ｌもしくは２個を有す
るジアルキルアミノ、フェニルアミノまたはアルキル基
に炭素原子ｌもしくは２個を有するアルキルカルボニル
アミノを表わし、ｍが０．１．２または３の数を表わし
、Ｘが窒素またはＣＨ基を表わし、そしてＹが−ＣＨ！
−ＣＨ，−１−ＣＨ＝Ｃ■−１−Ｃ三Ｃ−１ ＲＩ　　　　　　　　　　　Ｒ＠ を表わし、ここにＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が相互に独
立して水素、メチルまたはエチルを表わす、上記１に記
載のヒドロキシアルキル−アゾリル誘導体及びその酸付
加塩。

４、病気の調節に対する、式 の２−（ｌ−クロロシクロプロピル）−４−（４−クロ
ロフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル）−ブタン−２−オール及びその酸付加塩。

５、病気の調節に対する、式 ％式％（１ ２，４−トリアゾル−１−イル）−ブタン−２−オール
及びその酸付加塩。

６、病気の調節に対する、式 の４−（２，４−ジクロロフェニル）　−２−（１−プ
ロピルメルカプトシクロプロビル）−ｉ−（１，２，４
−トリアゾル−１−イル）−ブドー３−ニンー２−オー
ル及びその酸付加塩。

７、病気の調節に対する、式 ％式％（２ ４−ジクロロフェノキシ）−シクロプロピル）−１−（
１，２，４−１リアゾル−１−イル）−ブタン−２−オ
ール及びその酸付加塩。

８、糸状菌症の調節に対する、上記ｌ〜７のいずれかに
記載のヒドロキシアルキルアゾリル誘導体。

９、上記１〜７のいずれかに記載のヒドロキシアルキル
アゾリル誘導体を含む薬剤。

１０、上記１〜７のいずれかに記載のヒドロキシアルキ
ルアゾリル誘導体を含む抗糸状菌剤。

＋１．病気の調節に対する薬剤の製造における上記ｌ〜
７のいずれかに記載のヒドロキシアルキルアゾリル誘導
体の使用。

１２、糸状菌症の調節に対する薬剤の製造における上記
１〜７のいずれかに記載のヒドロキシアルキルアゾリル
誘導体の使用。

【図面の簡単な説明】

添付図面の第１図〜第１８図は、いずれも本発明の実施
例で得られた化合物のＮＭＲスペクトルを示すものであ
る。 特許出願人　バイエル・アクチェンゲゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、病気の調節に対する、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素、アルキルまたはアシルを表わし、 Ｒ＾１はハロゲン、随時置換されていてもよいフエニル
   または−Ｚ−Ｒ＾３基を表わし、ここに Ｚは酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ＿２を表わし、そして Ｒ＾３は随時置換されていてもよいアルキル、随時置換
   されていてもよいフエニルまたは随時置換されていても
   よいフエニルアルキルを表わし、 Ｒ＾２は随時置換されていてもよいアルキル、随時置換
   されていてもよいシクロアルキル、随時置換されていて
   もよいナフチル、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここに Ｒ＾４はハロゲン、炭素原子１〜４個を有するアルキル
   、炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１〜
   ４個を有するアルキルチオ、炭素原子１もしくは２個及
   びハロゲン原子１〜５個を有するハロゲノアルキル、炭
   素原子１もしくは２個及びハロゲン原子１〜５個を有す
   るハロゲノアルコキシ、炭素原子１もしくは２個及びハ
   ロゲン原子１〜５個を有するハロゲノアルキルチオ、随
   時炭素原子１もしくは２個を有するアルキル及び／また
   はハロゲンで置換されていてもよいフェニル、随時炭素
   原子１もしくは２個を有するアルキル及び／またはハロ
   ゲンで置換されていてもよいフェノキシ、 或いはニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
   ミノ、アリールアミノまたはアルキルカルボニルアミノ
   を表わし、そして ｍは０、１、２または３の数を表わし、 Ｘは窒素またはＣＨ基を表わし、そして Ｙは基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
   ≡Ｃ−、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼基 を表わし、ここに Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８は相互に独立して水
   素または炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わす、 のヒドロキシアルキル−アゾリル誘導体及びその酸付加
   塩。 ２、特許請求の範囲第１項記載のヒドロキシアルキルア
   ゾリル誘導体を含む薬剤。 ３、病気の調節に対する薬剤の製造における特許請求の
   範囲第１項記載のヒドロキシアルキルアゾリル誘導体の
   使用。