JPH0124401B2 - - Google Patents
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- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
本発明はメチルサイクロデキストリン、エチル
サイクロデキストリンなどのエーテル化サイクロ
デキストリンの単離精製法に関する。更に詳細に
は、本発明はジアルキル硫酸とサイクロデキスト
リンとを反応せしめてエーテル化サイクロデキス
トリンを生成せしめ、このエーテル化サイクロデ
キストリンを単離精製するに際し、過剰のジアル
キル硫酸をアルカリ性化合物によつて分解せしめ
て、安定性に優れ、かつ純度の高いエーテル化サ
イクロデキストンを単離精製する方法に関する。
メチルサイクロデキストリン、エチルサイクロ
デキストリンなどのいわゆるエーテル化サイクロ
デキストリンは、ステロイドホルモンなどの薬物
を包接せしめることによつて、薬物の溶解性を高
めるため、医薬品への用途が近年注目されている
（特開昭57−4914号公報）。
かかるエーテル化サイクロデキストリンの製造
法として、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどを溶媒とし、酸化バリウムの存在下
にジメチル硫酸とサイクロデキストリンとを反応
させて、メチルサイクロデキストリンを製造する
方法などが知られている（テトラヘドロン
（Tetrahedron）、24、803（1968））。そして該メチ
ルサイクロデキストリンの単離精製は、通常、石
油エーテルを加えたクロロホルム、熱水等を用い
て、再結晶する方法が採用されている。
しかしながら、このような単離精製において
は、得られるメチルサイクロデキストリン中にジ
メチル硫酸が多少残存しており、かかるジメチル
硫酸が分解して硫酸に変換されやすく、メチルサ
イクロデキストリンは酸に弱くこのためメチルサ
イクロデキストリンの安定性が著しく低下し、か
つ純度の高い目的物が最終的に得られないという
難点がある。
そこで、本発明者は、ジアルキル硫酸とサイク
ロデキストリンとを反応せしめてエーテル化サイ
クロデキストリンを生成せしめ、このエーテル化
サイクロデキストリンを単離精製するに際し、ジ
アルキル硫酸が除かれて安定性において優れ、純
度の高いエーテル化サイクロデキストリンを単離
精製し得る方法を見出すべく鋭意研究した結果、
単離精製するに際し、過剰のジアルキル硫酸をア
ルカリ性化合物によつて分解することによつて、
ジアルキル硫酸が除かれた安定性に優れ、かつ純
度の高いエーテル化サイクロデキストリンが得ら
れることを見出し本発明に到達したものである。
しかして、本発明はジアルキル硫酸とサイクロ
デキストリンとを反応せしめてエーテル化サイク
ロデキストリンを生成せしめ、該エーテル化サイ
クロデキストリンを単離精製するに際し、過剰の
ジアルキル硫酸をアルカリ性化合物によつて分解
せしめて単離精製することを特徴とするるエーテ
ル化サイクロデキストリンの単離精製法である。
本発明において単離精製の対象とする化合物は
エーテル化サイクロデキストリンであり、かつ該
エーテル化サイクロデキストリンは、ジアルキル
硫酸とサイクロデキストリンとを反応せしめて得
られるエーテル化サイクロデキストリンである。
エーテル化サイクロデキストリンとしては例え
ば、２，６−ジ−Ｏ−メチル−α−サイクロデキ
ストリン、２，６−ジ−Ｏ−メチル−γ−サイク
ロデキストリンなどのメチルサイクロデキストリ
ン；２，６−ジ−Ｏ−エチル−α−サイクロデキ
ストリン，２，６−ジ−Ｏ−エチル−β−サイク
ロデキストリン、２，６−ジ−Ｏ−エチル−γ−
サイクロデキストリンなどのエチルサイクロデキ
ストリン；２，６−ジ−Ｏ−プロピル−β−サイ
クロデキストリンなどのプロピルサイクロデキス
トリンなどが好ましいものとして例示される。
かかるエーテル化サイクロデキストリンはジア
ルキル硫酸とサイクロデキストリンとを反応せし
めて得られるものである。ジアルキル硫酸として
は、例えばジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロ
ピル硫酸などが好ましく挙げられ、サイクロデキ
ストリンとしてはα−サイクロデキストリン、β
−サイクロデキストリン、γ−サイクロデキスト
リンなどが挙げられ、これらのなかでもβ−サイ
クロデキストリンが特に好ましい。ジアルキル硫
酸とサイクロデキストリンとの反応は、通常よく
用いられる公知の反応であり、かかる反応として
は、例えば酸化バリウム、あるいは水酸化バリウ
ムと酸化バリウムの存在下に、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で撹拌
して行なわれる（テトラヘドロン
（Tetrahedron）．24、803（1968）、バイオオルガ
ニツクケミスイリー（Bioorganic Chemistry5、
121.（1976））。
本発明においては、かくして生成されるエーテ
ル化サイクロデキストリンが単離精製の対象とな
り、かかる化合物の単離精製に際しては、本発明
にあつては過剰のジアルキル硫酸をアルカリ性化
合物によつて分解せしめてその単離精製が行なわ
れる。
ここで用いられるアルカリ性化合物としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金
属の水酸化物、重炭酸塩又は炭酸塩；アンモニ
ア、メチルアミン、エチルアミンなどのアミン化
合物などが挙げられ、なかでも水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの
アルカリ金属の水酸化物、重炭酸塩又は炭酸塩が
好ましい。
アルカリ性化合物の使用量は、反応に用いたジ
アルキル硫酸の量にもよるが、サイクロデキスト
リンに対して、通常、0.1〜30当量の範囲である。
かかるアルカリ性化合物によつて過剰のジアル
キル硫酸を分解するには、以下の如き方法が採用
される。
すなわち、前記した如く、ジアルキル硫酸とサ
イクロデキストリンとを、酸化バリウム、あるい
は酸化バリウム及び水酸化バリウムの存在下に反
応せしめた後、得られる反応液を、クロロホル
ム、ジクロルメタンなどの溶媒にあけ、反応にお
いて副生するバリウム塩等の固型物を除去し、か
くして得られる溶液に前記のアルカリ性化合物の
所定量を加えるか、あるいはアルカリ性化合物の
水溶液を所定量を加え、０℃〜40℃の温度範囲で
２〜24時間、撹拌することによつて好適に行なわ
れる。
あるいは他の方法として、前記した方法によつ
て得られたエーテル化サイクロデキストリンを
水、有機溶媒又は水と有機溶媒との混合溶媒に溶
解し次いで前記のアルカリ性化合物をそのまま又
は溶液として所定量加えて、前記の反応条件で、
混在するジアルカリ硫酸を分解・除去することに
よつても行なわれる。
かくして過剰のジアルキル硫酸をアルカリ性化
合物によつて分解せしめた後、反応液を、そのま
ま、あるいは塩酸などの酸性化合物で中和した後
に水で洗浄し、次いで飽和食塩水などで洗浄、硫
酸ナトリウムなどで乾燥し濃縮した後に、ジアル
キル硫酸を含まない安定性に優れたエーテル化サ
イクロデキストリンが得られる。かかるエーテル
化サイクロデキストリンは必要に応じて、クロロ
ホルム、クロロホルム−石油エーテル、あるいは
熱水等によつて再結晶に付される。
以上の如く、エーテル化サイクロデキストリン
を単離精製するに際し、過剰のジアルキル硫酸を
アルカリ性化合物によつて分解することによつ
て、ジアルキル硫酸が除かれたエーテル化サイク
ロデキストリンが得られる。
かくして単離精製されたエーテル化サイクロデ
キストリンはジアルキル硫酸を含まないため極め
て化学的に安定であり、長時間保存に耐えるもの
であり、医薬品等の用途に極めて好適である。
以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。
参考例 １
バリウムオキシド（BaO）41.6ｇと水酸化バリ
ウム（Ba（OH）28H2O）69.5ｇをジメチルホルム
アミド（100ml）とジメチルスルホキシド（100
ml）の混液に加え、次いでβ−サイクロデキスト
リン（25ｇ）を加えて氷冷下20分撹拌し、この混
合物にジメチル硫酸（100ml）をゆつくり滴下・
撹拌した。２時間後室温にし、一夜撹拌した。
反応液をクロロホルム（800ml）中にあけ、析
出物を別し、有機層を水（500ml）で３回次い
で飽和食塩水（300ml）で洗浄し、芒硝で乾燥し、
溶媒を留去した。残留物に少量のクロロホルムを
加え、次いでｎ−ヘキサンを加えると結晶が析出
した。このものをクロロホルム−ヘキサンで充分
洗浄すると26.7ｇ（収率：91％）の2.6−ジ−Ｏ
−メチル−β−サイクロデキストリンが得られ
た。
実施例 １
参考例１と同一の方法で、β−サイクロデキス
トリンとジメチル硫酸とを反応せしめ、一夜撹拌
した反応混合物をクロロホルム（800ml）にあけ
折出物を別し、有機層に飽和重曹水（50ml）を
加え室温中一夜撹した。有機層を分取し、次いで
飽和食塩水（30ml）で洗浄後、芒硝で乾燥し、溶
媒を留去した。クロロホルム−ヘキサンより結晶
化し、27.1ｇ（91％）の２，６−ジ−メチル−サ
イクロデキストリンが得られた。
実施例 ２
参考例１で得られた２，６−ジ−Ｏ−メチル−
β−サイクロデキストリンの結晶7.0ｇをメチレ
ンクロリド−（100ml）に溶かし、この溶液にIN
−苛性ソーダ（10ml）を加え一夜撹拌した。有機
層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去し、クロ
ロホルム−石油エーテルより結晶化し、6.8ｇの
２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−サイクロデキスト
リンを得た。
実施例 ３
〔熱安定性試験〕
上記参考例１および実施例１、２で得たれた
２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−サイクロデキスト
リンの0.1ｇをガラス製容器に入れ、80℃で72時
間加熱し、色の変化及び〔α〕Dの値の変化を調べ
た。結果は第１表に示した通りである。
The present invention relates to a method for isolating and purifying etherified cyclodextrins such as methylcyclodextrin and ethylcyclodextrin. More specifically, the present invention involves reacting dialkyl sulfuric acid and cyclodextrin to produce etherified cyclodextrin, and upon isolating and purifying this etherified cyclodextrin, excess dialkyl sulfuric acid is decomposed with an alkaline compound. The present invention relates to a method for isolating and purifying etherified cyclodextone with excellent stability and high purity. So-called etherified cyclodextrins, such as methylcyclodextrin and ethylcyclodextrin, have attracted attention in recent years for their use in pharmaceuticals because they increase the solubility of drugs such as steroid hormones by including them (in particular, Publication No. 57-4914). As a method for producing such etherified cyclodextrin, a method is known in which methyl cyclodextrin is produced by reacting dimethyl sulfuric acid and cyclodextrin in the presence of barium oxide using dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or the like as a solvent. (Tetrahedron, 24, 803 (1968)). The isolation and purification of the methylcyclodextrin is usually carried out by recrystallization using chloroform containing petroleum ether, hot water, or the like. However, in such isolation and purification, some dimethyl sulfate remains in the methyl cyclodextrin obtained, and this dimethyl sulfate is easily decomposed and converted to sulfuric acid, and methyl cyclodextrin is weak against acids. There are disadvantages in that the stability of the cyclodextrin is significantly reduced and the target product with high purity cannot be obtained in the end. Therefore, the present inventor reacted a dialkyl sulfate with a cyclodextrin to produce an etherified cyclodextrin, and when this etherified cyclodextrin was isolated and purified, the dialkyl sulfate was removed, resulting in excellent stability and purity. As a result of intensive research to find a method for isolating and purifying highly etherified cyclodextrin,
During isolation and purification, by decomposing excess dialkyl sulfuric acid with an alkaline compound,
The present invention was achieved by discovering that an etherified cyclodextrin with excellent stability and high purity, free of dialkyl sulfuric acid, can be obtained. Therefore, the present invention involves reacting dialkyl sulfuric acid and cyclodextrin to produce etherified cyclodextrin, and when isolating and purifying the etherified cyclodextrin, excess dialkyl sulfuric acid is decomposed with an alkaline compound to produce etherified cyclodextrin. This is a method for isolating and purifying etherified cyclodextrin, which is characterized by separation and purification. The compound to be isolated and purified in the present invention is an etherified cyclodextrin, and the etherified cyclodextrin is an etherified cyclodextrin obtained by reacting a dialkyl sulfate with a cyclodextrin. Examples of the etherified cyclodextrin include methyl cyclodextrin such as 2,6-di-O-methyl-α-cyclodextrin and 2,6-di-O-methyl-γ-cyclodextrin; -ethyl-α-cyclodextrin, 2,6-di-O-ethyl-β-cyclodextrin, 2,6-di-O-ethyl-γ-
Preferred examples include ethyl cyclodextrin such as cyclodextrin; propyl cyclodextrin such as 2,6-di-O-propyl-β-cyclodextrin. Such etherified cyclodextrin is obtained by reacting dialkyl sulfate and cyclodextrin. Preferred dialkyl sulfates include dimethyl sulfate, diethyl sulfate, dipropyl sulfate, etc., and cyclodextrins include α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, and β-cyclodextrin.
-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, etc., and among these, β-cyclodextrin is particularly preferred. The reaction between a dialkyl sulfuric acid and a cyclodextrin is a well-known reaction that is commonly used. For example, the reaction between dialkyl sulfuric acid and cyclodextrin is carried out in the presence of barium oxide, or barium hydroxide and barium oxide in a solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. (Tetrahedron. 24, 803 (1968), Bioorganic Chemistry 5,
121. (1976)). In the present invention, the etherified cyclodextrin thus produced is the subject of isolation and purification, and in the isolation and purification of such a compound, in the present invention, excess dialkyl sulfuric acid is decomposed with an alkaline compound. Isolation and purification is performed. The alkaline compounds used here are:
Sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate,
Alkali metal hydroxides, bicarbonates, or carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; amine compounds such as ammonia, methylamine, and ethylamine; Alkali metal hydroxides, bicarbonates or carbonates are preferred. The amount of the alkaline compound used depends on the amount of dialkyl sulfuric acid used in the reaction, but is usually in the range of 0.1 to 30 equivalents relative to the cyclodextrin. The following method is employed to decompose excess dialkyl sulfuric acid using such an alkaline compound. That is, as described above, after reacting dialkyl sulfuric acid and cyclodextrin in the presence of barium oxide, or barium oxide and barium hydroxide, the resulting reaction solution is poured into a solvent such as chloroform or dichloromethane, and in the reaction Solid substances such as by-produced barium salts are removed, and a predetermined amount of the above-mentioned alkaline compound is added to the resulting solution, or a predetermined amount of an aqueous solution of the alkaline compound is added, and the mixture is heated in a temperature range of 0°C to 40°C. This is preferably carried out by stirring for 2 to 24 hours. Alternatively, as another method, the etherified cyclodextrin obtained by the above method is dissolved in water, an organic solvent, or a mixed solvent of water and an organic solvent, and then a predetermined amount of the above alkaline compound is added as it is or as a solution. , under the above reaction conditions,
This can also be done by decomposing and removing mixed dialkali sulfuric acid. After decomposing the excess dialkyl sulfuric acid with an alkaline compound, the reaction solution is washed as is or after neutralized with an acidic compound such as hydrochloric acid, and then washed with water, then with saturated saline, and then with sodium sulfate, etc. After drying and concentration, a dialkyl sulfate-free and highly stable etherified cyclodextrin is obtained. Such etherified cyclodextrin is subjected to recrystallization using chloroform, chloroform-petroleum ether, hot water, or the like, if necessary. As described above, when etherified cyclodextrin is isolated and purified, excess dialkyl sulfuric acid is decomposed with an alkaline compound to obtain etherified cyclodextrin from which dialkyl sulfuric acid has been removed. The etherified cyclodextrin isolated and purified in this manner does not contain dialkyl sulfate, and therefore is extremely chemically stable and can withstand long-term storage, making it extremely suitable for uses such as pharmaceuticals. The present invention will be explained in more detail below with reference to Examples. Reference example 1 41.6 g of barium oxide (BaO) and 69.5 g of barium hydroxide (Ba(OH) 2 8H 2 O) were mixed with dimethylformamide (100 ml) and dimethyl sulfoxide (100 ml).
ml), then added β-cyclodextrin (25 g) and stirred for 20 minutes under ice cooling. Dimethyl sulfate (100 ml) was slowly added dropwise to this mixture.
Stirred. After 2 hours, the mixture was brought to room temperature and stirred overnight. The reaction solution was poured into chloroform (800 ml), the precipitate was separated, and the organic layer was washed three times with water (500 ml) and then with saturated saline (300 ml), dried over Glauber's salt,
The solvent was distilled off. A small amount of chloroform was added to the residue, and then n-hexane was added to precipitate crystals. When this material was thoroughly washed with chloroform-hexane, 26.7 g (yield: 91%) of 2.6-di-O
-Methyl-β-cyclodextrin was obtained. Example 1 In the same manner as in Reference Example 1, β-cyclodextrin and dimethyl sulfate were reacted, the reaction mixture was stirred overnight, poured into chloroform (800 ml), the precipitate was separated, and the organic layer was mixed with saturated aqueous sodium bicarbonate ( 50 ml) was added and stirred overnight at room temperature. The organic layer was separated, washed with saturated brine (30 ml), dried over Glauber's salt, and the solvent was distilled off. Crystallization from chloroform-hexane yielded 27.1 g (91%) of 2,6-di-methyl-cyclodextrin. Example 2 2,6-di-O-methyl- obtained in Reference Example 1
Dissolve 7.0 g of β-cyclodextrin crystals in methylene chloride (100 ml), and add IN to this solution.
- Add caustic soda (10ml) and stir overnight. The organic layer was separated, washed with water, dried, the solvent was distilled off, and crystallized from chloroform-petroleum ether to obtain 6.8 g of 2,6-di-O-methyl-β-cyclodextrin. Example 3 [Thermal Stability Test] 0.1 g of the 2,6-di-O-methyl-β-cyclodextrin obtained in Reference Example 1 and Examples 1 and 2 above was placed in a glass container and heated at 80°C. After heating for 72 hours, changes in color and changes in [α] D value were examined. The results are shown in Table 1.
【表】
（〔α〕Dの測定はCH2Cl2中Ｃ＝0.65.温度20℃で実
施した。）
表から明らかなように本発明の単離精製によつ
て得られる２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−サイク
ロデキストリンは長時間加熱しても色の変化及び
〔α〕Dの値の変化が起きず化学的に極めて安定で
ある。
実施例 ４
上記実施例１と同様にして、2.6−Ｏ−ジメチ
ル−α−サイクロデキストリンを精製して得た。
このものの物性値は次のとおりであつた。
ｍ・P.267゜
〔α〕20 D＋130゜（CHCl3）
得られた2.6−Ｏ−ジメチル−αサイクロデキ
ストリンは、加熱処理（80℃、72時間）によつて
もその物性値に変化を示さなかつた。[Table] (The measurement of [α] D was carried out in CH 2 Cl 2 with C = 0.65 at a temperature of 20°C.) As is clear from the table, the 2,6-di -O-Methyl-β-cyclodextrin is chemically extremely stable, with no change in color or change in [α] D value even when heated for a long time. Example 4 2.6-O-dimethyl-α-cyclodextrin was purified and obtained in the same manner as in Example 1 above.
The physical properties of this product were as follows. m・P.267゜ [α] 20 D +130゜ (CHCl 3 ) The obtained 2.6-O-dimethyl-α cyclodextrin showed no change in its physical properties even after heat treatment (80°C, 72 hours). I didn't show it.
Claims (1)
応せしめてエーテル化サイクロデキストリンを生
成せしめ、該エーテル化サイクロデキストリンを
単離精製するに際し、過剰のジアルキル硫酸をア
ルカリ性化合物によつて分解せしめて単離精製す
ることを特徴とするエーテル化サイクロデキスト
リンの単離精製法。 ２ アルカリ性化合物が、アルカリ金属の水酸化
物、重炭酸塩又は炭酸塩である特許請求の範囲第
１項記載のエーテル化サイクロデキストリンの単
離精製法。 ３ ジアルキル硫酸がジメチル硫酸、ジエチル硫
酸又はジプロピル硫酸である特許請求の範囲第１
項又は第２項記載のエーテル化サイクロデキスト
リンの単離精製法。 ４ サイクロデキストリンがβ−サイクロデキス
トリンである特許請求の範囲第１項〜第３項のい
ずれか１項記載のエーテル化サイクロデキストリ
ンの単離精製法。[Claims] 1. Etherified cyclodextrin is produced by reacting dialkyl sulfuric acid with cyclodextrin, and when the etherified cyclodextrin is isolated and purified, excess dialkyl sulfuric acid is decomposed with an alkaline compound to produce etherified cyclodextrin. A method for isolating and purifying etherified cyclodextrin, characterized by separating and purifying it. 2. The method for isolating and purifying etherified cyclodextrin according to claim 1, wherein the alkaline compound is an alkali metal hydroxide, bicarbonate or carbonate. 3 Claim 1 in which the dialkyl sulfate is dimethyl sulfate, diethyl sulfate or dipropyl sulfate
A method for isolating and purifying an etherified cyclodextrin according to item 1 or 2. 4. The method for isolating and purifying etherified cyclodextrin according to any one of claims 1 to 3, wherein the cyclodextrin is β-cyclodextrin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5608382A JPS58173102A (en) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | Isolation and purification of etherified cyclodextrin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5608382A JPS58173102A (en) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | Isolation and purification of etherified cyclodextrin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58173102A JPS58173102A (en) | 1983-10-12 |
| JPH0124401B2 true JPH0124401B2 (en) | 1989-05-11 |
Family
ID=13017187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5608382A Granted JPS58173102A (en) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | Isolation and purification of etherified cyclodextrin |
Country Status (1)
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|---|---|
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-
1982
- 1982-04-06 JP JP5608382A patent/JPS58173102A/en active Granted
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| CARBOHYDRATE RESEARCH=1979 * |
| JOURNAL OF AMERICAN SOCIETY=1963 * |
| KAGAKU NO ZITEN 2HAN=1964 * |
| THE MERCK INDEX=1976 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58173102A (en) | 1983-10-12 |
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