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JPH01186854A - 2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸の製造法 - Google Patents

2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸の製造法

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Publication number
JPH01186854A
JPH01186854A JP63009271A JP927188A JPH01186854A JP H01186854 A JPH01186854 A JP H01186854A JP 63009271 A JP63009271 A JP 63009271A JP 927188 A JP927188 A JP 927188A JP H01186854 A JPH01186854 A JP H01186854A
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JP
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oxobutyric acid
substituted
acid
substituted oxyimino
oxobutyric
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JP63009271A
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Kenzo Naito
内藤 建三
Yukio Ishibashi
石橋 幸雄
Haruo Shinpo
新甫 春雄
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/12Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reactions not involving the formation of oxyimino groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32Oximes
    • C07C251/50Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/60Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野コ 本発明は、合成中間体特にセファロスポリン化合物の合
成中間体として有用な2−置換オキシイミノ−3−オキ
ソ酪酸の工業的多量生産に有利な製造法に関する。
[従来の技術] 2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸は、たとえばセ
フメツキシムなどに代表されるアミノチアゾールセファ
ロスポリン類を製造する際の重要な合成中間体である。
アミノチアゾールセファロスポリン類はきわめて広い抗
菌スペクトルを有する抗生物質として既に数種類が市販
されかつ臨床的にも広く使用されており、その構造、薬
理活性および製造法については“アンゲバンテ ヘミー
:インターナシロナル エディシジン イン イングリ
ッシュ” [Angevandte Chemle、 
Internat 1onalEdition  In
  English] 24 180〜202(198
5)、“ジャーナル オプ アンチバイオチフス”[J
ournal  or  Antlbloticsl 
3B1738〜1751(1985)等に記載されてい
る。そして、これらのアミノチアゾールセファロスポリ
ン類の製造法において、アミノチアゾール部分の合成中
間体として用いられるのが2−置換オキシイミノ−3−
オキソ酪酸である。
2−R換オキシイミノ−3−オキソ酪酸は、従来2−置
換オキシイミノ−3−オキソ酪酸のエステルを水酸化ナ
トリウム等のアルカリで加水分解する方法[特開昭54
−98795]、あるいは2−i換オキシイミノ−3−
オキソ酪酸の第三ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で
加水分解する方法[特開昭58−92894]によって
合成されている。
[発明が解決しようとする課題] しかしながら、原料の2−置換オキシイミノ−3−オキ
ソ酪酸エステルをアルカリで加水分解する方法では収率
が悪いという欠点があり、一方トリフルオロ酢酸で加水
分解する方法では高価な試薬であるトリフルオロ酢酸を
過剰量使用す2必要がある等の欠点があり、いずれの方
法も2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸の工業的多
量生産の製造法としては有利なものとは言えない。
[課題を解決するための手段] 本発明者らは、2−1!換オキシイミノ−3−オキソ酪
酸の工業的多量生産に有利な製造法を種々検討した結果
、2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸第三ブチルと
ハロゲン化水素とを・無水有機溶媒中で反応させれば、
高価な原料を用いることなく目的物の2−置換オキシイ
ミノ−3−オキソ酪酸が高純度・高収率で得られ、2−
51換オキシイミノ−3−オキソ酪酸の低廉な工業的製
造法として従来法よりも有利なものであることを見出し
、これに基づいて本発明を完成した。
即ち、本発明は、2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪
酸第三ブチルとハロゲン化水素とを無水有機溶媒中で反
応させることを特徴とする2−置換オキシイミノ−3−
オキソ酪酸の製造法に関するものである。
本発明方法における原料の2〜置換オキシイミノ−3−
オキソ酪酸第三ブチルの好ましい例としては、たとえば
式 [式中、Rは水素原子または置換基を有していてもよい
アルキル基を示す。]で表わされる化合物等が用いられ
る。化合物([)中Rは、水素原子または置換基を有し
ていてもよいアルキル基を示す。
Rで示されるアルキル基としては、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数l〜
4の直鎖状または分枝状のアルキル基等が用いられる。
そして、Rで示されるアルキル基は、置換基を有してい
てもよく、たとえばカルボキシル基、炭素数3〜6のシ
クロアルキル基(たとえばシクロプロピル等)、複素環
基(たとえばイミダゾール−5−イル等の5員含窒素複
素環基等)等の置換基を1〜2個有していてもよい。R
で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の
具体例としては、たとえばメチル、エチル、シクロプロ
ピルメチル、イミダゾール−5−イルメチル。
t−ブトキシカルボニルメチル、1−【−ブトキシカル
ボニル−!−メチルエチル等が用いられる。
化合物(1)の代表的具体例としては、たとえば2−メ
ドキシイミノ−3−オキソ酪酸第三ブチ゛ル等がある。
また、目的物の2−11!換オキシイミノ−3−オキソ
酪酸の好ましい例としては、たとえば式[式中のRは前
記と同意義を示す。]で表わされる化合物等が用いられ
る。式(II)におけるRとしては、上記式(1)で述
べたごとき水素原子または置換基を有していてもよいア
ルキル基を示す。化合物(■)の代表的具体例としては
、たとえば2−メトキシイミノ−3−オキソ酪酸等があ
る。
ハロゲン化水素としては、たとえば塩化水素、臭化水素
等が用いられるが、なかでも塩化水素が好ましい なお、上記化合物(1)、(■)は、それぞれシン(a
yn)配位 であることができ、いずれの状部にあっても本発明方法
に含まれる。
本反応は無水有機溶媒中においておこなわれる。
有機溶媒としては、反応に悪影響を与えなL)ものなら
何でもよく、たとえばアセトニトリルなどのニトリル類
、テトラヒドロフラン、1.2−ジメトキシエタン、ジ
オキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素な
どの7%ロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル
などのエステル類、N。
N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ヘキサン、ペンタンなどの炭化水素類など、またはこれ
らの混合物などが用いられ、なかでもハロゲン化炭化水
素(とりわけ塩化メチレンなどの塩化炭化水素)などが
好適なものとして繁用される。この様な有機溶媒の使用
量は、通常2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸第三
ブチル 1モルに対して0.1〜10Q好ましくは0.
5〜212である。また、反応混合物中に水が存在する
と副生成物の生成を促進するので、反応混合物中に含ま
れる水の量を極力少くするのがよく、そのために上記有
機溶媒は含水量をできる限り減らしたもので実質的に無
水のものが望ましい。
本反応は、2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸第三
ブチルとハロゲン化水素とを無水有機溶媒中で反応させ
ることにより行うことができ、通常無水有機溶媒中で2
−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸第三ブチルにハロ
ゲン化水素ガスを所望により加圧またはかくはんしなが
らたとえば吹き込む等で触媒させておこなわれる。また
、使用する無水有機溶媒中にあらかじめハロゲン化水素
を所望により加圧またはかくはんすることにより溶解さ
せておき、この中に2−11換オキシイミノ=3−オキ
ソ酪酸第三ブチルを加えて反応させることによりておこ
なわれてもよい。使用されるハロゲン化水素の量は、用
いられる有機溶媒の種類によって異なるが、通常2−9
i!換オキシイミノ−3−オキソ酪酸第三ブチル 1モ
ルに対して1〜lθモル好ましくは1〜6モルである。
とりわけ有機溶媒として好適な塩化メチレン等の塩化ア
ルキレンを使用する場合には通常2−置換オキシイミノ
−3−オキソ酪酸第三ブチル 1モルに対して1〜3モ
ル好ましくは1.2〜2モルのハロゲン化水素が用いら
れる。
反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、
通常−50℃〜80℃好ましくは0〜30℃である。反
応温度、溶媒、ハロゲン化水素の使用量等によって異な
るが、ハロゲン化水素の吹き込みは通常0.5〜20時
間好ましくは2〜lθ時間かけておこない、続いてかく
はんまたは静置を通常1〜24時間好ましくは2〜15
時間おこなうのがよい。また、あらかじめハロゲン化水
素を吹き込む等で溶解させておく方法の場合には、反応
温度、溶媒、ハロゲン化水素の使用量等によって異なる
が、2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸第三ブチル
を加えた後かくはんを通常1〜40時間好ましくは2〜
20時間おこなうのがよい。
反応の結果生成した2−R換オキシイミノ−3−オキソ
酪酸は、反応混合物のまま、あるいは反応混合物から公
知の手段たとえば濃縮、液性変換、溶媒抽出、納品化、
再結晶、クロマトグラフィーなどにより単離、精製した
後に合成中間体として提供されることができる。
合成中間体としての利用例としては、たとえば本発明方
法において得られた2−置換オキシイミノ−3−オキソ
酪酸を無水酸触媒の存在下においてハロゲン化剤と反応
させることにより、合成中間体として有用な4−ハロゲ
ノ−2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸(式 [式中、XはC1,Br、1等のハロゲン原子を、Rは
前記と同様にシン、アンチあるいはそれらの混合物であ
ることを示す。]で表わされる化合物等が好ましい。)
を製造することかで゛きる。
このハロゲン化反応におけるハロゲン化剤としては、た
とえばハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素など)、ハロゲン
化スルフリル(塩化スルフリルなど)、N−ハロゲノコ
ハク酸イミド(N−ブロモコハク酸イミド、N−クロロ
コハク酸イミドなど)、1.3−ジブロモ−5,5−ジ
メチルヒダントインなどが用いられ、とりわけ臭素、塩
化スルフリル、N−ブロモコハク酸イミド等が繁用され
る。これらのハロゲン化剤は通常2−置換オキシイミノ
−3−オキソ酪酸 」モルに対して0.5〜1.5モル
使用される。このハロゲン化反応は通常溶媒中でおこな
われる。この様な溶媒としては反応に悪影響を与えない
ものなら何でもよいが、たとえばヘキサン、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、イソプロピルエーテル。
ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類。
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸エヂルなどのエステル類、アセト
ンなどのケトン類、N、N−ジメチルホルムアミド、N
、N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類またはこれ
らの混合物などが用いられる。
好ましい溶媒としては、たとえば塩化メチレンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類などが用いられる。反応温度は目的のハロゲン化が
進行する限り特に限定されないが、通常−50〜80℃
好ましくは一20〜30℃である。無水酸触媒としては
、たとえば塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、ジクロ
ロリン酸等の無機酸類、ぎ酸、酢酸、p−トルエンスル
ホン酸。
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類、フ
ッ化はう素、塩化アルミニウム、四塩化チタン等のルイ
ス酸類などが用いられる。好ましい無水酸触媒はたとえ
ば市販の臭化水素酢酸溶液等である。また、このハロゲ
ン化反応においては、原料として本発明方法で生成した
2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸を反応混合物の
ままで使用することができ、この場合には本発明方法で
使用されたハロゲン化水素の過剰分がこのハロゲン化反
応における無水酸触媒として使用されることができるの
で、本発明方法に続いてこのハロゲン化反応を行うと4
−ハロゲノ−2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸を
工業的に多量生産するのに有利である。反応時間は、用
いられる溶媒、ハロゲン化剤、無水酸触媒、反応温度等
によって異なるが通常0.5〜20時間、好ましくは1
〜6時間である。
かくして得られる4−ハロゲノ−2−l!置換オキシイ
ミノ3−オキソ酪酸は、反応混合物のまま合成中間体と
して用いてもよく、また公知の手段たとえば濃縮、液性
変換、溶媒抽出、結晶化、再納品、クロマトグラフィー
などにより単離、精製した後に合成中間体として提供さ
れることもできる。
このようにして得られる4−ハロゲノ−2−置換オキシ
イミノ−3−オキソ酪酸の代表例としては、たとえば次
のもの等がある。
(i) 4−クロロ−2−メトキシイミノ−3−オキソ
酪酸 (ii)  4−ブロモ−2−メトキシイミノ−3−オ
キソ酪酸 (iii)  4−ヨード−2−メトキシイミノ−3−
オキソ酪酸 なお、本発明において原料として用いられる2−置換オ
キシイミノ−3−オキソ酪酸第三ブチルは、たとえば特
開昭56−92894などに記載されている方法あるい
はそれに準じた方法等によって合成されることができる
[作 用] 本発明方法には、2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪
酸の従来の製造法に比べ、 (1)  安価な原料を用いることができる、(2)目
的物が高純度、高収率で得られる、(3)次の工程とし
てハロゲン化反応を連結するのに有利である、 などの優れた点があるので本発明方法は2−置換オキシ
イミノ−3−オキソ酪酸の工業的製法としては極めて有
用である。その結果、2−置換オキシイミノ−3−オキ
ソ酪酸を合成中間体として使用する最終目的物の工業的
製法において、本発明方法はその合成中間体の有利な製
法となり得る。
たとえば、本発明方法で得られる2−11換オキシイミ
ノ−3−オキソ酪酸を館記のごとくハロゲン化して得ら
れる4−ハロゲノ−2−R換オキシイミノ−3−オキソ
酪酸とチオ尿素とを反応させ、得られる(、Z>−2−
置換オキシイミノ−2−(アミノチアゾール−4−イル
)酢酸を必要に応じてそのカルボキシル基の反応性誘導
体に導いた後に7−アミノ−3−無置換または置換−3
−セフェム−4−カルポル酸またはその塩あるいはエス
テルと反応させる、あるいは4−ハロゲノ−2−置換オ
キシイミノ−3−オキソ酪酸を必要に応じてそのカルボ
キシル基の反応性誘導体に導いた後に7−アミノ−3−
無置換または置換−3−セフェム−4−カルボン酸また
はその塩あるいはエステルと反応させ、次いでチオ尿素
と反応させるなどにより、優れた抗菌作用を有するアミ
ノチアゾール系セファロスポリンの7β−[2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−(Z)−2−置換オキ
シイミノアセトアミド]−3−無置換または置換−3−
セフェム−4−カルボン酸またはその塩あるいはエステ
ルなどに導びくことかできる(特開昭51−14929
6.特開昭52−102293゜特開昭52−1251
90.特開昭53−137988、特開昭54−929
6.特開昭53−5193.特開昭54−98795.
特開昭6O−6498G、特開昭6O−248691)
]。
[実施例] 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが
、これらによって本発明は何ら限定されるものではない
なお、実施例、参考例で用いる記号は次のような意義を
有する。
S:シングレット、CDCl5:重クロロホルム、%:
重量%、NMII(核磁気共鳴スペクトル)は90MH
zにおいてテトラメチルシランを内部標準に用いて測定
し、化学シフトの値をδ値(ppm)により示した。
実施例1 2−メトキシイミノ−3−オキソ酪酸第三ブチル805
gを塩化メチレン2.812に溶解した。この溶液中に
3〜6℃で塩化水素210gを8時間かけて吹き込み、
続いて5℃で15時間放置した。
上澄液を濃縮乾固して2−メトキレイミノ−3−オキυ
酪酸556gを結晶性の固体として得た。
収率95゜8% NMR(CDCIs):δ4.17(3■、s)、2.
44(31,s)ppm実施例2 1.4−ジオキサン150d中に15℃において塩化水
素をほぼ飽和状態になるまで吹き込み、この中に1.4
−ジオキサン172−を加えて希釈して4規定塩化水素
−1,4−ジオキサン溶液363−を得た。
2−メトキシイミノ−3−オキソ酪酸第三ブチル35.
Ogにこの4規定塩化水素−1,4−ジオキサン溶液2
00hIlを加えて溶解し、23〜25℃で13時間か
くはんした。上澄液を濃縮し、残留物に塩化メチレン2
00dを加えて溶解し、上澄液に20%塩化ナトリウム
水溶液301fを加えて振り、有機層を分離し無水硫酸
マグネシウム12gを加えて乾燥し、減圧下で濃縮乾固
して2−メトキシイミノ−3−オキソ酪酸21.8gを
結晶性の固体として得た。収率86.4%本品のNMR
スペクトルは実施例1で得られたものと一致した。
参考例 実施例1の方法で得られた2−メトキシイミノ−3−オ
キソ酪酸460gを塩化メチレン3Qに溶解し、この中
に25%臭化水素酢酸溶液46wt1を加えた。この溶
液中に7〜15℃で臭素372gを塩化メチレン372
dに溶解した溶液を2時間かけて滴下した。次に7〜8
℃で窒素を30分間激しく吹き込んで副生じた臭化水素
を除去した。
上澄液にシリカゲル(キーゼルゲル60.70〜230
メツシユ、メルク社製)80gおよび活性炭(白すギ粗
粒A、武田薬品工業(株)製)30gを加え、10〜1
5℃で30分間かくはんした後、ろ過して不溶物を除去
した。ろ液を減圧濃縮し、残留油状物をキシレン685
−に溶解し、5℃で15時間静置した。晶出した結晶を
ろ取し、l:1(V/V)のキシレン−n−ヘキサン混
液100adおよびn−ヘキサン200−で洗浄し、減
圧乾燥して4−ブロモー2−メトキシイミノ−3−オキ
ソ酪酸434gを得た。ろ液を減圧濃縮し、残留油状物
に100:15(V/V)+7)キシL/”J  n−
ヘキサン混液238−を加えて結晶化をおこない、4−
ブロモ−2−メトキシイミノ−3−オキソ酪酸をさらに
82.3g得た。収率72.7% N M n (CD CIs):δ 4.36(2H,
s)、4.20(311,s)ppm[発明の効果] 本発明は、合成中間体特にセファロスポリン化合物の有
用な合成中間体である2−置換オキシイミノ−3−オキ
ソ酪酸の工業的多量生産に有利な製造法を提供すること
ができる。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸第三ブチルとハ
    ロゲン化水素とを無水有機溶媒中で反応させることを特
    徴とする2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸の製造
    法。
JP63009271A 1988-01-18 1988-01-18 2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸の製造法 Expired - Fee Related JP2595605B2 (ja)

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