JPH01171497A - ラセミアルコールの光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、有機溶媒中における酵素反応によリラセミア
ルコールを選択的かつ効率的に光学分割する方法に関す
る。

〔従来技術〕

従来、酵素を用いたラセミアルコールのエステル化によ
る光学分割法としては、ラセミアルコールとカルボン酸
−を反応させるいわゆるエステル合成反応を利用する方
法やラセミアルコールとカルボン酸エステルとのエステ
ル交換反応を利用する方法が知られている。

エステル合成反応を用いる方法は、生成したエステルの
加水分解反応が優先するため、水系で実施することは困
難であり、有機溶媒中での反応例（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、　、１０７．７０７２（１９８５））が報告
されているが、こうした例では反応の進行に伴ない、系
内に水が生成するため有機溶媒に不溶の酵素が水に溶解
しゲル状物質を形成する。このため反応終了後酵素を効
率良く回収することができないという欠点があるうえ、
反応も遅く得られる光学活性物質の収率や純度が必ずし
も充分でないという難点があるため有機溶媒中に於ける
不溶性酵素使用反応としては、不適当なものであった。

もう一つの方法であるエステル交換反応を利用するラセ
ミアルコールの光学分割法は一般に下記の反応式で示さ
れる。

ラセミアルコール　　　　エ　ス　テ　ル　　　　　　
光学活性アルコール　　　　アルコール　　　　光学活
性アルコールのエステル （式中、Ｒ１及びＲ３はアルコール残基、Ｒ２はカルボ
ン酸残基を示す、） この反応は平衡反応であり、出発原料（反応式左側）を
完全に生成物（反応式右側）に変換させるのが極めて困
難であるため反応時間が長くなるという欠点がある。

また、この傾向は、ラセミアルコールとして立体障害の
大きい第２級アルコールや第３級アルコールを用いた場
合には更に顕著となる。

このような欠点を解消するためにアルコール部分が立体
衝害の大きいトリハロエタノール（Ｊ、Ａｍａｒ、Ｃｈ
ｅｗ、Ｓｏｃ、１０７７０７２（１９８５）、Ｔａｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ。

２８．２０９１（１９８７））やグリセリン（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ。

２７．２９（１９８６）であるエステルを用いる方法が
提案されている。これらの方法はエステル交換反応を右
側に若干進行させる利点を有するものであるが、依然と
して反応時間が長く、特にラセミアルコールが第２級ア
ルコールや第３級アルコールの場合には反応の完結が不
充分となり、対応する光学活性体を効率良く合成できな
いという難点を包含する。

また、カルボン酸エノー　ルエステルを使用した、エス
テル交換反応によるエステルの合成例としては、不可逆
反応を利用したものとしてＰ−トルエンスルホン酸、硫
酸等の強酸を触媒とした酢酸イソプロペニルによるアル
コール類のアシル化反応も知られているが（Ｉｎｄ、Ｅ
ｎｇ、Ｃｈｅｍ、　、４１　（１２１Ｌ２９２０（１９
４９）、この方法はその条件が過酷であるため原料とし
て不安定な物質を用いることができず、また光学活性体
の合成法として利用することは極めて困難であった。

〔目　　　的〕

本発明は、前記従来技術とは異なり、ラセミアルコール
を高収率、短時間で分割することができ、しかも使用す
る酵素の回収性及び再利用性に優れた工業的に極めて有
利なラセミアルコールの光学分割法を提供することを目
的とする。

〔構　　成〕

本発明によれば、加水分解酵素の存在下、有機溶媒中に
於いてカルボン酸エノールエステルを用いラセミアルコ
ールの一方の対掌体を優先的にしかも不可逆的にエステ
ル化し、次いで光学活性体を分離する事を特徴とするラ
セミアルコールの光学分割法が提供される。

本発明は、酵素の回収性、再利用性を向上させる為の反
応溶媒として酵素が溶解しない非水系有機溶媒を選択し
、光学分割がより効率良く行なわれる反応として、カル
ボン酸エノールエステルによる不可逆的エステル化反応
を選択したことを特徴とする。

本発明において、カルボン酸エノールエステルとして、
たとえば酢酸イソゾロベニルを用いた場合の反応は以下
のように表わされる。

（式中、Ｒ１はアルコール残基を表わす、）即ち、本発
明方法においては、酢酸イソプロペニルはラセミアルコ
ールをアシル化した後、アセトンとなるものであるが、
この場合生成したアセトンは再度、反応系内でアシル化
反応を受けることがないので従来のエステル交換反応の
ように平衡反応（可逆反応）とならず、反応が右側に不
可逆的に進行するため短時間に反応が完結し、光学活性
体を効率的に得ることが可能となる。

又、この際生成するアセトンは、通常、酵素の精製の際
に使用される溶媒であり、反応系中の酸素に対して何ら
悪影響を及ぼすことがない。

本発明において、反応基質として用いられるラセミアル
コールは特に制限はないが、−級アルコールより二級ア
ルコールの方が不斉認識が高度になされる為に好ましい
、二級アルコールの例としては、　（Ｒ，５）−３−ク
ロロ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパ
ツール、（Ｒ，５）−１−フェニルエタノール、（Ｒ，
５）−１−フェニル−２−クロロエタノール、（Ｒ，Ｓ
）−マンゾロニトリルなどの芳香族を含んだ二級アルコ
ール、２−ヘプタツール、２−オクタツール。

２−ノナノール、２−デカノールなどの脂肪族二級アル
コールやフェニルエチレングリコールの様に複数個の水
酸基を有するラセミアルコールがあげられる。

本発明で用いられるカルボン酸エノールエステルは、脂
肪族カルボン酸とエノールの縮合エステルである。この
場合、脂肪族カルボン酸としては炭素数１〜８の脂肪族
カルボン酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸などが
挙げられ、エノール型アルコールとしてはビニルアルコ
ール、イソプロペニルアルコール等が挙げられる。

本発明においては、上記縮合エステルとしては何れのも
のも使用できるが、合成の容易性、入手し易さからみて
酢酸イソプロペニル、酢酸ビニルあるいは酪酸ビニルな
どを用いることが望ましい。

本発明における有機溶媒としては、先に示したアルコー
ル、もしくは他の非水系有機溶媒である。

非水系有機溶媒を具体的に例示すると、ｎ−へブタン、
ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン等の直鎖型炭化水素、イソ
ブタン、イソペンタン、２−メチルペンタン等の分枝鎖
型炭化水素、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環
式炭化水素、二塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、トリクロロエタン等の含ハロゲン
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シ
メン、メシチレン、ジイソプロピルベンゼン等の芳香族
炭化水素。

ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｎ−ジブ
チルエーテル等の脂肪族エーテル、テトラヒドロフラン
、テトラヒドロピラン等の脂環式エーテル等を示し、そ
の中でｎ−ヘキサン、トルエン、ジイソプロピルベンゼ
ン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｎ−
ジブチルエーテル、四塩化炭素がより適当である。

本発明における酵素は加水分解酵素を示し、より具体的
に例示すると、豚すい臓リパーゼ、キャンディダ属由来
の酵母リパーゼ、アスペルギルス属、ムコール属、シュ
ードモナス属由来の菌体リパーゼ等のリパーゼ類、又は
豚肝臓由来のエステラーゼ、又は、トリプシン、キモト
リプシン、サブチリシン等のタンパク分解酵素が挙げら
れる。

又、これらの加水分解酵素は、精製品でも粗成品でも良
く、その形態としては、粉末状又は顆粒状の加水分解酵
素もしくは加水分解酵素を生成する菌体（処理菌体、休
止あるいは静止菌体）の乾燥品を使用することが出来る
。

更に、固定化担体、例えばポリスチレン、ポリプロピレ
ン、デンプン、グルテン等の高分子や、活性炭、多孔性
ガラス、セライト、ゼオライト、カオリナイト、ベント
ナイト、アルミナ、シリカゲル、ヒドロキシアパタイト
、リン酸カルシウム。

金属酸化物等の無機材料等に、上記加水分解酵素を物理
的吸着法により担持固定化した固定化酵素等を乾燥して
利用することも出来る。また、反応終了後、反応液より
濾取回収された酵素は十分な活性及び反応の立体選択性
を保持しているため、繰返し再使用することが可能であ
り、更に連続反応用としての酵素の使用も可能である。

本発明においては、反応系の水分含量を極めて低くシ、
実質的に非水系で反応を行なうことが必要であるが、酵
素中には微量の水分の存在が必要であるため、液相であ
るエステル、アルコール及び、有機溶媒中に含まれる水
分含量は２％（Ｉｔ／Ｖ）以下であり、更に、０．５％
（１／Ｖ）以下が望ましい、又、固相である粉体状もし
くは顆粒状酵素の水分含量は０．１−１０％（ｗ／Ｖ）
　テあり、０．５−５％（Ｉｔ／Ｖ）が望ましい。

上記、各物質の水分含量は、種々の乾燥方法、例えば、
液体に対しては適当な乾燥剤を使用する方法、固体の場
合には真空デシケータ−中で乾燥する方法等により調整
される。

本発明において使用される反応基質であるラセミアルコ
ールとカルボン酸エノールエステルとのモル比は、ラセ
ミアルコール：カルボン酸エノールエステル＝：１：０
．５以上であれば特に制限はない。

本発明においては、エステル交換反応後、反応生成物か
ら光学活性物質、すなわち、光学活性エステルもしくは
光学活性アルコールを分離する。

この場合、具体的分離方法としては、例えば水難溶性も
しくは水不溶性有機溶媒と水との二相系による抽出操作
、カラムによる分離操作、蒸留による分離などが採用さ
れる。

〔効　　果〕

本発明は、前記構成からなるので、次に述べるような極
めて顕著な技術効果を奏する。

■本発明は、前記反応式に示されるように不可逆的にラ
セミアルコールを光学分割することができるので、光学
活性体を短時間で効率的に製造することが可能となる。

■従来のエステル交換反応では、長時開票した立体障害
性を有する第２級アルコール及び第３級アルコールをラ
セミアルコールとして、用いた場合にも、これらの光学
活性体を容易に光学分割することができる。

■本発明は有機溶媒中で実施されるので、反応系に酵素
は溶解しないため、酵素と生成物は濾過操作等の簡単な
操作で分離、回収することができ。

しかも回収された酵素はそのまま再利用することが可能
である。

従って、本発明方法は、たとえば不整脈や血圧降下剤と
して用いられるβ−ブロッカ−などの医薬品及び強誘電
性液晶などのエレクトロニクス素材を合成するための光
学活性中間体の製造方法として極めて有用なものである
。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ ラセミの３−クロロ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ−２−プロパツール（Ｉｇ、３．７８ｍｍｏｌ）と酢
酸インプロペニル（０，７６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を
予めモレキュラーシーブ４Ａで一昼夜乾燥しておいて四
塩化炭素（５ｍｌ）に溶解する。この溶液にアマノＰＣ
Ｉｇ）（天野製薬製）を加え２５℃、１５０ｒｐｍで振
盪する。８時間後、反応液を濾取し、濾液を光学活性カ
ラムを用いてＨＰＬＣで測定したところ、Ｒ−３−クロ
ロ−１−Ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパツ
ールが光学純度１００％、対理論収率１００１で得られ
た。更に、濾過より回収された酵素を用いて、同条件で
繰返し反応を実施したところ、−回目の反応結果を同様
の好結果が得られた。

実施例２ ラセミの１−フェニルエタノール と酢酸イソプロペニル（０．２ｇ、２謙■ｏｌ）を予め
モレキュラーシーブ４Ａで一昼夜乾燥しておいたｎ−ヘ
キサン（１０ｍｌ）に溶解する．この溶液にアマノＰ（
Ｉｇ）（天野製薬製）を加え２５℃，　１５０ｒｐｍで
振盪する．４時間後、反応液を濾取し、濾液を光学活性
カラムを用いてＨＰＬＣで測定したところ、（Ｓ）−１
−フェニルエタノールが光学純度１００％、対理論収率
１００％で得られた。

実施例３ ラセミの１−フェニル−２−クロロエタノール（０．６
２６ｇ，　４．０ｍ＋＋＋ｏｌ）と酢酸イソプロペニル
（０．８０ｇ．　８．０＋ｎｍｏｌ）を予めモレキュラ
ーシーブ４Ａで１昼夜乾燥しておいたジイソプロピルエ
ーテル（４０ｍｌ）に溶解する。この溶液にアマノＰ（
２ｇ）（天野製薬製）を加え２５℃、１５０ｒｐｍで振
盪する．１０時間後、反応液を濾取し、濾液を光学活性
カラムを用いてｏｐＬｃｔｓＷｓ定したところ、Ｒの１
−フェニル−２−クロロエタノールが光学純度９２％．
理論収率１００％．（Ｓ）−アセチル体が光学純度９６
％．対理論収率１００％で得られた。

実施例４ ラセミのマンゾロニトリル（１．０７ｇ、８，Ｏｍｍｏ
ｌ）と酢酸イソプロペニル（１．６ｇ、１６，Ｏｍｍｏ
ｌ）を予めモレキュラーシーブ４Ａで一昼夜乾燥してお
いたジイソプロピルエーテル（４０ｍｌ）に溶解する．
この溶液にアマノＰ（２ｇ）（天野製薬製）を加え、２
５℃、１５０ｒｐｍで振盪する。８時間、反応液を濾取
し、濾液を光学活性カラムを′用いてＨＰＬＣで測定し
たところ光学純度１００％のマンゾロニトリルが対理論
収率７８％で得られた。

実施例５ ラセミの１−フェニル−１，２−エタンジオール（Ｉｇ
、７、２ｍｍｏ１）と酢酸イソプロペニル（２．８８ｇ
、２８．８ｍｍｏｌ）を予めモレキュラーシーブ４Ａで
一昼夜乾燥しておいた四塩化炭素（５ｍｌ）に溶解する
．この溶液にアマノＰ（Ｉｇ）（天野製薬製）を加え、
２５℃、１５０ｒｐｍで振盪する．８時間後、反応液を
濾取し、濾液を光学活性カラムを用いてＨＰＬＣで測定
したところ光学純度１００％の２−アセトキシ−１−フ
ェニルエタノールが対理論収率７０％で得られた。

実施例６ ラセミの２−オクタツール（２，６ｇ、　２０．０＋ｉ
ｍｏｌ）と酢酸イソプロペニル（４，０ｇ、４０．０＋
ｍ＋ｍｏｌ）を予めモレキュラーシーブ４Ａで一昼夜乾
燥しておいたヘキサン（２００■ｌ）に溶解する。この
溶液にアマノｐ（１０ｇ）（天野製薬製）を加え２５℃
、１５０ｒｐｍで振盪する。８時間後、反応液を濾取し
、濾液より２−オクタツールと２−オクチルアセテート
を分離し旋光度を測定したところ実施例１と同様の結果
を得た。

実施例７ ラセミの２−デカノール（３，２ｇ、　２０．０１１＠
ｏｌ）と酢酸イソプロペニル（４，０ｇ、４０．０＋ｕ
ｅｏｌ）を予めモレキュラーシーブ４Ａで一昼夜乾燥し
ておいたへキサン（２００■１）に溶解する。この溶液
にアマノｃｔｙｓ（ｔｏｇ）（天野製薬製）を加え２５
℃、１５０ｒｐ−で振盪する。８時間後１反応液を濾取
し、濾液より２−デカノールと２−デカニルアセテート
を分離し旋光度を測定したところ実施例１と同様の結果
を得た。

実施例８ ラセミの３−クロロ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ−２−プロパツール（Ｉｇ、３．７８ｍｍｏｌ）と酢
酸ビニル（０，６５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を予めモレ
キュラーシーブ４Ａで一昼夜乾燥しておいた１、１．１
−トリクロロエタン（５ｍｌ）に溶解する。

この溶液にアマノＰ（Ｉｇ）（天野製薬製）を加え２５
℃、１５０ｒｐｍで振盪する。８時間後、反応液を濾取
し、濾液を光学活性カラムを用いてＨＰＬＣで測定した
ところ、　（Ｒ）−３−クロロ−１−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ−２−プロパツールが光学純度１００％、
対理論収率１００％で得られた。

実施例９ ラセミの１−フェニルエタノール（０，２４４ｇ、２ｍ
ｍｏｌ）と酪酸ビニル（０，２３ｇ、２ｍｍｏｌ）を予
めモレキュラーシーブ４Ａで一昼夜乾燥しておいたｎ−
ヘキサン（１０ｍｌ）に溶解する。この溶液にＰＰＬ　
（豚膵臓リパーゼ（シグマ社製）〕１ｇを加え２５℃、
１５０ｒｐ＋ａで振盪したところ、（Ｓ）−１−フェニ
ルエタノールが光学純度９０％、対理論収率８５％で得
られた。

実施例１０ ラセミの１−フェニル−２−クロロエタノール（０，６
２６ｇ、４．０＋＊＋ｍｏｌ）と酢酸イソプロペニル（
０，８０ｇ、　８．０ｍｍｏｌ）を予めモレキュラーシ
ーブ４Ａで一昼夜乾燥しておいたジイソプロピルベンゼ
ン（４０ｍｌ）に溶解する。この溶液にアマノＰ（２ｇ
）（天野製薬製）を加え２５℃、１５０ｒｐｗａで振盪
する。１０時間後、反応液を濾取し、濾液を光学活性カ
ラムを用いてＨＰＬＣで測定したところ、（Ｒ）−１−
フェニル−２−クロロエタノールが光学純度９０％、理
論収率１００％、（Ｓ）−アセチル体が光学純度９５％
、対理論収率１００％で得られた。

特許出願人　ラ　イ　オ　ン　株式会社代　理　人　弁
理士　池浦敏明（ほか１名）手続補正書 平成元年　３月　２０日 １、事件の表示 昭和６２年特許願第３３０６７８号 ２、発明の名称 ラセミアルコールの光学分割法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住　所　　東京都墨田区本所−丁目３番７号氏　名　　
（６７６）　　ライオン株式会社代表者　小　林　　　
敦 ４、代理人〒１５１ ５、補正命令の日付　　自　発 ８、補正の内容 本願明細書中において以下のとおり補正を行います。

（１）第３頁第１３行の「グリセリン」を、「ジアシル
グリセリン」に訂正します。

（２）第３頁第１４行のｒ　（１９８６）　Ｊを、ｒ（
１９８６））Ｊに訂正します。

（３）第４頁第６行の「虹（１２）、　Ｊ　を、ｒ４１
（１２）、　Ｊに訂正します。

（４）第４頁第７行の「９）、」を、「９））、」に訂
正します。

（５）第６第１０行乃至第１１行の「酸素」を、「酵素
」に訂正します。

（６）第７頁第８行の「炭素数１〜８の脂肪族カルボン
酸」を、「炭素数１〜１８の飽和及び不飽和脂肪族カル
ボン酸」に訂正します。

（７）第７頁第１５行の「酪酸ビニル」を、「酪酸ビニ
ル、カプロン酸ビニル」に訂正します。

（８）第１２頁第１０行の「乾燥しておいて」を、「乾
燥しておいた」に訂正します。

（９）第１２頁第１４行の「Ｒ−３−クロロ・・・」を
、ｒ（Ｒ）−３−クロロ・・・」に訂正します。

（１０）第１２頁第１６行乃至第１７行の「濾過より」
を、「濾過により」に訂正します。

（１１）第１２頁第１８行の「反応結界を」を、ｒ反応
結果と」に訂正します。

（１２）第１３頁下から第３行の「Ｒの１−フェニル・
・・」を、ｒ（Ｒ）−１−フェニル・・・」に訂正しま
す。

（１３）第１３頁下から第２行の「理論収率」を、「対
理論収率」に訂正します。

（１４）第１４頁第９行の「マンゾロニトリル」を、「
マンゾロニトリルのアセチル体」に訂正します。

（１５）第１６頁下から第５行のｒ　１５０ｒｐｍで振
盪した」を、ｒ　１５０ｒｐｍで８時間振盪した」に訂
正します。

（１６）第１７頁の第８行の「理論収率」を、「対理論
収率」に訂正します。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）加水分解酵素の存在下、有機溶媒中に於いてカル
   ボン酸エノールエステルを用いラセミアルコールの一方
   の対掌体を優先的にしかも不可逆的にエステル化し、次
   いで光学活性体を分離する事を特徴とするラセミアルコ
   ールの光学分割法。