JPH01121288A

JPH01121288A - ５−置換−３−フェニル−３−（１ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチルイソオキサゾリジン

Info

Publication number: JPH01121288A
Application number: JP63241181A
Authority: JP
Inventors: Vassil S Georgiev; バジル・ステファノフ・ゲオルギエフ; George B Mullen; ジョージ・バイロン・マノン
Original assignee: Pennwalt Corp
Current assignee: Pennwalt Corp
Priority date: 1987-10-02
Filing date: 1988-09-28
Publication date: 1989-05-12
Also published as: IL87625A0; AU2176688A; DK547288A; NO884360L; KR890006633A; FI884519A0; DK547288D0; NO884360D0; FI884519A; EP0309953A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、一般的には置換２−メチルイソオキサゾリ
ジンに関し、より特定的には５−置換−３−フェニル−
３−、（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−
メチルイソオキサゾリジンに関する。これらは抗菌剤と
して有用である。

［発明の概要］本発明に従えば、次式：［式中、ａは１又は２であり、Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
、及びそれらの組合せから選択され、但し〇−位は水素
であるものとし、Ｒは（ａ）　　ＣＨＩ　　ＯＲ２（式中、Ｒ２は１−ナフチル、２−ナフチル及び２−オ
キソ−１，３−ベンゾオキサチオール−６−イルから選
択される）；（ｂ）−Ｃ−Ｒ２（式中、Ｘは酸素又はヒドロキシイミノであり、Ｒ２は低級アルキル、低級アルコキシ、置換フェノキシ
及び置換フェニルアミノ基（ここで、フェニル置換基は
低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシ基から選択
される）から選択される）　；及び（式中、ｎは０〜２であり、Ｒ２は低級アルキル、ベンジル及び（置換フェニル）メ
チル基（ここで、フェニル環上の置換基は１種以上のハ
ロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシ基並びにそれ
らの組合せから選択される）から選択される）から選択される］のエナンチオマー又はエナンチオマー混合物及びこのよ
うなエナンチオマーのジアステレオマ一対の形にある化
合物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩が提供さ
れる。

［発明の詳細な説明］本発明の化合物は抗菌剤として有用である。これらは、
ブイヨン及び寒天試験法（Ｍ、Ｒ，マクギニス（ＭｃＧ
ｉｎｎｆｓ）著の「ラボラトリ−・ハンドブック・オブ
・メディカル・マイコロジー（ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＨ
ａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｍｙｃｏｌｏ
ｇｙ）　Ｊ　、アカデミツク・ブレス（Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ　Ｐｒｅｓｓ）社にューヨーク）（１９８０年））に
よって測定した時に酵母及び全身真菌症及び皮膚糸状菌
（ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅｓ）に対して生体外で活性
を示すということがわかった。これら化合物は、トリコ
ツイートン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙ
ｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコツイ
ートン・トンスランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｔｏ
ｎｓｕｒａｎｓ）、トリコツイートン・ルブルーム（Ｔ
ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｒｕｂｒｕｍ）、アスペルギ
ルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍ
ｉｇａｔｕｓ）、エピデルモフィトン・フロコースム（
Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、
ミクロスボルム・カーニス（Ｍｉｃｒｏ−ｓｐｏｒｕｍ
　ｃａｎｉｓ）　、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄ
ｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）及びカンジダ・ステラトイ
デア（Ｃａｎｄｉｄａ　５ｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）を
含む広範囲の有機体に対して良好から中程度までの抑止
活性を有する（最少抑止濃度（ＭＩＣ）＜０．２〜７０
μｇ／ｍ氾）。

本発明の化合物は抗菌活性があるので、例えば適宜な液
体、半固体又は固体状の担体中で溶液、エマルション、
懸濁液、分散体、軟膏、エーロゾル、石鹸、洗剤及び粉
末の形で、温血動物における全身及び皮膚糸状菌感染症
を防除するのに有効な量（活性成分１〜２０％）で用い
ることができる。

本発明の化合物の定義において、ハロゲンは塩素、臭素
、弗素及び沃素を意味し、塩素及び弗素が好ましい。低
級アルキルとは０１〜Ｃ４のアルキル基を意味し、低級
アルコキシとはＣ，−Ｃ。

のアルコキシ基を意味し、いずれの場合においても直鎖
状であっても分枝鎖状であってもよい。

５−置換−３−フェニル−３−（１Ｈトイダゾール−１
−イルメチル）−２−メチルイソオキサゾリジンは、イ
ソオキサゾリジン環中に２個の不斉炭素原子が存在する
ので、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−ジアステレオマーの混
合物として得られる。このジアステレオマー混合物は、
シリカゲルを用いて溶出液としてハロゲン化炭化水素（
好ましくはジクロルメタン及びクロロホルム）、アルカ
ノール（好ましくはメタノール及びエタノール）、酢酸
エチル等を用いたフラッシュクロマトグラフィーによっ
て首尾よく分離される。この溶出液は、単独で使用する
こともでき、例えばハロゲン化炭化水素９５〜９９容量
％とアルカノール１〜５容量％とから成るもののように
組合せて使用することもできる。インオキサゾリジン環
中の２個の不斉炭素原子の立体配置は、Ｘ線結晶法、核
磁気共鳴分光法、円偏光二色法又は光学分散法を含む慣
用の方法によって決定することができる。ｃｉｓ−及び
ｔｒａｎｓ−ジアステレオマーのいずれも、標準的な方
法、例えば（＋）−及び（−）−酒石酸、（＋）−及び
（−）−ジベンゾイル酒石酸等のような光学的に活性な
有機酸とのジアステレオマーの塩の分別再結晶によって
、それらの（＋）−及び（−）−旋光度を持つ光学エナ
ンチオマーに分割することができる。

下記の反応式に例示されるように、本発明の化合物は次
の方法によって製造することができる。

即ち、初めに適宜なアセトフェノンを臭素化し、得られ
たブロム誘導体をイミダゾールと反応させて１−フェニ
ル−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノンを
製造する。この生成物とＮ−メチルヒドロキシルアミン
塩酸塩とを反応させることによって、１−フェニル−２
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタ
ンイミン−Ｎ−オキシド（１）が得られる。

一つの合成式においては、このニトロン化合物（±）を
次いで、適宜なアルキルアリールエーテル誘導体（λ）
で処理して、所望のｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−５−［［
ナフチル（又は２−オキソ−１，３−ベンゾオキサチオ
ール−６−イル）オキシコメチル１−３−フェニル−３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチ
ルイソオキサゾリジン（３）（Ｒ１１は（ａ）において
前記した通りである）のジアステレオマー混合物が得ら
れる。

同様に、本発明の他の化合物は、ニトロン先駆体（１）
を以下、のように反応させることによって製造される：（ａ）１−アルケン誘導体（４）と反応させて所望の３
−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチ
ル）−２−メチルイソオキサゾリジンのｃｉｓ−及びｔ
ｒａｎｓ−’５−カルボニル誘導体（５）（Ｒ”は（ｂ
）において前記した通りである）のジアステレオマー混
合物を得る。

（互）（５°）のようなケトン化合物をさらにヒドロキシルア
ミン塩酸塩及び水酸化ナトリウムと反応させることによ
って、オキシム（旦）が得られる；（尼）　　　　　　　　　　　　　　　（す（ｂ）アル
キルスルフィド誘導体（ヱ）と反応させて所望のｃｉｓ
−及びｔｒａｎｓ−５−（置換チオメチル）−３−フェ
ニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−
メチルイソオキサゾリジン（旦）（Ｒ２は（ｃ）におい
て前記した通りである）のジアステレオマー混合物を得
る。

スルホキシド誘導体は、チオ誘導体を約−８０℃の低温
（ドライアイス−アセトン浴）において塩化メチレン中
に溶解させ、８５％ｍ−クロル過安息香酸を添加し、こ
の溶液な徐々に室温まで温め、得られた溶液を重炭酸ナ
トリウムで洗浄し、この溶液を無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥させ、次いで塩化メチレンを蒸発させて粗精製
物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにかけ
て純粋なジアステレオマーを得ることによって製造され
る。

スルホンは、チオ誘導体を周囲温度において塩化メチレ
ン中に溶解させ、２．２当量の８５％ｍ−クロル過安息
香酸を添加し、得られた溶液を重炭酸ナトリウムで洗浄
し、この溶液を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、
次いで塩化メチレンを蒸発させて粗精製物を得て、これ
をフラッシュクロマトグラフィーにかけて純粋なジアス
テレオマーを得る。

本発明の化合物は塩基性であり、従って例えば酢酸、マ
レイン酸、りんご酸、フマル酸、琥珀酸、スクシンアミ
ド酸、酒石酸、くえん酸、乳酸、塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、硝酸、硫酸及び燐酸のような製薬上許容でき
る無機及び有機酸との塩を形成し得る。

［実施例］以下、中間体の合成及び実施例によって、本発明の化合
物の製造方法を例示する。

アリルアリールエーテル　２　の１゛８アリルアリール
エーテル（λ）は、「テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ）Ｊ　、第１４巻、第２０８〜２２２頁（１９
６１年）に記載のＳ、マルシンキエビッチ（Ｍａｒｃｉ
ｎｋｉｅｗｉｃｚ）らの方法によって製造することがで
きる。

以下のアリルアリールエーテルを合成した：・６−（２
−プロペンオキシ）−１，３−ベンゾオキサチオール−
２−オン（ＲＱが２−オキソ−１，３−ペンゾオキサチ
オール−６−イルである化合物（λ））；収率６１．５
％、融点７８〜８０℃（エチルエーテルから再結晶した
もの）；・２−（２−プロペンオキシ）ナフタリン（Ｒ
２が２−ナフチルである化合物（λ））；収率７６％、
沸点７５〜８０℃１０．０５　ｍｍＨｇ　）　　；・１
−（２−プロペンオキシ）ナフタリン（Ｒ”が１−ナフ
チルである化合物（２））；収率７４％、沸点７５〜８
０℃／　０．０５　ｍｍＨｇ　）。

例」。

トルエン２００ｍＡ中に１−（４−フルオルフェニル）
−２−（Ｌ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチ
ルエタンイミン−Ｎ−オキシド（ＲＩが４−Ｆである化
合物（１））（エタノール２５０ｍ１中で２−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−４°−フルオルアセトフェ
ノン１７．２４ｇ　（０，０８４４モル）、Ｎ−メチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩１０．２９ｇ（０，１２３モ
ル）及び酢酸ナトリウム１０．１６ｇ（０，１２４モル
）を反応させることによって調製される）　７．　ＯＯ
ｇ　（０，０３０モル）及び６−（２−プロペンオキシ
）−１，３−ペンゾオキシチオール−２−オン（Ｒ”が
２−オキソ−１，３−ベンゾオキシチオール−６−イル
である化合物（２））６．５６ｇ　（０，０３１５モル
）を含有させた溶液を窒素雰囲気下で加熱還流し、４８
時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、１００ｍＩ２ず
つの水で２回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムを
用いて乾燥させ、真空濃縮して、、Ｒ１が４−Ｆであり
且つＲ２が２−オキソ−１，３−ベンゾオキサチオール
−６−イルである化合物（旦）のｃｉｓ−及びｔｒａｎ
ｓ−ジアステレオマー混合物を含有する暗色のオイルを
得た。これを中性シリカゲルを用いて溶出液として酢酸
エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけた
。

異性体Ａ（収量４．７５　ｇ、収率３６％）の融点１４
０〜１４２℃（酢酸エチルから再結晶したもの）。

分析：計算値（Ｃ，２Ｈ２，ＦＮ、０４Ｓとして）Ｃ，５９，
８５；　Ｈ，４，５７；　Ｆ、４．３０　；Ｎ、　９．
５２　、　Ｓ、　７．２６実測値Ｃ，６０，０３；Ｈ，，４，５９；Ｆ、４．３３　；Ｎ
、　９．４８．　Ｓ、　７．４０但ユトルエン２００ｍｊ２中の１−（４−フルオルフェニル
）−２−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メ
チルエタンイミン−Ｎ−オキシド（、Ｒ１が４−Ｆであ
る化合物（１））８．１７ｇ（０，０３５モル）及び２
−（２−プロペンオキシ）ナフタリン（Ｒ２が２−ナフ
チルである化合物　（２））ｓ、　３０　ｇ（０，０４
５モル）から、例１に記載したのと同様の方法によって
、Ｒ１が４−Ｆであり且つＲ２が２−ナフチルである化
合物（旦）を製造した。

得られた化合物（旦）（、Ｒ１　＝　４−Ｆ、Ｒ２＝２
−ナフチル）のｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−ジアステレオ
マー混合物を、中性シリカゲルを用いて溶出液として容
量比９８：２のクロロホルムとメタノールとの混合物を
用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけた。

異性体Ａ（収量３．０１ｇ、収率２０．６％）の融点１
６０〜１６２℃（酢酸エチルから再結晶したもの）。

分析：計算値（Ｃ２ＢＨｚａＦ　Ｎ　ｓ　Ｏ□として、０．５
９％ＨｇＯについて較正）Ｃ，７’１．５０　：　Ｈ，５，８２、Ｆ、　４．５２
　。

Ｎ、１０．０１実測値Ｃ，７１，３３；Ｈ＋　５．７２　、Ｆ、４．５０　。

Ｎ、１０．０５皿ユつＲ２が１−ナフチルであるヒＡ３トルエン２００ｍρ中の２−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンイミン−Ｎ
−オキシド（Ｒ１がＨである化合物（１）Ｎ　Ｏ，２８
ｇ　（０，０４７７モル）及び１−（２−プロペンオキ
シ）ナフタリン（Ｒ２が１−ナフチルである化合物（λ
））１０．９０　ｇ　（０，０５９２モル）から、例１
に記載したのと同様の方法によって、Ｒ１がＨであり且
つＲ２が１−ナフチルである化合物（旦））を製造した
。得られた化合物（旦）（、Ｒ１　＝Ｈ，Ｒ”　＝１−
ナフチル）のｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−ジアステレオマ
ー混合物を、中性シリカゲルを用いて溶出液として比９
８：２のクロロホルムとメタノールとの混合物を用いた
フラッシュクロマトグラフィーにかけた。

異性体Ａ（収量７．８４　ｇ、収率４１％）の融点４２
〜４５℃（酢酸エチルから再結晶したもの）。

−硝酸塩としての異性体Ａの融点１６０〜１６３℃（分
解）。

分析：計算値（Ｃｘ６Ｈ２ＢＮ　３０□・ＨＮＯ，として）Ｃ
，６４，９２：Ｈ，５，６７、Ｎ、　　１２．１　１実
測値Ｃ，６４，８５、Ｈ，５，７３：Ｎ、１２．１５皿Ａ例２及び３の方法に従い、１−（４−フルオルフェニル
）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチ
ルエタンイミン−Ｎ−オキシドを次の化合物：・１−（４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ−オ
キシド；・１−（４−メチルフェニル）−２−（Ｉ　Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ−オ
キシド；・１−（４−クロル−３−メチルフェニル）−２−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミ
ン−Ｎ−オキシド；・１−（３，４−ジクロルフェニル）−２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ
−才キシト；・１−（３−メチルフェニル）−２−（Ｉ　Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ−オ
キシド；又は・１−（３−メトキシフェニル）−２−（Ｌ　Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ−
オキシドに置き換えて、対応する３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イルメチル）−２−メチル−５−Ｉ（ナフチルオキシ
コメチル］−３−（置換フェニル）イソオキサゾリジン
を製造した。

アク１ル　パ　　　４　の　゛１アクリル酸４−メチルフェニル、アクリル酸４−クロル
フェニル及びＮ−（４−クロルフェニル）アクリルアミ
ドは、市販の塩化アクリロイルから標準的な文献に記載
された方法を用いて製造することができる。例えば、４
−クロルアニリンと１当量の塩化アクリロイルとを１当
量のトリエチルアミンを含有するテトラヒドロフラン溶
液状で反応させることによって、Ｎ−（４−クロルフェ
ニル）アクリルアミドが得られた。

皿二トルエン１５０ｍρ中に１−（４−クロルフェニル）−
２−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル
エタンイミン−Ｎ−オキシド（ＲＩが４−Ｃ１である化
合物（１））（エタノール４７０ｍ１中で２−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−４°−クロルアセトフェノ
ン３８．７７ｇ（０，１７６モル）、Ｎ−メチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩１７．６３ｇ（０，２１１モル）及
び酢酸ナトリウム３４．６　ｇ（０，４２２モル）を反
応させることによって調製することができる）　２２．
４７　ｇ　（０，０９０モル）及びアクリル酸エチル（
Ｒ２がＯＥｔである化合物（丘））２０ｍ氾（０，１８
モル）を含有させた溶液を窒素雰囲気下で４５時間還流
し、周囲温度に冷却し、真空濃縮した。Ｒ′が４−Ｃｊ
であり且っＲ２がＯＥｔである化合物（旦）のｃｉｓ−
及びｔｒａｎｓ−ジアステレオマー混合物を含有する暗
色オイル状の残渣を、中性シリカゲルを用いて溶出液と
して酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
にかけた。

異性体Ａ（収量１．９４　ｇ、収率６．２％）の融点１
５０〜１５２℃（酢酸エチルから再結晶したもの）。

分析：計算値（ＣＩ？Ｈｓａｃ　ｘ　Ｎ　８０１として）Ｃ，
５Ｂ、３７　、Ｈ，５，７６；ｃＩ２．、　１０．１３
　。

Ｎ、１２．０１実測値Ｃ，５Ｂ、３９　；Ｈ＋　５．９３　、ＣＩ２．１０．
１１；Ｎ、１２．０３鉱１３−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル−２−メチル
−３−フェニルイソオキサゾ１ジン−５−カルボン　４
−メチルフェニル　Ｒ１がＨで　リトルエン２００ｍβ
中に２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチ
ル−１−フェニルエタンイミン−Ｎ−オキシド（Ｒ１が
Ｈである化合物（上））７．６０ｇ（０，０４３モル）
及びアクリル酸４−メチルフェニル（Ｒ２がＯＣ，Ｈ４
ＣＨｆ１−４である化合物（八））１０．５５ｇ　（０
，０６５モル）を含有させた溶液を５５〜６０℃に加熱
して、窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、次いで周囲温度
に冷却し、真空濃縮して、、Ｒ１がＨであり且つＲ２が
ＯＣ，Ｈ４ＣＨ３−４である化合物（５Ｌ）のｃｉｓ−
及びｔｒａｎｓ−ジアステレオマー混合物を含有する暗
色の粘性オイルを得た。エチルエーテルから結晶化させ
ることによって、異性体Ａが得られた。収量３．８０ｇ
（収率２３％）。

異性体Ａの融点１４９〜１５１’Ｃ（酢酸エチルから再
結晶したもの）。

分析：計算値（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ　３０　ｓとして）Ｃ，７０，
０１、Ｈ，６，１４、Ｎ、　　１　１．１３実測値Ｃ，６９，９８，Ｈ，６，２４，Ｎ、１１．１７丑ユ１−（４−フルオルフェニル）−２−（Ｉ　Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ−オ
キシド（、Ｒ１が４−Ｆである化合物（±））及びアク
リル酸４−クロルフェニル（Ｒ２が０Ｃ６Ｈ４Ｃｊ−４
である化合物（丘））から、例６に記載したのと同様の
方法によって、Ｒ１が４−Ｆであり且つＲ２が０Ｃ８Ｈ
４Ｃｊ−４である化合物（旦）を製造した。得られた化
合物（旦）　　（、Ｒ１　＝　４−Ｆ、Ｒ２＝　０Ｃ８
Ｈ，Ｃｊ−４）のｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−ジアステレ
オマー混合物を、中性シリカゲルを用いて溶出液として
酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフイーにか
けた。異性体Ａの融点１４６〜１４８℃（酢酸エチルか
ら再結晶したもの）。

医亙１−（４−クロルフェニル）−２−（Ｉ　Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ−オキ
シド（Ｒ１が４−（Ｊである化合物　（上））及びアク
リル酸４−クロルフェニル（Ｒ２がＯＣ，Ｈ４Ｃｊ−４
である化合物（丘））から、例６に記載したのと同様の
方法によって、Ｒ１が４−Ｃ（であり且つＲ２が０Ｃｓ
Ｈ４Ｃ１−４である化合物（旦）を製造した。得られた
化合物（５）　　（、Ｒ１　＝　４−Ｃ８、Ｒ２＝　０
Ｃ６Ｈ４（Ｊ−４）のｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−ジアス
テレオマー混合物を、中性シリカゲルを用いて溶出液と
して酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
にかけた。

異性体Ａの融点１４１〜１４４℃（酢酸エチルから再結
晶したもの）。

例」− トルエン３００ｍρ中に１−（４−クロルフェニル）−
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエ
タンイミン−Ｎ−オキシド（Ｒ１が４−Ｃ８である化合
物　（１））３４．１　ｇ　（０，１４モル）及びＮ−
（４−クロルフェニル）アクリルアミド（ＲａがＮＨＣ
ｓＨ４Ｃｊ−４である化合物（丘））３４．４ｇ（０，
１９モル）を含有させた溶液を窒素雰囲気下で１８時間
還流し、次いで周囲温度に冷却し、真空濃縮した。Ｒ１
が４−ＣＩ！であり且つＲ２がＮＨＣｓＨ４Ｃ４−４で
ある化合物（旦）のｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−ジアステ
レオマー混合物を含有する暗色オイル状の残渣を、中性
シリカゲルを用いて溶出液として容量比９９：１のクロ
ロホルムとメタノールとの混合物を用いたフラッシュク
ロマトグラフィーにかけた。

叉伎監入：収量１２．７３　ｇ、収率２１％。融点１９７〜１９８
℃（酢酸エチルから再結晶したもの）。

分析：計算値（Ｃ２＋ＨｉｏＣｊｚＮ４０２として）Ｃ，５８
，４８，Ｈ，４，６７、Ｃｊ２，１６．４４゜Ｎ、１２
．９９実測値Ｃ，５８，６７、Ｈ，４，８２；Ｃρ、１６．２１゜Ｎ
、１３．０１几ユ藤１：収量５．７２　ｇ、収率９．５％。融点２０４〜２０５
℃（酢酸エチルから再結晶したもの）。

分析：計算値（Ｃ２１Ｈ２ＱＣｌｚＮ　４０２として）Ｃ，５
Ｂ、４８　、Ｈ，４，６７；ｃＩ２，１６．４４　。

Ｎ、１２．９９実測値Ｃ，５８，５３、Ｈ，４，７６；ｃ忍、１６．３４゜Ｎ
、１３．０３トルエン４５０ｍＩ２中に１−（４−クロルフェニル）
−２−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチ
ルエタンイミン−Ｎ−オキシド（、Ｒ１が４−Ｃｊであ
る化合物（１））１６．２０ｇ　（０，０６４９モル）
及びメチルビニルケトン（Ｒ２がＣＨ，である化合物（
４）　）　６．４２ｍＱ　（０，０７９１モル）を含有
させた溶液を窒素雰囲気下で４時間加熱還流し、次いで
周囲温度に冷却し、真空濃縮した。

Ｒ１が４−Ｃｊであり且つＲ２がＯＨ，である化合物（
互）のｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−ジアステレオマー混合
物を含有する暗色オイル状の残渣を、中性シリカゲルを
用いて溶出液として容量比９８：２のり０ロホルムとメ
タノールとの混合物を用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけた。

異性体Ａ（収量１２．２７ｇ、収率５９％）の融点１４
７〜１４９℃（酢酸エチルから再結晶したもの）。

分析：計算値（Ｃ、、Ｈ、、ＣβＮ３０．として）Ｃ，６０，
０９；　Ｈ，５，６７、Ｃ尼、１１．０９；Ｎ、１３．
１４実測値Ｃ，６０，１４、Ｈ，５，８５、Ｃρ、１１．２６；Ｎ
、１３．１７窒素雰囲気下で、エタノール７５ｍβ中に１−［３−（
４−クロルフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イルメチル）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−
イル１エタノン（異性体Ａ）（、Ｒ１が４−Ｃｊであり
且つＲ２がＣＨ，である化合物（５））３．ＯＯｇ　（
０，００９３８モル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．
６９　ｇ　（０，０１０モル）及び水酸化ナトリウム０
．６０　ｇを含有させた溶液を１時間還流し、周囲温度
に冷却し、０．ＩＮ塩酸で中和し、５０ｍＪ２ずつのク
ロロホルムで２回抽出した。有機抽出液を一緒にして飽
和塩化ナトリウム水溶液５０ｍ℃で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥させ、真空濃縮して、白色固体を
得た。エタノールから結晶化させて、化合物（旦）１、
５７　ｇが得られた（収率５０％）。融点２１４〜２１
６℃（エタノールから再結晶したもの）。

□　分析：計算値（ＣＩ６Ｈ１９ｃ　ｌ２Ｎ４０□として）Ｃ，５
７，４０；Ｈ，５，７２；ｃ℃、１０．５９゜Ｎ、１６
．７３実測値Ｃ，５７，２４、Ｈ，５，８０；ｃρ、１０．７０；Ｎ
、１６．６２例」−旦例６の方法に従い、アクリル酸４−メチルフェニルをア
クリル酸４−メトキシフェニルに、そして２−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニル
エタンイミン−Ｎ−オキシドを次の化合物：・１−（４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ−オ
キシド；・１−（４−メチルフェニル）−２−（Ｌ　Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ−オ
キシド；・１−（４−クロル−３−メチルフェニル）−２−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミ
ン−Ｎ−オキシド；・１−（３，４−ジクロルフェニル）−２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ
−オキシド；・１−（３−メトキシフェニル）−２−（Ｌ　Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ−
オキシド；又は・１−（３−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ−オキ
シドに置き換えて、対応する３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イルメチル）−２−メチル−３−（置換フェニル）−
５−カルボン酸４−メトキシフェニルエステルを製造し
た。

アリルスルフ　ド　７　の１゛アリルスルフィド（ヱ）は、対応するアルキルメルカプ
タンをエーテル中で水素化ナトリウム及び臭化アルキル
と反応させることによって製造することができる。Ｒ２
がＣＨ，又はＣＨ（ＣＨ２）！であるアリルスルフィド
（２）は、商品として人手できる。

ルー１−イルメチル−２−メチル−５−メチルトルエン
１５０ｍｊ２中に１−（４−クロルフェニル）−２−（
Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタン
イミン−Ｎ−オキシド（、Ｒ１が４−Ｃｊである化合物
（１））（エタノール３００ｍβ中で２−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−４°−クロルアセトフェノン２
２．０５　ｇ　（０，１０モル）、Ｎ−メチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩１０．６５　ｇ（０，１２７モル）及
び重炭酸ナトリウム１０．８４ｇ（０，１２９モル）を
反応させることによって調製される）　１６．５０ｇ　
（０，０６６１モル）及びアリルメチルスルフィド（Ｒ
２がＣＨ３である化合物（ヱ）　）　１５．０ｍｌ２（
０，１３７モル）を含有させた溶液を窒素雰囲気下で加
熱還流し、３０時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、
真空濃縮した。

Ｒ１が４−Ｃｊであり且つＲ２がＣＨ３である化合物（
旦）のｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−ジアステレオマー混合
物を含有する暗色オイル状の残渣を、中性シリカゲルを
用いて溶出液として容量比９８：２のクロロホルムとメ
タノールとの混合物を用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけた。

異性体Ａ（収量４．５３　ｇ、収率２０％）の融点１４
２〜１４４℃（酢酸エチルから再結晶したもの）。

分析：計算値（Ｃ＋ｓＨｉ。ＣρＮ３０Ｓとして）Ｃ，５６，
８８；　Ｈ，５，９７；Ｃβ、１０．４９゜Ｎ、１２．
４４．Ｓ、９．４９実測値Ｃ，５６，９５、Ｈ，６，０１，；ｃρ、１０．２１゜
Ｎ、　　１２．３９　；　Ｓ、　’９．６３２−（Ｉ　
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェ
ニルエタンイミン−Ｎ−オキシト（ＲＩがＨである化合
物（１））５．１９ｇ（０゜０２４１モル）及びアリル
イソプロピルスルフィド（Ｒ”がＣＨ（ＣＨＩ）２であ
る化合物（ヱ））２．８０ｇ（０，０２４１モル）から
、例１３に記載したのと同様の方法によって、Ｒ１がＨ
であり且つＲ２がＣＨ（ＣＨ３）ａである化合物（旦）
を製造した。得られた化合物（旦）（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝
ＣＨ（ＣＨ，）、である化合物（旦）のｃｉｓ−及びｔ
ｒａｎｓ−ジアステレオマー混合物を、中性シリカゲル
を用いて溶出液として容量比９９：１のクロロホルムと
メタノールとの混合物を用いたフラッシュクロマトグラ
フィーにかけた。

異性体Ａ（収量２．４８　ｇ、収率３１％）の融点５７
．５〜５９℃（エーテルとシクロヘキサンとの比１：２
の混合物から再結晶したもの）。

分析：計算値（ＣＩＩ１Ｈ２ＳＮ　３ｏ　ｓ−ＨＣρとして）
Ｃ，５８，７６：　Ｈ，７，１２、０℃、９．６４゜Ｎ
、　　１１．４２　、　Ｓ、　８．７１実測値Ｃ，５８，４８、Ｈ，７，１２、Ｃ１２，９，８８。

Ｎ、　　１　１．３８　　、　　Ｓ、　　８．９０２−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−１−
フェニルエタンイミン−Ｎ−オキシド（Ｒ１がＨである
化合物（１））５．ＯＯｇ（０，０２３モル）及びアリ
ル（３，４−ジクロルフェニル）メチルスルフィド（Ｒ
２がＣＨ，Ｃ６Ｈ３Ｃ１２−３，４である化合物（ヱ）
）８．０４ｇ　（０，０３４５モル）から、例１３に記
載したのと同様の方法によって、Ｒ１がＨであり且つＲ
２がＣＨ２Ｃ３Ｈ，Ｃｊ２−３．４である化合物（旦）
を製造した。得られた化合物（旦）　　（、Ｒ１　＝Ｈ
，Ｒ”　＝ＣＨ，Ｃ，Ｈ，Ｃｊ、−３，４）のｃｉｓ−
及びｔｒａｎｓ−ジアステレオマー混合物を、中性シリ
カゲルを用いて溶出液として容量比９９：１のクロロホ
ルムとメタノールとの混合物を用いたフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。異性体Ａ（収量０．９３ｇ、収
率９％）の融点１０５．５〜１０８℃（酢酸エチルから
再結晶したもの）。

分析：計算値（Ｃ２□Ｈｚｓｃ　１２Ｎ　ｓ　ＯＳとして）Ｃ
，５８，９３：　Ｈ，５，１７、０℃、１．５．８１゜
Ｎ、　９．３７　、　Ｓ、　７．１５実測値Ｃ，５Ｂ、６６　、Ｈ，５，００；ｃ尼、１５．９６゜
Ｎ、　９．２６．Ｓ、７．２３２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−
１−フェニルエタンイミン−Ｎ−オキシト（、Ｒ１がＨ
である化合物（１））４．６０ｇ（０，０２１モル）及
びアリル（４−クロルフェニル）メチルスルフィド（Ｒ
２がＣＨ２Ｃ，Ｈ４Ｃｊ−４である化合物（ヱ））５．
０ｇ　（０，０２３モル）から、例１３に記載したのと
同様の方法によって、Ｒ１がＨであり且つＲ２がＣＨ，
Ｃ６Ｈ４Ｃｊ−４である化合物（旦）を製造した。得ら
れた化合物（旦）（Ｒ１＝　Ｈ、Ｒ２＝　ＣＨ２Ｃ３Ｈ
４Ｃｊ−４）のｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−ジアステレオ
マー混合物を、中性シリカゲルを用いて溶出液として容
量比９９：１のクロロホルムとメタノールとの混合物を
用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけた。

異性体Ａ−ＨＣ氾（収量１．３１ｇ、収率１３．６％）
の融点１８１〜１８５℃（エーテルから再結晶したもの
）。

分析：計算値（Ｃ２□Ｈａ５Ｃゑ２Ｎ　３０　Ｓとして）Ｃ，
５８，６６：　Ｈ，５，５９、Ｃρ、１５．７４゜Ｎ、
　９．３３　、　Ｓ、　７．１２実測値Ｃ，５８，１０、Ｈ，５，６２、Ｃβ、１５．７２゜Ｎ
、　　９．２０　　、　　Ｓ、　　７．３８例１６と実
質的に同じ方法に従い、アリル（４−クロルフェニル）
メチルスルフィドをアリル（４−メチルフェニル）メチ
ルスルフィド又はアリル（４−メトキシフェニル）メチ
ルスルフィドに、そして２−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンイミン−Ｎ
−オキシドを次の化合物：・１−（４−メトキシフェニル）−２−（Ｌ　Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ−
オキシド；・１−（４−メチルフェニル）−２−（Ｉ　Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ−オ
キシド；・１−（４−クロル−３−メチルフェニル）−２−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミ
ン−Ｎ−オキシド；・１−（３，４−ジクロルフェニル）−２−（Ｌ　Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−
Ｎ−オキシド；・１−（３−メチルフェニル）−２−（Ｌ　Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ−オ
キシド；又は・１−（３−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンイミン−Ｎ−オ
キシドに置き換えて、対応する５　−［［［（５−置換フェニ
ル）メチル］チオ］メチル］−３−（Ｌ　Ｈ−イミダゾ
ール−１−イルメチル）−２−メチル−３−（置換フェ
ニル）イソオキサゾリジンを製造した。

本発明の化合物の塩は、当技術分野において公知のよう
にして、例えば該化合物を、エタノールとＨＣρ（例１
４及び１６）又はＨＮＯ，のような水性酸との容量比１
０：１の混合物中に溶解させ、溶媒を蒸発させ、次いで
この未精製塩を例えばＨＣβ塩の場合には容量比１：３
のメタノール−エーテルから、ＨＮＯ，塩の場合にはエ
タノールから再結晶することによって製造することがで
きる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ａは１又は２であり、Ｒ＾１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、及びそれらの組合せから選択され、但しｏ−位は水
素であるものとし、Ｒは（ａ）−ＣＨ＿２−Ｏ−Ｒ＾２（式中、Ｒ＾２は１−ナフチル、２−ナフチル及び２−
オキソ−１，３−ベンゾオキサチオール−６−イルから
選択される）；（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｘは酸素又はヒドロキシイミノであり、Ｒ＾２は低級アルキル、低級アルコキシ、置換フェノキ
シ及び置換フェニルアミノ基（ここで、フェニル置換基
は低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシ基から選
択される）から選択される｝；及び（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、ｎは０〜２であり、Ｒ＾２は低級アルキル、ベンジル及び（置換フェニル）
メチル基（ここで、フェニル環上の置換基は１種以上の
ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシ基並びにそ
れらの組合せから選択される）から選択される｝から選択される］のエナンチオマー又はエナンチオマー混合物及びこのよ
うなエナンチオマーのジアステレオマ一対の形にある化
合物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩。
（２）Ｒが−ＣＨ＿２−Ｏ−Ｒ＾２（式中、Ｒ＾２は１−ナフチル、２−ナフチル及び２−
オキソ−１，３−ベンゾオキサチオール−６−イルから
選択される）であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化
合物。
（３）Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｘは酸素又はヒドロキシイミノであり、Ｒ＾２
は低級アルキル、低級アルコキシ、置換フェノキシ及び
置換フェニルアミノ基（ここで、フェニル置換基は低級
アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシ基から選択され
る）から選択される｝であることを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の化合物。
（４）Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、ｎは０〜２であり、Ｒ＾２は低級アルキル、ベンジル及び（置換フェニル）
メチル基（ここで、フェニル環上の置換基は１種以上の
ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシ基並びにそ
れらの組合せから選択される）から選択される｝であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化
合物。
（５）３−（４−フルオルフェニル）−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−５−［［
（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサチオール−６−イ
ル）オキシ］メチル］イソオキサゾリジンである特許請
求の範囲第２項記載の化合物。
（６）３−（４−フルオルフェニル）−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−５−［［
（２−ナフチル）オキシ］メチル］イソオキサゾリジン
である特許請求の範囲第２項記載の化合物。
（７）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−
２−メチル−５−［［（１−ナフチル）オキシ］メチル
］−３−フェニルイソオキサゾリジンである特許請求の
範囲第２項記載の化合物。
（８）３−（４−クロルフェニル）−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イルメチル）−２−メチルイソオキサゾ
リジン−５−カルボン酸エチルである特許請求の範囲第
３項記載の化合物。
（９）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−
２−メチル−３−フェニルイソオキサゾリジン−５−カ
ルボン酸４−メチルフェニルである特許請求の範囲第３
項記載の化合物。
（１０）Ｎ−（４−クロルフェニル）−３−（４−クロ
ルフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメ
チル）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−カルボキ
サミドである特許請求の範囲第３項記載の化合物。
（１１）１−［３−（４−クロルフェニル）−３−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチルイソ
オキサゾリジン−５−イル］エタノンである特許請求の
範囲第３項記載の化合物。
（１２）１−［３−（４−クロルフェニル）−３−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチルイソ
オキサゾリジン−５−イル］エタノンオキシムである特
許請求の範囲第３項記載の化合物。
（１３）３−（４−クロルフェニル）−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−５−［（
メチルチオ）メチル］イソオキサゾリジンである特許請
求の範囲第４項記載の化合物。