JPH0971572A - スルホン酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有し、後天性
免疫不全症候群の治療薬として有用なカルバミン酸テト
ラヒドロフリルエステル誘導体を製造するための製造中
間体を提供する。 【解決手段】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有し、医
薬品として有用な、式 【化１】 （式中の（Ｒ）を付した炭素原子の配置はＲ配置を示
し、（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ配置を示す）で
表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導
体を簡便に製造することができる、一般式 【化２】 （式中のＡは低級アルキル基または置換基を有すること
もあるフェニル基である）で表されるスルホン酸エステ
ル誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品の製造中間体
として有用な新規なスルホン酸エステル誘導体に関する
ものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明はＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害活性を有し、後天性免疫不全症候群の予
防剤または治療剤として有用な、式

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中の（Ｒ）を付した炭素原子の配置は
Ｒ配置を示し、（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ配置
を示す）で表されるＮ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−
アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド）−１
−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステルの製造中
間体として有用な、一般式

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中のＡは低級アルキル基または置換基
を有することもあるフェニル基であり、（Ｓ）は前記と
同じ意味をもつ）で表されるスルホン酸エステル誘導体
に関するものである。

【０００７】

【従来の技術】本発明の前記一般式（ＩＩ）で表される
スルホン酸エステル誘導体は化学技術文献等に全く記載
されていない新規化合物である。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明はＨＩＶプロテ
アーゼ阻害活性を有し、後天性免疫不全症候群の予防剤
または治療剤として有用な前記式（Ｉ）で表されるカル
バミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造中間
体を提供することである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記式
（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエス
テル誘導体を効率よく製造すべく鋭意研究を重ねた結
果、前記一般式（ＩＩ）で表されるスルホン酸エステル
誘導体を用いることにより前記式（Ｉ）で表されるカル
バミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体を簡便に製
造することができ、従って、前記一般式（ＩＩ）で表さ
れるスルホン酸エステル誘導体は前記式（Ｉ）で表され
るカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の有
用な製造中間体となり得ることを見出し、本発明を成す
に至った。

【００１０】本発明の前記一般式（ＩＩ）で表されるス
ルホン酸エステル誘導体において、低級アルキル基とは
メチル基、エチル基、イソプロピル基またはブチル基等
の炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基を意
味し、置換基を有することもあるフェニル基とはフェニ
ル基、４−メトキシフェニル基、４−メチルフェニル基
または２−ニトロフェニル基等を意味する。

【００１１】本発明の前記一般式（ＩＩ）で表されるス
ルホン酸エステル誘導体は、文献未記載の新規化合物で
あり、例えば以下のようにして製造することができる。
すなわち、式

【００１２】

【化４】

【００１３】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表されるジオール誘導体にＮ−スクシンイミジル−
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボネートを
反応させ、式

【００１４】

【化５】

【００１５】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表されるジオール誘導体を製造した後、一般式 Ａ−ＳＯ_３Ｈ （Ｖ） （式中のＡは前記と同じ意味をもつ）で表されるスルホ
ン酸誘導体またはその反応性官能的誘導体と反応させる
ことにより製造することができる。上記製造方法におい
て、前記式（ＩＶ）で表されるジオール誘導体は、式

【００１６】

【化６】

【００１７】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表されるアミノ酸エステル誘導体にＮ−スクシンイミ
ジル−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボネ
ートを反応させ、式

【００１８】

【化７】

【００１９】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表されるアミノ酸エステル誘導体を製造した後、次い
で還元剤、例えば水素化ホウ素リチウムでエステル基を
還元することによっても製造することができる。

【００２０】本発明の前記一般式（ＩＩ）で表されるス
ルホン酸エステル誘導体から製造される前記式（Ｉ）で
表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導
体は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有し、後天性免疫
不全症候群の予防剤または治療剤として有用な化合物で
ある。そして本発明前記一般式（ＩＩ）で表されるスル
ホン酸エステル誘導体から、このように医薬品として有
用な前記式（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロ
フリルエステル誘導体を容易に製造することができる。
例えば、前記一般式（ＩＩ）で表されるスルホン酸エス
テル誘導体にイソブチルアミンを反応させるか、または
前記一般式（ＩＩ）で表されるスルホン酸エステル誘導
体をアルカリ条件下に反応させ閉環することにより、式

【００２１】

【化８】

【００２２】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表されるエポキシ誘導体を製造した後、このエポキシ
誘導体にイソブチルアミンを反応させることにより、式

【００２３】

【化９】

【００２４】（式中の（Ｒ）および（Ｓ）は前記と同じ
意味をもつ）で表されるフェニルブタノール誘導体を製
造し、次いでこれを４−アセトアミドベンゼンスルホン
酸またはその反応性官能的誘導体と反応させて、式

【００２５】

【化１０】

【００２６】（式中の（Ｒ）および（Ｓ）は前記と同じ
意味をもつ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリ
ルエステル誘導体を製造した後、アミノ基の保護基のア
セチル基を酸で除去することにより、医薬品として有用
である前記式（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒド
ロフリルエステル誘導体を製造することができる。

【００２７】

【発明の作用効果】本発明の前記一般式（ＩＩ）で表さ
れるスルホン酸エステル誘導体は文献未記載の新規化合
物であり、このスルホン酸エステル誘導体を用いること
により、医薬品として有用である前記式（Ｉ）で表され
るカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体を容
易に製造することができる。従って、本発明の前記一般
式（ＩＩ）で表されるスルホン酸エステル誘導体は、前
記式（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリル
エステル誘導体の製造中間体として有用である。

【００２８】

【発明の実施の形態】本発明の内容を以下の参考例およ
び実施例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容
に限定されるものではない。なお参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。

【００２９】

【実施例】

参考例 １ （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタン−
１，２−ジオール 塩酸塩 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−フェニルブタン−１，２−ジオール６．
０ｇを塩化水素を飽和させたメタノール１０ｍｌに溶解
した。反応液を５０℃で２時間攪拌後、減圧下に溶媒を
留去し、白色結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−
フェニルブタン−１，２−ジオール 塩酸塩４．６ｇを
得た。

【００３０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ） δ：２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１４．３Ｈ
ｚ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，１４．３Ｈ
ｚ），３．３５〜３．５（ｍ，３Ｈ），３．７〜３．８
（ｍ，１Ｈ），４．９〜５．１（ｂｒ，１Ｈ），５．４
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２〜７．４
（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｓ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６７，３１５０，３０３０，２９
００ｃｍ^−１ 融点 １１４〜１１６℃

【００３１】参考例 ２ （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタン−
１，２−ジオール 塩酸塩１．２４ｇをエタノール２０
ｍｌに溶かし、室温攪拌下に、トリエチルアミン０．９
５ｍｌを滴下し、続いて、Ｎ−スクシンイミジル−
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボネート
１．５７ｇを少しずつ加えた。室温で３時間攪拌後、反
応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣
を酢酸エチルより再結晶し、（２Ｓ，３Ｓ）−４−フェ
ニル−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオ
キシカルボニルアミノ〕ブタン−１，２−ジオール１．
４７ｇを得た。

【００３２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ：１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．１〜２．２
（ｍ，１Ｈ），２．８５〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．０
５〜３．１５ （ｍ，２Ｈ），３．４〜３．５（ｍ，１Ｈ），３．６５
〜４．０（ｍ，７Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ），５．１５〜５．２（ｍ，１Ｈ），７．２〜
７．４（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，１６８０ｃｍ^−１ 融点 １４９〜１５０℃

【００３３】参考例 ３ （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸メチル 塩酸塩 （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸５００ｍｇをメタノール４．５ｍｌに溶解
し、これに塩化水素を飽和させたメタノール１．５ｍｌ
を加え、６０℃で３時間攪拌した。その後、反応液を減
圧下に濃縮乾固して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチル塩酸塩４４２ｍ
ｇを無色アモルファスとして得た。

【００３４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ） δ：２．８５〜２．９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３
Ｈ），３．７〜３．８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２〜７，３５（ｍ，５
Ｈ），８．４０（ｂｒ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，３０３０，１７４３ｃｍ
^−１

【００３５】参考例 ４ （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕酪酸メチル （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸メチル 塩酸塩４４２ｍｇを塩化メチレン２
０ｍｌに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１４
ｍｌを加えて室温で攪拌した。この懸濁液にＮ−スクシ
ンイミジル−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカ
ルボネート４２７ｍｇを少量ずつ１０分間かけて加え、
室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加
え、２規定塩酸で中和したのち塩化メチレンで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、ヘキ
サンより結晶化させて、白色結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−２
−ヒドロキシ−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラヒ
ドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕酪酸メ
チル５０１ｍｇを得た。

【００３６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ：１．９５〜２．２（ｍ，２Ｈ），２．７５〜２．８
５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１０．３Ｈｚ），３．８〜３．９５（ｍ，３Ｈ），
４．３５〜４．４５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．１５〜５．２（ｍ，１
Ｈ），７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２５，１７３５，１６９５ｃｍ
^−１ 融点 １２９〜１３０℃

【００３７】参考例 ５ （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール （２Ｓ，３Ｓ） −２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカル
ボニルアミノ〕酪酸メチル６１８ｍｇをテトラヒドロフ
ラン６ｍｌに溶解し、攪拌しながらこれに水素化ホウ素
リチウム１２９ｍｇを少しずつ加えた。生じた懸濁液に
エタノール１２ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。反応
混合物に２規定塩酸を加えさらに３０分間攪拌し、水で
希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
２回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下
に留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：３）か
ら再結晶して、（２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブタン−１，２−ジオール３９７ｍｇを得
た。物性値は、参考例２と一致した。

【００３８】実施例 １ （２Ｓ，３Ｓ） −２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカル
ボニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール３３８ｍｇをピリジン７ｍｌに溶
解し、氷冷下で攪拌しながらメタンスルホニルクロリド
９８μｌを少しずつ滴下した。氷冷下で６時間撹拌後反
応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を
酢酸エチル−ヘキサン（７：１０）より再結晶し、白色
結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート２１０
ｍｇを得た。

【００３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ：１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．１〜２．２
（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．
９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１４．２Ｈｚ），３．
０８（ｓ，３Ｈ），３．２〜３．４５（ｍ，１Ｈ），
３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．７５〜
４．０５（ｍ，５Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．４，１０．８Ｈｚ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．３，１０．８Ｈｚ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），５．１５〜５．２（ｍ，１Ｈ），７．２
〜７．３５（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，１６９５，１３５５ｃｍ
^−１ 融点 １３１〜１３２℃

【００４０】実施例 ２ （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル ４−メトキシベンゼンスルホネー
ト （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール１．３０ｇをピリジン１５ｍｌに
溶かし、０℃で攪拌下、４−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロリド１．０１ｇを加えた。０℃で３時間攪拌後、
反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、２０％クエン酸水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結
晶し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕ブチル４−メトキシベンゼンスルホ
ネート１．７０ｇを得た。

【００４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ： １．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．０５〜２．２
（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．９５（ｍ，２Ｈ），３．
１０（ｂｒ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．
０Ｈｚ），３．７５〜３．９５（ｍ，５Ｈ），３．８９
（ｓ，３Ｈ），３．９５〜４．０５（ｍ，１Ｈ），４．
０５〜４．１５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），５．１〜５．２（ｍ，１Ｈ），７．０
２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２〜７．３５（ｍ，３
Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０，１６８０，１３６０，１２
６０，１１６０ｃｍ^−１ 融点 １０７〜１０９℃

【００４２】実施例 ３ （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル ２−ニトロベンゼンスルホネート （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール７０ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに
溶かし、０℃で撹拌下、トリエチルアミン２９ｍｇを加
えた後、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド６３ｍ
ｇを加えた。０℃で３時間攪拌後、反応混合物に酢酸エ
チルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝
２：１）で精製し、油状物として（２Ｓ，３Ｓ）−２−
ヒドロキシ−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラヒド
ロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブチル
２−ニトロベンゼンスルホネートを５６ｍｇ得た。

【００４３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ： １．８５〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．０〜２．２
（ｍ，１Ｈ），２．７〜３．０５（ｍ，３Ｈ），３．６
〜４．０（ｍ，８Ｈ），５．１〜５．３（ｍ，２Ｈ），
７．１５〜７．３５（ｍ，７Ｈ），７．７〜７．９
（ｍ，２Ｈ）

【００４４】参考例 ６ （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート１００ｍｇを
テトラヒドロフラン１．６ｍｌに溶解し、氷冷下で攪拌
しながら５規定水酸化ナトリウム水溶液１７６μｌを滴
下した。その後、氷冷下ではげしく３時間攪拌し、反応
混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層
を飽和食塩水で２回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：塩化メチ
レン＝１：４）で精製し、白色結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−
４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３
−イルオキシカルボニルアミノ〕−１，２−エポキシブ
タン６６ｍｇを得た。

【００４５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ：１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．０５〜２．２
（ｍ，１Ｈ），２．７〜３．０５（ｍ，５Ｈ），３．７
〜３．９（ｍ，５Ｈ），４．５５〜４．７５（ｍ，１
Ｈ），５．１５〜５．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０〜
７．３５（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，１６９５ｃｍ^−１ 融点 １０４〜１０５℃

【００４６】参考例 ７ （２Ｒ，３Ｓ）−１−イソブチルアミノ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−２−ブタノール （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン４８ｍｇをイソブチルアミン２
ｍｌに溶解し、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物か
ら過剰のイソブチルアミンを減圧下に留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１）で精製し、白色結晶の
（２Ｒ，３Ｓ）−１−イソブチルアミノ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−２−ブタノール４８ｍｇを得た。

【００４７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ： ０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９
２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６５〜１．７５
（ｍ，１Ｈ），１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．０５
〜２．２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），２．６５〜２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８〜
２．９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
９，１４．０Ｈｚ），３．４５〜３．５５（ｍ，１
Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．
７５〜３．９（ｍ，４Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８６Ｈｚ），５．１〜５．２（ｍ，１Ｈ），７．２〜
７．３５（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０，１６８５ｃｍ^−１ 融点 １１３〜１１４℃

【００４８】参考例 ８ （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル ４−メトキシベンゼンスルホネー
ト１００ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶かし、室
温で攪拌下、５規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加
えた。３時間攪拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
し、（２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テ
トラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕
−１，２−エポキシブタン５９ｍｇを得た。物性値は参
考例６と一致した。

【００４９】参考例 ９ （２Ｒ，３Ｓ）−１−イソブチルアミノ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−２−ブタノール （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル ４−メトキシベンゼンスルホネー
ト１００ｍｇをイソブチルアミン０．２２ｍｌに溶か
し、８０℃で攪拌した。３時間攪拌後、反応混合物に酢
酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣を酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶し、（２Ｒ，３Ｓ）−１−イソブ
チルアミノ−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラヒド
ロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−２−ブ
タノール７１ｍｇを得た。物性値は参考例７と一致し
た。

【００５０】参考例 １０ Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アセトアミド−Ｎ−
イソブチルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−
２−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テト
ラヒドロ−３−フリルエステル （２Ｒ，３Ｓ）−１−イソブチルアミノ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−２−ブタノール２０１ｍｇを酢酸
エチル４ｍｌに溶かし、炭酸水素ナトリウム１４４ｍ
ｇ、水２ｍｌを加え撹拌下、４−アセトアミドベンゼン
スルホニルクロリド１４８ｍｇを加えた。２時間後反応
混合物に酢酸エチルを加え、水、１規定塩酸、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサン
より再結晶し、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アセ
トアミド−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド）−
１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステル２６６ｍ
ｇを白色結晶として得た。

【００５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ：０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９１
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７５〜１．８５
（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．９５（ｍ，１Ｈ），２．
０５〜２．２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），
２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１３．２Ｈｚ），
２．８５〜３．０５（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３，１５．０Ｈｚ），３．６２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．７〜３．９（ｍ，６
Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１
〜５．２（ｍ，１Ｈ），７．２〜７．３５（ｍ，５
Ｈ），７．４６（ｂｒ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，３３２０，１６９０，１１
５４ｃｍ^−１

【００５２】参考例 １１ Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アセトアミド−Ｎ−
イソブチルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−
２−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テト
ラヒドロ−３−フリルエステル２６６ｍｇをエタノール
３ｍｌ、濃塩酸０．２ｍｌに溶かし、８０℃で４時間攪
拌した。室温にもどし、反応混合物を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶し、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−
（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミ
ド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル〕カルバ
ミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステル１
４９ｍｇを白色結晶として得た。

【００５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ：０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７５〜２．０
（ｍ，２Ｈ），２．０〜２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１２．２Ｈｚ），２．８
〜３．０５（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．３，１５．４Ｈｚ），３．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０．３Ｈｚ），３．７〜３．９（ｍ，６Ｈ），４．１５
（ｓ，２Ｈ），４．８〜４．９５（ｍ，１Ｈ），５．０
１〜５．１５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５
４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３５０６，３３９７，１７１９，１３
０７，１１４２ｃｍ^−１ 融点 １３０〜１３２℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 竹内 秀樹 長野県松本市野溝木工１−２−34 キッセ イ薬品第二青友寮

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＡは低級アルキル基または置換基を有すること
   もあるフェニル基であり、（Ｓ）を付した炭素原子の配
   置はＳ配置を示す）で表されるスルホン酸エステル誘導
   体。