JPH09504266A

JPH09504266A - 血液調節ペプチド

Info

Publication number: JPH09504266A
Application number: JP7500916A
Authority: JP
Inventors: バートネイガー，プラディップ・クーマー; ヘーヤディング，ディルク; フィッシャー，ピーター・マーティン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-05-24
Filing date: 1994-05-24
Publication date: 1997-04-28
Also published as: AU7044994A; EP0701446A4; WO1994027627A1; US5830867A; EP0701446A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：で示される化合物を提供する。さらに本発明化合物は、式（II）：

Description

【発明の詳細な説明】血液調節ペプチド発明の分野本発明は、血液調節活性を有し、造血の刺激およびウイルス性、真菌性ならびに細菌性感染疾患の治療に使用できる新規化合物に関する。発明の背景コロニー刺激因子、インターフェロンおよび異なるタイプのペプチドのごとき種々の調節伝達物質およびモディファイアーが骨髄造血の調節を担っている。メトカルフ（Metcalf）,セル（Cell）,第４３巻：５頁（１９８５年）；バセルガ, アール(Baserga,R.)、フォア,ピー（Foa,P.）メトカルフ,ディー（Metcalf,D.）、ポリ,イー・イー（Polli,E.E.）（編）,バイオロジカル・レギュレーション・オブ・セル・プロリファレーション（Biological Regulation of Cell Prolifer ation）（１９８６年）；ニコラ（Nicola）ら,ジャーナル・オブ・セル・フィジオロジー（J.Cell Physiol.）第１２８巻：５０１頁（１９８６年）；ゾウムボス（Zoumbos）ら,プロイル・ヘマト（Proyr.Hemat）第１巻：３４１頁および第１４巻：２０１頁（１９８６年）；ウェルナー（Werner）ら,イクスペリメンティア（Experimentia）第４２巻：５２１頁（１９８６年）。１９８２年に、インビトロおよびインビボの両方において骨髄造血細胞に対する選択的阻害効果を有する合成血液調節ペンタペプチドが報告された。その主な効果は、骨髄造血幹細胞（ＣＦＵ−ｇｍ）に対するものと思われる（パウコビツ（Paukovits）ら,ツァイト・ナトゥーアフォルシュ（Z.Naturforsch）第３７巻：１２９７頁（１９８２年）および米国特許第４,４９９,０８１号）。このペプチドは、骨髄抽出物中に微量見いだされる天然の顆粒球形成阻害因子のアナログと考えられている。１９８７年に、レルム（Laerum）らは、このペプチドの酸化生成物はジスルフィド架橋により形成される二量体（ＨＰ−５）であると報告した。この二量体は、インビトロにおいてヒトおよびネズミ双方のＣＦＵ−ｇｍのコロニー形成を強力に刺激し、インビボにおいてネズミの骨髄造血細胞を活性化調節するという、単量体とは反対の効果を有する。そのことが欧州特許出願第８７３０９８０６.５号に特許請求されている。該二量体は、組織反応を抑制するための、すなわち骨髄移植術における免疫抑制治療による骨髄機能低下を有する患者をはじめ、骨髄損傷、無顆粒球症および再生不良性貧血をはじめとする骨髄造血活性の低下に苦しむ患者における骨髄造血の刺激に有用であると報告されている。さらに、該ペプチドは、新生物およびウイルス性疾患に対する細胞増殖抑制的治療および放射線照射療法後の骨髄のより迅速な再生を促進するために使用されうる。該ペプチドは、患者が骨髄損傷後の免疫応答欠乏による、重大な感染を有する場合に、特に価値がある可能性がある。本発明者らは、骨髄造血細胞に対する刺激効果を有し、ウイルス性、真菌性および細菌性疾患に治療ならびに予防に有用な、ある種の新規化合物を、ついに見いだした。発明の概要本発明は、以後、式（Ｉ）で示される化合物であって、血液調節活性を有し、造血の刺激およびウイルス性、真菌性ならびに細菌性感染疾患の治療に使用できる化合物からなる。外科手術により誘発される骨髄抑制、エイズ、ＡＲＤＳ、先天性骨髄形成異常骨髄ならびに器官の移植のごとき種々の臨床的状態から生じる低下した白血球減少を有する患者の白血球回復；感染に由来する白血球減少症の患者の防御；重症の火傷の患者の治療、およびある種の細胞周期特異的抗ウイルス剤に関して観察される骨髄抑制の改善、ならびに骨髄移を受けた患者、特に、宿主の疾患に対する移植片を用いる移植を受けた患者における感染の治療、結核の治療、さらにヒトおよび動物における未知起源の発熱の治療において、これらの化合物は有用である。さらに該化合物は、免疫抑制された対象および正常な対象の両方における、ウイルス性、真菌性ならびに細菌性感染疾患、特に、カンジダ（Candida）、ヘルペスおよび肝炎の治療および予防に有用である。これらの化合物を、同時係属の米国特許出願第０７／７９９,４６号および米国特許第４,４９９,０８１号（参照により、これらを本明細書に取り入れる）の単量体を組み合わせて使用して骨髄細胞の活性の高いピークと低いピークを交互に提供し、かくして造血の自然な日周期リズムを取り戻すこともできる。このように、骨髄活性が低い期間において細胞増殖抑制的療法を行い、かくして、骨髄損傷の危険性を低下させることができ、その一方で、活性のピークを継続させることにより骨髄再生を促進することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物でもある。本発明は、さらに、ヒトをはじめとする動物の骨髄造血系を刺激する方法であって、該刺激を必要とする動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法を構成する。また本発明は、ヒトをはじめとする免疫抑制された動物および正常動物におけるウイルス性、真菌性ならびに細菌性感染の予防ならびに治療方法であって、該予防ならびに治療を必要とする動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法を構成する。発明の詳細な説明本発明化合物は、式（Ｉ）：［式中、Ａ¹は独立してプロリン、デヒドロプロリン、ピログルタミン酸、グルタミン、チロシン、グルタミン酸、２−チオフェンカルボン酸、ピコリン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、シクロヘキサンカルボン酸、テトラヒドロフロ酸、オキソチアゾリジンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、チオフェンカルボン酸、テトラヒドロフランカルボン酸、ピペコリン酸、ピペリジンカルボン酸、ピロールカルボン酸、イソピロールカルボン酸、ピラゾールカルボン酸、イソイミダゾールカルボン酸、トリアゾールカルボン酸、ジチオールカルボン酸、オキサチオールカルボン酸、イソオキサゾールカルボン酸、オキサゾールカルボン酸、チアゾールカルボン酸、イソチアゾールカルボン酸、オキサジアゾールカルボン酸、オキサトリアゾールカルボン酸、オキサチオレンカルボン酸、オキサジンカルボン酸、オキサチアゾールカルボン酸、ジオキサゾールカルボン酸、ピランカルボン酸、ピリミジンカルボン酸、ピリダジンカルボン酸、ピラジンカルボン酸、ピペラジンカルボン酸、トリアジンカルボン酸、イソオキサジンカルボン酸、オキサチアゼンカルボン酸、モルホリンカルボン酸、インドールカルボン酸、インドレネンカルボン酸、２−イソベンザゾールカルボン酸、１,５−ピリジンカルボン酸、ピラノール［３,４−ｂ］ピロールカルボン酸、イソインダゾールカルボン酸、インドキサジンカルボン酸、ベンゾオキサゾールカルボン酸、アントラニルカルボン酸、キノリンカルボン酸、イソキノリンカルボン酸、シノリンカルボン酸、安息香酸、キナゾレンカルボン酸、ナフチリジンカルボン酸、ピリド［３,４−ｂ］−ピリジンカルボン酸、ピリド［３,２−ｂ］−ピリジンカルボン酸、ピリド［４,３−ｂ］−ピリジンカルボン酸、１,３,２−ベンゾオキサジンカルボン酸、１,４,２−ベンゾオキサジンカルボン酸、２,３,１−ベンゾオキサジンカルボン酸、３,１,４−ベンゾオキサジンカルボン酸、１,２−ベンズイソオキサジンカルボン酸、１,４−ベンズイソオキサジンカルボン酸、カルバゾールカルボン酸、アクリジンカルボン酸、プリンカルボン酸、ヒドロキシピコリンカルボン酸、ヒダントインカルボン酸、フランカルボン酸、Ｎ−アセチルプロリン、またはアゼチジンカルボン酸；Ｂ¹は独立してセリン、スレオニン、グルタミン酸、チロシン、アスパラギン酸、ヒドロキシプロリン、Ｏ−ベンジルセリン、Ｎ−メチルセリン、Ｎ−メチルスレオニン、Ｎ−メチルグルタミン酸、Ｎ−メチルチロシン、Ｎ−メチルアスパラギン酸、２−アミノ−３−ヒドロキシチオプロパン酸、２−アミノ−１−ヒドロキシプロピルもしくは２−アミノ−１−ヒドロキシペント−３−エニル；Ｘ¹はＯ、Ｓ、ＮＲ₁またはＣＲ₂Ｒ₃；Ｙ¹はヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₁、ＣＲ₂Ｒ₃、アリール、Ｃ_2〜5アルキル、Ｃ_2〜5アルケニル、またはＣ_2〜5アルキニル、ナフチル、キシリル、ＣＯＮ(Ｒ₃ )、ピペラジン、ビフェニル、ジアセチレンベンゼンもしくはジビニルベンゼン；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は独立して水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルケニルまたはＣ_2〜4アルキニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールであり、それらのうちすべてが１個またはそれ以上のＣ_1〜3アルキル基により置換されていてもよく；ｍおよびｎは独立して０ないし５；ｒは０ないし２；ｓは０または１を意味する］により示される化合物またはその医薬上許容される塩である。本発明化合物は、式（II）：［式中、Ａ²は独立して３−アミノピラゾール、５−アミノピラゾール、アミノチアゾール、アミノピリミジン、アミノチアジアゾール、アミノピリダジン、２ −アミノピリジン、３−アミノピリジン、４−アミノピリジン、アミノプリン、アミノプテリジン、３−アミノイソオキサゾール、５−アミノイソオキサゾール、３−アミノ−１,２,４−トリアジン、２−アミノ−１,３,５−トリアジン、アミノジメチルウラシル、アミノメチルウラシル、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン、２−アミノ−４−ヒドロキシピリジン、３−（アミノメチル）ピリジン、４−（アミノメチル）ピリジン、アニリン、３−アミノピロリジン、アミノキノリン、アミノテトラゾール、３−アミノ−１,２,４−トリアゾール、５−アミノウラシル、６−アミノウラシル、アミノピロール、アミノフラン、アミノチオフェン、３−アミノピペリジン、４−アミノピペリジン、シクロヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン、３−アミノブチロラクタムまたは２−アミノシクロペンタノン；Ｂ²は独立してセリン、スレオニン、グルタミン酸、チロシン、アスパラギン酸、ヒドロキシプロリン、Ｏ−ベンジルセリン、Ｎ−メチルセリン、Ｎ−メチルスレオニン、Ｎ−メチルグルタミン酸、Ｎ−メチルチロシン、またはＮ−メチルアスパラギン酸；Ｘ²はＣＯ、ＣＳまたはＣＲ₂Ｒ₃；Ｙ²はヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₁、ＣＲ₂Ｒ₃、アリール、Ｃ_2〜5アルキル、Ｃ_2〜5アルケニル、Ｃ_2〜5アルキニル、ナフチル、キシリル、ＣＯＮ(Ｒ₃)、ピペラジン、ビフェニル、ジアセチレンベンゼンまたはジビニルベンゼン；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は独立して水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルケニルまたはＣ_2〜4アルキニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールであり、それらのうちすべてが１個またはそれ以上のＣ_1〜3アルキル基により置換されていてもよく；ｍおよびｎは独立して０ないし５；ｒは０ないし２；ｓは０または１］によっても示される化合物またはその医薬上許容される塩である。式IIにおいて、Ａ²およびＢ²は、Ａ²のアミノ基とＢ²のカルボキシル基とを縮合させることにより合成されたアミド結合により結合している。「アリール」は、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチルのごとき５〜１０個の炭素原子からなる芳香族環または環システムを意味する。好ましくは、アリールは単環式、すなわち、フェニルである。「ヘテロアリール」は、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチエニルのごとき、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいる芳香族環システムを意味する。すべてのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ基は直鎖状であっても分枝状であってもよい。「ハロゲン」なる用語は、ヨウ素、フッ素、塩素または臭素を意味するために用いる。アルキル基は１個まはそれ以上のハロゲンにより置換ないし過ハロゲン化されていてもよい。本発明化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラセミ体および光学的に活性な形態として存在してもよい。これらの化合物およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあると考えられる。本発明化合物の医薬上許容される塩複合体も、本発明に包含される。式Ｉの好ましい化合物は：Ａ¹がピログルタミン酸、ピコリン酸、プロリン、ピペコリン酸、デヒドロプロリン、アゼチジンカルボン酸、またはピロールカルボン酸；Ｂ¹がグルタミン酸、セリン、アスパラギン酸またはＮ−メチルセリン；Ｘ¹がＮＲ₁；ｍおよびｎが１または２；Ｙ¹がフェニルまたはキシリルｒが１ｓが０である化合物である。特に好ましい化合物は：Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリニル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼン；Ｎ,Ｎ'−ビス(ピログルタミル−グルタミル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼン；およびＮ,Ｎ'−ビス(デヒドロプロリル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼン；Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル−グリコール)−１,４−ジアミノキシレン；Ｎ,Ｎ'−ビス(プロリル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンＮ,Ｎ'−ビス(アゼチジニル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼン；Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−Ｎ−メチルセリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼン；Ｎ,Ｎ'−ビス(ピロリル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンである。式IIの好ましい化合物は：Ａ²が２−アミノピリジン；Ｂ²がセリン；Ｘ²がＣＯ；ｍおよびｎが２；ｓが０Ｙ²がフェニル；ｒが１である化合物である。本発明は、以下のａ）〜ｆ）からなる方法により製造することにできる式（Ｉ）の化合物を提供する：ａ）ｒが１；ｍおよびｎが０ないし５の同じ数；Ｘ¹がＯ、ＳまたはＮＲ₁；ｓが０または１であり、Ｒ₁およびＹ¹が式（Ｉ）の定義に同じである化合物を以下のごとく製造する。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、式（２）：［式中、Ｒ¹およびＹ¹は式（Ｉ）の定義に同じ］で示される化合物を適当に保護された式（３）：［式中、Ｘ¹はＯ、ＳまたはＮＲ₁；ｍおよびｎは０ないし４を意味する］で示されるカルボン酸と反応させて式（４）：で示される化合物を得る。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、化合物（４）を適当に保護されたＢ¹ （Ｂ¹は式（Ｉ）における定義に同じ）と反応させて式（５）：で示される化合物を得る。次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、化合物（５）をＡ¹（Ａ¹は式（Ｉ）における定義に同じ）と反応させる。無水フッ化水素により保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得る。ｂ）別法として、ｒが１；ｓが０または１；ｍおよびｎが独立して０ないし５（同じ値ではない）；Ｘ¹がＯ、ＳまたはＮＲ₁であって；Ｒ₁およびＹ¹が式（Ｉ）の定義に同じである式（Ｉ）の化合物を以下の反応からなる方法により製造することができる：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、式（６）：［式中、Ｒ₁およびＹ¹は式（Ｉ）の定義に同じ、Ｐはｔ−ブチルカルバマートのごとき適当な保護基を意味する］で示される化合物を、適当に保護された式(３)のカルボン酸と反応させて式(７) ：で示される化合物を得る。トリフルオロ酢酸のごとき適当な試薬により保護基Ｐを化合物（７）から開裂させ、さらに、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、適当に保護された式(８) ：［式中、Ｘ¹はＯ、ＳまたはＮＲ₁；ｎおよびｍは式（Ｉ）の定義に同じ］で示されるカルボン酸と反応させて式（９）：で示される化合物を得る。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、化合物（９）を、適当に保護されたＢ¹ （Ｂ¹は式（Ｉ）のいける定義に同じ）と反応させて式（１０）：で示される化合物を得る。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、化合物（１０）を、式（Ｉ）において定義した適当に保護されたＡ¹（Ａ¹は式（Ｉ）における定義に同じ）と反応させる。無水フッ化水素で保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得る。ｃ）別法として、ｒが０；Ｘ¹がＯ；ＳまたはＮＲ₁；ｓが０；Ｙ¹、Ｒ¹、ｍおよびｎが式（Ｉ）の定義に同じである式（Ｉ）の化合物を以下の反応からなる方法により製造することができる。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、式（１１）：［式中、Ｘ¹はＯ、ＳまたはＮＲ₁であってＹ¹、Ｒ₁、ｍおよびｎは式（Ｉ）の定義に同じ］で示される化合物を、適当に保護されたＢ¹（Ｂ¹は式（Ｉ）における定義に同じ）と反応させて式（１２）：で示される化合物を得る。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、化合物（１２）を、Ａ¹（Ａ¹は式（Ｉ）における定義に同じ）と反応させる。無水フッ化水素で保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得る。ｄ）別法として、ｒが１；ｍおよびｎが０ないし５の同じ数；Ｘ¹がＣＲ₂Ｒ₃ ；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＹ¹が式（Ｉ）の定義に同じである式（Ｉ）の化合物を、以下の反応からなる方法により製造することができる。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、式（２）の化合物を式（１３）：［式中、Ｘ¹はＣＲ₂Ｒ₃、ｓは０または１、ｍは０ないし５の数］で示される化合物と反応させて式（１４）：で示される化合物を得る。次いで、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、銅（Ｉ）のごとき適当な触媒の存在下で、化合物（１４）の対応する有機マグネシウム部分を、適当に保護されたＢ¹（Ｂ¹は式（Ｉ）における定義に同じ）の酸塩化物と反応させて式（１５）：で示される化合物を得る。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、化合物（１５）を、式（Ｉ）において定義されたＡ¹と反応させる。無水フッ化水素で保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得る。ｅ）別法として、ｒが１；ｍおよびｎが独立して０ないし５であるが同じ数でなく；Ｘ¹がＣＲ₂Ｒ₃；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＹ¹が式（Ｉ）の定義に同じである式（Ｉ）の化合物を、以下の反応からなる方法により製造することができる。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、式（６）の化合物を、適当に保護された式（１３）のカルボン酸と反応させて式（１６）：で示される化合物を得る。トリフルオロ酢酸のごとき適当な試薬により保護基Ｐを化合物（１６）から開裂させ、さらに、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、適当に保護された式（１７）：［式中、Ｘ¹はＣＲ₂Ｒ₃；ｎは０ないし５の数］で示されるカルボン酸と反応させて式（１８）：で示される化合物を得る。次いで、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、銅（Ｉ）のごとき適当な触媒の存在下で、化合物（１８）の対応する有機マグネシウム部分を、適当に保護されたＢ¹（Ｂ¹は式（Ｉ）における定義に同じ）の酸塩化物と反応させて式（１９）：で示される化合物を得る。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、化合物（１９）を、式（Ｉ）において定義されたＡ¹と反応させる。無水フッ化水素で保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得る。ｆ）別法として、ｒが０；ｓが０；Ｘ¹がＣＲ₂Ｒ₃；Ｙ¹、Ｒ₂、Ｒ₃、ｍおよびｎが式（Ｉ）の定義に同じである式（Ｉ）の化合物を、以下の反応からなる方法により製造することができる。テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、銅（Ｉ）のごとき適当な触媒の存在下で、式（２０）：［Ｘ¹はＣＲ₂Ｒ₃であって、Ｒ₂、Ｒ₃、ｍ、ｎおよびＹ¹は式（Ｉ）の定義に同じ］で示される有機マグネシウム化合物を、適当に保護されたＢ¹（Ｂ¹は式（Ｉ）における定義に同じ）の酸塩化物と反応させて（２１）：で示される化合物を得る。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、化合物（２１）を、式（Ｉ）において定義されたＡ¹と反応させる。無水フッ化水素で保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得る。本発明は、以下のａ）〜ｉ）からなる方法により製造される式（II）：で示される化合物を提供する：ａ）ｒが１；ｍおよびｎが０ないし５の同じ数；ｓが式（II）の定義に同じであり、ＸがＣＯである式（II）の化合物を以下のように製造することができる。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、Ａ²を適当に保護されたＢ²と反応させて式（２２）：で示される化合物を得る（Ａ²およびＢ²は式（Ｉ）の定義に同じ）。次いで、Ｎ ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、化合物（２２）を式（２３）：［式中、ＸはＣＯ；ｍは０ないし４；Ｐはｔ−ブトキシカルボニルのごとき適当な保護基；Ｒ₁は式（II）の定義に同じ］で示される化合物と反応させて式（２４）：で示される化合物を得る。トリフルオロ酢酸のごとき適当な試薬により、保護基Ｐを化合物（２４）から開裂させ、さらに、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、半当量の式（２５）：［式中、Ｙ²は式（II）の定義に同じ］で示される化合物と反応させる。無水フッ化水素により保護基を除去して式（II ）の化合物を得る。ｂ）別法として、ｒが１；ｍおよびｎが独立して０ないし５の数であるが同じ数でなく；ｓが式（II）の定義に同じであり、Ｘ²がＣＯである式（II）の化合物を、以下の反応からなる方法により製造することができる。（ａ）と同様の方法で、式（２４）の化合物を式（２６）：で示される化合物と反応させて式（２７）：で示される化合物を得る。水性テトラヒドロフラン中水酸化リチウムのごとき標準的方法を用いて化合物（２７）のメチルエステルを加水分解し、さらに、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて（２４）の調製と同様の方法で調製された式（２８）：で示される化合物と反応させる。無水フッ化水素により保護基を除去して式（II ）の化合物を得る。ｃ）別法として、ｒおよびｓが０；Ｘ²がＣＯ；ｓ、ｍおよびｎが式（II）の定義に同じである式（II）の化合物を、以下の反応からなる方法により製造することができる。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、式（２２）の化合物を式（２９）：で示される化合物と反応させる。次いで、無水フッ化水素を用いて保護基を除去して式（II）の化合物を得る。ｄ）別法として、ｒが１；ｍおよびｎが０ないし５の同じ数；Ｘ²がＣＲ₂Ｒ₃ ；Ｒ₃が水素；ｓが式（II）の定義に同じである式（II）の化合物を、以下の反応からなる方法により製造することができる。脱水条件下で、式（２２）の化合物を式（３０）：［式中、Ｐはｔ−ブトキシカルボニルのごとき適当な保護基］で示される化合物と反応させる。さらに、得られた生成物をシアノホウ素水素化ナトリウムのごとき適当な還元剤と反応させて式（３１）：で示される化合物を得る。トリフルオロ酢酸のごとき適当な試薬により保護基Ｐを化合物（３１）から開裂させ、さらに、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、半当量の式（２５）の化合物と反応させる。無水フッ化水素を用いて保護基を除去して式（II）の化合物を得る。ｅ）別法として、ｒが１；ｍおよびｎが０ないし５の同じ数；Ｘ²がＣＲ₂Ｒ₃ ；ｓが式（II）の定義に同じである式（II）の化合物を、以下の反応からなる方法により製造することができる。脱水条件下で式（２２）の化合物を式（３０）の化合物と反応させる。さらに、得られた生成物を、式（３２）：［式中、Ｍはリチウムのごとき適当な金属、Ｒ₃は式（II）の定義に同じ］で示される有機金属種と反応させて式（３３）：で示される化合物を得る。トリフルオロ酢酸のごとき適当な試薬により保護基Ｐを化合物（３３）から開裂させ、さらに、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて、半当量の式（２５）の化合物と反応させる。無水フッ化水素を用いて保護基を除去して式（II）の化合物を得る。ｆ）別法として、ｒが１；ｍおよびｎが独立して０ないし５の数であるが同じ数でなく；Ｘ²がＣＲ₂Ｒ₃；Ｒ₃が水素；ｓが式（II）の定義に同じである式（II ）の化合物を、以下の反応からなる方法により製造することができる。（ｄ）と同様の方法で式（３１）の化合物を式（２６）の化合物と反応させて式（３４）：で示される化合物を得る。水性テトラヒドロフラン中水酸化リチウムのごとき標準的方法を用いて式（３４）のメチルエステルを加水分解し、さらに、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて（３１）の調製と同様の方法で調製された式（３５）：で示される化合物と反応させる。無水フッ化水素で保護基を除去して式（II）の化合物を得る。ｇ）別法として、ｒが１；ｍおよびｎが独立して０ないし５の数であるが同じ数でなく；Ｘ²がＣＲ₂Ｒ₃；ｓが式（II）の定義に同じである式（II）の化合物を、以下の反応からなる方法により製造することができる。（ｄ）と同様の方法で、式（３３）の化合物を式（２６）の化合物と反応させて式（３６）：で示される化合物を得る。水性テトラヒドロフラン中水酸化リチウムのごとき標準的方法を用いて式（３６）のメチルエステルを加水分解し、さらに、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔのごとき標準的なカップリング試薬を用いて（３３）の調製と同様の方法で調製された式（３７）：で示される化合物と反応させる。無水フッ化水素で保護基を除去して式（II）の化合物を得る。ｈ）別法として、ｒおよびｓが０；Ｘ²がＣＲ₂Ｒ₃；Ｒ₃が水素；ｍおよびｎが式（II）の定義に同じである式（II）の化合物を、以下の反応からなる方法により製造することができる。脱水条件下で式（２２）の化合物を式（３８）：で示される化合物と反応させる。さらに、得られた生成物をシアノホウ素水素化ナトリウムのごとき適当な還元剤を反応させて式（３９）：で示される化合物を得る。ＴＦＡ、ＨＦ、ＨＢｒ／ＨＯＡｃのごとき適当な試薬での保護基の除去あるいは水素添加により式（II）の化合物を得る。ｉ）別法として、ｒおよびｓが０；Ｘ²がＣＲ₂Ｒ₃、ｍおよびｎが式（II）の定義に同じである式（II）の化合物を、以下の反応からなる方法により製造することができる。式（２２）の化合物を式（３８）の化合物と反応させる。さらに、得られた生成物を式（３２）の有機金属種と反応させて式（４０）：で示される化合物を得る。無水フッ化水素での保護基の除去により式（II）の化合物を得る。一般的に、刺激効果を発揮させるためには、１日あたり、かつ体重７０ｋｇあたり、５０ｎｇ〜１００ｍｇ、好ましくは５００ｎｇ〜５０ｍｇの用量範囲で注射により、あるいは０.０５ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば１００μｇ〜１０ｍｇの用量範囲で経口的に本発明ペプチドをヒト患者に投与することができる。輸液または同様の方法により投与する場合には、体重７０ｋｇあたり０.５ｎｇ〜１０ｍｇの範囲、例えば６日間にわたり約３マイクログラムであってもよい。原則として、患者の細胞外液において約１０^-13Ｍ〜１０^-2Ｍのペプチド濃度とするのが望ましい。本発明のさらなる特徴によれば、医薬上許容される担体もしくは賦形剤と混合された、本明細書においてすでに述べた式（Ｉ）もしくは式（II）の１種またはそれ以上の活性成分またはその生理学的に適合する塩からなる医薬組成物が提供される。本発明組成物を、例えば、経口、鼻腔内、非経口または直腸投与に適する形態として提供することができる。本明細書に用いる用語「医薬上」は、本発明の獣医分野への適用を包含する。これらのペプチドをカプセル封入、錠剤化してもよく、あるいは経口投与用にエマルジョンまたはシロップを調製してもよい。医薬上許容される固体または液体担体を添加して組成物の安定化を促進してもよく、あるいは組成物の製造を容易にしてもよい。液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリン、セイラインおよび水を包含する。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白陶土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンを包含する。さらに担体は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グルセリルのみ、あるいはロウを伴ったモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グルセリルのごとき除放性物質を包含する。固体担体量は変化させられるが、好ましくは、１剤型あたり約２０ｍｇ〜約１ｇの間であろう。錠剤の場合には粉砕、混合、顆粒化および打錠；硬ゼラチンカプセルの場合には粉砕、混合および充填をはじめとする製薬における慣用的方法によって医薬調製物が製造される。１種ないし数種の活性成分を含むカプセルを、例えば、活性成分をラクトースまたはソルビトールのごとき不活性担体と混合し、混合物をゼラチンカプセル中に充填することにより製造することができる。液体担体を用いる場合には、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態であろう。かかる液体処方を、直接経口的に、あるいは軟ゼラチンカプセル中に充填して投与してもよい。器官特異的担体システムを用いてもよい。別法として、本発明ペプチドまたはその誘導体の医薬組成物を、経口投与用の凍結乾燥粉末の溶液として処方してもよい。使用前に、適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより粉末を復元する。一般的には、液体処方は、緩衝化された等張水溶液である。適当な希釈剤の例は通常の等張セイライン溶液、標準水中５％デキストロースまたは緩衝化された酢酸ナトリウムもしくは酢酸アンモニウム溶液である。かかる処方は、特に、非経口投与に適するが、経口投与にも使用可能であり、吸入用の１回分用の吸入器または霧化器に入れてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのごとき賦形剤を添加することが望ましい。直腸投与には、本発明ペプチドの粉砕粉末を、カカオバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールのごとき賦形剤と混合し、坐薬に成型する。粉砕粉末を油性調製物、ゲル、クリームまたはエマルジョンと混合してもよく、緩衝化しても緩衝化しなくてもよく、さらに経皮パッチを通して投与してもよい。水泳溶液と同様の鼻用スプレーを処方してもよく、エアロゾル推進剤または手動で圧縮する手段を備えたプレー容器中に詰めてもよい。本発明化合物を含有する１剤型は、好ましくは、０.０５〜５０ｍｇ、例えば、０.０５〜５ｍｇの式(Ｉ)または（II）のペプチドもしくはその塩を含有する。さらなる本発明の特徴によれば、上記定義の有効量の医薬組成物を対象に投与することからなる、骨髄造血の阻害方法が提供される。本発明化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は予想されない。式（Ｉ）または（II）の化合物の生物学的活性は以下の試験により示される。基質細胞によるコロニー刺激活性の誘導ネズミ・骨髄基質細胞系Ｃ６をプラスチック組織培養皿において、５％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地中で集密となるまで増殖させる。実験前日に、この培地を無血清ＤＭＥＭに交換する。これらの培養物に、１時間で０.１ピコグラム／ｍｌないし１００マイクログラム／ｍｌの範囲の量で化合物を添加する。培地を新鮮ＤＭＥＭに交換し、５％ＣＯ₂下、３７℃で２４時間、細胞をインキュベーションする。２４時間後、Ｃ６細胞上清を集め、滅菌濾過し、下記造血コロニー刺激活性（ＣＳＡ）の存在に関して分析できるまで凍結する。軟ゲル分析ルイス・ラット（Lewis rats）から骨髄細胞を得る。それらを無血清ＤＭＥＭ中１０⁶個／ｍｌに調節する。以下のものを用いる単層寒天システムを使用する：栄養源（ＮａＨＣＯ₃、ピルビン酸、アミノ酸、ビタミン、およびＨＥＰＥＳバッファー）により富栄養化したＤＭＥＭ；０.３％バクト（Bacto）・寒天、および２０％ルイス・ラットの血清。これに、希釈した上記Ｃ６細胞系上清（１０〜２.５％）をラット・骨髄細胞とともに添加する（最終密度＝１０⁵個／ｍｌ）。寒天プレートを、５％ＣＯ₂下、３７℃で７〜８時間インキュベーションする。増殖している骨髄細胞（ＣＦＵ−Ｃ）のコロニーを顕微鏡を用いて計数する。計数された寒天上のコロニーは、Ｃ６骨髄基質細胞系上清中に存在するＣＳＡ量に比例している。単純ヘルペスマウスモデル感染７日前に、Ｂａｌｂ／ｃマウスに、１、１０および１００マイクログラム／ｋｇの化合物を容量０.２ｍｌとして１日１回腹腔内注射する。対照マウスには、希釈バッファー、ＤＰＢＳおよび０.５％熱不活性化正常マウス血清の混合物０.１ｍｌを注射する。各マウスの足の甲に、０.０５ｍｌのＰＢＳ中の５.０ｘ１０⁵／ｐｆｕの懸濁液を注射することにより、単純ヘルペス（ＭＳ株）を感染させる。瀕死の状態（餌または水を摂取できなくなる）までマウスに化合物または対照を注射し続ける。通常は、後足のマヒが感染８日後に起こる。脳炎が起こるまでマヒが進行する。別法として、膣経路によりウイルスを感染させる。５.０ｘ１０⁵／ｐｆｕのＭＳ−ＮＡＰ株を含む綿栓をマウスの膣に挿入する。ウィルコキシン（Wilcoxin）試験を用いて、対照群に対して生存率の有意な増加が処理群に見られるかどうかを調べる。カンジダ感染カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）Ｂ３１１株を用いる。この株はマウスを経た後、−７０℃で凍結してある。Ｂ３１１は５.０〜８.０ｘ１０⁴ｃｆｕ／マウスの範囲において免疫抑制されたマウスに対して毒性があり、１.０〜２.０ｘ１０⁵ｃｆｕ／マウスの範囲において正常マウスに対して毒性がある。カンジダの凍結ストックからの試料を、サブロー（Sabouroud）デキストロース斜面培地上で増殖させ、次いで、サブロー培地５０ｍｌでの振盪培養を１８時間行った。細胞を３回洗浄し、次いで、血球計数板により計数し、メチレン染色で死菌を排除することにより生存率を確認した。植菌して生存率を算出してカウントを確実なものにした。カンジダに感染したすべてのマウス（Ｂａｌｂ／ｃ）を、０.２ｍｌセイライン中に懸濁した細胞に感染させた。何匹かのマウスを、３００ｒａｄの放射線により死には至らない程度に骨髄抑制する。照射２時間後から、動物に、陽性対照としてＣＳＦまたは賦形剤を用い、１日１０ｎｇ／ｋｇないし１００マイクログラム／ｋｇの範囲の量の化合物の注射を開始する。照射および処理開始から７日後に、静脈注射を用いてマウスをカンジダ・アルビカンスに感染させる。この量は正常マウスに関してほぼＬＤ７５を意味することに注意すること。他の研究においてはマウスを免疫抑制しない。これらの研究において、照射されたマウスと同様の方法で感染させてから７日後からマウスの処理を開始する。両方のモデルにおいて、マウスは瀕死状態まで試験され、その変化はウィルコキシン試験を用いて比較される生存率である。以下の実施例は本発明の説明に役立つ。実施例は本発明の範囲を限定するものではないが、いかにして本発明化合物を製造し、使用するのかを示すために提供される。実施例において、温度はすべてセ氏である。当該分野において用いられる略号およびシンボルを本明細書に用いて、ペプチドおよびそれらの合成に使用する試薬を記載する。Ａｌａ＝アラニンＡｐｙ＝２−アミノピリジンＡｓｐ＝アスパラギン酸Ｃｙｓ＝システインＤＣＵ＝ジシクロヘキシルウレアＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミドＧｌｕ＝グルタミン酸ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンジルトリアゾール (Ｐｒ)₂ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミンＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリンＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートＳｅｒ＝セリンＴｙｒ＝チロシン実施例１Ｎ,Ｎ'−ビス（ピコリノイル−セリル−β−アラニル）−１,４−ジアミノベンゼンａ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中の１,４−フェニレンジアミン二塩酸（０.５００ｇ ,２.７６ｍｍｏｌ）にＥｔＮｉＰｒ₂（１.０６ｍｌ,６.０８ｍｍｏｌ）、次いで、ＢＯＣ−β−Ａｌａ（１.１５ｇ,６.０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.８２０ｇ，６.０７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１.１６ｇ,６.０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。水（５０ｍｌ）に注ぐことにより反応を停止し、この時点で沈殿が観察された。これを集め、氷冷１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥して白色粉末（０.９５ｇ,７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１.２（ＭＨ⁺）。ｂ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中のＮ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−β−アラニル)−１,４− ジアミノベンゼン（０.９４０ｇ,２.０９ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）に溶解した。ＥｔＮｉＰｒ₂（４.００ｍｌ,２３.０ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（１.３６ｇ,４.６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.６２０ｇ ,４.５９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０.８８０ｇ,４.５９ｍｍｏｌ）を順次添加した。２１時間室温に置いた後、１ＮＨＣｌ／ブライン（５０ｍｌ,１：１ｖ／ｖ）中に注ぐことにより反応を停止し、Ｅｔ₂Ｏ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮＨＣｌ（２０ｍｌ）、次いでブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、濃縮して白色固体（２.９２ｇ）を得た。ｃ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル（Ｂｚｌ）−β−アラニル)−１,４ −ジアミノベンゼンＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中のＮ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼン（（ｂ）からの粗物質２.９２ｇ,２.０９ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加した。１時間後溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）に溶解した。ＥｔＮｉＰｒ₂（４.００ｍｌ,２２.９ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（０.５７０ｇ,４.６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.６２０ｇ, ４.５９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０.８９０ｇ,４.６４ｍｍｏｌ）を順次添加した。室温に２日間置いた後、反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注いだ。得られた沈殿を集め、Ｅｔ₂Ｏ（２０ｍｌ）、次いで水（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥して黄色固体（１.１７ｇ）を得た。粗物質の一部（０.１８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（５％〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ,シリカゲル）により精製して白色固体（０.０３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８１５.４（ＭＨ⁺）。ｄ）Ｎ,Ｎ'−ビス（ピコリノイル−セリル−β−アラニル）−１,４−ジアミノベンゼンＮ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼン（６８.９ｍｇ,８５.０ｍｍｏｌ）をＨＦ容器に入れた。無水ＨＦ（約５ｍｌ）を−７８℃で容器中に濃縮し、次いで、密封し、０℃まで暖めた。０℃で１時間置いた後、ＨＦを減圧除去した。次いで、残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶解し、固体ＮａＨＣＯ₃で中和した（ｐＨ約８）。溶媒を除去して白色残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ,シリカゲル）に供して２６.０ｍｇ（４８％）の標記化合物を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９.８５（ｓ,２Ｈ）,８.６７（ｄ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,４Ｈ）,８.２１（ｍ,２Ｈ）,８.０３（ｍ,４Ｈ）,７.６４（ｍ,２Ｈ）,７.４６（ｓ,４Ｈ）,７.３７（ｓ,２Ｈ）,４.４６（ｍ,２Ｈ）,３. ７３（ｄｄ,Ｊ＝１３.９,５.６Ｈｚ,２Ｈ）,３.６６（ｄｄ,Ｊ＝１１.１,５.６Ｈｚ,２Ｈ）,３.３６（ｍ,４Ｈ）,２.４５（ｍ,４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３５.２（ＭＨ⁺）ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６３３（Ｍ−Ｈ）実施例２Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル−グリシル)−１,４−ジアミノベンゼンａ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−グリシル)−１,４−ジアミノベンゼンＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中の１,４−ジアミノベンゼン二塩酸(０.５００ｇ,２ .７６ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＥｔＮｉＰｒ₂（１.０６ｍｌ,６.０８ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−Ｇｌｙ（１.０６ｇ,６.０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.８２０ｇ,６.０７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１.１６ｇ,６.０５ｍｍｏｌ）を順次添加した。室温に２日間置いた後、反応物を水（５０ｍｌ）中に注ぐことにより反応停止した。得られた沈殿を集め、水（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥して白色固体（０. ９７g,８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２３.２（ＭＨ⁺）。ｂ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−セリル(Ｂｚｌ)−グリシル)−１,４−ジアミノベンゼンＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中のＮ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−グリシル)−１,４−ジアミノベンゼン（０.９５０ｇ,２.２５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加した。室温に１時間置いた後、溶媒を減圧除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）に溶解し、ＥｔＮｉＰｒ₂（４.３０ｍｌ,２５.０ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（１.４６ｇ,４.９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.６７０ｇ,４.９６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０.９５０ｇ,４.９６ｍｍｏｌ）を順次添加した。室温に２３時間置いた後、ブライン（５０ｍｌ）中に注ぐことにより反応停止し、Ｅｔ₂Ｏ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分を１ＮＨＣｌ（２５ｍｌ）、次いでブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、濃縮して黄色残渣（３.４２ｇ）を得たｃ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル(Ｂｚｌ)−グリシル)−１,４−ジアミノベンゼンＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中のＮ,Ｎ'−ビス(セリル(Ｂｚｌ)−グリシル)−１, ４−ジアミノベンゼン（（ｂ）からの粗物質３.４２ｇ,２.２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加した。室温に１時間置いた後、溶媒を減圧除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）に溶解し、ＥｔＮｉＰｒ₂（４.３０ｍｌ,２４. ７ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（０.６１０ｇ,４.９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.６７０ｇ,４.９６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０.９５０ｇ,４.９６ｍｍｏｌ）を順次添加した。２日後、水（５０ｍｌ）中に注ぐことにより反応停止した。得られた沈殿を集め、水（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥してうすく着色した白色固体（１.５０ｇ）を得た。粗物質の一部（０.５０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（５％〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ,シリカゲル）に供して白色固体（０.１５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７８７.２（ＭＨ⁺）。ｄ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル−グリシル)−１,４−ジアミノベンゼンＮ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル(Ｂｚｌ)−グリシル)−１,４−ジアミノベンゼンをＨＦ容器に入れた。無水ＨＦ（約５ｍｌ）を−７８℃で容器中に濃縮し、次いで、密封し、０℃まで暖めた。０℃で１時間置いた後、ＨＦを減圧除去した。次いで、残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶解し、固体ＮａＨＣＯ₃ で中和した（ｐＨ約８）。溶媒を除去して白色残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ,シリカゲル）に供して１４ｍｇ（４４％）の標記化合物を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９.７１（ｓ,２Ｈ）,８.８０（ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,２Ｈ）、８.６８（ｄ,Ｊ＝５.４Ｈｚ,２Ｈ）,８.５４（ｍ, ２Ｈ）,８.０６（ｍ,４Ｈ）,７.６５（ｍ,２Ｈ）,７.５５（ｓ,４Ｈ）,５.３１（ｍ,２Ｈ）,４.５５（ｍ,２Ｈ）,３.９１（ｄ,Ｊ＝５.４Ｈｚ,４Ｈ）,３.８９（ｍ,２Ｈ）,３.８０（ｍ,２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０７.２（ＭＨ⁺）ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６０５.２（Ｍ−Ｈ）実施例３Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル)−１,４−ジアミノブタンａ）Ｎ,Ｎ'−ビス(セリル(Ｂｚｌ))−１,４−ジアミノブタンＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中の１,４−ジアミノブタン(０.５００ｍｌ,４.９７ｍｍｏｌ)の溶液に、ＢＯＣ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（３.２３ｇ,１０.９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１.４８g,１０.９ｍｍoｌ）およびＥＤＣ（２.１０ｇ,１０.９ｍｍｏｌ）を添加した。室温に２日間置いた後、反応物をＥｔ₂Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（２０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（２０ｍｌ）、次いでブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濃縮して白色泡状物質（８.１９ｇ）を得た。粗物質の一部（２.００ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン,シリカゲル）に供して白色固体（０.３９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６４３.０（ＭＨ⁺）ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６８７.２（Ｍ＋ＨＣＯＯ^-）ｂ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル(Ｂｚｌ))−１,４−ジアミノブタンＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中のＮ,Ｎ'−ビス(セリル(Ｂｚｌ))−１,４−ジアミノブタン（０.２３ｇ,０.３６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。室温に１時間置いた後、溶媒を減圧除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）に溶解し、ＥｔＮｉＰｒ₂（０.２０ｍｌ,１.２ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（０.１０ｇ, ０.８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.１１ｇ,０.８１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０ .１６ｇ,０.８１ｍｍｏｌ）を順次添加した。室温に１７時間置いた後、ブライン（２０ｍｌ）中に注ぐことにより反応停止し、Ｅｔ₂Ｏ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して透明残渣（０.３３ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ,シリカゲル）により０.１２ｇ（５１％）の所望化合物を透明油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６５３.２（ＭＨ⁺）ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６５１（Ｍ−Ｈ）ｃ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル)−１,４−ジアミノブタンＮ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル(Ｂｚｌ))−１,４−ジアミノブタン（３３.０ｍｇ,５０.６μｍｏｌ）をＨＦ容器に入れた。無水ＨＦ（約５ｍｌ）を− ７８℃で容器中に濃縮し、次いで、密封し、０℃まで暖めた。０℃で１時間置いた後、ＨＦを減圧除去した。次いで、残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶解し、固体ＮａＨＣＯ₃で中和した（ｐＨ約８）。溶媒を除去して白色残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ,シリカゲル）に供して１０ｍｇ（４２％）の標記化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭｅＯＨ−ｄ₄）δ８.６４（ｄ,Ｊ＝４.３Ｈｚ, ２Ｈ）,８.０９（ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,２Ｈ）,７.９５（ｄｔ,Ｊ＝８.３,７.１Ｈｚ）,７.５６（ｄｄ,Ｊ＝７.６,４.７Ｈｚ,２Ｈ）,４.５６（ｔ,Ｊ＝４.８Ｈｚ, ２Ｈ）,３.９４（ｄｄ,Ｊ＝１１.５,４.９Ｈｚ,２Ｈ）,３.８４（ｄｄ,Ｊ＝１１ .１,４.９Ｈｚ,２Ｈ）,３.３０（ｍ,４Ｈ）,１.５５（ｍ,４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７３.２（ＭＨ⁺）ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７１.０（Ｍ−Ｈ）実施例４Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル)−１,４−ジアミノベンゼンａ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−セリル(Ｂｚｌ))−１,４−ジアミノベンゼンＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中の１,４−ジアミノベンゼン二塩酸（０.５００ｇ, ２.７６ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−Ｓｅｒ(Ｂｚｌ)（１.７９ｇ,６.０７ｍｍｏｌ）からなる０℃の懸濁液に、ＥｔＮｉＰｒ₂（１.０６ｍｌ,６.０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＣＣ（１.２５ｇ,６.０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０. ８２０ｇ,６.７１ｍｍｏｌ）を添加した。室温に２２時間置いた後、反応物をＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、セライトのパッドで濾過した。セライトをさらに１００ｍｌのＥｔ₂Ｏで濯いだ。合わせた有機部分を減圧濃縮してうすく着色した白色固体（２.４３ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ,シリカゲル）により１.０６ｇ（５８％）の所望化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６６３.２（ＭＨ⁺）。ｂ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル(Ｂｚｌ))−１,４−ジアミノベンゼンＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中のＮ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−セリル(Ｂｚｌ))−１,４ −ジアミノベンゼン（０.４７ｇ,０.７１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。室温に１.５時間置いた後、溶媒を減圧除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂ （１０ｍｌ）に再溶解し、ＥｔＮｉＰｒ₂（０.５４ｍｌ,２.１ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（０.１９ｇ,１.５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.２１ｇ, １.５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０.３２ｇ,１.５ｍｍｌ）を順次添加した。１８時間後、反応物をＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、セライトのパッドで濾過した。セライトをさらにＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）で濯ぎ、合わせた有機部分を濃縮し橙色油状物質（１.５４ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ,シリカゲル）により０.５１ｇ（定量的に）の所望化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６７３.２（ＭＨ⁺）ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６７１.２（Ｍ−Ｈ）。ｃ）Ｎ,Ｎ'−ビス（ピコリノイル−セリル）−１,４−ジアミノベンゼンＮ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル(Ｂｚｌ))−１,４−ジアミノベンゼン（０.１０８ｇ,０.１６１ｍｍｏｌ）をＨＦ容器に入れた。無水ＨＦ（約５ｍｌ）を−７８℃で容器中に濃縮し、次いで、密封し、０℃まで暖めた。０℃で１時間置いた後、ＨＦを減圧除去した。次いで、残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶解し、固体ＮａＨＣＯ₃で中和した。これを濃縮して白色固体（０.２２８ｇ）を得た。粗物質の一部（０.１５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ,シリカゲル）に供して１４.０ｍｇの純粋な生成物を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＰ−ｄ₆）δ１０.１３（ｓ,２Ｈ）,８.７６（ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,２Ｈ）,８.７１（ｄ,Ｊ＝４.４Ｈｚ,２Ｈ）,８.０５（ｍ ,４Ｈ）,７.６５（ｍ,２Ｈ）,７.５６（ｓ,４Ｈ）,４.６６（ｍ,２Ｈ）,３.８５（ｄｄ,Ｊ＝１１.１,４.９Ｈｚ,２Ｈ）,３.７８（ｄｄ,Ｊ＝１１.１,４.８Ｈｚ, ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３.０（ＭＨ⁺）ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９１.０（Ｍ−Ｈ）。実施例５Ｎ,Ｎ'−ビス(ニコチノイル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンａ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ニコチノイル−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１,４− ジアミノベンゼンＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中の、実施例１と同様にして調製されたＮ,Ｎ'−ビス（ＢＯＣ−セリル（Ｂｚｌ）−β−アラニル）−１,４−ジアミノベンゼン（０. ３９ｇ）の溶液にＴＦＡ（１５ｍｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣をトルエン（約２ｍｌ）とともに共沸させた。得られた白色固体をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）中に取り、ＥｔＮｉＰｒ₂（０.６５ｍｌ,３. ７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃において、得られた溶液の一部（１.３ｍｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中の塩化ニコチノイル塩酸塩（０.１１ｇ,０.６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温まで暖めた。１８時間後、ブライン（１００ｍｌ）中５％Ｎａ₂ｃＯ₃およびＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）からなる混合物中に注ぐことにより反応停止した。得られた沈殿を集め、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、減圧乾燥して白色粉末（０.２０ｇ）を得た。粗物質の一部をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ,シリカゲル）により精製して白色粉末（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８１５.２（ＭＨ⁺）。ｂ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ニコチノイル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンＮ,Ｎ'−ビス(ニコチノイル−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼン（３８.１ｍｇ,４６.８ｍｍｏｌ）およびｐ−クレゾール（０.５ｍｌ）をＨＦ容器に入れた。無水ＨＦ（５ｍｌ）を−７８℃で容器中に濃縮し、次いで、密封して０℃まで暖めた。１時間後、ＨＦを減圧除去した。残渣をＥｔ₂ Ｏ（７５ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（２５ｍｌ）間に分配させた。有機相をＨ₂Ｏ（２５ｍｌ）、次いで０.１ＮＡｃＯＨ（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた水性抽出物を減圧濃縮して元の１／３の体積とした。残った溶液を凍結乾燥して白色粉末（２５.８ｍｇ）を得た。逆相調製用ＨＰＬＣ（５％〜２０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ）（０.１％ＴＦＡ含有）,ハミルトン（Hamilton）ＰＲＰ−１ＨＰＬＣｐｒｅｐカラム）により標記化合物（２１.１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３５.２（ＭＨ⁺）。実施例６Ｎ,Ｎ'−ビス(イソニコチノイル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンａ）Ｎ,Ｎ'−ビス(イソニコチノイル−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１, ４−ジアミノベンゼンＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中の、実施例と同様に調製されたＮ,Ｎ’−ビス（ＢＯＣ−セリル（Ｂｚｌ）−β−アラニル）−１,４−ジアミノベンゼン（０.３８ｇ）の溶液にＴＦＡ（１５ｍｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣をトルエン（約２ｍｌ）とともに共沸させた。得られた白色固体をＤＭＦ（２ｍｌ）中に取り、ＥｔＮｉＰｒ₂（０.６５ｍｌ, ３.７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液の一部（１.３ｍｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中の塩化ニコチノイル塩酸塩（０.１２ｇ,０.６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温まで暖めた。１８時間後、ブライン（１００ｍｌ）中５％Ｎａ₂ｃＯ₃およびＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）からなる混合物中に注ぐことにより反応停止した。得られた沈殿を集め、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、減圧乾燥して白色粉末（０. ２０ｇ）を得た。粗物質の一部をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ,シリカゲル）により精製して白色粉末（３３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８１５.２（ＭＨ⁺）。ｂ）Ｎ,Ｎ'−ビス(イソニコチノイル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンＮ,Ｎ'−ビス(イソニコチノイル−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１,４− ジアミノベンゼン（３３.４ｍｇ,４１.０ｍｍｏｌ）およびｐ−クレゾール（０. ５ｍｌ）をＨＦ容器に入れた。無水ＨＦ（５ｍｌ）を−７８℃で容器中に濃縮し、次いで、密封して０℃まで暖めた。１時間後、ＨＦを減圧除去した。残渣をＥｔ₂Ｏ（７５ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（２５ｍｌ）間に分配させた。有機相をＨ₂Ｏ（２５ｍｌ）、次いで０.１ＮＡｃＯＨ（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた水性抽出物を減圧濃縮して元の１／３の体積とした。残った溶液を凍結乾燥して白色粉末（１３.２ｍｇ）を得た。逆相調製用ＨＰＬＣ（５％〜２０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂ Ｏ）（０.１％ＴＦＡ含有）,ハミルトン（Hamilton）ＰＲＰ−１ＨＰＬＣｐｒｅｐカラム）により標記化合物（３.７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３５.２（ＭＨ⁺）。実施例７Ｎ,Ｎ'−ビス(ピログルタモイル−グルタモイル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンａ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−グルタモイル(ＯＢｚｌ)−β−アラニル)−１,４ −ジアミノベンゼンＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中の、実施例１と同様に調製されたＮ,Ｎ’−ビス（ＢＯＣ−β−アラニル）−１,４−ジアミノベンゼン（０.５０ｇ,１.１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＥｔＮｉＰｒ₂（２.０ｍｌ,１１ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−Ｇｌｕ(ＯＢｚｌ)（１.１ｇ,３.３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.９０ｇ,６.６ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１.５ｇ,３.３ｍｍｏｌ）を順次添加した。１８時間後、反応物をＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）およびＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）中に注いだ。得られた沈殿を集め、Ｅｔ₂Ｏ（２０ｍｌ）、次いで水（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥して白色固体（０.４８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８８９.４（ＭＨ⁺）。ｂ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ピログルタモイル−グルタモイル(ＯＢｚｌ)−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍｌ）中のＮ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−グルタモイル(ＯＢｚｌ)− β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼン（０.４８ｇ,０.５４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＥｔＮｉＰｒ₂（０.９４ｍｌ,５. ４ｍｍｏｌ）、ｐ−Ｇｌｕ（０.２１ｇ,１.６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.４４ｇ ,３.３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（０.７２ｇ,１.６ｍｍｏｌ）を順次添加した。４８時間後、１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）およびＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）からなる混合物中に反応物を注いだ。生じた沈殿を集め、減圧乾燥して白色固体（０.８０ｇ）を得た。粗物質の一部（０.２８ｇ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）に再懸濁した。沈殿を集め、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）、次いで水（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥して所望化合物を白色固体（０.１１ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８８９.４（ＭＨ⁺）。ｃ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ピログルタモイル−グルタモイル−β−アラニル)−１,４ −ジアミノベンゼンＮ,Ｎ'−ビス(ピログルタモイル−グルタモイル(ＯＢｚｌ)−β−アラニル)− １,４−ジアミノベンゼン（３０ｍｇ,０.０３ｍｍｏｌ）をＨＦ容器に入れた。無水ＨＦ（約５ｍｌ）を−７８℃で容器中に濃縮し、次いで、密封し、０℃まで暖めた。１時間置いた後、ＨＦを減圧除去し、残渣を１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ（２０ｍｌ）およびＥｔ₂Ｏ（１０ｍｌ）間に分配させた。Ｅｔ₂Ｏ層を捨て、水相を凍結乾燥して標記化合物（２７ｍｇ）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９.８８（ｓ,２Ｈ）,８.１１（ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,２Ｈ）,８.０１（ブロードｓ,２Ｈ）,７.７９(ｓ,２Ｈ), ７.４９（ｓ,４Ｈ）,４.２３（ｍ,２Ｈ）,４.０６（ｍ,２Ｈ）,３.３０（ｍ,４Ｈ）,２.５０（ｍ,８Ｈ）,２.３０〜１７０（ｍ,８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７３１２（ＭＨ⁺）ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ７２９.０（Ｍ−Ｈ）。実施例８Ｎ−５'−(ピログルタモイル−グルタモイル−アミノ)ペンチル−６−(ピログルタモイル−グルタモイル−アミノ)ヘキサンアミドａ）Ｎ−５'−(ＢＯＣ−アミノ)ペンチル−６−アミノ−ヘキサンアミドＢＯＣ−ε−カプロン酸（２.１０ｇ,９.０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２.０４ｇ ,１０.６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１.４４ｇ,１０.６ｍｍｏｌ）およびＥｔＮｉＰｒ₂（１.９０ｍｌ,１０.９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４５ｍｌ）中のＮ−ＢＯＣ −１,５−ジアミノペンタン（１.７９ｇ,８.８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温に２４時間置いた後、水（１００ｍｌ）中に注ぐことにより反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１ＮＨＣｌ（２０ｍｌ）、次いでブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して黄色残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ,シリカゲル）により所望化合物を白色泡状物質（２.９７ｇ,８１％）として得た。ｂ）Ｎ−５'−(ＢＯＣ−グルタモイル(ＯＢｚｌ)−アミノ)ペンチル−６−(ＢＯＣ−グルタモイル(ＯＢｚｌ)−アミノ)−ヘキサンアミドＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中のＮ−５'−(ＢＯＣ−アミノ)ペンチル−６−アミノ−ヘキサンアミド（０.４３ｇ,１.０４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解した。ＥｔＮｉＰｒ₂（１.８０ｍｌ,１０.３ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）（１.０５ｇ,３.１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.８４ｇ,６.２２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１.３７ｇ,３.１０ｍｍｏｌ）を順次添加した。１８時間後、反応物を、１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）からなる混合物中に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）、次いでブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濃縮により所望化合物（１.９３ｇ）を得た。ｃ）Ｎ−５'−(ピログルタモイル−グルタモイル(ＯＢｚｌ)−アミノ)ペンチル−６−(ピログルタモイル−グルタモイル(ＯＢｚｌ)−アミノ)ヘキサンアミドＣＨ₂Ｃｌ₂（１４ｍｌ）中のＮ−５'−(ＢＯＣ−グルタモイル(ＯＢｚｌ)−アミノ)ペンチル−６−(ＢＯＣ−グルタモイル(ＯＢｚｌ)−アミノ)ヘキサンアミド（１.９３ｇ,１.０４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。ＥｔＮｉＰｒ₂（２.７０ｍｌ,１５.５ｍｍｏｌ）、ｐ−Ｇｌｕ（０.４５ｇ,３.１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.４２ｇ,３.１１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１.３７ｇ,３.１０ｍｍｏｌ）を順次添加した。４８時間後、反応物を、水（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃからなる混合物に注いだ。生じた沈殿を集め、Ｅｔ₂Ｏで濯ぎ、減圧乾燥して所望化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８７６.２（ＭＨ⁺）ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ９２０（ｍ＋ＨＣＯ₂ ^-）ｄ）Ｎ−５'−(ピログルタモイル−グルタモイル−アミノ)ペンチル−６−(ピログルタモイル−グルタモイル−アミノ)ヘキサンアミドＮ−５'−(ピログルタモイル−グルタモイル(ＯＢｚｌ)−アミノ)ペンチル− ６−(ピログルタモイル−グルタモイル(ＯＢｚｌ)−アミノ)ヘキサンアミド（９２ｍｇ,０.１１ｍｍｏｌ）をＨＦ容器に入れた。無水ＨＦ（約５ｍｌ）を−７８ ℃で容器中に濃縮し、次いで、密封し、０℃まで暖めた。１時間置いた後、ＨＦを減圧除去し、残渣を１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ（２０ｍｌ）およびＥｔ₂Ｏ（１０ｍｌ）間に分配させた。Ｅｔ₂Ｏ層を捨て、水相を凍結乾燥して標記化合物（４６ｍｇ）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８.０８（ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ, ２Ｈ）,７.９１（ｍ,２Ｈ）,７.９１（ｓ,２Ｈ）,７.７３（ｍ,２Ｈ）,４.９０（ブロードｓ，１Ｈ）,４.２３（ｍ,２Ｈ）,４.０７（ｍ,２Ｈ）,３.００（ｍ ,６Ｈ）,２.３０〜２.００（ｍ,１２Ｈ）,１.９０(ｍ,４Ｈ),１.７５(ｍ,２Ｈ), １.５０〜１.３８（ｍ,８Ｈ）,１.２４（ｍ,４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６９６.２（ＭＨ⁺）ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６９４.２（Ｍ−Ｈ）。実施例９Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル−β−アラニル)−１,５−ジアミノナフタレンａ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−β−アラニル)−１,５−ジアミノナフタレンＣＨ₂Ｃｌ₂（４５ｍｌ）中の１,５−ジアミノナフタレン（０.５０ｇ,３.１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＯＣ−β−Ａｌａ（１.４ｇ,７.４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１.３ｇ,６.９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.９ｇ,６.７ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃ Ｎ（１.１ｍｌ,７.９ｍｍｏｌ）を添加した。還流してから２.５時間後、反応物を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）中に注ぐことにより反応停止した。生じた沈殿を集め、減圧乾燥して所望化合物を白色固体（０.４９ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０１.２（ＭＨ⁺）ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９９.０（Ｍ−Ｈ）。ｂ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１,５−ジアミノナフタレンＣＨ₂Ｃｌ₂（９ｍｌ）中のＮ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−β−アラニル)−１,５−ジアミノナフタレンの溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。ＥｔＮｉＰｒ₂（１.００ｍｌ,５.７４ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−Ｓｅｒ(Ｂｚｌ)（０ .５３ｇ,１.８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.４９ｇ,３.６３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（０.８０ｇ,１.８０ｍｍｏｌ）を順次添加した。２４時間後、反応物を水（１００ｍｌ）中に注いだ。生じた沈殿を集め、１ＮＨＣｌ、次いでＨ₂ Ｏで濯ぎ、減圧乾燥して所望化合物をうす紫色固体（０.３１ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８５５.４（ＭＨ⁺）ｃ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１,５− ジアミノナフタレンＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）中のＮ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１,５−ジアミノナフタレン（７０ｍｇ,０.０８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１.５時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＥｔＮｉＰｒ₂（０.１４ｍｌ,０.８０ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（０.０３ｇ,０.２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.０７ｇ ,０.５２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（０.１１ｇ,０.２５ｍｍｏｌ）を順次添加した。２４時間後、反応物を水（５０ｍｌ）中に注いだ。生じた沈殿を集め、Ｈ₂Ｏで濯ぎ、減圧乾燥して所望化合物（０.０８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８６５.４（ＭＨ⁺）ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ８６３.２（Ｍ−Ｈ）。ｄ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル−β−アラニル)−１,５−ジアミノナフタレンＮ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１,５−ジアミノナフタレン（１４ｍｇ,０.０２ｍｍｏｌ）をＨＦ容器に入れた。無水ＨＦ（約５ｍｌ）を−７８℃で容器中に濃縮し、次いで、密封し、０℃まで暖めた。１時間置いた後、ＨＦを減圧除去し、残渣を１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ（２０ｍｌ）およびＥｔ₂Ｏ（１０ｍｌ）間に分配させた。Ｅｔ₂Ｏ層を捨て、水相を凍結乾燥して標記化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９.９５（ｓ,２Ｈ）,８.７０（ｍ,４Ｈ）,８.２５（ｍ,２Ｈ）,８.０５（ｍ,４Ｈ）,７.９０（ｍ,２Ｈ）,７. ６５（ｍ,４Ｈ）,７.５０（ｍ,２Ｈ）,４.５０（ｍ,２Ｈ）,３.７０（ｍ,４Ｈ） ,３.３５（ｍ,４Ｈ）,２.７０（ｍ,４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６８５.２（ＭＨ⁺）ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ７９７.２（Ｍ^-＋ＴＦＡ）。実施例１０トランス−Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノシクロヘキサンａ）トランス−Ｎ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−β−アラニル)−１,４−ジアミノシクロヘキサンＤＭＦ（２５ｍｌ）中のトランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（０.５０ｇ,４.３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＣ−β−Ａｌａ（２.４８ｇ,１３.１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３.５５ｇ,２６.３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（５.８１ｇ,１３.１ｍｍｏｌ）およびＥｔＮｉＰｒ₂（７.６０ｍｌ,４３.６ｍｍｏｌ）を添加した。室温に２０時間置いた後、反応物を、氷、１ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）およびＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）からなる混合物に注いだ。生じた沈殿を集め、１ＮＨＣｌ、次いでＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧乾燥して所望化合物を白色粉末（１. ８０ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５７.２（ＭＨ⁺）。ｂ）トランス−Ｎ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１, ４−ジアミノシクロヘキサンＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）中のトランス−Ｎ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−β−アラニル) −１,４−ジアミノシクロヘキサン（１.００ｇ,２.１９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。ＥｔＮｉＰｒ₂（３.８０ｍｌ,２１.８ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（１.９４ｇ,６.５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１.７８ｇ,１３.２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（２.９１ｇ,６.５８ｍｍｏｌ）を順次添加した。２.５時間後、反応物を、氷、１ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）およびＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）からなる混合物に注いだ。生じた沈殿を集め、Ｈ₂Ｏで洗浄し、減圧乾燥して所望化合物を（１.４４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８１１.４（ＭＨ⁺）。ｃ）トランス−Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル) −１,４−ジアミノシクロヘキサンＣＨ₂Ｃｌ₂（１８ｍｌ）中のトランス−Ｎ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−セリル(Ｂｚｌ )−β−アラニル)−１,４−ジアミノシクロヘキサン（１.０９ｇ,１.３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解した。ＥｔＮｉＰｒ₂（２.３５ｍｌ,１３.５ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（０.５０ｇ,４.０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１.０９ｇ,８.０７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１.７９ｇ,４.０５ｍｍｏｌ）順次添加した。６時間後、反応物を、ブライン（１００ｍｌ）およびＥｔ₂ Ｏ（５０ｍｌ）からなる混合物に注いだ。生じた沈殿を集め、水で濯ぎ、減圧乾燥して所望化合物（１.０４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８２１.４（ＭＨ⁺）。ｄ）トランス−Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル−β−アラニル)−１,４ −ジアミノシクロヘキサントランス−Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)− １,４−ジアミノシクロヘキサン（２６ｍｇ,０.０３ｍｍｏｌ）をＨＦ容器に入れた。無水ＨＦ（約５ｍｌ）を−７８℃で容器中に濃縮し、次いで、密封し、０ ℃まで暖めた。１時間置いた後、ＨＦを減圧除去し、残渣を１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ（２０ｍｌ）およびＥｔ₂Ｏ（１０ｍｌ）間に分配させた。Ｅｔ₂Ｏ層を捨て、水相を凍結乾燥して標記化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８.６６（ｍ,４Ｈ）,８.３６（ｍ,２Ｈ）,８.０５（ｍ,６Ｈ）,７.６０（ｍ,２Ｈ）,５.４１（ｍ,１Ｈ）,５. ０８（ｍ,１Ｈ）,４.４１（ｍ,１Ｈ）,３.７０（ｍ,５Ｈ）,３.４５（ｍ,２Ｈ） ,３.２７（ｍ,４Ｈ）,２.２１（ｍ,４Ｈ）,１.７４（ｍ,４Ｈ）,１.１７（ｍ,４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６４１.２（ＭＨ⁺）。実施例１１Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−デヒドロプロリル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンａ）Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−デヒドロプロリル−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル )−１,４−ジアミノベンゼン実施例１（ｃ）と同様の方法で、Ｎ,Ｎ'−ビス（ＢＯＣ−セリル（Ｂｚｌ）− β−アラニル）−１,４−ジアミノベンゼン（０.３８ｇ,０.３５ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中のＴＦＡ（１０ｍｌ）と反応させた。１時間後、溶媒を減圧除去し、残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。この溶液の一部（１ｍｌ）を取り、実施例１（ｃ）と同様の方法で、ＥｔＮｉＰｒ₂（０.１０ｍｌ,０.５７ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−３,４−デヒドロプロリン（０．１１ｇ,０.５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.１２ｇ,０.８６ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（０.２４ｇ,０. ５３ｍｍｏｌ）反応させて白色沈殿を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ,シリカゲル）により純粋な生成物（７３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９９５.４（ＭＨ⁺）。ｂ）Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−デヒドロプロリル−セリル−β−アラニル)−１,４ −ジアミノベンゼン実施例１（ｄ）と同様の方法で、Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−デヒドロプロリル−セリル（Ｂｚｌ）−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼン（４１.１ｍｇ,０. ０４１μｍｏｌ）を無水ＨＦ（約５ｍｌ）と反応させて粗生成物（２８.１ｍｇ）を得た。調製用逆相ＨＰＬＣ（５％〜８０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０.１％ＴＦＡ含有）,ハミルトンＰＲＰ−１カラム）により１５.１ｍｇ（５９％）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１５.２（ＭＨ⁺）。実施例１２Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ピロールカルボニル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンａ）Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ピロールカルボニル−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル) −１,４−ジアミノベンゼン実施例１と同様にして調製されたＮ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−セリル(Ｂｚｌ)−β −アラニル)−１,４−ジアミノベンゼン（３８７ｍｇ,３６０μｍｏｌ）をＣＨ₂ Ｃｌ₂（１５ｍｌ）に懸濁し、ＴＦＡ（１５ｍｌ）をそのまま添加し、即座に混合物を均質化させた。室温で９０分撹拌した後、混合物を減圧濃縮して油状物質とし、これをＤＭＦ（１ｍｌ）中に取り、ＤＩＥＡ（４００μｌ,２.３ｍｍｏｌ）で中和した。ピロール−２−カルボン酸（６９ｍｇ,６２４μｍｏｌ）をＳＯＣｌ₂（２.５ｍｌ）に溶解し、−２０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去して白色固体を得、これをＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）に溶解した。脱保護された上で得た化合物を数滴のＤＭＦを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）中に取り、ＤＩＥＡ（６５０μｌ,３. ７３ｍｍｏｌ）で中和した。この溶液の半分（１ｍｌ,約１８０μｍｏｌ）を− ２０℃において酸塩化物溶液に添加した。さらにＤＩＥＡ（１００μｌ,５７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌し、その間、室温まで徐々に暖めた。反応物を、ブライン（１００ｍｌ）中Ｅｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）および５％Ｎａ₂ＣＯ₃からなる撹拌されている混合物にすばやく添加し、白色沈殿を生じさせた。濾過により固体を取り、減圧乾燥下に貯えた。フラッシュクロマトグラフィ−（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ,シリカゲル）により精製を行い、１８ｍｇ（１２％）の所望化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７９１.４（ＭＨ⁺）。ｂ）Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ピロールカルボニル−セリル−β−アラニル)−１,４ −ジアミノベンゼンマグネチックスターラーバーを備えたテフロン製のＨＦ開裂用容器中で、Ｎ, Ｎ'−ビス(２−ピロールカルボニル−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１,４− ジアミノベンゼン（１４ｍｇ,１７μｍｏｌ）をｐ−クレゾール（０.５ｍｌ）に溶解した。容器を−７８℃まで冷却し、水流アスピレーターを用いて脱気した。無水ＨＦ（約５ｍｌ）を容器中に濃縮し、冷浴を０℃のものに交換し。反応物を１時間撹拌した。アスピレーターによる減圧下でＨＦを注意深く除去し、残渣をＥｔ₂Ｏ（２５ｍｌ）中に取り、次いで、Ｈ₂Ｏ（４ｘ２５ｍｌ）、さらに０.１ＮＨＯＡｃ（１ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた水層を減圧濃縮して３分の１未満の体積とし、凍結乾燥して白色粉末を得た。逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ ＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０.１％ＴＦＡ,グラジエント,ハミルトンＰＲＰ−１）による精製を行って７ｍｇ（６６％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１１.２（ＭＨ⁺）。実施例１３Ｎ,Ｎ'−ビス（プロリル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンａ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−プロリル−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１, ４−ジアミノベンゼン実施例１と同様にして調製されたＮ,Ｎ'−ビス（ＢＯＣ−セリル（Ｂｚｌ）− β−アラニル）−１,４−ジアミノベンゼン（１０１ｍｇ,１２６ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）中に懸濁し、ＴＦＡ（２ｍｌ）をそのまま添加し、即座に混合物を均質化させた。室温で９０分撹拌した後、混合物を減圧濃縮して油状物質とし、これをＤＭＦ（１ｍｌ）中に取り、ＤＩＥＡ（４００μｌ,２.３ｍｍｏｌ）で中和した。溶液を、ＨＯＢｔ（８４ｍｇ,６２３μｍｏｌ）およびＢｏｃ− Ｐｒｏ（１３７ｍｇ,６３６μｍｏｌ）を入れたバイアルに添加した。ＢＰＯ試薬（２８４ｍｇ,６４３μｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。次いで、反応物を、Ｅｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）、１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）からなる撹拌されている混合物にすばやく添加し、白色沈殿を生じさせた。２０分撹拌後、濾過により沈殿を除去し、減圧デシケーター中で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ,シリカゲル）により７８ｍｇ（６２％）の標記化合物を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９９９.４（ＭＨ⁺）。ｂ）Ｎ,Ｎ'−ビス（プロリル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼン実施例１２（ｂ）と同様の方法で、Ｎ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−プロリル−セリル( Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼン（３２ｍｇ,３２μｍｏｌ）、アニソール（０.５ｍｌ,ｐ−クレゾールの代わりに使用）およびＨＦ（５ｍｌ）から、逆相ＨＰＬＣ精製（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０.１％ＴＦＡグラジエント,ハミルトンＰＲＰ−１カラム）を行った後、１３ｍｇ（６５％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１９.４（ＭＨ⁺）。実施例１４Ｎ,Ｎ'−ビス(アセチジンカルボニル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンａ）Ｎ−ＢＯＣ−アゼチジンカルボン酸ジオキサン（２５ｍｌ）中のアゼチジン−２−カルボン酸（１.０４ｇ,１０. ３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５％ＮａＨＣＯ₃（２５ｍｌ）およびｎ−ブタノール（３ｍｌ）添加した。ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（２.２３ｇ,１０.２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。Ｈ₂Ｏ（５０ｍｌ）およびＣＨＣｌ₃（１００ｍｌ）添加することにより反応を停止した。３ＮＨ₂ＳＯ₄ を添加することにより混合物を酸性にし、ｐＨ２とした。相分離させた後、さらに水層をＣＨＣｌ₃（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮＨＣｌ（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して透明油状物質を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶化により１.５６ｇの所望化合物を得た。母液を減圧濃縮してさらに４０６ｍｇの所望生成物を得た（９５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０２.０（ＭＨ⁺）。ｂ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ＢＯＣ−アゼチジンカルボニル−セリル−β−アラニル)− １,４−ジアミノベンゼン実施例１３（ａ）と同様の方法で、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）中でＮ,Ｎ'−ビス（ＢＯＣ−セリル（Ｂｚｌ）−β−アラニル）−１,４− ジアミノベンゼン（１０２ｍｇ,１２６μｍｏｌ）を脱保護し、次いで、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の、ＤＩＥＡ（２２０μｌ,１.３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８６ｍｇ ,６３７μｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−アゼチジンカルボン酸（７６ｍｇ,３７８μｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（２８１ｍｇ,６３６μｍｏｌ）と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ,シリカゲル）を行った後４３ｍｇ（３６％）の所望化合物を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９７１.４（ＭＨ⁺）。ｃ）Ｎ,Ｎ'−ビス(アゼチジンカルボニル−セリル−β−アラニル)−１,４− ジアミノベンゼン実施例１２（ｂ）と同様の方法で、Ｎ,Ｎ'−ビス（ＢＯＣ−アゼチジンカルボニル−セリル（Ｂｚｌ）−β−アラニル）−１,４−ジアミノベンゼン（３１ｍｇ,３２μｍｏｌ）、アニソール（０.５ｍｌ,ｐ−クレゾールの代わりに使用）およびＨＦ（５ｍｌ）から、逆相ＨＰＬＣ精製（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０.１％ＴＦＡグラジエント,ハミルトンＰＲＰ−１カラム）を行った後、１４ｍｇ（７５％）の標記化合物を２つのジアステレオマーとして得た（絶対的な立体化学に割り当てることなく、別々にアゼチジンカルボン酸から単離）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９１.２（ＭＨ⁺）。実施例１５Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−Ｎ−メチル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンａ）Ｎ,Ｎ'−ビス(Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−セリル−β−アラニル)−１,４− ジアミノベンゼン実施例１と同様に調製されたＮ,Ｎ'−ビス（ＢＯＣ−β−アラニル）−１,４ −ジアミノベンゼン（９０ｍｇ,１９９μｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）に懸濁し、ＴＦＡ（１ｍｌ）そのまま添加し、即座に混合物を均質化させた。室温で９０分撹拌した後、混合物を減圧濃縮して油状物質とし、これをＤＭＦ（１ｍｌ）中に取り、ＤＩＥＡ（４２０μｌ,２.４ｍｍｏｌ）で中和した。Ｆｍｏｃ−Ｎ−ＭｅＳｅｒ（Ｂｚｌ）（２５９ｍｇ,６０１μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ,９９７μｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（２６７ｍｇ,６０４μｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、活性化したアミノ酸を上で得られた生成物に添加し、反応物を１８時間撹拌した。ブライン（１００ｍｌ）中Ｅｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）および５％Ｎａ₂ＣＯ₃ からなる速く撹拌されている混合物に反応物を添加して白色沈殿を生じさせた。これを集め、減圧乾燥して２５９ｍｇの所望生成物を白色粉末として得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１０７７.４（ＭＨ⁺）。ｂ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−Ｎ−メチル−セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼンＮ,Ｎ'−ビス(Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−セリル−β−アラニル)−１,４−ジアミノベンゼン（１２９ｍｇ,１２０μｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１.６ｍｌ）に溶解した。ピペリジン（４００μｌ）を添加し、反応物を９０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、トルエンとともに数回共沸させた後、黄褐色固体を得た。該化合物を高真空下に約５時間置いて痕跡量のピペリジンを除去した。相分離させた後、水層をＣＨＣｌ₃（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＨ₂Ｏ（２ｘ５０ｍｌ）、次いでブライン（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、次いで、濾過し、溶媒を減圧除去し、黄色油状物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ,シリカゲル）により精製して７７ｍｇ（７６％）の所望化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８４３.４（ＭＨ⁺）。ｃ）Ｎ,Ｎ'−ビス(ピコリノイル−Ｎ−メチル−セリル−β−アラニル)−１, ４−ジアミノベンゼン実施例１２（ｂ）と同様の方法で、Ｎ,Ｎ'−ビス（ピコリノイル−Ｎ−メチル −セリル(Ｂｚｌ)−β−アラニル）−１,４−ジアミノベンゼン（６９ｍｇ,８２ μｍｏｌ）、ｐ−クレゾール（０.５ｍｌ）およびＨＦ（５ｍｌ）から、逆相ＨＰＬＣ精製（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０.１％ＴＦＡグラジエント,ハミルトンＰＲＰ−１カラム）を行った後、２３ｍｇ（４１％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６６３.２（ＭＨ⁺）。実施例１６（Ｐｉｃ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ）₂−α,α'−ジアミノ−ｐ−キシレンの調製ａ）(Ｂｏｃ−Ｇｌｙ)₂−ＰＤＡＸ：Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（８７６ｍｇ,５ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（６７６ｍｇ,５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１０３２ｍｇ,５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分撹拌した。沈殿したＤＣＵを濾別し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を添加して、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中α,α'−ジアミノ−ｐ− キシレン（ＰＤＡＸ；３４１ｍｇ,２.５ｍｍｏｌ）およびＰｒⁱ ₂ＮＥ（０.９２ｍｌ,５ｍｍｏｌ）からなる溶液を調製した。沈殿がすぐに生じた。混合物を一晩撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターに供し、高真空乾燥した。残渣を５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（５０ｍｌ）中に分散させ、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（全部で１５０ｍｌ；溶解を促進するために少量のＭｅＯＨを添加）中に抽出した。残渣をＥｔ₂Ｏから再沈殿させ、濾別した。乾燥後、標記化合物（９５８ｍｇ,８５ .１％）を非常に白い柔らかい粉末として得た。ＴＬＣＲｆ０.４４（８５：１０.５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）。ｂ）(Ｚ−Ｓｅｒ(ｔ−Ｂｕ)−Ｇｌｙ)₂−ＰＤＡＸ： (Ｂｏｃ−Ｇｌｙ)₂−ＰＤＡＸ（４００ｍｇ,０.８９ｍｍｏｌ）を１％Ｈ₂ＯＣＦ₃ＣＯＯＨ（４０ｍｌ）に溶解し、溶液を９０分撹拌した。次いで、ロータリーエバポレーターに供し、ＰｈＭｅとともに２回蒸発させ、高真空乾燥した。(Ｈ−Ｇｌｙ)₂−ＰＤＡＸ・２ＣＦ₃ＣＯＯＨの油状残渣をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、Ｚ−Ｓｅｒ(ｔ−Ｂｕ)−ＯＨ（６８０ｍｇ,１.７７ｍｍｏｌ）に添加し、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（９２３ｍｇ,１.７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４０ｍｇ,１.７７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０.４９ｍｌ,４.４３ｍｍｏｌ）で再活性化した。混合物を一晩撹拌し、水流ポンプの真空下、６０℃において蒸発させ、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（５０ｍｌ）で処理し、塩化メチレン（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を１０％クエン酸水溶液、次いで２ＭＮａＣｌ水溶液（各２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて高真空乾燥した。標記化合物を無色油状物質として得た。ＴＬＣＲｆ０.５７（８５：１０：５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）。ｃ）(Ｐｉｃ−Ｓｅｒ(ｔ−Ｂｕ)−Ｇｌｙ)₂−ＰＤＡＸ： (Ｚ−Ｓｅｒ(ｔ− Ｂｕ)−Ｇｌｙ)₂−ＰＤＡＸ（約０.８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、常法通り１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（３００ｍｇ）上で９０分間加水素分解した。触媒をセライトフィルターで濾別した。濾液をロータリーエバポレーターに供し、さらに高真空乾燥した。中間体(Ｈ−Ｓｅｒ(ｔ−Ｂｕ)−Ｇｌｙ)₂−ＰＤＡＸをＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（９２６ｍｇ,１.７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４０ｍｇ,１.７８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０.２９ｍｌ,２.６７ｍｍｏｌ）で再活性化されたＰｉｃ−ＯＨ（２１９ｍｇ, １.７８ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、５％ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を２ＭＮａＣｌ水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（３ｃｍカラム,７.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶出液）により残渣を精製した。標記化合物をわずかに変色した油状物質として得た。ＴＬＣＲｆ０.４５（８５：１０：５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）。ｄ）(Ｐｉｃ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ)₂−ＰＤＡＸ： (Ｐｉｃ−Ｓｅｒ(ｔ−Ｂｕ)− Ｇｌｙ)₂−ＰＤＡＸ（約０.８９ｍｍｏｌ）を１％Ｈ₂Ｏ／ＣＦ₃ＣＯＯＨ（４０ｍｌ）に溶解し、溶液を９０分撹拌した。次いで、ロータリーエバポレーターに供して体積を減じ、Ｅｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）を添加することによりペプチドを沈殿させた。ペプチドを遠心分離（３分,２５００ｒｐｍ）により集め、エーテル上清をデカンテーションした。同様の方法で、ペレットをＥｔ₂Ｏで１回またはそれ以上洗浄した。乾燥（まずＮ₂の流れ、次いで高真空）後、標記化合物をわずかに変色した粉末（３８６ｍｇ,４工程で６８.３％）を得た。この物質の一部（３２.５ｍｇ）を０.１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ水溶液（４.５ｍｌ）に懸濁し、ＣＦ₃ＣＯＯＨ（０.２５ｍｌ）をそのまま添加し、試料を可溶化した。これを濾過し、０.１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ水溶液中１時間かけて６％から２４％ＭｅＣＮとするグラジエントにより溶出（１０ｍｌ／分）を行うスペルコ（Supelco）Ｃ₁₈ＨＰＬＣカラム（２.５ｘ２５ｃｍ；１０ｍｍ粒子）を用いるクロマトグラフィーを行った。分析用ＨＰＬＣ（ビダック（Vydac）２１８ＴＰ５４,１ｍｌ／分,０.１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ水溶液中２０分かけて９％から３０％ＭｅＣＮ；保持時間１４.８分）により純粋であることがわかったフラクションを貯留し、凍結乾燥して純粋なペプチド（２３ｍｇ,精製収率７１％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₈Ｏ₈ ＝６３４.６５；実測値［Ｍ＋Ｈ］⁺６３５.２、［Ｍ＋ＮＡ］⁺６５７.２。実施例１７および１８ (Ａｐｙ−Ｌ−Ｓｅｒ−βＡｌａ)₂−テレフタラートおよび(Ａｐｙ−Ｄ−Ｓｅｒ −βＡｌａ)₂−テレフタラート（上記化合物の合成を並行して行った）(Ａｐｙ−Ｌ−Ｓｅｒ−βＡｌａ)₂−テレフタラートおよび(Ａｐｙ−Ｄ−Ｓｅｒ −βＡｌａ)₂−テレフタラートの調製ａ）Ｚ−Ｓｅｒ(ｔ−Ｂｕ)−Ａｐｙ：Ｚ−Ｌ−Ｓｅｒ(ｔ−Ｂｕ)−ＯＨまたはＺ−Ｄ−Ｓｅｒ(ｔ−Ｂｕ)−ＯＨ（１.９２ｇ,５ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中に溶解した。ＨＯＢｔ（０.６８ｇ,５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１. ０３ｇ,５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分撹拌し、次いで、ＤＣＵを濾別した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中２−アミノピリジン（Ａｐｙ；０.４７ｇ,５ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ（０.８７ｍｌ,５ｍｍｏｌ）からなる溶液に濾液を添加し、混合物全体を一晩撹拌した。次いで、さらにＣＨ₂Ｃｌ₂を添加して１０ｍｌにまで希釈し、５％ＮａＨＣＯ₃（２ｘ２５ｍｌ）、次いで２ＭＮａＣｌ（２５ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（直径３ｃｍのカラム；７.５％Ｅｔ₂Ｏ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して４４４ｍｇ（２３.９％）または３７３ｍｇ（２６.１％）のガラス状固体であるＬ−またはＤ−生成物をそれぞれ得た。ＴＬＣＲｆ０.７０（８５：１０：５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）。ｂ）Ｚ−βＡｌａ−(ＬおよびＤ)Ｓｅｒ(ｔ−Ｂｕ)−Ａｐｙ：Ｚ−Ｓｅｒ（ｔ−Ｂｕ）−Ａｐｙ（４４４ｍｇ,１.２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を用いて水素添加した。１時間の反応時間が経過した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固した。中間体Ｈ−Ｓｅｒ（ｔ−Ｂｕ）−Ａｐｙ（ＴＬＣＲｆ０.１５；８５：１０：５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ；ＵＶおよびニンヒドリン）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に再溶解し、調製しておいたＤＭＦ（５ｍｌ）中のＺ−βＡｌａ−ＯＨ（２６８ｍｇ,１.２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６２４ｍｇ,１.２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ,１.２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０.２６ｍｌ,１.８ｍｍｏｌ）からなる溶液に添加した。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（５０ｍｌ）中に分散させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を２ＭＮａＣｌ水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させた。標記化合物を無色油状物質として得た（ＴＬＣＲｆ０.５６,８５：１０：５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）。ｃ）(Ａｐｙ−(ＬおよびＤ)Ｓｅｒ(ｔ−Ｂｕ)βＡｌａ)₂−テレフタラート：Ｚ−βＡｌａ−Ｓｅｒ(ｔ−Ｂｕ)−Ａｐｙ（約１.２ｍｍｏｌ）を上記のごとく水素添加し、中間体Ｈ−βＡｌａ−Ｓｅｒ(ｔ−Ｂｕ)−ＡｐｙをＤＭＦ（２５ｍｌ）に再溶解し、調製しておいたＤＭＦ（５ｍｌ）中のテレフタル酸（１００ｍｇ,０.６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６２４ｍｇ,１.２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ,１.２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０.２６ｍｌ,１.８ｍｍｏｌ）からなる溶液と一晩反応させた。蒸発乾固後、残渣を５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（５０ｍｌ）中に分散し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を２ＭＮａＣｌ水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（直径３ｃｍカラム；溶出液７.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製した。標記化合物（ｃ）をわずかに変色した油状物質として得た。ＴＬＣＲｆ０.５３（８５：１０：５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）。ｄ）(Ａｐｙ−Ｌ−Ｓｅｒ−βＡｌａ)₂−テレフタラートおよび(Ａｐｙ−Ｄ− Ｓｅｒ−βＡｌａ)₂−テレフタラート：前工程の生成物を１％Ｈ₂Ｏ／ＣＦ₃ＣＯＯＨ（４０ｍｌ）に溶解し、混合物を９０分撹拌した。次いで、蒸発させて体積を減じ、Ｅｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）を添加することによりペプチドを沈殿させた。ペプチドを遠心分離（３分,２５００ｒｐｍ）により集め、エーテル上清をデカンテーションした。同様の方法で、ペレットをＥｔ₂Ｏで１回またはそれ以上洗浄した。乾燥後、ペプチドを、それぞれ収量２２２ｍｇ（５８％w.r.t.Ｚ−Ｌ− Ｓｅｒ(ｔ−Ｂｕ)−Ａｐｙ）または２１７ｍｇ（５７％w.r.t.Ｚ−Ｄ−Ｓｅｒ( ｔ−Ｂｕ)−Ａｐｙ）で得た。この物質の一部（Ｌ−およびＤ−異性体、それぞれ３０.９ｍｇまたは３４.２ｍｇ）を、ビダック２１８ＴＰ１０２２ＨＰＬＣカラムによるクロマトグラフィーに供した（６０分かけて０.１％ＣＨ₃ＣＯＯＨ／Ｈ₂Ｏ中３％から１５％ＭｅＣＮのグラジエント、９ｍｌ／分）。分析用ＨＰＬＣ（ビダック２１８ＴＰ５４,１ｍｌ／分,０.１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ水溶液中２０分かけて３％から１２％ＭｅＣＮ；保持時間１７.０分）により純粋であることがわかったフラクションを貯留し、凍結乾燥して純粋なペプチド（２３ｍｇ,精製収率７１％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₈Ｏ₈＝６３４.６５；実測値［Ｍ＋Ｈ］⁺６３５.２（Ｌ−異性体）、［Ｍ＋Ｈ］⁺６３５.３（Ｄ−異性体）。［α］_D ²⁰＝−３２.８または＋３２.４±０.５（ｃ＝０.５；０.１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ／Ｈ₂Ｏ）（それぞれ、Ｌ−およびＤ−異性体について）。実施例１９本発明化合物を含有する医薬用途の処方を、多くの賦形剤とともに種々の形態に調製することができる。かかる処方の例を以下に示す。錠剤／成分１錠あたり１.活性成分０.５ｍｇ（式ＩまたはIIの化合物）２.コーンスターチ２０ｍｇ３.アルギン酸２０ｍｇ４.アルギン酸ナトリウム２０ｍｇ５.ステアリン酸マグネシウム１.３ｍｇ錠剤の製造法工程１適当なミキサー／フレンダー中で成分１、２、３および４を混合する。工程２工程１からの混合物に十分量の水を注意深く少しずつ添加する。混合物が湿顆粒に変化しうる密度になるまで、かかる水の添加および混合を行う。工程３８番ふるい（２.３８ｍｍ）を用いるオシレーテインググラニュレーターを通過させることにより、湿った混合物を顆粒に変化させる。工程４次いで、湿顆粒を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブンで乾燥状態になるまで乾燥させる。工程５乾顆粒を成分５で潤滑化する。工程６潤滑化した顆粒を適当な打錠機で圧縮する。非経口用処方非経口投与用医薬組成物を、適当量の式ＩまたはIIの化合物を加熱しながらポリエチレングリコールに溶解することにより製造する。次いで、この溶液をPh.E ur.注射用水で希釈する（１００ｍｌとする）。次いで、溶液を０.２２ミクロンのメンブランフィルターにより滅菌し、滅菌容器中に密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (71)出願人ニーコメド・ファルマ・アクチエセルスカブノルウェー国エン―0301オスロ、ピー・オー・ボックス 5012・マヨールストゥア、スレムダールスバイエン 37番 (72)発明者バートネイガー，プラディップ・クーマーアメリカ合衆国ペンシルベニア州19341、エクストン、サウス・ボールダーストン・ドライブ300番 (72)発明者ヘーヤディング，ディルクアメリカ合衆国ペンシルベニア州19003、アードモア、オークビュー・ロード750番 (72)発明者フィッシャー，ピーター・マーティンノルウェー国エン―0382オスロ、ヴェステラスバイエン26アー番

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ａ¹は独立してプロリン、デヒドロプロリン、ピログルタミン酸、グルタミン、チロシン、グルタミン酸、２−チオフェンカルボン酸、ピコリン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、シクロヘキサンカルボン酸、テトラヒドロフロ酸、オキソチアゾリジンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、チオフェンカルボン酸、テトラヒドロフランカルボン酸、ピペコリン酸、ピペリジンカルボン酸、ピロールカルボン酸、イソピロールカルボン酸、ピラゾールカルボン酸、イソイミダゾールカルボン酸、トリアゾールカルボン酸、ジチオールカルボン酸、オキサチオールカルボン酸、イソオキサゾールカルボン酸、オキサゾールカルボン酸、チアゾールカルボン酸、イソチアゾールカルボン酸、オキサジアゾールカルボン酸、オキサトリアゾールカルボン酸、オキサチオレンカルボン酸、オキサジンカルボン酸、オキサチアゾールカルボン酸、ジオキサゾールカルボン酸、ピランカルボン酸、ピリミジンカルボン酸、ピリダジンカルボン酸、ピラジンカルボン酸、ピペラジンカルボン酸、トリアジンカルボン酸、イソオキサジンカルボン酸、オキサチアゼンカルボン酸、モルホリンカルボン酸、インドールカルボン酸、インドレネンカルボン酸、２−イソベンザゾールカルボン酸、１，５−ピリジンカルボン酸、ピラノール［３，４−ｂ］ピロールカルボン酸、イソインダゾールカルボン酸、インドキサジンカルボン酸、ベンゾオキサゾールカルボン酸、アントラニルカルボン酸、キノリンカルボン酸、イソキノリンカルボン酸、シノリンカルボン酸、安息香酸、キナゾレンカルボン酸、ナフチリジンカルボン酸、ピリド［３，４−ｂ］−ピリジンカルボン酸、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジンカルボン酸、ピリド［４，３−ｂ］−ピリジンカルボン酸、１，３，２−ベンゾオキサジンカルボン酸、１，４，２−ベンゾオキサジンカルボン酸、２，３，１−ベンゾオキサジンカルボン酸、３，１，４−ベンゾオキサジンカルボン酸、１，２ − ベンズイソオキサジンカルボン酸、１，４−ベンズイソオキサジンカルボン酸、カルバゾールカルボン酸、アクリジンカルボン酸、プリンカルボン酸、ヒドロキシピコリンカルボン酸、ヒダントインカルボン酸、フランカルボン酸、Ｎ−アセチルプロリン、またはアゼチジンカルボン酸；Ｂ¹は独立してセリン、スレオニン、グルタミン酸、チロシン、アスパラギン酸、ヒドロキシプロリン、Ｏ−ベンジルセリン、Ｎ−メチルセリン、Ｎ−メチルスレオニン、Ｎ−メチルグルタミン酸、Ｎ−メチルチロシン、Ｎ−メチルアスパラギン酸、２−アミノ−３−ヒドロキシチオプロパン酸、２−アミノ−１−ヒドロキシプロピルもしくは２−アミノ−１−ヒドロキシペント−３−エニル；Ｘ¹はＯ、Ｓ、ＮＲ₁またはＣＲ₂Ｒ₃；Ｙ¹はヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₁、ＣＲ₂Ｒ₃、アリール、Ｃ_2〜5アルキル、Ｃ_2〜5アルケニル、またはＣ_2〜5アルキニル、ナフチル、キシリル、ＣＯＮ( Ｒ₃)、ピペラジン、ビフェニル、ジアセチレンベンゼンもしくはジビニルベンゼン；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は独立して水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルケニルまたはＣ_2〜4アルキニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールであり、それらのうちすべてが１個またはそれ以上のＣ_1〜3アルキル基により置換されていてもよく；ｍおよびｎは独立して０ないし５；ｒは０ないし２；ｓは０または１を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ａ₁がピログルタミン酸、ピコリン酸、プロリン、ピペコリン酸、デヒドロプロリン、アゼチジンカルボン酸またはピロールカルボン酸；Ｂ¹がグルタミン酸、セリン、アスパラギン酸またはＮ−メチルセリン；Ｘ¹がＮＲ₁；ｍおよびｎが１または２であり、Ｙ¹がフェニルまたはキシリル；ｒが１でありｓが０である請求項１記載の化合物。３．式（II）：［式中、Ａ²は独立して３−アミノピラゾール、５−アミノピラゾール、アミノチアゾール、アミノピリミジン、アミノチアジアゾール、アミノピリダジン、２ −アミノピリジン、３−アミノピリジン、４−アミノピリジン、アミノプリン、アミノプテリジン、３−アミノイソオキサゾール、５−アミノイソオキサゾール、３−アミノ−１，２，４−トリアジン、２−アミノ−１，３，５−トリアジン、アミノジメチルウラシル、アミノメチルウラシル、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン、２−アミノ−４−ヒドロキシピリジン、３−（アミノメチル）ピリジン、４−（アミノメチル）ピリジン、アニリン、３−アミノピロリジン、アミノキノリン、アミノテトラゾール、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール、５ −アミノウラシル、６−アミノウラシル、アミノピロール、アミノフラン、アミノチオフェン、３−アミノピペリジン、４−アミノピペリジン、シクロヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、３−アミノブチロラクタムまたは２−アミノシクロペンタノン；Ｂ²は独立してセリン、スレオニン、グルタミン酸、チロシン、アスパラギン酸、ヒドロキシプロリン、Ｏ−ベンジルセリン、Ｎ−メチルセリン、Ｎ−メチルスレオニン、Ｎ−メチルグルタミン酸、Ｎ−メチルチロシン、またはＮ−メチルアスパラギン酸；Ｘ²はＣＯ、ＣＳまたはＣＲ₂Ｒ₃；Ｙ²はヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₁、ＣＲ₂Ｒ₃、アリール、Ｃ_2〜5アルキル、Ｃ_2〜5アルケニル、Ｃ_2〜5アルキニル、ナフチル、キシリル、ＣＯＮ(Ｒ₃)、ピペラジン、ビフェニル、ジアセチレンベンゼンまたはジビニルベンゼン；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は独立して水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルケニルまたはＣ_2〜4アルキニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールであり、それらのうちすべてが１個またはそれ以上のＣ_1〜3アルキル基により置換されていてもよく；ｍおよびｎは独立して０ないし５；ｒは０ないし２；ｓは０または１］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。４．Ａ²が２−アミノピリジンまたは３−アミノピロリジン；Ｂ²がセリン；Ｘ² がＣＯ；ｍおよびｎが２、ｓが０；Ｙ²がフェニルでありｒが１である請求項３記載の化合物。５．Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリニル−セリル−β−アラニル）−１，４−ジアミノベンゼン；Ｎ，Ｎ’−ビス（ピログルタミル−グルタミル−β−アラニル）−１，４−ジアミノベンゼン；およびＮ，Ｎ’−ビス（デヒドロプロリル−セリル−β−アラニル）−１，４−ジアミノベンゼン；Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル−セリル−グリコール）−１，４−ジアミノキシレン；Ｎ，Ｎ’−ビス（プロリル−セリル−β−アラニル）−１，４−ジアミノベンゼン；Ｎ，Ｎ’−ビス（アゼチジニル−セリル−β−アラニル）−１，４−ジアミノベンゼン；Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル−Ｎ−メチルセリル−β−アラニル）−１，４ −ジアミノベンゼン；Ｎ，Ｎ’−ビス（ピロリル−セリル−β−アラニル）−１，４−ジアミノベンゼンから選択される請求項１記載の化合物。６．請求項１または３の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。７．骨髄造血系の刺激を必要とする対象に有効量の請求項１または３の化合物を投与することからなる、骨髄造血系の刺激方法。８．ウイルス性、真菌性および細菌性感染の治療を必要とする対象に有効量の請求項１または３の化合物を投与することからなる、ウイルス性、真菌性および細菌性感染の治療方法。９．カンジダまたはヘルペス感染の治療を必要とする対象に有効量の請求項１または３の化合物を投与することからなる、カンジダまたはヘルペス感染の治療方法。