JPH092970A - 抗真菌剤 - Google Patents
抗真菌剤Info
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- JPH092970A JPH092970A JP7178255A JP17825595A JPH092970A JP H092970 A JPH092970 A JP H092970A JP 7178255 A JP7178255 A JP 7178255A JP 17825595 A JP17825595 A JP 17825595A JP H092970 A JPH092970 A JP H092970A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 低濃度で強い抗真菌作用を呈する抗真菌剤を
提供する。 【構成】 アゾール系抗真菌物質及びラクトフェリンを
有効成分として含有する抗真菌剤。また、アゾール系抗
真菌物質が、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ラノ
コナゾール、イトラコナゾール又はこれらの混合物であ
る上記の抗真菌剤。更に、アゾール系抗真菌物質１部
（重量）に対してラクトフェリンが少なくとも１００部
（重量）の割合で含有されている上記の抗真菌剤。 【効果】 本発明の抗真菌剤は、少用量で強い抗真菌効
果を有するので、種々の真菌症の治療剤として使用でき
る。消化管内でのカンジダ菌の異常増殖の阻止手段とし
ても、安全に使用可能であり、また、副作用が少なく、
耐性菌の出現頻度が低下する。本発明によれば、抗真菌
作用を示さない低濃度レベルのラクトフェリンの併用
で、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に低減すること
ができる。
提供する。 【構成】 アゾール系抗真菌物質及びラクトフェリンを
有効成分として含有する抗真菌剤。また、アゾール系抗
真菌物質が、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ラノ
コナゾール、イトラコナゾール又はこれらの混合物であ
る上記の抗真菌剤。更に、アゾール系抗真菌物質１部
（重量）に対してラクトフェリンが少なくとも１００部
（重量）の割合で含有されている上記の抗真菌剤。 【効果】 本発明の抗真菌剤は、少用量で強い抗真菌効
果を有するので、種々の真菌症の治療剤として使用でき
る。消化管内でのカンジダ菌の異常増殖の阻止手段とし
ても、安全に使用可能であり、また、副作用が少なく、
耐性菌の出現頻度が低下する。本発明によれば、抗真菌
作用を示さない低濃度レベルのラクトフェリンの併用
で、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に低減すること
ができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アゾール系抗真菌物質
及びラクトフェリンを有効成分として含有し、低濃度で
強い抗真菌作用を呈する抗真菌剤に関するものであり、
更に詳しくは、本発明は、アゾール系抗真菌物質と哺乳
動物の主として乳汁中に存在する生理活性蛋白質である
ラクトフェリンとを併用することにより、従来のアゾー
ル系抗真菌剤と比較してその有効成分の使用量を顕著に
低減することを可能とすると共に、少用量で強い抗真菌
効果が得られ、副作用が少なく、耐性菌の出現頻度を低
下させることが可能な新規抗真菌剤に関する。
及びラクトフェリンを有効成分として含有し、低濃度で
強い抗真菌作用を呈する抗真菌剤に関するものであり、
更に詳しくは、本発明は、アゾール系抗真菌物質と哺乳
動物の主として乳汁中に存在する生理活性蛋白質である
ラクトフェリンとを併用することにより、従来のアゾー
ル系抗真菌剤と比較してその有効成分の使用量を顕著に
低減することを可能とすると共に、少用量で強い抗真菌
効果が得られ、副作用が少なく、耐性菌の出現頻度を低
下させることが可能な新規抗真菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】表在性真菌症は、起因菌の侵襲が表皮、
毛髪、爪等の角化組織、口腔、膣等の皮膚に隣接する粘
膜部位に限定される疾患と定義され、発生頻度が最も高
い疾患である。代表的な表在性真菌症の一つとして知ら
れている皮膚糸状菌症（白癬）の発症率は、全人口の１
０％以上にも及び、しかもその再発又は再感染を反復す
る症例も多数認められ、その病態も足白癬、体部白癬、
股部白癬等多様な病態が知られている。
毛髪、爪等の角化組織、口腔、膣等の皮膚に隣接する粘
膜部位に限定される疾患と定義され、発生頻度が最も高
い疾患である。代表的な表在性真菌症の一つとして知ら
れている皮膚糸状菌症（白癬）の発症率は、全人口の１
０％以上にも及び、しかもその再発又は再感染を反復す
る症例も多数認められ、その病態も足白癬、体部白癬、
股部白癬等多様な病態が知られている。
【０００３】他の代表的な表在性真菌症としては、カン
ジダ症が知られている。カンジダ症については、例え
ば、口腔カンジダ症、食道・腸管カンジダ症、外陰膣カ
ンジダ症等の疾患が、カンジダ属真菌の侵襲によって惹
起され、その他にも、腎盂腎炎、間擦疹、指間びらん
症、爪囲爪炎、膀胱炎等のカンジダ症も多く知られてい
る。また、腸管でのカンジダ属真菌の異常増殖がアトピ
ー性皮膚炎の原因になっていることも報告されている
（アレルギーの臨床、第１１巻、第７６８〜７７２ペー
ジ、１９９１年）。
ジダ症が知られている。カンジダ症については、例え
ば、口腔カンジダ症、食道・腸管カンジダ症、外陰膣カ
ンジダ症等の疾患が、カンジダ属真菌の侵襲によって惹
起され、その他にも、腎盂腎炎、間擦疹、指間びらん
症、爪囲爪炎、膀胱炎等のカンジダ症も多く知られてい
る。また、腸管でのカンジダ属真菌の異常増殖がアトピ
ー性皮膚炎の原因になっていることも報告されている
（アレルギーの臨床、第１１巻、第７６８〜７７２ペー
ジ、１９９１年）。
【０００４】一方、近年、重篤な深在性真菌症が急激に
増加しているが、その背景には、広域抗生物質、抗癌
剤、臓器移植における免疫抑制剤、経口避妊薬等多くの
薬剤の投与及び高カロリー輸液、留置カテーテル等の使
用、更には、エイズ疾患等易感染状態にある患者の急増
等の問題があり、それらが、臨床上の大きな問題となっ
ている。
増加しているが、その背景には、広域抗生物質、抗癌
剤、臓器移植における免疫抑制剤、経口避妊薬等多くの
薬剤の投与及び高カロリー輸液、留置カテーテル等の使
用、更には、エイズ疾患等易感染状態にある患者の急増
等の問題があり、それらが、臨床上の大きな問題となっ
ている。
【０００５】従来、内用抗真菌剤として真菌症の治療に
使用される抗真菌剤は、ポリエン系のアムホテリシン
Ｂ、フルオロピリジン系のフルシトシン、イミダゾール
系（アゾール系）のミコナゾール及びトリアゾール系
（アゾール系）のフルコナゾールの４剤のみであった
が、１９９３年９月にアゾール系のイトラコナゾールが
市販された。
使用される抗真菌剤は、ポリエン系のアムホテリシン
Ｂ、フルオロピリジン系のフルシトシン、イミダゾール
系（アゾール系）のミコナゾール及びトリアゾール系
（アゾール系）のフルコナゾールの４剤のみであった
が、１９９３年９月にアゾール系のイトラコナゾールが
市販された。
【０００６】これらの抗真菌剤の対象となる病原真菌の
種類と薬剤感受性は、それぞれの抗真菌剤によって異な
るが、これらの対象となる病原真菌の種類は、例えば、
カンジダ属、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、
トリコフィトン属、マラセチア属、コキディオイデス属
等が代表的なものである。
種類と薬剤感受性は、それぞれの抗真菌剤によって異な
るが、これらの対象となる病原真菌の種類は、例えば、
カンジダ属、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、
トリコフィトン属、マラセチア属、コキディオイデス属
等が代表的なものである。
【０００７】アゾール系として総称される抗真菌物質
は、イミダゾール環又はトリアゾール環を有し、生物活
性においても類似の性状を示している。これらの抗真菌
剤は、特に真菌細胞の小胞体に局在するエルゴステロー
ル合成経路におけるステロール・Ｃ−１４脱メチル反応
に対する反応障害が、その抗真菌活性の作用機序となっ
ている点で共通している。
は、イミダゾール環又はトリアゾール環を有し、生物活
性においても類似の性状を示している。これらの抗真菌
剤は、特に真菌細胞の小胞体に局在するエルゴステロー
ル合成経路におけるステロール・Ｃ−１４脱メチル反応
に対する反応障害が、その抗真菌活性の作用機序となっ
ている点で共通している。
【０００８】従来、もっぱら単独製剤として用いられて
いるこのような内用抗真菌剤の使用の現状は、アゾール
剤の占有率が大きい。アゾール剤がこのように常用され
ているのは、アムホテリシンＢ及びフルシトシンと比較
して比較的安全性が高いこと、耐性菌が出現し難いこと
等の利点によるものである。しかしながら、最大の占有
率を有するフクコナゾール（アゾール系抗真菌剤）につ
いても、カンジダ症及びクリプトコッカス症に対する有
効率の高さに比較して、アスペルギルス症に対する有効
率が低いことが報告されている（化学療法の領域、第１
０巻、第１７〜２６ページ、１９９４年）。
いるこのような内用抗真菌剤の使用の現状は、アゾール
剤の占有率が大きい。アゾール剤がこのように常用され
ているのは、アムホテリシンＢ及びフルシトシンと比較
して比較的安全性が高いこと、耐性菌が出現し難いこと
等の利点によるものである。しかしながら、最大の占有
率を有するフクコナゾール（アゾール系抗真菌剤）につ
いても、カンジダ症及びクリプトコッカス症に対する有
効率の高さに比較して、アスペルギルス症に対する有効
率が低いことが報告されている（化学療法の領域、第１
０巻、第１７〜２６ページ、１９９４年）。
【０００９】一般にアゾール剤は静菌的に作用するの
で、患者の感染抵抗力が著しく低下している場合又は侵
襲性の重篤な感染が惹起されている場合には奏効し難い
とされている（化学療法の領域、第１０巻、第１７〜２
６ページ、１９９４年）。このように、現在のアゾール
剤には、殺菌的作用が存在しないため、比較的多量の薬
剤の長期間投与が必要とされている（化学療法の領域、
第１０巻、第１７〜２６ページ、１９９４年）。従っ
て、このような抗真菌剤については、それらの長期大量
投与による肝障害、腎障害、下痢、嘔吐等の副作用の発
生が、臨床上問題とされており、更に、それらの長期投
与によってもたらされる真菌症原因菌の薬剤耐性化の問
題が危惧されている。
で、患者の感染抵抗力が著しく低下している場合又は侵
襲性の重篤な感染が惹起されている場合には奏効し難い
とされている（化学療法の領域、第１０巻、第１７〜２
６ページ、１９９４年）。このように、現在のアゾール
剤には、殺菌的作用が存在しないため、比較的多量の薬
剤の長期間投与が必要とされている（化学療法の領域、
第１０巻、第１７〜２６ページ、１９９４年）。従っ
て、このような抗真菌剤については、それらの長期大量
投与による肝障害、腎障害、下痢、嘔吐等の副作用の発
生が、臨床上問題とされており、更に、それらの長期投
与によってもたらされる真菌症原因菌の薬剤耐性化の問
題が危惧されている。
【００１０】一方、ラクトフェリンは生体の有する抗菌
性蛋白質であり、真菌類に対しても抗菌性を発揮するこ
とが知られている［インフェクション・アンド・イミュ
ニティー(Infection and Immunity)、第６０巻、第４６
０４〜４６１１ページ、１９９２年］。ラクトフェリン
は、病原菌感染による急性炎症時などに生体内において
多量に合成される生体蛋白質として重要な役割を有する
ことが知られているが、例えば、ウシ・ラクトフェリン
は、牛乳中にごく微量含まれる生理活性蛋白質の一つで
あって、その抗菌活性は、生体内における生理活性レベ
ルのものであることから、例えば、従来のアゾール系抗
真菌剤等の公知の抗菌剤と比較した場合には、その抗菌
活性はほとんど比較にならない低いレベルのものと称し
ても過言ではない。従来、抗菌剤とラクトフェリンとの
組み合わせとしては、ベータラクタム系抗生物質とウシ
・ラクトフェリンとを含む医薬組成物について報告され
ている（特開平３−１８１４２１号公報）が、これは、
あくまでベータラクタム系抗生物質に関するものであっ
て、従来、アゾール系抗真菌剤がラクトフェリンとの関
係で論じられた例は全くなく、また、アゾール系抗真菌
剤とラクトフェリンとを組み合わせることにより抗真菌
活性が増強されることについてはこれまで知られておら
ず、報告も皆無である。このような従来技術の情況か
ら、前記アゾール系抗真菌剤等について、少量の使用で
殺菌的作用を有する抗真菌剤、すなわち、副作用が少な
く、かつ強い抗真菌作用を有する抗真菌剤の開発が待望
されていた。
性蛋白質であり、真菌類に対しても抗菌性を発揮するこ
とが知られている［インフェクション・アンド・イミュ
ニティー(Infection and Immunity)、第６０巻、第４６
０４〜４６１１ページ、１９９２年］。ラクトフェリン
は、病原菌感染による急性炎症時などに生体内において
多量に合成される生体蛋白質として重要な役割を有する
ことが知られているが、例えば、ウシ・ラクトフェリン
は、牛乳中にごく微量含まれる生理活性蛋白質の一つで
あって、その抗菌活性は、生体内における生理活性レベ
ルのものであることから、例えば、従来のアゾール系抗
真菌剤等の公知の抗菌剤と比較した場合には、その抗菌
活性はほとんど比較にならない低いレベルのものと称し
ても過言ではない。従来、抗菌剤とラクトフェリンとの
組み合わせとしては、ベータラクタム系抗生物質とウシ
・ラクトフェリンとを含む医薬組成物について報告され
ている（特開平３−１８１４２１号公報）が、これは、
あくまでベータラクタム系抗生物質に関するものであっ
て、従来、アゾール系抗真菌剤がラクトフェリンとの関
係で論じられた例は全くなく、また、アゾール系抗真菌
剤とラクトフェリンとを組み合わせることにより抗真菌
活性が増強されることについてはこれまで知られておら
ず、報告も皆無である。このような従来技術の情況か
ら、前記アゾール系抗真菌剤等について、少量の使用で
殺菌的作用を有する抗真菌剤、すなわち、副作用が少な
く、かつ強い抗真菌作用を有する抗真菌剤の開発が待望
されていた。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前記従
来技術に鑑みて新規な抗真菌剤について鋭意研究を行っ
た結果、アゾール系抗真菌物質にラクトフェリンを添加
することにより、アゾール系抗真菌剤が、従来の用量よ
りもはるかに少用量で、強い抗真菌活性を発揮すること
を見い出し、本発明を完成した。
来技術に鑑みて新規な抗真菌剤について鋭意研究を行っ
た結果、アゾール系抗真菌物質にラクトフェリンを添加
することにより、アゾール系抗真菌剤が、従来の用量よ
りもはるかに少用量で、強い抗真菌活性を発揮すること
を見い出し、本発明を完成した。
【００１２】本発明の目的は、少用量で有効であり、副
作用が少なく、耐性菌の出現頻度が少ない抗真菌剤を提
供することである。
作用が少なく、耐性菌の出現頻度が少ない抗真菌剤を提
供することである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】前記課題を解決する本発
明は、アゾール系抗真菌物質及びラクトフェリンを有効
成分として含有する抗真菌剤であり、アゾール系抗真菌
物質が、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ラノコナ
ゾール、イトラコナゾール又はこれらの混合物であるこ
と及びアゾール系抗真菌物質１部（重量）に対してラク
トフェリンが少なくとも１００部（重量）の割合で含有
されていることを望ましい態様としてもいる。
明は、アゾール系抗真菌物質及びラクトフェリンを有効
成分として含有する抗真菌剤であり、アゾール系抗真菌
物質が、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ラノコナ
ゾール、イトラコナゾール又はこれらの混合物であるこ
と及びアゾール系抗真菌物質１部（重量）に対してラク
トフェリンが少なくとも１００部（重量）の割合で含有
されていることを望ましい態様としてもいる。
【００１４】次に本発明について詳述する。本発明に使
用するアゾール系抗真菌物質は、従来からアゾール系抗
真菌剤として用いられているアゾール系抗真菌物質のい
ずれでもよいが、特に、クロトリマゾール、ケトコナゾ
ール又はイトラコナゾールが好ましいものとして例示さ
れる。
用するアゾール系抗真菌物質は、従来からアゾール系抗
真菌剤として用いられているアゾール系抗真菌物質のい
ずれでもよいが、特に、クロトリマゾール、ケトコナゾ
ール又はイトラコナゾールが好ましいものとして例示さ
れる。
【００１５】本発明に用いられるラクトフェリン（lact
oferrin ）は、牛乳、人乳、その他の乳から常法により
調製したもの、遺伝子工学的に製造されるラクトフェリ
ン相同標品等から調製したもの、又はその塩等を用いる
ことができるが、その純度は９０％（重量。以下吸光度
の表示を除き、特に断りのない限り同じ）以上であるこ
とが好ましく、純度９５％以上が特に好ましい。また金
属を結合していないアポラクトフェリン、鉄、亜鉛等の
金属を結合したホロラクトフェリンであってもよく、ラ
クトフェリンであれば、その種類は特に限定されない。
oferrin ）は、牛乳、人乳、その他の乳から常法により
調製したもの、遺伝子工学的に製造されるラクトフェリ
ン相同標品等から調製したもの、又はその塩等を用いる
ことができるが、その純度は９０％（重量。以下吸光度
の表示を除き、特に断りのない限り同じ）以上であるこ
とが好ましく、純度９５％以上が特に好ましい。また金
属を結合していないアポラクトフェリン、鉄、亜鉛等の
金属を結合したホロラクトフェリンであってもよく、ラ
クトフェリンであれば、その種類は特に限定されない。
【００１６】本発明の抗真菌剤は、後記する試験例から
明らかなとおり、アゾール系抗真菌物質１部（重量。以
下同じ）に対して少なくとも１００部、望ましくは２，
０００〜３２，０００部、の割合でラクトフェリンが配
合されている場合に、ラクトフェリンの併用効果が奏さ
れる。ラクトフェリンの配合量が１００部未満の場合
は、ラクトフェリンの併用による抗真菌効果の増強が認
められず、３２，０００部を超える場合は、ラクトフェ
リンの増加による抗真菌効果の増強が認められない。
明らかなとおり、アゾール系抗真菌物質１部（重量。以
下同じ）に対して少なくとも１００部、望ましくは２，
０００〜３２，０００部、の割合でラクトフェリンが配
合されている場合に、ラクトフェリンの併用効果が奏さ
れる。ラクトフェリンの配合量が１００部未満の場合
は、ラクトフェリンの併用による抗真菌効果の増強が認
められず、３２，０００部を超える場合は、ラクトフェ
リンの増加による抗真菌効果の増強が認められない。
【００１７】本発明の抗真菌剤は、常法により、錠剤、
顆粒剤、液剤、及び粉剤などに製剤化することが可能で
あり、公知の方法により経口剤、注射剤、膣剤、トロー
チ剤、軟膏、ローション剤等に加工することができ、こ
れらを使用する場合、これに含有されている公知の抗真
菌剤の投与方法と同様にして投与することができる。ま
た、本発明の抗真菌剤の用量は、後記する試験例から明
らかなとおり、従来のアゾール系抗真菌剤の用量の１／
４又は１／１６以下であっても、従来のアゾール系抗真
菌剤と同等又はそれ以上の抗真菌活性を有する、とい
う、従来技術からは予期し得ない格別顕著な併用効果が
得られる。本発明の抗真菌剤中の有効成分の含量は、ア
ゾール系抗真菌物質が少なくとも３．１ｎｇ／ｍｌ、ラ
クトフェリンが少なくとも１０μｇ／ｍｌである。ラク
トフェリンは、食品として摂取されている牛乳等の一成
分であり、また食品としても利用されるものであり、そ
れ自体、全く毒性を示さず、本発明によれば、当該ラク
トフェリンを併用することにより、副作用が問題とされ
る従来の抗真菌剤の使用量を顕著に低減することが可能
であり、これにより、安全な抗真菌剤を提供することが
できる。上記抗真菌剤の使用量の低減効果は、ラクトフ
ェリンを共存させた場合にはじめて得られるアゾール系
抗真菌物質に特有のものであり、これまで報告されてい
ない新規なものである。
顆粒剤、液剤、及び粉剤などに製剤化することが可能で
あり、公知の方法により経口剤、注射剤、膣剤、トロー
チ剤、軟膏、ローション剤等に加工することができ、こ
れらを使用する場合、これに含有されている公知の抗真
菌剤の投与方法と同様にして投与することができる。ま
た、本発明の抗真菌剤の用量は、後記する試験例から明
らかなとおり、従来のアゾール系抗真菌剤の用量の１／
４又は１／１６以下であっても、従来のアゾール系抗真
菌剤と同等又はそれ以上の抗真菌活性を有する、とい
う、従来技術からは予期し得ない格別顕著な併用効果が
得られる。本発明の抗真菌剤中の有効成分の含量は、ア
ゾール系抗真菌物質が少なくとも３．１ｎｇ／ｍｌ、ラ
クトフェリンが少なくとも１０μｇ／ｍｌである。ラク
トフェリンは、食品として摂取されている牛乳等の一成
分であり、また食品としても利用されるものであり、そ
れ自体、全く毒性を示さず、本発明によれば、当該ラク
トフェリンを併用することにより、副作用が問題とされ
る従来の抗真菌剤の使用量を顕著に低減することが可能
であり、これにより、安全な抗真菌剤を提供することが
できる。上記抗真菌剤の使用量の低減効果は、ラクトフ
ェリンを共存させた場合にはじめて得られるアゾール系
抗真菌物質に特有のものであり、これまで報告されてい
ない新規なものである。
【００１８】次に試験例を示して本発明を更に詳述す
る。 試験例１ １）試料の調製 アゾール系抗真菌物質としてケトコナゾール（シグマ社
製）を使用し、これをジメチルスルフォキサイド（ナカ
ライテスク社製）に溶解した。ウシ・ラクトフェリン
（森永乳業社製）は蒸留水に溶解し、滅菌濾過を行っ
た。
る。 試験例１ １）試料の調製 アゾール系抗真菌物質としてケトコナゾール（シグマ社
製）を使用し、これをジメチルスルフォキサイド（ナカ
ライテスク社製）に溶解した。ウシ・ラクトフェリン
（森永乳業社製）は蒸留水に溶解し、滅菌濾過を行っ
た。
【００１９】２）試験方法 試験管にサブロー・デキストロース・ブロス（１％ペプ
トン、２％グルコース）を試験培地として１ｍｌ秤取
し、培地１ｍｌ当たり表１に示す濃度でケトコナゾール
を添加し、対照試料（単用）とした。一方、前記ブロス
を試験培地として１ｍｌ秤取し、試験薬剤として、培地
１ｍｌ当たり１００μｇの割合でラクトフェリンを添加
し、更に表１に示す濃度でケトコナゾールを添加し、試
験試料（併用）とした。
トン、２％グルコース）を試験培地として１ｍｌ秤取
し、培地１ｍｌ当たり表１に示す濃度でケトコナゾール
を添加し、対照試料（単用）とした。一方、前記ブロス
を試験培地として１ｍｌ秤取し、試験薬剤として、培地
１ｍｌ当たり１００μｇの割合でラクトフェリンを添加
し、更に表１に示す濃度でケトコナゾールを添加し、試
験試料（併用）とした。
【００２０】試験菌としてカンジダ・アルビカンス（Ca
ndida albicans) ＴＩＭＭ１７６８株（帝京大学医真菌
センターから入手）を寒天スラントから掻き取り、これ
を、最終菌濃度約１０5 ／ｍｌの割合で前記各試料に添
加し、３７℃で１７時間培養し、のち６３０ｎｍで吸光
度を測定し、菌の増殖率を判定した。菌の増殖率の判定
は、試験薬剤を添加しなかった試験管の示す吸光度を１
００％としたとき、吸光度が２５％より大きい試験管を
増殖（＋）、２５％以下の試験管を未増殖（−）と判定
し、それを、表１に示した。
ndida albicans) ＴＩＭＭ１７６８株（帝京大学医真菌
センターから入手）を寒天スラントから掻き取り、これ
を、最終菌濃度約１０5 ／ｍｌの割合で前記各試料に添
加し、３７℃で１７時間培養し、のち６３０ｎｍで吸光
度を測定し、菌の増殖率を判定した。菌の増殖率の判定
は、試験薬剤を添加しなかった試験管の示す吸光度を１
００％としたとき、吸光度が２５％より大きい試験管を
増殖（＋）、２５％以下の試験管を未増殖（−）と判定
し、それを、表１に示した。
【００２１】３）試験結果 この試験の結果は表１に示すとおりである。表１から明
らかなように、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌ
単独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、ケトコナ
ゾール単独では５０ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑制した
が、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌが共存する
ことによって、菌の増殖を抑制するのに必要なケトコナ
ゾール量は３．１ｎｇ／ｍｌ（対象試料の１／１６）に
まで低減した。このことは、ラクトフェリンを共存させ
ることによって、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に
低減できる程度に抗真菌活性を増強し得ることを示す。
尚、真菌及びラクトフェリンの種類を変更して試験した
が、ほぼ同様の結果が得られた。
らかなように、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌ
単独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、ケトコナ
ゾール単独では５０ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑制した
が、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌが共存する
ことによって、菌の増殖を抑制するのに必要なケトコナ
ゾール量は３．１ｎｇ／ｍｌ（対象試料の１／１６）に
まで低減した。このことは、ラクトフェリンを共存させ
ることによって、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に
低減できる程度に抗真菌活性を増強し得ることを示す。
尚、真菌及びラクトフェリンの種類を変更して試験した
が、ほぼ同様の結果が得られた。
【００２２】
【表１】
【００２３】試験例２ １）試料の調製 アゾール系抗真菌物質としてクロトリマゾール（シグマ
社製）を用いたことを除き、試験例１と同一の方法によ
り試料を調製した。
社製）を用いたことを除き、試験例１と同一の方法によ
り試料を調製した。
【００２４】２）試験方法 試験例１と同一の方法によって試験を行った。
【００２５】３）試験結果 この試験の結果は表２に示すとおりである。表２から明
らかなように、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌ
単独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、クロトリ
マゾール単独では５０ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑制した
が、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌが共存する
ことによって、菌の増殖を抑制するのに必要なクロトリ
マゾール量は１２．５ｎｇ／ｍｌ（１／４）にまで低減
した。このことは、ラクトフェリンを共存させることに
よって、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に低減でき
る程度に抗真菌活性を増強できることを示す。真菌及び
ラクトフェリンの種類を変更して試験したが、ほぼ同様
の結果が得られた。
らかなように、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌ
単独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、クロトリ
マゾール単独では５０ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑制した
が、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌが共存する
ことによって、菌の増殖を抑制するのに必要なクロトリ
マゾール量は１２．５ｎｇ／ｍｌ（１／４）にまで低減
した。このことは、ラクトフェリンを共存させることに
よって、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に低減でき
る程度に抗真菌活性を増強できることを示す。真菌及び
ラクトフェリンの種類を変更して試験したが、ほぼ同様
の結果が得られた。
【００２６】
【表２】
【００２７】試験例３ １）試料の調製 アゾール系抗真菌物質としてイトリゾール（登録商標。
ヤンセン協和社製）のカプセル５０から精製したイトラ
コナゾールを用いたことを除き、試験例１と同一の方法
により試料を調製した。
ヤンセン協和社製）のカプセル５０から精製したイトラ
コナゾールを用いたことを除き、試験例１と同一の方法
により試料を調製した。
【００２８】２）試験方法 試験例１と同一の方法によって試験を行った。
【００２９】３）試験結果 この試験の結果は表３に示すとおりである。表３から明
らかなように、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌ
単独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、イトラコ
ナゾール単独では５０ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑制した
が、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌが共存する
ことによって、菌の増殖を抑制するのに必要なイトラコ
ナゾール量は１２．５ｎｇ／ｍｌ（１／４）にまで低減
した。このことは、ラクトフェリンを共存させることに
よって、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に低減でき
る程度に抗真菌活性を増強できることを示す。真菌及び
ラクトフェリンの種類を変更して試験したが、ほぼ同様
の結果が得られた。
らかなように、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌ
単独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、イトラコ
ナゾール単独では５０ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑制した
が、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌが共存する
ことによって、菌の増殖を抑制するのに必要なイトラコ
ナゾール量は１２．５ｎｇ／ｍｌ（１／４）にまで低減
した。このことは、ラクトフェリンを共存させることに
よって、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に低減でき
る程度に抗真菌活性を増強できることを示す。真菌及び
ラクトフェリンの種類を変更して試験したが、ほぼ同様
の結果が得られた。
【００３０】
【表３】
【００３１】試験例４ １）試料の調製 アゾール系抗真菌物質としてアスタット（登録商標。ツ
ムラ社製）液から精製したラノコナゾールを用いたこと
及びラノコナゾールの濃度を試験培地１ｍｌ当たり２０
０μｇとした試料を調製したことを除き、試験例１と同
一の方法により試料を調製した。
ムラ社製）液から精製したラノコナゾールを用いたこと
及びラノコナゾールの濃度を試験培地１ｍｌ当たり２０
０μｇとした試料を調製したことを除き、試験例１と同
一の方法により試料を調製した。
【００３２】２）試験方法 試験例１と同一の方法によって試験を行った。
【００３３】３）試験結果 この試験の結果は表４に示すとおりである。表４から明
らかなように、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌ
単独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、ラノコナ
ゾール単独では２００ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑制した
が、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌが共存する
ことによって、菌の増殖を抑制するのに必要なラノコナ
ゾール量は５０ｎｇ／ｍｌ（１／４）にまで低減した。
このことは、ラクトフェリンを共存させることによっ
て、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に低減できる程
度に抗真菌活性を増強できることを示す。真菌及びラク
トフェリンの種類を変更して試験したが、ほぼ同様の結
果が得られた。
らかなように、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌ
単独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、ラノコナ
ゾール単独では２００ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑制した
が、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌが共存する
ことによって、菌の増殖を抑制するのに必要なラノコナ
ゾール量は５０ｎｇ／ｍｌ（１／４）にまで低減した。
このことは、ラクトフェリンを共存させることによっ
て、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に低減できる程
度に抗真菌活性を増強できることを示す。真菌及びラク
トフェリンの種類を変更して試験したが、ほぼ同様の結
果が得られた。
【００３４】
【表４】
【００３５】試験例５ １）試料の調製 アゾール系抗真菌物質としてクロトリマゾール（シグマ
社製）を用いたこと及びヒト・ラクトフェリン（シグマ
社製）を用いたことを除き、試験例１と同一の方法によ
り試料を調製した。
社製）を用いたこと及びヒト・ラクトフェリン（シグマ
社製）を用いたことを除き、試験例１と同一の方法によ
り試料を調製した。
【００３６】２）試験方法 試験例１と同一の方法によって試験を行った。
【００３７】３）試験結果 この試験結果は表５に示すとおりである。表５から明ら
かなように、ヒト・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌ単
独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、クロトリマ
ゾール単独では５０ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑制した
が、ヒト・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌが共存する
ことによって、菌の増殖を抑制するのに必要なクロトリ
マゾール量は１２．５ｎｇ／ｍｌ（１／４）にまで低減
した。このことは、ラクトフェリンを共存させることに
よって、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に低減でき
る程度に抗真菌活性を増強できることを示す。真菌及び
ラクトフェリンの種類を変更して試験したが、ほぼ同様
の結果が得られた。
かなように、ヒト・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌ単
独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、クロトリマ
ゾール単独では５０ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑制した
が、ヒト・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌが共存する
ことによって、菌の増殖を抑制するのに必要なクロトリ
マゾール量は１２．５ｎｇ／ｍｌ（１／４）にまで低減
した。このことは、ラクトフェリンを共存させることに
よって、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に低減でき
る程度に抗真菌活性を増強できることを示す。真菌及び
ラクトフェリンの種類を変更して試験したが、ほぼ同様
の結果が得られた。
【００３８】
【表５】
【００３９】試験例６ １）試料の調製 アゾール系抗真菌物質としてクロトリマゾール（シグマ
社製）を用いたこと及びウシ・アポラクトフェリン（森
永乳業社製）を用いたことを除き、試験例１と同一の方
法により試料を調製した。
社製）を用いたこと及びウシ・アポラクトフェリン（森
永乳業社製）を用いたことを除き、試験例１と同一の方
法により試料を調製した。
【００４０】２）試験方法 試験例１と同一の方法によって試験を行った。
【００４１】３）試験結果 この試験の結果は表６に示すとおりである。表６から明
らかなように、ウシ・アポラクトフェリン１００μｇ／
ｍｌ単独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、クロ
トリマゾール単独では５０ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑制
したが、ウシ・アポラクトフェリン１００μｇ／ｍｌが
共存することによって、菌の増殖を抑制するのに必要な
クロトリマゾール量は３．１ｎｇ／ｍｌ（１／１６）に
まで低減した。このことは、ラクトフェリンを共存させ
ることによって、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に
低減できる程度に抗真菌活性を増強できることを示す。
真菌及びラクトフェリンの種類を変更して試験したが、
ほぼ同様の結果が得られた。
らかなように、ウシ・アポラクトフェリン１００μｇ／
ｍｌ単独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、クロ
トリマゾール単独では５０ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑制
したが、ウシ・アポラクトフェリン１００μｇ／ｍｌが
共存することによって、菌の増殖を抑制するのに必要な
クロトリマゾール量は３．１ｎｇ／ｍｌ（１／１６）に
まで低減した。このことは、ラクトフェリンを共存させ
ることによって、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に
低減できる程度に抗真菌活性を増強できることを示す。
真菌及びラクトフェリンの種類を変更して試験したが、
ほぼ同様の結果が得られた。
【００４２】
【表６】
【００４３】試験例７ １）試料の調製 ウシ・鉄飽和ラクトフェリン（森永乳業社製）を用いた
ことを除き、試験例６と同一の方法により試料を調製し
た。
ことを除き、試験例６と同一の方法により試料を調製し
た。
【００４４】２）試験方法 試験例１と同一の方法によって試験を行った。
【００４５】３）試験結果 この試験の結果は表７に示すとおりである。表７から明
らかなように、ウシ・鉄飽和ラクトフェリン１００μｇ
／ｍｌ単独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、ク
ロトリマゾール単独では５０ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑
制したが、ウシ・鉄飽和ラクトフェリン１００μｇ／ｍ
ｌが共存することによって、菌の増殖を抑制するのに必
要なクロトリマゾール量は１２．５ｎｇ／ｍｌ（１／
４）にまで低減した。このことは、ラクトフェリンを共
存させることによって、アゾール系抗真菌剤の使用量を
顕著に低減できる程度に抗真菌活性を増強できることを
示す。真菌及びラクトフェリンの種類を変更して試験し
たが、ほぼ同様の結果が得られた。
らかなように、ウシ・鉄飽和ラクトフェリン１００μｇ
／ｍｌ単独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、ク
ロトリマゾール単独では５０ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑
制したが、ウシ・鉄飽和ラクトフェリン１００μｇ／ｍ
ｌが共存することによって、菌の増殖を抑制するのに必
要なクロトリマゾール量は１２．５ｎｇ／ｍｌ（１／
４）にまで低減した。このことは、ラクトフェリンを共
存させることによって、アゾール系抗真菌剤の使用量を
顕著に低減できる程度に抗真菌活性を増強できることを
示す。真菌及びラクトフェリンの種類を変更して試験し
たが、ほぼ同様の結果が得られた。
【００４６】
【表７】
【００４７】試験例８ １）試料の調製 ウシ・ラクトフェリン（森永乳業社製）を用いたこと及
びクロトリマゾールの濃度を試験培地１ｍｌ当たり２０
０μｇとした試料を調製したことを除き、試験例６と同
一の方法により試料を調製した。
びクロトリマゾールの濃度を試験培地１ｍｌ当たり２０
０μｇとした試料を調製したことを除き、試験例６と同
一の方法により試料を調製した。
【００４８】２）試験の方法 試験菌としてトリコフィトン・メンタグロファイテス
（Trichophyton mentagrophytes)ＴＩＭＭ１１８９株
（帝京大学医真菌センターから入手）の胞子を寒天スラ
ントから掻き取り、これを、最終胞子濃度約１０4 ／ｍ
ｌの割合で試験培地に添加し、２７℃で４日間培養した
ことを除き、試験例１と同様の方法によって試験した。
（Trichophyton mentagrophytes)ＴＩＭＭ１１８９株
（帝京大学医真菌センターから入手）の胞子を寒天スラ
ントから掻き取り、これを、最終胞子濃度約１０4 ／ｍ
ｌの割合で試験培地に添加し、２７℃で４日間培養した
ことを除き、試験例１と同様の方法によって試験した。
【００４９】３）試験結果 この試験の結果は表８に示すとおりである。表８から明
らかなように、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌ
単独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、クロトリ
マゾール単独では２００ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑制し
たが、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌが共存す
ることによって、菌の増殖を抑制するのに必要なクロト
リマゾール量は５０ｎｇ／ｍｌ（１／４）にまで低減し
た。このことは、ラクトフェリンを共存させることによ
って、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に低減できる
程度に抗真菌活性を増強できることを示す。真菌及びラ
クトフェリンの種類を変更して試験したが、ほぼ同様の
結果が得られた。
らかなように、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌ
単独では菌の増殖を抑制し得なかった。一方、クロトリ
マゾール単独では２００ｎｇ／ｍｌで菌の増殖を抑制し
たが、ウシ・ラクトフェリン１００μｇ／ｍｌが共存す
ることによって、菌の増殖を抑制するのに必要なクロト
リマゾール量は５０ｎｇ／ｍｌ（１／４）にまで低減し
た。このことは、ラクトフェリンを共存させることによ
って、アゾール系抗真菌剤の使用量を顕著に低減できる
程度に抗真菌活性を増強できることを示す。真菌及びラ
クトフェリンの種類を変更して試験したが、ほぼ同様の
結果が得られた。
【００５０】
【表８】
【００５１】
【実施例】次に実施例により本発明を更に具体的に説明
するが、本発明は以下の実施例により何ら限定されるも
のではない。 実施例１ ケトコナゾール（シグマ社製）１ｍｇに対してウシ・ラ
クトフェリン（森永乳業社製）１０ｇの割合で混合し、
内服用抗真菌剤を製造した。
するが、本発明は以下の実施例により何ら限定されるも
のではない。 実施例１ ケトコナゾール（シグマ社製）１ｍｇに対してウシ・ラ
クトフェリン（森永乳業社製）１０ｇの割合で混合し、
内服用抗真菌剤を製造した。
【００５２】実施例２ 注射用水（大塚製薬社製）１０ｍｌに、ケトコナゾール
（シグマ社製）１ｍｇ、ヒト・ラクトフェリン（シグマ
社製）１ｇ及び塩化ナトリウム（和光純薬社製）１００
ｍｇの割合で溶解し、ｐＨを７に調整し、濾過滅菌し、
１ｍｌずつアンプルに充填し、注射用の抗真菌剤１０本
を得た。
（シグマ社製）１ｍｇ、ヒト・ラクトフェリン（シグマ
社製）１ｇ及び塩化ナトリウム（和光純薬社製）１００
ｍｇの割合で溶解し、ｐＨを７に調整し、濾過滅菌し、
１ｍｌずつアンプルに充填し、注射用の抗真菌剤１０本
を得た。
【００５３】実施例３ ウシ・アポラクトフェリン（森永乳業社製）１０ｇ、パ
ラオキシ安息香酸メチル（ナカライテスク社製）０．１
ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル（ナカライテスク社
製）０．１ｇ、プロピレングリコール（ナカライテスク
社製）１２ｇ、精製水２７．８ｇを加温しながら撹袢溶
解した。別に予め、クロトリマゾール（シグマ社製）５
ｍｇ、白色ワセリン（ナカライテスク社製）２５ｇ、ス
テアリルアルコール（ナカライテスク社製）２０ｇ、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油（ナカライテスク社製）
４ｇ、モノステアリン酸グリセリン（ナカライテスク社
製）１ｇを加温しながら撹袢混合した溶液を前記溶液に
添加し、ホモミキサーを用いて乳化し、Ｏ／Ｗ型クリー
ムを調製し、１０ｇずつアルミチューブに充填し、外用
抗真菌剤１０個を得た。
ラオキシ安息香酸メチル（ナカライテスク社製）０．１
ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル（ナカライテスク社
製）０．１ｇ、プロピレングリコール（ナカライテスク
社製）１２ｇ、精製水２７．８ｇを加温しながら撹袢溶
解した。別に予め、クロトリマゾール（シグマ社製）５
ｍｇ、白色ワセリン（ナカライテスク社製）２５ｇ、ス
テアリルアルコール（ナカライテスク社製）２０ｇ、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油（ナカライテスク社製）
４ｇ、モノステアリン酸グリセリン（ナカライテスク社
製）１ｇを加温しながら撹袢混合した溶液を前記溶液に
添加し、ホモミキサーを用いて乳化し、Ｏ／Ｗ型クリー
ムを調製し、１０ｇずつアルミチューブに充填し、外用
抗真菌剤１０個を得た。
【００５４】
【発明の効果】以上詳述したとおり、本発明は、アゾー
ル系抗真菌物質及びラクトフェリンを有効成分として含
有する抗真菌剤であり、本発明により奏せられる効果は
次のとおりである。 １）本発明の抗真菌剤は、少用量で強い抗真菌効果を有
するので、種々の真菌症の治療剤として使用できる。 ２）本発明の抗真菌剤は、消化管内でのカンジダ菌の異
常増殖の阻止手段としても、安全に使用できる。 ３）本発明の抗真菌剤は、副作用が少なく、耐性菌の出
現頻度が低下する。 ４）本発明によれば、抗真菌作用を示さない低濃度レベ
ルのラクトフェリンの併用で、アゾール系抗真菌剤の使
用量を顕著に低減することができる。
ル系抗真菌物質及びラクトフェリンを有効成分として含
有する抗真菌剤であり、本発明により奏せられる効果は
次のとおりである。 １）本発明の抗真菌剤は、少用量で強い抗真菌効果を有
するので、種々の真菌症の治療剤として使用できる。 ２）本発明の抗真菌剤は、消化管内でのカンジダ菌の異
常増殖の阻止手段としても、安全に使用できる。 ３）本発明の抗真菌剤は、副作用が少なく、耐性菌の出
現頻度が低下する。 ４）本発明によれば、抗真菌作用を示さない低濃度レベ
ルのラクトフェリンの併用で、アゾール系抗真菌剤の使
用量を顕著に低減することができる。
Claims (3)
- 【請求項１】 アゾール系抗真菌物質及びラクトフェリ
ンを有効成分として含有することを特徴とする抗真菌
剤。 - 【請求項２】 アゾール系抗真菌物質が、クロトリマゾ
ール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、イトラコナゾ
ール又はこれらの混合物である請求項１に記載の抗真菌
剤。 - 【請求項３】 アゾール系抗真菌物質１部（重量）に対
してラクトフェリンが少なくとも１００部（重量）の割
合で含有されている請求項１又は請求項２に記載の抗真
菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17825595A JP3849988B2 (ja) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | 抗真菌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17825595A JP3849988B2 (ja) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | 抗真菌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH092970A true JPH092970A (ja) | 1997-01-07 |
| JP3849988B2 JP3849988B2 (ja) | 2006-11-22 |
Family
ID=16045303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17825595A Expired - Fee Related JP3849988B2 (ja) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | 抗真菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3849988B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002114680A (ja) * | 2000-07-31 | 2002-04-16 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 抗真菌剤 |
| EP1360961A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-12 | AM-Pharma B.V. | Use of antimicrobial peptides for potentiating the activity of antimicrobial agents |
| JP2007091661A (ja) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 外用抗真菌剤組成物 |
| JP2007091643A (ja) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 医療用抗白癬菌剤 |
| JP2008156346A (ja) * | 2006-11-29 | 2008-07-10 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 抗真菌医薬組成物 |
-
1995
- 1995-06-21 JP JP17825595A patent/JP3849988B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002114680A (ja) * | 2000-07-31 | 2002-04-16 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 抗真菌剤 |
| EP1360961A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-12 | AM-Pharma B.V. | Use of antimicrobial peptides for potentiating the activity of antimicrobial agents |
| JP2007091661A (ja) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 外用抗真菌剤組成物 |
| JP2007091643A (ja) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 医療用抗白癬菌剤 |
| JP2008156346A (ja) * | 2006-11-29 | 2008-07-10 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 抗真菌医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3849988B2 (ja) | 2006-11-22 |
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