JPH09281078A - Ｄｎａ塩基配列決定装置 - Google Patents
Ｄｎａ塩基配列決定装置Info
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- JPH09281078A JPH09281078A JP8112074A JP11207496A JPH09281078A JP H09281078 A JPH09281078 A JP H09281078A JP 8112074 A JP8112074 A JP 8112074A JP 11207496 A JP11207496 A JP 11207496A JP H09281078 A JPH09281078 A JP H09281078A
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- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
- G01N21/6456—Spatial resolved fluorescence measurements; Imaging
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
- G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
- G01N27/416—Systems
- G01N27/447—Systems using electrophoresis
- G01N27/44704—Details; Accessories
- G01N27/44717—Arrangements for investigating the separated zones, e.g. localising zones
- G01N27/44721—Arrangements for investigating the separated zones, e.g. localising zones by optical means
- G01N27/44726—Arrangements for investigating the separated zones, e.g. localising zones by optical means using specific dyes, markers or binding molecules
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 安価な光源と安価な受光系を使用し小型化さ
れたＤＮＡ塩基配列決定装置を提供する。 【解決手段】 蛍光標識されたＤＮＡ断片用の多数の泳
動路を有する、垂直に保持される平板型ゲル電気泳動手
段、該電気泳動手段の泳動路に励起光を照射する励起光
源、該励起光によって照射された蛍光標識ＤＮＡ断片か
ら発生された蛍光を検出し電気信号に変換する蛍光検出
手段とからなるＤＮＡ塩基配列決定装置において、前記
励起光源は高輝度発光ダイオード（ＬＥＤ）からなり、
前記蛍光検出手段は屈折率分布型レンズアレー，フィル
タおよびＣＣＤラインセンサから構成されており、前記
高輝度発光ダイオードは電子冷熱器を有する温調回路に
接続されていることを特徴とするＤＮＡ塩基配列決定装
置。
れたＤＮＡ塩基配列決定装置を提供する。 【解決手段】 蛍光標識されたＤＮＡ断片用の多数の泳
動路を有する、垂直に保持される平板型ゲル電気泳動手
段、該電気泳動手段の泳動路に励起光を照射する励起光
源、該励起光によって照射された蛍光標識ＤＮＡ断片か
ら発生された蛍光を検出し電気信号に変換する蛍光検出
手段とからなるＤＮＡ塩基配列決定装置において、前記
励起光源は高輝度発光ダイオード（ＬＥＤ）からなり、
前記蛍光検出手段は屈折率分布型レンズアレー，フィル
タおよびＣＣＤラインセンサから構成されており、前記
高輝度発光ダイオードは電子冷熱器を有する温調回路に
接続されていることを特徴とするＤＮＡ塩基配列決定装
置。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＤＮＡ塩基配列決定
装置に関する。更に詳細には、本発明は蛍光標識を用い
てＤＮＡの塩基配列を効率的に迅速に決定することので
きる装置に関する。
装置に関する。更に詳細には、本発明は蛍光標識を用い
てＤＮＡの塩基配列を効率的に迅速に決定することので
きる装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＤＮＡ等の塩基配列を決定する方法とし
て、ゲル電気泳動法が広く実施されている。
て、ゲル電気泳動法が広く実施されている。
【０００３】電気泳動する際に、従来は試料をラジオア
イソトープでラベルし、分析していたが、この方法では
手間と時間がかかる難点があった。更に、放射能管理の
点から常に最大限の安全性と管理が求められ、特別な施
設内でなければ分析を行うことができない。このため、
最近では、試料を蛍光体でラベルする方式が検討されて
いる。
イソトープでラベルし、分析していたが、この方法では
手間と時間がかかる難点があった。更に、放射能管理の
点から常に最大限の安全性と管理が求められ、特別な施
設内でなければ分析を行うことができない。このため、
最近では、試料を蛍光体でラベルする方式が検討されて
いる。
【０００４】光を用いる方法では、蛍光ラベルしたＤＮ
Ａ断片をゲル中を泳動させるが、泳動開始部から、１５
〜２０cm下方に各泳動路毎に光励起部と光検出器を設け
ておき、ここを通過するＤＮＡ断片を順に計測する。例
えば、配列を決定しようとするＤＮＡ鎖を鋳型として酵
素反応（ダイデオキシ法）による操作で末端塩基種がわ
かった種々の長さのＤＮＡを複製し、これらに蛍光体を
標識する。つまり、蛍光体で標識されたアデニン（Ａ）
断片群，シトシン（Ｃ）断片群，グアニン（Ｇ）断片群
およびチミン（Ｔ）断片群を得る。これらの断片群を混
合して電気泳動用ゲルの別々の泳動レーン溝に注入し、
電圧を印加する。ＤＮＡは負の電荷を持つ鎖状の重合体
高分子のため、ゲル中を分子量に反比例した速度で移動
する。短い（分子量の小さい）ＤＮＡ鎖ほど早く、長い
（分子量の大きい）ＤＮＡ鎖ほどゆっくりと移動するの
で、分子量によりＤＮＡを分画できる。
Ａ断片をゲル中を泳動させるが、泳動開始部から、１５
〜２０cm下方に各泳動路毎に光励起部と光検出器を設け
ておき、ここを通過するＤＮＡ断片を順に計測する。例
えば、配列を決定しようとするＤＮＡ鎖を鋳型として酵
素反応（ダイデオキシ法）による操作で末端塩基種がわ
かった種々の長さのＤＮＡを複製し、これらに蛍光体を
標識する。つまり、蛍光体で標識されたアデニン（Ａ）
断片群，シトシン（Ｃ）断片群，グアニン（Ｇ）断片群
およびチミン（Ｔ）断片群を得る。これらの断片群を混
合して電気泳動用ゲルの別々の泳動レーン溝に注入し、
電圧を印加する。ＤＮＡは負の電荷を持つ鎖状の重合体
高分子のため、ゲル中を分子量に反比例した速度で移動
する。短い（分子量の小さい）ＤＮＡ鎖ほど早く、長い
（分子量の大きい）ＤＮＡ鎖ほどゆっくりと移動するの
で、分子量によりＤＮＡを分画できる。
【０００５】特開昭６３−２１５５６号公報には、レー
ザで照射される電気泳動装置のゲル上のラインと光ダイ
オードアレイの配列方向が電気泳動装置内のＤＮＡ断片
の泳動方向と直角となるように構成されたＤＮＡ塩基配
列決定装置が開示されている。
ザで照射される電気泳動装置のゲル上のラインと光ダイ
オードアレイの配列方向が電気泳動装置内のＤＮＡ断片
の泳動方向と直角となるように構成されたＤＮＡ塩基配
列決定装置が開示されている。
【０００６】図１４は該装置の構成を説明する模式図で
ある。図１４の装置では、光源７０から出たレーザ光は
ミラー７２で反射され、泳動板７４のゲル中の一定ポイ
ントに横から水平にレーザ光を照射する。ゲル中を泳動
してきた蛍光ラベルされたＤＮＡ断片７６がこの照射領
域を通過する際、このＤＮＡ断片から蛍光が順次放出さ
れる。このとき、蛍光放出の水平位置から末端塩基の種
類が、また、泳動スタートからの泳動時間の差から断片
の長さを、更に、発光波長で検体の識別ができる。各泳
動路からの蛍光はレンズ７８によりイメージインテンシ
ファイヤ８０の受光部８２で結像する。この信号は増幅
されて光ダイオードアレイ８４で電気信号に変換されて
計測される。計測結果をコンピュータ処理することによ
って各ＤＮＡ断片の配列を計算し、目的とするＤＮＡの
塩基配列を決定する。
ある。図１４の装置では、光源７０から出たレーザ光は
ミラー７２で反射され、泳動板７４のゲル中の一定ポイ
ントに横から水平にレーザ光を照射する。ゲル中を泳動
してきた蛍光ラベルされたＤＮＡ断片７６がこの照射領
域を通過する際、このＤＮＡ断片から蛍光が順次放出さ
れる。このとき、蛍光放出の水平位置から末端塩基の種
類が、また、泳動スタートからの泳動時間の差から断片
の長さを、更に、発光波長で検体の識別ができる。各泳
動路からの蛍光はレンズ７８によりイメージインテンシ
ファイヤ８０の受光部８２で結像する。この信号は増幅
されて光ダイオードアレイ８４で電気信号に変換されて
計測される。計測結果をコンピュータ処理することによ
って各ＤＮＡ断片の配列を計算し、目的とするＤＮＡの
塩基配列を決定する。
【０００７】ＤＮＡ塩基配列決定装置のパーソナル化が
進む中で、装置の低価格化、小型化と性能（解析塩基
長）向上が最大の課題となりつつある。図１４に示され
た装置は光源にアルゴンレーザ又はＨｅ−Ｎｅ（Ｙ）レ
ーザを使用し、受光系イメージインテンシファイヤを使
用している。レーザ光源は寿命が比較的短いために、一
定の性能を維持するために定期的に交換しなければなら
ない。しかし、レーザ光源は高価なので、交換には多大
な出費を必要とする。また、レーザ光源は発振装置の他
に駆動用の電源を必要とするので、装置を小型化する際
のネックとなっていた。また、受光系に使用されるイメ
ージインテンシファイヤも高価であるばかりか、比較的
に大型の装置であり、ＤＮＡ塩基配列決定装置の小型化
の障害になっていた。
進む中で、装置の低価格化、小型化と性能（解析塩基
長）向上が最大の課題となりつつある。図１４に示され
た装置は光源にアルゴンレーザ又はＨｅ−Ｎｅ（Ｙ）レ
ーザを使用し、受光系イメージインテンシファイヤを使
用している。レーザ光源は寿命が比較的短いために、一
定の性能を維持するために定期的に交換しなければなら
ない。しかし、レーザ光源は高価なので、交換には多大
な出費を必要とする。また、レーザ光源は発振装置の他
に駆動用の電源を必要とするので、装置を小型化する際
のネックとなっていた。また、受光系に使用されるイメ
ージインテンシファイヤも高価であるばかりか、比較的
に大型の装置であり、ＤＮＡ塩基配列決定装置の小型化
の障害になっていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は安価な光源と安価な受光系を使用し小型化されたＤＮ
Ａ塩基配列決定装置を提供することである。
は安価な光源と安価な受光系を使用し小型化されたＤＮ
Ａ塩基配列決定装置を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】前記課題は、蛍光標識さ
れたＤＮＡ断片用の多数の泳動路を有する、垂直に保持
される平板型ゲル電気泳動手段、該電気泳動手段の泳動
路に励起光を照射する励起光源、該励起光によって照射
された蛍光標識ＤＮＡ断片から発生された蛍光を検出し
電気信号に変換する蛍光検出手段とからなるＤＮＡ塩基
配列決定装置において、前記励起光源は高輝度発光ダイ
オード（ＬＥＤ）からなり、前記蛍光検出手段は屈折率
分布型レンズアレー，フィルタおよびＣＣＤラインセン
サから構成されており、前記高輝度発光ダイオードは電
子冷熱器を有する温調回路に接続されていることを特徴
とするＤＮＡ塩基配列決定装置により解決される。
れたＤＮＡ断片用の多数の泳動路を有する、垂直に保持
される平板型ゲル電気泳動手段、該電気泳動手段の泳動
路に励起光を照射する励起光源、該励起光によって照射
された蛍光標識ＤＮＡ断片から発生された蛍光を検出し
電気信号に変換する蛍光検出手段とからなるＤＮＡ塩基
配列決定装置において、前記励起光源は高輝度発光ダイ
オード（ＬＥＤ）からなり、前記蛍光検出手段は屈折率
分布型レンズアレー，フィルタおよびＣＣＤラインセン
サから構成されており、前記高輝度発光ダイオードは電
子冷熱器を有する温調回路に接続されていることを特徴
とするＤＮＡ塩基配列決定装置により解決される。
【００１０】
【発明の実施の形態】図１は本発明のＤＮＡ塩基配列決
定装置の一例の模式的構成を示す部分概要斜視図であ
る。本発明のＤＮＡ塩基配列決定装置では、泳動板７４
を間に挟んで、励起光源としての高輝度発光ダイオード
群１と蛍光検出手段２とが相互に対向して配置されてい
る。図２は励起光源の高輝度発光ダイオード群１と、泳
動板７４と、蛍光検出手段２との配置関係を示す平面図
である。
定装置の一例の模式的構成を示す部分概要斜視図であ
る。本発明のＤＮＡ塩基配列決定装置では、泳動板７４
を間に挟んで、励起光源としての高輝度発光ダイオード
群１と蛍光検出手段２とが相互に対向して配置されてい
る。図２は励起光源の高輝度発光ダイオード群１と、泳
動板７４と、蛍光検出手段２との配置関係を示す平面図
である。
【００１１】図２に示されるように、複数個の高輝度発
光ダイオードが一列に配列されて励起光源１を構成して
いる。前記のように、ＤＮＡはアデニン（Ａ），シトシ
ン（Ｃ），グアニン（Ｇ）およびチミン（Ｔ）から構成
されているので、これら４種類の塩基で一つのＤＮＡサ
ンプルを形成する。従って、図１に示されるように、１
個のＤＮＡサンプルについて４本の泳動路８６が使用さ
れる。本発明では、このＤＮＡサンプル１個につき、１
個の高輝度発光ダイオードを使用する。すなわち、１個
の高輝度発光ダイオードが４本の泳動路をカバーする。
光ダイオードが一列に配列されて励起光源１を構成して
いる。前記のように、ＤＮＡはアデニン（Ａ），シトシ
ン（Ｃ），グアニン（Ｇ）およびチミン（Ｔ）から構成
されているので、これら４種類の塩基で一つのＤＮＡサ
ンプルを形成する。従って、図１に示されるように、１
個のＤＮＡサンプルについて４本の泳動路８６が使用さ
れる。本発明では、このＤＮＡサンプル１個につき、１
個の高輝度発光ダイオードを使用する。すなわち、１個
の高輝度発光ダイオードが４本の泳動路をカバーする。
【００１２】図１及び図２において、蛍光検出手段２は
例えば、屈折率分布型レンズアレー３と、フィルタが二
枚重ねされた蛍光濾波手段５（下記で詳細に説明する）
と固体撮像素子例えば、ＣＣＤ（荷電結合素子）ライン
センサ７とから構成される。泳動板７４のゲル電解質層
８６の各泳動路８８に沿って下方に向かって泳動されて
きたＤＮＡ断片７６に、高輝度発光ダイオード１からの
励起光が正面から照射されたとき蛍光が発生する。この
蛍光は屈折率分布型レンズアレー３に入射し、このレン
ズアレーを通過した光は次いでフィルタ５に入射する。
このフィルタで蛍光成分以外の波長の、励起光、迷光あ
るいはバックグランド光などはカットされる。その後、
フィルタを通過した蛍光はＣＣＤラインセンサ７で受光
され、電気信号に変換される。固体撮像素子としては、
ＣＣＤラインセンサの他に、ＭＯＳタイプ又はホトダイ
オードアレーなども同様に使用できる。
例えば、屈折率分布型レンズアレー３と、フィルタが二
枚重ねされた蛍光濾波手段５（下記で詳細に説明する）
と固体撮像素子例えば、ＣＣＤ（荷電結合素子）ライン
センサ７とから構成される。泳動板７４のゲル電解質層
８６の各泳動路８８に沿って下方に向かって泳動されて
きたＤＮＡ断片７６に、高輝度発光ダイオード１からの
励起光が正面から照射されたとき蛍光が発生する。この
蛍光は屈折率分布型レンズアレー３に入射し、このレン
ズアレーを通過した光は次いでフィルタ５に入射する。
このフィルタで蛍光成分以外の波長の、励起光、迷光あ
るいはバックグランド光などはカットされる。その後、
フィルタを通過した蛍光はＣＣＤラインセンサ７で受光
され、電気信号に変換される。固体撮像素子としては、
ＣＣＤラインセンサの他に、ＭＯＳタイプ又はホトダイ
オードアレーなども同様に使用できる。
【００１３】本発明のＤＮＡ塩基配列決定装置では、照
射励起光源として高輝度発光ダイオードを使用するが、
蛍光用の照射励起光源として使用する場合、以下の問題
点を解消する必要がある。 バンドギャップの温度による変化に由来する発光波長
の推移、及び 温度変化による発光効率の変化。 前記の及びが発生すると蛍光強度が変化するため、
蛍光強度をサンプルの情報として利用するＤＮＡ塩基配
列決定装置では、前記及びについて安定化を図る必
要がある。
射励起光源として高輝度発光ダイオードを使用するが、
蛍光用の照射励起光源として使用する場合、以下の問題
点を解消する必要がある。 バンドギャップの温度による変化に由来する発光波長
の推移、及び 温度変化による発光効率の変化。 前記の及びが発生すると蛍光強度が変化するため、
蛍光強度をサンプルの情報として利用するＤＮＡ塩基配
列決定装置では、前記及びについて安定化を図る必
要がある。
【００１４】図３は高輝度発光ダイオードの各温度にお
ける波長（ｎｍ）と発光強度の関係を示す特性図であ
る。図４は温度による高輝度発光ダイオードの発光ピー
ク波長の変化を示す特性図である。図４から明らかなよ
うに、高輝度発光ダイオードのピーク波長λpは０．１
４ｎｍ／℃の割合で変化する。図５は温度と高輝度発光
ダイオードの順電流の変化を示す特性図である。図５に
示された特性から明らかなように、温度の上昇につれて
高輝度発光ダイオードの順電流が増大する。
ける波長（ｎｍ）と発光強度の関係を示す特性図であ
る。図４は温度による高輝度発光ダイオードの発光ピー
ク波長の変化を示す特性図である。図４から明らかなよ
うに、高輝度発光ダイオードのピーク波長λpは０．１
４ｎｍ／℃の割合で変化する。図５は温度と高輝度発光
ダイオードの順電流の変化を示す特性図である。図５に
示された特性から明らかなように、温度の上昇につれて
高輝度発光ダイオードの順電流が増大する。
【００１５】従って、図６に示されるような、高輝度発
光ダイオードチップの安定化回路を使用する事が好まし
い。高輝度発光ダイオードチップ１はペルチェ素子１９
に密着され、ペルチェ素子１９にはヒートシンク２１が
接続されている。高輝度発光ダイオードチップ１は定電
流電源２に接続され、高輝度発光ダイオードチップ１と
定電流電源２との間には電流検出器４が設けられてい
る。電流検出器４における順電流検出値は差動アンプ６
に入力され、一方、可変電圧源８の温度設定値も差動ア
ンプ６に入力される。差動アンプ６により順電流検出値
と温度設定値とが比較され、その差分がペルチェコント
ローラ１０によりペルチェ素子１９にフィードバックさ
れ、高輝度発光ダイオードチップ１の温度を一定に保持
する。具体的は調整方法としては、先ず高輝度発光ダイ
オードチップ１を発光させ、波長を測定する。次いで、
所定の波長となるように温度設定を調整する。その後、
ペルチェコントローラ１０によりペルチェ素子１９を駆
動させ、高輝度発光ダイオードチップ１の温度を一定に
維持する。斯くして、高輝度発光ダイオードチップ１の
波長及び出力の安定化が図られる。高輝度発光ダイオー
ドは各高輝度発光ダイオードにより出力のバラツキがあ
るので、各高輝度発光ダイオードにそれぞれの温度制御
系を一体化させることにより高輝度発光ダイオード群全
体の出力を一定にすることができる。
光ダイオードチップの安定化回路を使用する事が好まし
い。高輝度発光ダイオードチップ１はペルチェ素子１９
に密着され、ペルチェ素子１９にはヒートシンク２１が
接続されている。高輝度発光ダイオードチップ１は定電
流電源２に接続され、高輝度発光ダイオードチップ１と
定電流電源２との間には電流検出器４が設けられてい
る。電流検出器４における順電流検出値は差動アンプ６
に入力され、一方、可変電圧源８の温度設定値も差動ア
ンプ６に入力される。差動アンプ６により順電流検出値
と温度設定値とが比較され、その差分がペルチェコント
ローラ１０によりペルチェ素子１９にフィードバックさ
れ、高輝度発光ダイオードチップ１の温度を一定に保持
する。具体的は調整方法としては、先ず高輝度発光ダイ
オードチップ１を発光させ、波長を測定する。次いで、
所定の波長となるように温度設定を調整する。その後、
ペルチェコントローラ１０によりペルチェ素子１９を駆
動させ、高輝度発光ダイオードチップ１の温度を一定に
維持する。斯くして、高輝度発光ダイオードチップ１の
波長及び出力の安定化が図られる。高輝度発光ダイオー
ドは各高輝度発光ダイオードにより出力のバラツキがあ
るので、各高輝度発光ダイオードにそれぞれの温度制御
系を一体化させることにより高輝度発光ダイオード群全
体の出力を一定にすることができる。
【００１６】高輝度発光ダイオードの発光波長は５５０
〜６３０ｎｍである。使用する蛍光標識の蛍光波長に応
じて発光波長を変化させることが好ましい。例えば、蛍
光標識としてテキサスレッドを使用する場合、この蛍光
標識より発せられる蛍光の中心波長は６１５ｎｍなの
で、５９０〜５９５ｎｍの波長帯の光を発光する高輝度
発光ダイオードを使用することが好ましい。従って、図
３の特性図より、１５℃〜２５℃に各高輝度発光ダイオ
ードを維持するように温度制御することが好ましいこと
が理解できる。
〜６３０ｎｍである。使用する蛍光標識の蛍光波長に応
じて発光波長を変化させることが好ましい。例えば、蛍
光標識としてテキサスレッドを使用する場合、この蛍光
標識より発せられる蛍光の中心波長は６１５ｎｍなの
で、５９０〜５９５ｎｍの波長帯の光を発光する高輝度
発光ダイオードを使用することが好ましい。従って、図
３の特性図より、１５℃〜２５℃に各高輝度発光ダイオ
ードを維持するように温度制御することが好ましいこと
が理解できる。
【００１７】図７は屈折率分布型レンズアレー３の模式
的拡大斜視図である。本発明で使用される屈折率分布型
レンズは、別名セルフォックレンズとも呼ばれ、屈折率
が半径方向に分布をもつ円柱状のレンズ９である。屈折
率分布型レンズで密着して蛍光像を結像させると、中心
〜端の間で均一な信号レベルがとれる。その結果、Ｓ／
Ｎの均一性が向上し、泳動板周辺部のレーンにおいて
も、中心付近と同様の塩基長読取が可能となる。屈折率
分布型レンズをアレー状に並べた場合、隣合ったレンズ
像が重なり合い、レンズの配置エリアにおいて１：１の
正立結像系が得られる。本発明で使用するセルフォック
レンズは例えば、ＳＬＡ−２０Ｂ（Ｆ０．９６）の商品
コードで市販されている直径が約１ｍｍで長さが約１２
〜１３ｍｍ程度のものである。セルフォックレンズは一
段のアレー状で使用することもできる。しかし、本発明
では、このセルフォックレンズを上下２段に組み合わ
せ、一段約２００本で合計４００本使用することにより
レンズアレーを構成している。セルフォックレンズを上
下２段に組み合わせて使用する理由は、レンズ内に取り
込まれる光の量を多くして分解能を上げるためである。
セルフォックレンズを上下２段に組み合わせることによ
りレンズ系全体の開孔率が上昇し、微弱な蛍光も検出す
ることが可能になる。従って、所望により、セルフォッ
クレンズを３段以上重ねることも可能である。言うまで
もなく、レンズ９を束ねてレンズアレー３を構成するた
めに、レンズ９は適当な筐体または保持具により支持さ
れている。本発明では、このセルフォックレンズの代わ
りに、従来から常用されているカメラレンズを使用する
こともできる。
的拡大斜視図である。本発明で使用される屈折率分布型
レンズは、別名セルフォックレンズとも呼ばれ、屈折率
が半径方向に分布をもつ円柱状のレンズ９である。屈折
率分布型レンズで密着して蛍光像を結像させると、中心
〜端の間で均一な信号レベルがとれる。その結果、Ｓ／
Ｎの均一性が向上し、泳動板周辺部のレーンにおいて
も、中心付近と同様の塩基長読取が可能となる。屈折率
分布型レンズをアレー状に並べた場合、隣合ったレンズ
像が重なり合い、レンズの配置エリアにおいて１：１の
正立結像系が得られる。本発明で使用するセルフォック
レンズは例えば、ＳＬＡ−２０Ｂ（Ｆ０．９６）の商品
コードで市販されている直径が約１ｍｍで長さが約１２
〜１３ｍｍ程度のものである。セルフォックレンズは一
段のアレー状で使用することもできる。しかし、本発明
では、このセルフォックレンズを上下２段に組み合わ
せ、一段約２００本で合計４００本使用することにより
レンズアレーを構成している。セルフォックレンズを上
下２段に組み合わせて使用する理由は、レンズ内に取り
込まれる光の量を多くして分解能を上げるためである。
セルフォックレンズを上下２段に組み合わせることによ
りレンズ系全体の開孔率が上昇し、微弱な蛍光も検出す
ることが可能になる。従って、所望により、セルフォッ
クレンズを３段以上重ねることも可能である。言うまで
もなく、レンズ９を束ねてレンズアレー３を構成するた
めに、レンズ９は適当な筐体または保持具により支持さ
れている。本発明では、このセルフォックレンズの代わ
りに、従来から常用されているカメラレンズを使用する
こともできる。
【００１８】図８は図１に示された蛍光検出手段２のア
センブリー（組立体）の一例の部分切欠斜視図である。
図８に示されるように、レンズアレー３は適当な固定板
１１により狭持されている。この固定板の一方はフィル
タマウント１３に固着されている。フィルタマウント１
３の内部には二枚重ねフィルタ５が実装されている。フ
ィルタマウント１３に隣接してＣＣＤマウント１５が密
着されている。このＣＣＤマウント１５の内部にＣＣＤ
ラインセンサ７が設けられている。ＣＣＤは駆動により
発熱して暗電流が増大し、ノイズの発生、それによるＳ
／Ｎ比の低下などをきたす恐れがある。このため、ＣＣ
Ｄラインセンサ７の背後には均熱帯１７が密着され、更
にこの均熱帯１７にはペルチェ素子のような電子冷熱器
１９が配設されている。ペルチェ素子１９によりＣＣＤ
ラインセンサを１０℃〜１５℃程度の範囲内の温度に維
持することが好ましい。更に、この電子冷熱器１９の放
熱特性を向上させるために、ヒートシンク２１が固着さ
れている。均熱帯１７および電子冷熱器１９は冷却マウ
ント２３により保持されている。一般的にＣＣＤはＣＣ
Ｄ基板に実装されて使用されるが、図８および下記の図
９では基板部分は省略され図示されていない。
センブリー（組立体）の一例の部分切欠斜視図である。
図８に示されるように、レンズアレー３は適当な固定板
１１により狭持されている。この固定板の一方はフィル
タマウント１３に固着されている。フィルタマウント１
３の内部には二枚重ねフィルタ５が実装されている。フ
ィルタマウント１３に隣接してＣＣＤマウント１５が密
着されている。このＣＣＤマウント１５の内部にＣＣＤ
ラインセンサ７が設けられている。ＣＣＤは駆動により
発熱して暗電流が増大し、ノイズの発生、それによるＳ
／Ｎ比の低下などをきたす恐れがある。このため、ＣＣ
Ｄラインセンサ７の背後には均熱帯１７が密着され、更
にこの均熱帯１７にはペルチェ素子のような電子冷熱器
１９が配設されている。ペルチェ素子１９によりＣＣＤ
ラインセンサを１０℃〜１５℃程度の範囲内の温度に維
持することが好ましい。更に、この電子冷熱器１９の放
熱特性を向上させるために、ヒートシンク２１が固着さ
れている。均熱帯１７および電子冷熱器１９は冷却マウ
ント２３により保持されている。一般的にＣＣＤはＣＣ
Ｄ基板に実装されて使用されるが、図８および下記の図
９では基板部分は省略され図示されていない。
【００１９】図９を参照する。図９は励起光源１及び蛍
光検出手段２をＤＮＡ塩基配列決定装置に配置した状態
を示す模式的断面図である。垂直に保持された泳動板７
４を間に挟んで、一方の側に励起光源アセンブリー１を
配置し、他方の側に蛍光検出手段アセンブリー２を配置
する。励起光源アセンブリー１と蛍光検出手段アセンブ
リー２は同軸上で正対して配置することが好ましい。高
輝度発光ダイオードチップはＣＣＤラインセンサ７と同
様に、背後に均熱帯１７が密着され、更にこの均熱帯１
７にペルチェ素子１９が配設され、ペルチェ素子１９の
放熱特性を向上させるために、ヒートシンク２１が固着
されている。泳動板のレーザ光入射位置７６からセルフ
ォックレンズアレー前端までの距離は特に限定されない
が、本発明の実施例では約１５ｍｍとされている。ま
た、セルフォックレンズアレー後端からＣＣＤラインセ
ンサ７の表面までの距離も特に限定されないが、本発明
の実施例では約１５ｍｍとされている。泳動板のレーザ
光入射位置７６からセルフォックレンズアレー前端まで
の距離およびセルフォックレンズアレー後端からＣＣＤ
ラインセンサ７の表面までの距離は同一であっても、あ
るいは異なっていてもよい。しかし、同一であることが
好ましい。なぜなら、セルフォックレンズの倍率は１倍
なので、レンズ前方および後方の空隙は同一にすること
が好ましいからである。
光検出手段２をＤＮＡ塩基配列決定装置に配置した状態
を示す模式的断面図である。垂直に保持された泳動板７
４を間に挟んで、一方の側に励起光源アセンブリー１を
配置し、他方の側に蛍光検出手段アセンブリー２を配置
する。励起光源アセンブリー１と蛍光検出手段アセンブ
リー２は同軸上で正対して配置することが好ましい。高
輝度発光ダイオードチップはＣＣＤラインセンサ７と同
様に、背後に均熱帯１７が密着され、更にこの均熱帯１
７にペルチェ素子１９が配設され、ペルチェ素子１９の
放熱特性を向上させるために、ヒートシンク２１が固着
されている。泳動板のレーザ光入射位置７６からセルフ
ォックレンズアレー前端までの距離は特に限定されない
が、本発明の実施例では約１５ｍｍとされている。ま
た、セルフォックレンズアレー後端からＣＣＤラインセ
ンサ７の表面までの距離も特に限定されないが、本発明
の実施例では約１５ｍｍとされている。泳動板のレーザ
光入射位置７６からセルフォックレンズアレー前端まで
の距離およびセルフォックレンズアレー後端からＣＣＤ
ラインセンサ７の表面までの距離は同一であっても、あ
るいは異なっていてもよい。しかし、同一であることが
好ましい。なぜなら、セルフォックレンズの倍率は１倍
なので、レンズ前方および後方の空隙は同一にすること
が好ましいからである。
【００２０】図１０はＣＣＤ回路を含む信号処理系のブ
ロック図である。ＣＣＤラインセンサ７はＣＣＤ回路４
０により駆動される。ＣＣＤ回路４０の内容自体は公知
慣用のＣＣＤ駆動回路とほぼ同一である。すなわち、タ
イミングコントローラおよびタイミングゼネレータ回路
およびマルチプレクサなどからなる。ＣＣＤラインセン
サ７で受光され、ＣＣＤ回路４０で処理されたアナログ
出力はＨ８ボード４２に入る。このアナログ出力は増幅
器４４で増幅され、ノイズ成分を除去するためにローパ
スフィルタ４６で濾波され、Ａ／Ｄ変換器４８でデジタ
ル信号に変換され、このデジタル信号はメモリ５０およ
びＣＰＵ５２からなる演算処理システムにより処理され
る。Ｈ８ボードは更にホストコンピュータ５４に接続す
ることもできる。Ｈ８ボード４２はペルチェ素子コント
ローラ５６のＩ／Ｏも行う。サ−ミスタ（図示されてい
ない）からの信号によりペルチェ素子コントローラ５６
はペルチェ素子１９の駆動を“ＯＮ”／“ＯＦＦ”させ
る。ＣＣＤ回路にはＣＣＤ絵素信号積分回路を含めるこ
とができる。この積分回路によりノイズが低減されるば
かりか、画素調整が可能になる。例えば、ＣＣＤ出力が
６３．５μｍ／pixとすると、４ピクセル（pix ）分積
分して２５４μｍ／pix とし、４pix 積分後の結果を出
力する。
ロック図である。ＣＣＤラインセンサ７はＣＣＤ回路４
０により駆動される。ＣＣＤ回路４０の内容自体は公知
慣用のＣＣＤ駆動回路とほぼ同一である。すなわち、タ
イミングコントローラおよびタイミングゼネレータ回路
およびマルチプレクサなどからなる。ＣＣＤラインセン
サ７で受光され、ＣＣＤ回路４０で処理されたアナログ
出力はＨ８ボード４２に入る。このアナログ出力は増幅
器４４で増幅され、ノイズ成分を除去するためにローパ
スフィルタ４６で濾波され、Ａ／Ｄ変換器４８でデジタ
ル信号に変換され、このデジタル信号はメモリ５０およ
びＣＰＵ５２からなる演算処理システムにより処理され
る。Ｈ８ボードは更にホストコンピュータ５４に接続す
ることもできる。Ｈ８ボード４２はペルチェ素子コント
ローラ５６のＩ／Ｏも行う。サ−ミスタ（図示されてい
ない）からの信号によりペルチェ素子コントローラ５６
はペルチェ素子１９の駆動を“ＯＮ”／“ＯＦＦ”させ
る。ＣＣＤ回路にはＣＣＤ絵素信号積分回路を含めるこ
とができる。この積分回路によりノイズが低減されるば
かりか、画素調整が可能になる。例えば、ＣＣＤ出力が
６３．５μｍ／pixとすると、４ピクセル（pix ）分積
分して２５４μｍ／pix とし、４pix 積分後の結果を出
力する。
【００２１】屈折率分布型レンズアレー３，フィルタ５
およびＣＣＤラインセンサ７は全て同じ長さを有するこ
とが好ましい。これらは泳動板７４の横方向長さと同じ
長さ、すなわち、泳動板７４の左端から右端までの長さ
であることもできるし、あるいは、右端の泳動路から左
端の泳動路までの長さにスマイリング分の余裕を持たせ
た、泳動板の横幅よりも若干短い長さであることもでき
る。
およびＣＣＤラインセンサ７は全て同じ長さを有するこ
とが好ましい。これらは泳動板７４の横方向長さと同じ
長さ、すなわち、泳動板７４の左端から右端までの長さ
であることもできるし、あるいは、右端の泳動路から左
端の泳動路までの長さにスマイリング分の余裕を持たせ
た、泳動板の横幅よりも若干短い長さであることもでき
る。
【００２２】ＣＣＤラインセンサ７はＣＣＤを横方向に
直線状に配列したものであり、ＯＣＲあるいはＦＡＸの
走査系の光電変換部などでも使用されている。本発明で
使用されるＣＣＤの種類は特に限定されない。例えば、
ＴＣＤ１０９ＡＣ（ＰＩＸ６５×６５μｍ）などを好適
に使用できる。ＣＣＤラインセンサの上下幅（すなわ
ち、泳動方向幅）は特に限定されないが、一般的に８５
μｍ以下であることが好ましい。泳動の初期段階はＤＮ
Ａ断片の分離性が良好なので断片の検出は容易である
が、泳動の終期段階になると、ＤＮＡ断片の分離性が悪
くなり、集団的に泳動するようになる。ＣＣＤラインセ
ンサの上下幅が８５μｍ以下であれば、ＤＮＡ断片が集
団的に泳動しても、各断片を個別的に検出することがで
きる。また、ＣＣＤラインセンサを一段で使用すれば一
次元センサとなるが、２段以上重ねて使用すれば二次元
のエリアセンサとして使用することができる。
直線状に配列したものであり、ＯＣＲあるいはＦＡＸの
走査系の光電変換部などでも使用されている。本発明で
使用されるＣＣＤの種類は特に限定されない。例えば、
ＴＣＤ１０９ＡＣ（ＰＩＸ６５×６５μｍ）などを好適
に使用できる。ＣＣＤラインセンサの上下幅（すなわ
ち、泳動方向幅）は特に限定されないが、一般的に８５
μｍ以下であることが好ましい。泳動の初期段階はＤＮ
Ａ断片の分離性が良好なので断片の検出は容易である
が、泳動の終期段階になると、ＤＮＡ断片の分離性が悪
くなり、集団的に泳動するようになる。ＣＣＤラインセ
ンサの上下幅が８５μｍ以下であれば、ＤＮＡ断片が集
団的に泳動しても、各断片を個別的に検出することがで
きる。また、ＣＣＤラインセンサを一段で使用すれば一
次元センサとなるが、２段以上重ねて使用すれば二次元
のエリアセンサとして使用することができる。
【００２３】図２に示された実施例では高輝度発光ダイ
オードチップ１から放射された光は直接泳動板に入射さ
れ、１個のチップが４本の泳動路を照射する。図１１に
示された実施例では、高輝度発光ダイオードチップ１か
ら放射された光をプリズム６０及びシリンドリカルレン
ズ６２で横方向に均一に拡散させ、１個のチップで４本
の泳動路を照射することもできる。プリズム６０と共に
シリンドリカルレンズ６２を組み合わせて使用する理由
は、ＬＥＤから発光する拡がった光をサンプル上で泳動
方向に集光し、照射密度を上げるためである。この組合
わせ使用により、検出エリア内のみを効率的に照射でき
るなどの効果が得られる。
オードチップ１から放射された光は直接泳動板に入射さ
れ、１個のチップが４本の泳動路を照射する。図１１に
示された実施例では、高輝度発光ダイオードチップ１か
ら放射された光をプリズム６０及びシリンドリカルレン
ズ６２で横方向に均一に拡散させ、１個のチップで４本
の泳動路を照射することもできる。プリズム６０と共に
シリンドリカルレンズ６２を組み合わせて使用する理由
は、ＬＥＤから発光する拡がった光をサンプル上で泳動
方向に集光し、照射密度を上げるためである。この組合
わせ使用により、検出エリア内のみを効率的に照射でき
るなどの効果が得られる。
【００２４】図１２（Ａ）に示されるように、レンズ６
４を単独で使用すると、高輝度発光ダイオードチップ１
からの光は中央部が強く、周囲が弱くなる。その結果、
泳動板の照射面に対する照度分布が不均一になり、測定
結果にエラーが発生する。これに対し、図１２（Ｂ）に
示されるように、プリズム６０を使用すると、高輝度発
光ダイオードチップ１からの光はプリズムにより平行光
化され、泳動板の照射面に対する照度分布が均一にな
る。その結果、信頼性の高い測定結果が得られる。
４を単独で使用すると、高輝度発光ダイオードチップ１
からの光は中央部が強く、周囲が弱くなる。その結果、
泳動板の照射面に対する照度分布が不均一になり、測定
結果にエラーが発生する。これに対し、図１２（Ｂ）に
示されるように、プリズム６０を使用すると、高輝度発
光ダイオードチップ１からの光はプリズムにより平行光
化され、泳動板の照射面に対する照度分布が均一にな
る。その結果、信頼性の高い測定結果が得られる。
【００２５】図１３は本発明のＤＮＡ塩基配列決定装置
の別の実施例の部分概要側面図である。図１に示された
実施例と異なり、励起光源１と蛍光検出手段２の両方が
泳動板７４の同じ側に配置されている。図１３に示され
た実施例では、泳動板７４への法線に対して角度θだけ
励起光源１を傾斜させて励起光を入射させ、サンプルか
らの蛍光は、同じように角度θだけ傾斜された蛍光検出
手段２で検出する。
の別の実施例の部分概要側面図である。図１に示された
実施例と異なり、励起光源１と蛍光検出手段２の両方が
泳動板７４の同じ側に配置されている。図１３に示され
た実施例では、泳動板７４への法線に対して角度θだけ
励起光源１を傾斜させて励起光を入射させ、サンプルか
らの蛍光は、同じように角度θだけ傾斜された蛍光検出
手段２で検出する。
【００２６】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
従来のレーザ光源に代えて、安価な高輝度発光ダイオー
ドを励起光源として使用する。高輝度発光ダイオードは
レーザに比べて寿命が長く、しかも装置を大幅に小型化
することができる。高輝度発光ダイオードは各高輝度発
光ダイオードにより出力のバラツキがあるので、励起光
源としてはそのまま使用することができないが、本発明
では各高輝度発光ダイオードに温度制御機構を配設する
ことにより高輝度発光ダイオード群の出力を一定にする
ことができ、ＤＮＡ塩基配列決定装置の励起光源として
使用することを可能にした。
従来のレーザ光源に代えて、安価な高輝度発光ダイオー
ドを励起光源として使用する。高輝度発光ダイオードは
レーザに比べて寿命が長く、しかも装置を大幅に小型化
することができる。高輝度発光ダイオードは各高輝度発
光ダイオードにより出力のバラツキがあるので、励起光
源としてはそのまま使用することができないが、本発明
では各高輝度発光ダイオードに温度制御機構を配設する
ことにより高輝度発光ダイオード群の出力を一定にする
ことができ、ＤＮＡ塩基配列決定装置の励起光源として
使用することを可能にした。
【図１】本発明のＤＮＡ塩基配列決定装置の一例の部分
概要斜視図である。
概要斜視図である。
【図２】図１に示された装置の平面図である。
【図３】高輝度発光ダイオードの各温度における波長と
強度の関係を示す特性図である。
強度の関係を示す特性図である。
【図４】高輝度発光ダイオードの温度とピーク波長の関
係を示す特性図である。
係を示す特性図である。
【図５】高輝度発光ダイオードの温度と順電流の関係を
示す特性図である。
示す特性図である。
【図６】高輝度発光ダイオードの温度制御機構の一例の
回路図である。
回路図である。
【図７】屈折率分布型レンズアレーの模式的拡大斜視図
である。
である。
【図８】蛍光検出手段のアセンブリー（組立体）の一例
の部分切欠斜視図である。
の部分切欠斜視図である。
【図９】蛍光検出手段のアセンブリーと励起光源のアセ
ンブリーをＤＮＡ塩基配列決定装置に配置した状態の一
例を示す模式的断面図である。
ンブリーをＤＮＡ塩基配列決定装置に配置した状態の一
例を示す模式的断面図である。
【図１０】ＣＣＤ回路を含む信号処理系のブロック図で
ある。
ある。
【図１１】本発明の励起光源において、高輝度発光ダイ
オードと共にプリズム及びシリンドリカルレンズを併用
した実施例の概要斜視図である。
オードと共にプリズム及びシリンドリカルレンズを併用
した実施例の概要斜視図である。
【図１２】高輝度発光ダイオードの照度分布を示す模式
図であり、（Ａ）は従来のレンズ系を使用した場合の照
度分布を示し、（Ｂ）は本発明によるプリズムを使用し
た場合の照度分布を示す。
図であり、（Ａ）は従来のレンズ系を使用した場合の照
度分布を示し、（Ｂ）は本発明によるプリズムを使用し
た場合の照度分布を示す。
【図１３】本発明のＤＮＡ塩基配列決定装置の別の例の
部分概要斜視図である。
部分概要斜視図である。
【図１４】特開昭６３−２１５５６号公報に開示された
ＤＮＡ塩基配列決定装置の模式的構成図である。
ＤＮＡ塩基配列決定装置の模式的構成図である。
１ 高輝度発光ダイオード ２ 蛍光検出手段 ３ 屈折率分布型レンズアレー ５ フィルタ ７ ＣＣＤラインセンサ ９ 屈折率分布型レンズ
Claims (5)
- 【請求項１】 蛍光標識されたＤＮＡ断片用の多数の泳
動路を有する、垂直に保持される平板型ゲル電気泳動手
段、該電気泳動手段の泳動路に励起光を照射する励起光
源、該励起光によって照射された蛍光標識ＤＮＡ断片か
ら発生された蛍光を検出し電気信号に変換する蛍光検出
手段とからなるＤＮＡ塩基配列決定装置において、 前記励起光源は高輝度発光ダイオード（ＬＥＤ）からな
り、 前記蛍光検出手段は屈折率分布型レンズアレー，フィル
タおよびＣＣＤラインセンサから構成されており、 前記高輝度発光ダイオードは電子冷熱器を有する温調回
路に接続されていることを特徴とするＤＮＡ塩基配列決
定装置。 - 【請求項２】 電子冷熱器はペルチェ素子である請求項
１の装置。 - 【請求項３】 高輝度発光ダイオードと共に、プリズム
及びシリンドリカルレンズを併用する請求項１の装置。 - 【請求項４】 泳動板の一方の側に高輝度発光ダイオー
ドが配置され、泳動板の他方の側に蛍光検出手段が配置
され、前記高輝度発光ダイオードと蛍光検出手段が泳動
板を間に挟んで正対している請求項１の装置。 - 【請求項５】 泳動板の同じ側に高輝度発光ダイオード
及び蛍光検出手段の両方が配置されている請求項１の装
置。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8112074A JPH09281078A (ja) | 1996-04-09 | 1996-04-09 | Ｄｎａ塩基配列決定装置 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8112074A JPH09281078A (ja) | 1996-04-09 | 1996-04-09 | Ｄｎａ塩基配列決定装置 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09281078A true JPH09281078A (ja) | 1997-10-31 |
Family
ID=14577428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8112074A Pending JPH09281078A (ja) | 1996-04-09 | 1996-04-09 | Ｄｎａ塩基配列決定装置 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09281078A (ja) |
Cited By (24)
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1996
- 1996-04-09 JP JP8112074A patent/JPH09281078A/ja active Pending
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