JPH0925293A

JPH0925293A - ヒスチジル−ヒドロキサム酸誘導体

Info

Publication number: JPH0925293A
Application number: JP8022420A
Authority: JP
Inventors: Yoshimitsu Namihana; 佳光浪花; Masahiro Okada; 昌宏岡田; Hirohide Mimura; 博英三村; Takami Hayashi; 貴美林; Emiko Muratani; 恵美子村谷; Takumi Takeyasu; 巧竹安; Katsuhiko Fujii; 克彦藤井
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1995-02-14
Filing date: 1996-02-08
Publication date: 1997-01-28

Abstract

(57)【要約】【課題】新規なトリペプチドからなるヒスチジル−ヒ
ドロキサム酸誘導体を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）［式中、Ｒ¹はイミダゾリルメチル基、Ｒ²は水素原子
またはＣ₁〜₅アルキル基、Ｒ³は水素原子、Ｃ₁〜₅
アルキル基等を表し、Ｒ⁴は水素原子またはＣ₁〜₅ア
ルキル基を表すか、あるいは、Ｒ³とＲ⁴は一緒になっ
てピロリジニル基を形成する基を表し、Ｒ⁵は水素原
子、Ｃ₁〜₅アルキル基等を表し、Ｒ⁶は水素原子また
はＣ₁〜₅アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ⁵とＲ⁶
は一緒になってピロリジニル基または５−オキソピロリ
ジニル基を形成する基を表し、Ｒ⁷は水素原子、Ｃ₁〜
₅アシル基等を表し、ｘ、ｙおよびｚは、Ｒ¹、Ｒ²ま
たはＲ ³が結合する炭素原子が不斉炭素である場合、そ
れぞれの不斉炭素の絶対配置（ＳまたはＲ）を示す符号
を表す。］で示されるヒドロキサム酸誘導体、またはそ
の塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なヒドロキサ
ム酸誘導体、およびその医薬としての使用等に関する。
更に詳しくは、本発明は、新規なトリペプチドからなる
ヒスチジル−ヒドロキサム酸誘導体、およびマトリック
スメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤としての使用等
に関し、特に、ストロムライシン（マトリックスメタロ
プロテアーゼ−３：ＭＭＰ−３）阻害剤としての使用に
関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】脊椎
動物の結合組織は種々の細胞によって合成された細胞外
基質（extracellular matrix；ＥＣＭ）から構成されて
いる。主な細胞外基質にはコラーゲン、プロテオグリカ
ン、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチンなどが挙
げられ、それぞれの細胞外基質が複雑に絡み合い、各々
の臓器に特徴的な結合組織を構築している。結合組織の
主要な構成成分である細胞外基質は、マトリックスメタ
ロプロテアーゼ（Matrix Metalloprotease；ＭＭＰ）に
よって特異的に分解される。現在ＭＭＰは、ＭＭＰ−
１，２，３，７，８，９，１０，１１，１２，１３およ
び膜結合型（Membrane Type-Matrix Metalloprotease；
ＭＴ−ＭＭＰ）などが知られているが、それらは共通し
た性質として、１）活性中心に二価の亜鉛イオンを有
し、酵素活性に二価のカルシウムイオンを必要とするこ
と、２）潜在型酵素として分泌され、細胞外で活性化を
受けること、３）アミノ酸配列に高い相同性を有するこ
と、４）共通の生体内阻害因子である組織阻害剤（Tiss
ue Inhibitorof Metalloproteinases；ＴＩＭＰ）によ
って活性が阻害されること、などが挙げられる。また、
細胞から分泌された潜在型酵素はＭＭＰ相互で活性化を
受け、中でも活性型ＭＭＰ−３（ストロムライシン）は
ＭＭＰ−１，７，８，９など多くの潜在型ＭＭＰの活性
化因子としても作用する。このことは、結合組織の分解
においてＭＭＰ−３が重要な働きをしていることを示す
ものである。結合組織の代謝調節にはこれらのＭＭＰ
と、その生体内阻害因子である組織阻害剤やα２−マク
ログロブリンが大きく関与しており、結合組織の分解亢
進は、このＭＭＰと生体内阻害因子のレベルのアンバラ
ンスに由来し、ＭＭＰが過剰になり、コラーゲンやプロ
テオグリカンに代表される細胞外基質を分解することに
よって惹き起こされると考えられている。従って、ＭＭ
Ｐによる細胞外基質の分解を抑制するＭＭＰ阻害剤は、
結合組織の分解の亢進によって惹き起こされると考えら
れている慢性関節リウマチ、変形性関節症、関節炎、骨
粗鬆症および人工関節置換術後の弛みなどの骨吸収性疾
患、椎間板ヘルニア、歯周疾患、角膜潰瘍、表皮水疱
症、腫瘍性浸潤および転移、血管再閉塞および再狭窄な
どの予防および治療に有用であると考えられる。

【０００３】一方従来から、その構成単位としてのアミ
ノ酸（ないしペプチド）を含むヒドロキサム酸誘導体
が、例えば、特開平１−１４６８９６号公報、特表平４
−５０２００８号公報（ＷＯ９０／０５７１９）、特表
平５−５０３７１９号公報（ＷＯ９２／０９５６４）、
ＵＳ４４９６５４０号明細書や、あるいは例えば、特開
昭５５−８１８４５号公報（ＥＰ−Ａ−００１２４０
１）、特開平６−３１６５９４号公報、ＵＳ４５９９３
６１号明細書、ＥＰ−Ａ−２３６８７２号明細書および
ＵＳ４１０５７８９号明細書によって知られている。こ
れらのうち、特表平４−５０２００８号公報、特表平５
−５０３７１９号公報、ＵＳ４５９９３６１号明細書、
ＥＰ−Ａ−２３６８７２号明細書およびＵＳ４１０５７
８９号明細書に記載されているものは、ヒドロキサム酸
のカルボニル基を含む構成単位がコハク酸であって、こ
のジカルボキシル基がペプチド結合を介して少なくとも
一つのアミノ酸のアミノ基と結合するという構造的特徴
を有するものである。そして、これらサクシニル−ヒド
ロキサム酸誘導体の生物活性としては、コラゲナーゼ
（ＭＭＰ−１）阻害作用、ストロムライシン（ＭＭＰ−
３）阻害作用または、ＡＣＥ阻害作用等が確認されてい
るものの、コハク酸に代えてアミノ酸を用いること、ま
してやヒスチジンを用いることについては何の記載も示
唆もしていない。

【０００４】また、前記従来技術のうち、特開平１−１
４６８９６号公報およびＵＳ４４９６５４０号明細書に
記載されているものは、ヒドロキサム酸のカルボニル基
を含む構成単位がＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓａｒ（サルコシ
ン）、Ｖａｌ、ＬｅｕまたはＩｌｅ等のいずれも脂肪族
アミノ酸であって、このアミノ酸のアミノ基がトリペプ
チドからなるヒドロキサム酸の生物活性としてＭＭＰ−
１阻害作用またはエンケファリナーゼ阻害作用等が確認
されているものの、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓａｒ（サルコシ
ン）、Ｖａｌ、ＬｅｕまたはＩｌｅ等の脂肪族アミノ酸
に代えて、環を有するアミノ酸、ましてや複素環を有す
るものであるヒスチジンを用いることについては何の記
載も示唆もしていない。更に前記従来技術のうち、特開
昭−５５８１８４５号公報（ＥＰ−Ａ−００１２４０１
号公報）には、抗高血圧化合物の下記化合物

【０００５】

【化２】

【０００６】が開示されており、Ｒ₆が−ＮＨＯＨ、Ｒ
₅がイミダゾリルメチル基、およびＲ ₄とＲ₇が水素原
子である場合には、ヒドロキサム酸のカルボニル基を含
む構成単位がヒスチジン残基であって、このアミノ酸の
アミノ基がペプチド結合を介してＧｌｙ、Ａｌａ等のア
ミノ酸残基と結合し、更にそのアミノ酸のアミノ基がカ
ルボキシル基等によって置換された置換メチル基（アル
キル基）と結合している、置換メチル−アミノ酸−ヒス
チジル−ヒドロキサム酸誘導体という構造的特徴を有す
る。しかしながら、かかる置換メチル−アミノ酸−ヒス
チジル−ヒドロキサム酸誘導体の生物活性としてはＡＣ
Ｅ阻害活性のみであって、例えばＭＭＰ−３阻害作用等
のＭＭＰ阻害作用や、置換メチル部分をアミノ酸とする
ことについては何の記載も示唆もされていない。

【０００７】また更に特開平６−３１６５９４号公報に
は、上記特開昭５５−８１８４５号公報と同様の置換メ
チル−アミノ酸−ヒスチジル−ヒドロキサム酸誘導体が
ＭＭＰ−１阻害作用を有することが開示されているが、
置換メチル部分をアシル基またはスルホニル基とするこ
とについては何の記載も示唆もされていない。このよう
な従来技術に鑑みて本発明者らは種々研究の結果、トリ
ペプチドからなるヒスチジル−ヒドロキサム酸誘導体が
ＭＭＰ阻害作用を有することを見いだして本発明に到達
したものである。すなわち本発明の目的はヒドロキサム
酸誘導体、なかでも新規なヒスチジル−ヒドロキサム酸
誘導体を提供することにある。さらに本発明の目的は、
ＭＭＰ阻害作用を有する新規なヒドロキサム酸誘導体、
なかでもヒスチジル−ヒドロキサム酸誘導体、これらを
有効成分とする阻害剤を提供することにある。また本発
明の目的は、ＭＭＰ阻害作用、特にＭＭＰ−３阻害作用
を有する新規なヒスチジル−ヒドロキサム酸誘導体、お
よびこれを有効成分とするＭＭＰ−３阻害剤を提供する
ことにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、下記
式（Ｉ）

【０００９】

【化３】

【００１０】［式中、Ｒ¹はイミダゾリルメチル基を表
し、Ｒ²は水素原子またはＣ₁〜₅アルキル基を表し、
Ｒ³は水素原子、Ｃ₁〜₅アルキル基、Ｃ₂〜₅アルケ
ニル基、Ｃ₇〜₂₀アラルキル基、Ｃ₄〜₁₀ヘテロアラル
キル基、カルボキシＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜 ₅アル
コキシカルボニルＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₇〜₂₀アラル
コキシカルボニルＣ₁〜₅アルキル基、カルバモイルＣ
₁〜₅アルキル基、Ｃ₇〜₂₀アラルキルカルバモイルＣ
₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅アルキルチオＣ₁〜₅アル
キル基、Ｃ ₇〜₂₀アラルキルチオＣ₁〜₅アルキル基、
Ｃ₁〜₅アシルアミドメチルチオＣ ₁〜₅アルキル基、
Ｃ₇〜₂₀アラルコキシカルボニルチオＣ₁〜₅アルキル
基、Ｃ₁〜₅アルキルスルフィニルＣ₁〜₅アルキル
基、Ｃ₁〜₅アルキルスルホニルＣ₁〜₅アルキル基、
メルカプトＣ₁〜₅アルキル基、アミノＣ₁〜₅アルキ
ル基、Ｎ−モノ（Ｃ₁〜₅アルキル）アミノＣ₁〜₅ア
ルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜₅アルキル）アミノＣ₁
〜₅アルキル基、Ｎ−モノ（Ｃ₇〜₂₀アラルキル）アミ
ノＣ₁〜₅アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₇〜₂₀アラルキ
ル）アミノＣ₁〜 ₅アルキル基、Ｃ₇〜₂₀アラルコキシ
カルボニルアミノＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ ₁〜₅アルコ
キシカルボニルアミノＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅ア
シルアミノＣ₁〜₅アルキル基、ベンゾイルアミノＣ₁
〜₅アルキル基、ナフトイルアミノＣ₁〜₅アルキル
基、フェニルスルホニルアミノＣ₁〜₅アルキル基、ナ
フチルスルホニルアミノＣ₁〜₅アルキル基、グアニジ
ドＣ₁〜₅アルキル基、３−（Ｃ₇〜₂₀アラルコキシカ
ルボニル）グアニジドＣ₁〜₅アルキル基、３−（Ｃ₁
〜₅アルコキシカルボニル）グアニジドＣ₁〜₅アルキ
ル基、３−（フェニルスルホニル）グアニジドＣ₁〜₅
アルキル基、３−（ナフチルスルホニル）グアニジドＣ
₁〜₅アルキル基、ヒドロキシＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ
₁〜₅アルコキシＣ₁〜₅アルキル基またはＣ₇〜₂₀ア
ラルコキシＣ₁〜₅アルキル基を表し、Ｒ⁴は水素原子
またはＣ₁〜₅アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ³と
Ｒ⁴は互いにメチレン鎖で結合を結びＲ⁴に結合してい
る窒素原子を環内に含むピロリジニル基を形成する基を
表し、Ｒ⁵は水素原子、Ｃ₁〜₅アルキル基、Ｃ₇〜₂₀
アラルキル基、Ｃ₄〜₁₀ヘテロアラルキル基またはカル
バモイルＣ₁〜₅アルキル基を表し、Ｒ⁶は水素原子ま
たはＣ₁〜₅アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ⁵とＲ
⁶は互いに結合を結びＲ⁶に結合している窒素原子を環
内に含むピロリジニル基または５−オキソピロリジニル
基を形成する基を表し、Ｒ⁷は水素原子、Ｃ₁〜₅アシ
ル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、Ｃ₇〜₂₀アラルキ
ルカルボニル基、Ｃ₁〜₅アルコキシカルボニル基、Ｃ
₇〜₂₀アラルコキシカルボニル基、Ｃ₁〜₅アルキルス
ルホニル基、フェニルスルホニル基またはナフチルスル
ホニル基を表し、ｘ、ｙおよびｚは、Ｒ¹、Ｒ²または
Ｒ³が結合する炭素原子が不斉炭素である場合、それぞ
れの不斉炭素の絶対配置（ＳまたはＲ）を示す符号を表
す。］で示されるヒドロキサム酸誘導体、またはその塩
である。

【００１１】更に本発明は、治療有効量のこれらヒドロ
キサム酸誘導体、またはその塩と製薬的に許容される担
体とからなる医薬組成物、およびこれらヒドロキサム酸
誘導体、またはその塩を有効成分とするマトリックスメ
タロプロテアーゼ阻害剤である。

【００１２】本明細書で用いられる単独または組み合わ
せにおける用語「Ｃ₁〜₅アルキル」は、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
ｎ−ペンチル基等の炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖ア
ルキル基を意味する。用語「Ｃ₂〜₅アルケニル」は、
ビニル基、２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペ
ニル基、２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基
等の炭素数２〜５のアルケニル基を意味する。用語「Ｃ
₇〜₂₀アラルキル」は、上記のＣ₁〜₅アルキル基とフ
ェニル基またはナフチル基とからなる炭素数７〜２０の
基を表し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ベンズ
ヒドリル基、トリチル基、ナフチルメチル基等が挙げら
れる。

【００１３】用語「Ｃ₄〜₁₀ヘテロアラルキル」は、上
記のＣ₁〜₅アルキル基と窒素原子、硫黄原子、および
酸素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む
Ｃ₁〜₉ヘテロアリール基とからなる炭素数４〜１０の
基を表す。ここで、Ｃ₁〜₉ヘテロアリール基として
は、例えば、チエニル基、イソチアゾリル基、フリル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソキサゾリル
基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、イン
ドリル基、イソキノリル基、キノリル基、ベンズイミダ
ゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベン
ゾキサゾリル基等が挙げられる。ここで、Ｃ₁〜₉ヘテ
ロアリール基のヘテロ芳香環は、かかる置換基として当
業者には周知の例えばメチル基、エチル基、ｔ−ブチル
基、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブトキシ基、フェニ
ル基、トリール基、２，４−ジニトロフェニル基、ベン
ジル基、ベンジルオキシ基、ベンジルオキシメチル基、
ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔ−ブトキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メタンス
ルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスル
ホニル基およびハロゲン原子、すなわち、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される置
換基によって置換されていてもよい。従って、「Ｃ ₄〜
₁₀ヘテロアラルキル」として具体的には、例えば、イミ
ダゾリルメチル基、３−ベンジルオキシメチルイミダゾ
ール−４−イルメチル基、１−（２，４−ジニトロフェ
ニル）イミダゾール−４−イルメチル基、インドリルメ
チル基、ピリジルメチル基、ベンズイミダゾリルメチル
基等が挙げられる。

【００１４】用語「Ｃ₁〜₅アルコキシ」は、メトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキ
シ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等の炭素
数１〜５の直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。
用語「Ｃ₇〜₂₀アラルコキシ」は、上記のＣ₁〜₅アル
コキシ基と上記のフェニル基またはナフチル基とからな
る炭素数７〜２０の基を表し、例えば、ベンジルオキシ
基、フェネチルオキシ基、トリチルオキシ基、ナフチル
メチルオキシ基等が挙げられる。用語「Ｃ₁〜₅アシ
ル」は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル
基、ピバロイル基等の炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖
アシル基を意味する。用語「フェニル」、「ベンゾイ
ル」、「ベンジル」、「ナフチル」および「ナフトイ
ル」の芳香環は、かかる置換基として当業者には周知の
例えばＯＨ、ニトロ基、Ｃ₁〜₅アルキル基（Ｃ₁〜₅
アルキルの定義は前記と同じ）；Ｃ₁〜₅アルコキシ基
（Ｃ₁〜₅アルコキシの定義は前記と同じ）；Ｃ₇〜₂₀
アラルキル基、例えばベンジル基、フェネチル基、ナフ
チルメチル基等；Ｃ₇〜₂₀アラルコキシ基、例えばベン
ジルオキシ基、フェネチルオキシ基、トリチルオキシ
基、ナフチルメチルオキシ基等；ハロゲン化メチル基、
例えばクロロメチル基、ブロモメチル基、トリフルオロ
メチル基等；およびハロゲン原子、すなわち、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択され
る置換基によって置換されていてもよい。

【００１５】上記式（Ｉ）において、Ｒ¹はイミダゾリ
ルメチル基を表す。かかるイミダゾリルメチル基のイミ
ダゾール環を構成する窒素原子は、保護基によって保護
されていてもよく、そのような保護基としてはフェニル
基、ピリジル基、および／またはベンジルオキシ基で保
護されていてもよいＣ₁〜₅アルキル基、例えば、メチ
ル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、トリチル
基（Ｔｒｔ）、４−メチルトリチル基（Ｍｔｔ）、ベン
ジルオキシメチル基（Ｂｏｍ）、ジフェニル−４−ピリ
ジルメチル基等；２，４−ジニトロフェニル基（Ｄｎ
ｐ）；２，４−ジアミノフェニル基（Ｄａｐ）；メチル
基またはメトキシ基で置換されていてもよいベンゼンス
ルホニル基、例えばトシル基、４−メトキシベンゼンス
ルホニル基等；ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができ
る。これらのなかでもイミダゾール環を構成する窒素原
子を保護する保護基としてはベンジルオキシメチル基
（Ｂｏｍ）および２，４−ジニトロフェニル基（Ｄｎ
ｐ）が好ましい。従って、Ｒ¹としては、イミダゾール
−４−イルメチル基、３−ベンジルオキシメチルイミダ
ゾール−４−イルメチル基または１−（２，４−ジニト
ロフェニル）イミダゾール−４−イルメチル基を好まし
いものとして挙げることができる。上記式（Ｉ）におい
て、Ｒ²は水素原子またはＣ₁〜₅アルキル基を表す。
ここで、Ｒ²がＣ₁〜₅アルキル基である場合、かかる
基としては、前記のＣ₁〜 ₅アルキルと同様のものが挙
げられる。なかでもＲ²としては水素原子またはイソブ
チル基が好ましく、特にＲ²の好ましい基としては水素
原子を挙げることができる。

【００１６】上記式（Ｉ）において、Ｒ³は水素原子、
Ｃ₁〜₅アルキル基、Ｃ₂〜₅アルケニル基、Ｃ₇〜₂₀
アラルキル基、Ｃ₄〜₁₀ヘテロアラルキル基、カルボキ
シＣ ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅アルコキシカルボニル
Ｃ₁〜₅アルキル基、Ｃ₇〜 ₂₀アラルコキシカルボニル
Ｃ₁〜₅アルキル基、カルバモイルＣ₁〜₅アルキル
基、Ｃ₇〜₂₀アラルキルカルバモイルＣ₁〜₅アルキル
基、Ｃ₁〜₅アルキルチオＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₇〜
₂₀アラルキルチオＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅アシル
アミドメチルチオＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₇〜₂₀アラル
コキシカルボニルチオＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅ア
ルキルスルフィニルＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅アル
キルスルホニルＣ₁〜₅アルキル基、メルカプトＣ₁〜
₅アルキル基、アミノＣ₁〜₅アルキル基、Ｎ−モノ
（Ｃ₁〜₅アルキル）アミノＣ₁〜₅アルキル基、Ｎ，
Ｎ−ジ（Ｃ₁〜₅アルキル）アミノＣ₁〜₅アルキル
基、Ｎ−モノ（Ｃ₇〜₂₀アラルキル）アミノＣ₁〜₅ア
ルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₇〜₂₀アラルキル）アミノＣ
₁〜₅アルキル基、Ｃ₇〜₂₀アラルコキシカルボニルア
ミノＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅アルコキシカルボニ
ルアミノＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅アシルアミノＣ
₁〜₅アルキル基、ベンゾイルアミノＣ₁〜₅アルキル
基、ナフトイルアミノＣ₁〜₅アルキル基、フェニルス
ルホニルアミノＣ₁〜₅アルキル基、ナフチルスルホニ
ルアミノＣ₁〜₅アルキル基、グアニジドＣ ₁〜₅アル
キル基、３−（Ｃ₇〜₂₀アラルコキシカルボニル）グア
ニジドＣ₁〜 ₅アルキル基、３−（Ｃ₁〜₅アルコキシ
カルボニル）グアニジドＣ₁〜₅アルキル基、３−（フ
ェニルスルホニル）グアニジドＣ₁〜₅アルキル基、３
−（ナフチルスルホニル）グアニジドＣ₁〜₅アルキル
基、ヒドロキシＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅アルコキ
シＣ₁〜₅アルキル基またはＣ₇〜₂₀アラルコキシＣ₁
〜₅アルキル基を表し、Ｒ⁴は水素原子またはＣ₁〜₅
アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ³とＲ⁴は互いにメ
チレン鎖で結合を結びＲ⁴に結合している窒素原子を環
内に含むピロリジニル基を形成する基を表す。

【００１７】Ｒ³がＣ₁〜₅アルキル基である場合、か
かるＣ₁〜₅アルキル基としては、前記のＣ₁〜₅アル
キルと同様のものが挙げられるが、なかでもイソブチル
基およびｓｅｃ−ブチル基が好ましい。Ｒ³がＣ₂〜₅
アルケニル基である場合、かかる基としては、前記のＣ
₂〜₅アルケニルと同様のものが挙げられるが、なかで
も３−メチル−２−ブテニル基が好ましい。Ｒ³がＣ₇
〜₂₀アラルキル基である場合、かかる基としては、前記
Ｃ₇〜₂₀アラルキルと同様のものが挙げられ、例えばベ
ンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基、４−ヒドロ
キシベンジル基、３−ベンジル−４−ヒドロキシベンジ
ル基および２−ナフチルメチル基などが挙げられ、なか
でもベンジル基および４−ベンジルオキシベンジル基が
好ましい。Ｒ³がＣ₄〜₁₀ヘテロアラルキル基である場
合、かかる基としては、前記のＣ ₄〜₁₀ヘテロアラルキ
ルと同様のものが挙げられるが、例えば、イミダゾール
−４−イルメチル基、１−（２，４−ジニトロフェニ
ル）イミダゾール−４−イルメチル基、３−ベンジルオ
キシメチルイミダゾール−４−イルメチル基およびイン
ドール−３−イルメチル基などが挙げられ、なかでも３
−ベンジルオキシメチルイミダゾール−４−イルメチル
基およびインドール−３−イルメチル基が好ましい。

【００１８】Ｒ³がカルボキシＣ₁〜₅アルキル基であ
る場合、かかる基としては、例えば、カルボキシメチル
基、２−カルボキシエチル基および３−カルボキシプロ
ピル基などが挙げられ、なかでも２−カルボキシエチル
基が好ましい。Ｒ³がＣ₁〜₅アルコキシカルボニルＣ
₁〜₅アルキル基である場合、かかる基としては、例え
ば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基、ｎ−プロポキシカルボニルメチル基、イソプ
ロポキシカルボニルメチル基、ｎ−ブトキシカルボニル
メチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブト
キシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチ
ル基、２−エトキシカルボニルエチル基、２−ｎ−プロ
ポキシカルボニルエチル基、２−イソプロポキシカルボ
ニルエチル基、２−ｎ−ブトキシカルボニルエチル基、
２−イソブトキシカルボニルエチル基、２−ｔ−ブトキ
シカルボニルエチル基および３−エトキシカルボニルプ
ロピル基などが挙げられ、なかでもｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル基および２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル
基が好ましい。Ｒ³がＣ₇〜₂₀アラルコキシカルボニル
Ｃ₁〜₅アルキル基である場合、かかる基としては、例
えば、ベンジルオキシカルボニルメチル基、２−ベンジ
ルオキシカルボニルエチル基および２−（フェネチルオ
キシカルボニル）エチル基などが挙げられ、なかでもベ
ンジルオキシカルボニルメチル基および２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル基が好ましい。

【００１９】Ｒ³がカルバモイルＣ₁〜₅アルキル基で
ある場合、かかる基としては、例えば、カルバモイルメ
チル基、２−カルバモイルエチル基および３−カルバモ
イルプロピル基などが挙げられ、なかでも２−カルバモ
イルエチル基が好ましい。Ｒ³がＣ₇〜₂₀アラルキルカ
ルバモイルＣ₁〜₅アルキル基である場合、かかる基と
しては、例えば、ベンジルカルバモイルメチル基、２−
（ベンジルカルバモイル）エチル基および２−（ベンズ
ヒドリルカルバモイル）エチル基などが挙げられ、なか
でも２−（ベンズヒドリルカルバモイル）エチル基が好
ましい。Ｒ³がＣ₁〜₅アルキルチオＣ₁〜₅アルキル
基である場合、かかる基としては、例えば、メチルチオ
メチル基、２−メチルチオエチル基および２−エチルチ
オエチル基などが挙げられ、なかでも２−メチルチオエ
チル基が好ましい。Ｒ³がＣ₇〜₂₀アラルキルチオＣ₁
〜₅アルキル基である場合、かかる基としては、例え
ば、ベンジルチオメチル基、２−ベンジルチオエチル基
および２−（フェネチルチオ）エチル基などが挙げら
れ、なかでもベンジルチオメチル基が好ましい。Ｒ³が
Ｃ₁〜₅アシルアミドメチルチオＣ₁〜₅アルキル基で
ある場合、かかる基としては、例えば、アセトアミドメ
チルチオメチル基、２−（アセトアミドメチルチオ）エ
チル基および２−（プロピオニルアミドメチルチオ）エ
チル基などが挙げられ、なかでもアセトアミドメチルチ
オメチル基が好ましい。

【００２０】Ｒ³がＣ₇〜₂₀アラルコキシカルボニルチ
オＣ₁〜₅アルキル基である場合、かかる基としては、
例えば、ベンジルオキシカルボニルチオメチル基、２−
（ベンジルオキシカルボニルチオ）エチル基および２−
（ナフチルメチルオキシカルボニルチオ）エチル基など
が挙げられ、なかでもベンジルオキシカルボニルチオメ
チル基が好ましい。Ｒ³がＣ₁〜₅アルキルスルフィニ
ルＣ₁〜₅アルキル基である場合、かかる基としては、
例えば、メチルスルフィニルメチル基、２−（メチルス
ルフィニル）エチル基および２−（エチルスルフィニ
ル）エチル基などが挙げられ、なかでも２−（メチルス
ルフィニル）エチル基が好ましい。Ｒ³がＣ₁〜₅アル
キルスルホニルＣ₁〜₅アルキル基である場合、かかる
基としては、例えば、メチルスルホニルメチル基、２−
（メチルスルホニル）エチル基および２−（エチルスル
ホニル）エチル基などが挙げられ、なかでも２−（メチ
ルスルホニル）エチル基が好ましい。Ｒ³がメルカプト
Ｃ₁〜₅アルキル基である場合、かかる基としては、例
えば、メルカプトメチル基、２−メルカプトエチル基お
よび３−メルカプトプロピル基などが挙げられ、なかで
もメルカプトメチル基が好ましい。Ｒ³がアミノＣ₁〜
₅アルキル基である場合、かかる基としては、例えば、
アミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロ
ピル基および４−アミノブチル基などが挙げられ、なか
でも４−アミノブチル基が好ましい。Ｒ³がＮ−モノ
（Ｃ₁〜₅アルキル）アミノＣ₁〜₅アルキル基である
場合、かかる基としては、例えば、２−（メチルアミ
ノ）エチル基、３−（メチルアミノ）プロピル基および
４−（メチルアミノ）ブチル基などが挙げられ、なかで
も４−（メチルアミノ）ブチル基が好ましい。Ｒ³が
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜₅アルキル）アミノＣ₁〜₅アルキ
ル基である場合、かかる基としては、例えば、２−（ジ
メチルアミノ）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル基および４−（ジメチルアミノ）ブチル基などが挙
げられ、なかでも４−（ジメチルアミノ）ブチル基が好
ましい。

【００２１】Ｒ³がＮ−モノ（Ｃ₇〜₂₀アラルキル）ア
ミノＣ₁〜₅アルキル基である場合、かかる基として
は、例えば、２−（ベンジルアミノ）エチル基、３−
（ベンジルアミノ）プロピル基および４−（ベンジルア
ミノ）ブチル基などが挙げられ、なかでも４−（ベンジ
ルアミノ）ブチル基が好ましい。Ｒ³がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ
₇〜₂₀アラルキル）アミノＣ₁〜₅アルキル基である場
合、かかる基としては、例えば、２−（ジベンジルアミ
ノ）エチル基、３−（ジベンジルアミノ）プロピル基お
よび４−（ジベンジルアミノ）ブチル基などが挙げら
れ、なかでも４−（ジベンジルアミノ）ブチル基が好ま
しい。Ｒ³がＣ₇〜₂₀アラルコキシカルボニルアミノＣ
₁〜₅アルキル基である場合、かかる基としては、例え
ば、２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル
基、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル
基および４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチ
ル基などが挙げられ、なかでも４−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）ブチル基が好ましい。Ｒ³がＣ₁〜₅
アルコキシカルボニルアミノＣ₁〜₅アルキル基である
場合、かかる基としては、例えば、２−（メトキシカル
ボニルアミノ）エチル基、３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）プロピル基および４−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）ブチル基などが挙げられ、なかでも４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル基が好まし
い。

【００２２】Ｒ³がＣ₁〜₅アシルアミノＣ₁〜₅アル
キル基である場合、かかる基としては、例えば、２−ア
セトアミドエチル基、３−アセトアミドプロピル基およ
び４−アセトアミドブチル基などが挙げられ、なかでも
４−アセトアミドブチル基が好ましい。Ｒ³がベンゾイ
ルアミノＣ₁〜₅アルキル基である場合、かかる基とし
ては、例えば、２−（ベンゾイルアミノ）エチル基、３
−（ベンゾイルアミノ）プロピル基および４−（ベンゾ
イルアミノ）ブチル基などが挙げられ、なかでも４−
（ベンゾイルアミノ）ブチル基が好ましい。Ｒ³がナフ
トイルアミノＣ₁〜₅アルキル基である場合、かかる基
としては、例えば、２−（ナフトイルアミノ）エチル
基、３−（ナフトイルアミノ）プロピル基および４−
（ナフトイルアミノ）ブチル基などが挙げられ、なかで
も４−（ナフトイルアミノ）ブチル基が好ましい。Ｒ³
がフェニルスルホニルアミノＣ₁〜₅アルキル基または
ナフチルスルホニルアミノＣ₁〜₅アルキル基である場
合、かかる基としては、例えば、２−（ベンゼンスルホ
ニルアミノ）エチル基、３−（ｐ−トルエンスルホニル
アミノ）プロピル基、４−（フェニルスルホニルアミ
ノ）ブチル基、４−（ナフチルスルホニルアミノ）ブチ
ル基および４−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）ブチ
ル基などが挙げられ、なかでも４−（ｐ−トルエンスル
ホニルアミノ）ブチル基が好ましい。

【００２３】Ｒ³がグアニジドＣ₁〜₅アルキル基であ
る場合、かかる基としては、例えば、２−グアニジドエ
チル基、３−グアニジドプロピル基などが挙げられ、な
かでも３−グアニジドプロピル基が好ましい。Ｒ³が３
−（Ｃ₇〜₂₀アラルコキシカルボニル）グアニジドＣ₁
〜₅アルキル基である場合、かかる基としては、例え
ば、２−（３−ベンジルオキシカルボニルグアニジド）
エチル基、３−（３−ベンジルオキシカルボニルグアニ
ジド）プロピル基および４−（３−ベンジルオキシカル
ボニルグアニジド）ブチル基などが挙げられ、なかでも
３−（３−ベンジルオキシカルボニルグアニジド）プロ
ピル基が好ましい。Ｒ³が３−（Ｃ₁〜₅アルコキシカ
ルボニル）グアニジドＣ₁〜₅アルキル基である場合、
かかる基としては、例えば、２−（３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルグアニジド）エチル基、３−（３−ｔ−ブトキ
シカルボニルグアニジド）プロピル基および４−（３−
ｔ−ブトキシカルボニルグアニジド）ブチル基などが挙
げられ、なかでも３−（３−ｔ−ブトキシカルボニルグ
アニジド）プロピル基が好ましい。Ｒ³が３−（フェニ
ルスルホニル）グアニジドＣ₁〜₅アルキル基である場
合、かかる基としては、例えば、２−（３−フェニルス
ルホニルグアニジド）エチル基、３−（３−フェニルス
ルホニルグアニジド）プロピル基、３−（３−ｐ−トル
エンスルホニルグアニジド）プロピル基および４−（３
−ｐ−トルエンスルホニルグアニジド）ブチル基などが
挙げられ、なかでも３−（３−ｐ−トルエンスルホニル
グアニジド）プロピル基が好ましい。

【００２４】Ｒ³がヒドロキシＣ₁〜₅アルキル基であ
る場合、かかる基としては、例えば、ヒドロキシメチル
基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基
および３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられ、なか
でも１−ヒドロキシエチル基が好ましい。Ｒ³がＣ₁〜
₅アルコキシＣ₁〜₅アルキル基である場合、かかる基
としては、例えば、メトキシメチル基、１−メトキシエ
チル基、ｔ−ブトキシメチル基および１−ｔ−ブトキシ
エチル基などが挙げられ、なかでもｔ−ブトキシメチル
基および１−ｔ−ブトキシエチル基が好ましい。Ｒ³が
Ｃ₇〜₂₀アラルコキシＣ₁〜₅アルキル基である場合、
かかる基としては、例えば、ベンジルオキシメチル基、
１−ベンジルオキシエチル基、フェネチルオキシメチル
基および１−フェネチルオキシエチル基などが挙げら
れ、なかでもベンジルオキシメチル基および１−ベンジ
ルオキシエチル基が好ましい。Ｒ⁴がＣ₁〜₅アルキル
基である場合、かかる基としては、前記Ｃ₁〜₅アルキ
ルと同様のものが挙げられ、なかでもメチル基が好まし
い。従って、Ｒ⁴としては水素原子、メチル基、または
Ｒ³と一緒になってピロリジニル基を好ましいものとし
て挙げられるが、なかでも水素原子をより好ましいもの
として挙げられる。

【００２５】上記Ｒ³のうちでも、Ｒ³としては水素原
子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔ−ブチル基；ベンジル基、４−ベンジルオキシベ
ンジル基；インドール−３−イルメチル基；メトキシカ
ルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ｎ−
プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボ
ニルメチル基、ｎ−ブトキシカルボニルメチル基、イソ
ブトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニル
メチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、２−エト
キシカルボニルエチル基、２−ｎ−プロポキシカルボニ
ルエチル基、２−イソプロポキシカルボニルエチル基、
２−ｎ−ブトキシカルボニルエチル基、２−イソブトキ
シカルボニルエチル基、２−ｔ−ブトキシカルボニルエ
チル基；ベンジルオキシカルボニルメチル基、２−ベン
ジルオキシカルボニルエチル基；カルバモイルメチル
基、２−カルバモイルエチル基；メチルチオメチル基、
２−メチルチオエチル基、２−エチルチオエチル基；ベ
ンジルチオメチル基；アセトアミドメチルチオメチル
基；４−アミノブチル基；４−（メチルアミノ）ブチル
基；４−（ジメチルアミノ）ブチル基；４−（ベンジル
アミノ）ブチル基；４−（ジベンジルアミノ）ブチル
基；４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル
基；４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル基；
４−アセトアミドブチル基；４−（ベンゾイルアミノ）
ブチル基；４−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）ブチ
ル基；３−グアニジドプロピル基；３−（３−ｐ−トル
エンスルホニルグアニジド）プロピル基；ｔ−ブトキシ
メチル基、１−ｔ−ブトキシエチル基；またはベンジル
オキシメチル基、１−ベンジルオキシエチル基が好まし
く、具体的により好ましいものとしてはＲ³が、イソブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基；ベンジル基、４−ベンジル
オキシベンジル基；インドール−３−イルメチル基；ｔ
−ブトキシカルボニルメチル基、２−ｔ−ブトキシカル
ボニルエチル基；ベンジルオキシカルボニルメチル基、
２−ベンジルオキシカルボニルエチル基；カルバモイル
メチル基、２−カルバモイルエチル基；２−メチルチオ
エチル基；アセトアミドメチルチオメチル基；３−グア
ニジドプロピル基；３−（３−ｐ−トルエンスルホニル
グアニジド）プロピル基；４−アミノブチル基；４−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル基；または
ベンジルオキシメチル基である場合を挙げることができ
る。

【００２６】このようなＲ³およびＲ⁴の好ましい組み
合わせとしては、Ｒ³がイソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基；ベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基；イン
ドール−３−イルメチル基；２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルエチル基；２−ベンジルオキシカルボニルエチル基；
２−カルバモイルエチル基；２−メチルチオエチル基；
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル基また
はベンジルオキシメチル基で、なかでもＲ³がイソブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基または２−メチルチオエチル基
である場合に、それぞれＲ⁴が水素原子である場合を挙
げることができる。上記式（Ｉ）においてＲ⁵は水素原
子、Ｃ₁〜₅アルキル基、Ｃ₇〜₂₀アラルキル基、Ｃ₄
〜₁₀ヘテロアラルキル基またはカルバモイルＣ₁〜₅ア
ルキル基を表し、Ｒ⁶は水素原子またはＣ₁〜₅アルキ
ル基を表すか、あるいは、Ｒ⁵とＲ ⁶は互いに結合を結
びＲ⁶に結合している窒素原子を環内に含むピロリジニ
ル基または５−オキソピロリジニル基を形成する基を表
す。Ｒ⁵がＣ₁〜₅アルキル基である場合、かかる基と
しては、前記Ｃ₁〜₅アルキルと同様のものが挙げら
れ、なかでもメチル基およびイソプロピル基が好まし
い。

【００２７】Ｒ⁵がＣ₇〜₂₀アラルキル基である場合、
かかる基としては、例えば、ベンジル基、４−ベンジル
オキシベンジル基およびナフチルメチル基などが挙げら
れ、なかでもベンジル基が好ましい。Ｒ⁵がＣ₄〜₁₀ヘ
テロアラルキル基である場合、かかる基としては、例え
ば、インドール−３−イルメチル基、イミダゾール−４
−イルメチル基および３−ベンジルオキシメチルイミダ
ゾール−４−イルメチル基などが挙げられ、なかでもイ
ンドール−３−イルメチル基が好ましい。Ｒ⁵がカルバ
モイルＣ₁〜₅アルキル基である場合、かかる基として
は、例えば、カルバモイルメチル基、２−カルバモイル
エチル基および３−カルバモイルプロピル基などが挙げ
られ、なかでも２−カルバモイルエチル基が好ましい。
すなわちＲ⁵として好ましい基としては、水素原子；メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−
ブチル基；ベンジル基；インドール−３−イルメチル
基；カルバモイルメチル基または２−カルバモイルエチ
ル基を挙げることができ、なかでも水素原子；メチル
基、イソプロピル基；ベンジル基；インドール−３−イ
ルメチル基；カルバモイルメチル基または２−カルバモ
イルエチル基がより好ましい。

【００２８】Ｒ⁶がＣ₁〜₅アルキル基である場合、か
かる基としては、前記Ｃ₁〜₅アルキルと同様のものが
挙げられ、なかでもメチル基が好ましく、従ってＲ⁶と
しては水素原子またはメチル基が好ましく、なかでも水
素原子がより好ましい。このようなＲ⁵およびＲ⁶の好
ましい組み合わせとしては、上記のＲ⁵およびＲ⁶の好
適例の組み合わせを挙げることができるが、なかでもＲ
⁵がメチル基またはイソプロピル基で、Ｒ⁶が水素原子
またはメチル基であるか、あるいは、Ｒ ⁵とＲ⁶は互い
に結合を結びＲ⁶に結合している窒素原子を環内に含む
ピロリジニル基または５−オキソピロリジニル基を形成
する基をより好ましいものとして挙げることができ、特
にＲ⁵がメチル基またはイソプロピル基で、Ｒ⁶が水素
原子である場合を好ましいものとして挙げられる。

【００２９】上記式（Ｉ）においてＲ⁷は水素原子、Ｃ
₁〜₅アシル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、Ｃ₇〜
₂₀アラルキルカルボニル基、Ｃ₁〜₅アルコキシカルボ
ニル基、Ｃ₇〜₂₀アラルコキシカルボニル基、Ｃ₁〜₅
アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基またはナ
フチルスルホニル基を表す。Ｒ⁷がＣ₁〜₅アシル基で
ある場合、かかる基としては、前記Ｃ₁〜₅アシルと同
様のものが挙げられ、なかでもアセチル基が好ましい。
Ｒ⁷がＣ₇〜₂₀アラルキルカルボニル基である場合、か
かる基としては、例えば、フェニルアセチル基、３−フ
ェニルプロピオニル基およびナフチルアセチル基などが
挙げられ、なかでもフェニルアセチル基が好ましい。Ｒ
⁷がＣ₁〜₅アルコキシカルボニル基である場合、かか
る基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基などが
挙げられ、なかでもｔ−ブトキシカルボニル基が好まし
い。Ｒ⁷がＣ₇〜₂₀アラルコキシカルボニル基である場
合、かかる基としては、例えば、ベンジルオキシカルボ
ニル基、フェネチルオキシカルボニル基およびナフチル
オキシカルボニル基などが挙げられ、なかでもベンジル
オキシカルボニル基が好ましい。Ｒ⁷がＣ₁〜₅アルキ
ルスルホニル基である場合、かかる基としては、例え
ば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基およびプ
ロパンスルホニル基などが挙げられ、なかでもメタンス
ルホニル基が好ましい。

【００３０】このようなＲ⁷のうちでも水素原子以外の
基の場合、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ｎ
−ブチリル基、イソブチリル基；ベンゾイル基；ナフト
イル基；フェニルアセチル基；ｔ−ブトキシカルボニル
基；ベンジルオキシカルボニル基；メタンスルホニル基
およびｐ−トルエンスルホニル基を好ましいものとして
挙げられ、なかでもＣ₁〜₅アシル基、ベンゾイル基、
ナフトイル基、Ｃ₁〜 ₅アルコキシカルボニル基、また
はＣ₇〜₂₀アラルコキシカルボニル基の場合、具体的に
はアセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソ
ブチリル基；ベンゾイル基；ナフトイル基；ｔ−ブトキ
シカルボニル基；またはベンジルオキシカルボニル基を
より好ましいものとして挙げることができる。このよう
なＲ⁷の特に好ましい基としては、アセチル基、ベンゾ
イル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキ
シカルボニル基を挙げることができる。

【００３１】従って、このようなＲ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ
⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶およびＲ⁷の好ましい組み合わせの具体
例としては、Ｒ¹がイミダゾール−４−イルメチル基、
３−ベンジルオキシメチルイミダゾール−４−イルメチ
ル基または１−（２，４−ジニトロフェニル）イミダゾ
ール−４−イルメチル基で、Ｒ²が水素原子またはイソ
ブチル基で、Ｒ³がイソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基、インドー
ル−３−イルメチル基、２−ｔ−ブトキシカルボニルエ
チル基、２−ベンジルオキシカルボニルエチル基、２−
カルバモイルエチル基、２−メチルチオエチル基、４−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル基またはベ
ンジルオキシメチル基で、Ｒ⁴が水素原子で、Ｒ⁵がメ
チル基またはイソプロピル基でＲ⁶が水素原子またはメ
チル基であるか、あるいは、Ｒ⁵とＲ⁶は互いに結合を
結びＲ⁶に結合している窒素原子を環内に含むピロリジ
ニル基または５−オキソピロリジニル基を形成する基
で、Ｒ⁷がアセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、メタンスルホニル基またはｐ−トルエンスル
ホニル基である場合が好ましい。なかでもＲ¹がイミダ
ゾール−４−イルメチル基、３−ベンジルオキシメチル
イミダゾール−４−イルメチル基または１−（２，４−
ジニトロフェニル）イミダゾール−４−イルメチル基
で、Ｒ²が水素原子で、Ｒ³がイソブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基または２−メチルチオエチル基で、Ｒ⁴が水素
原子で、Ｒ⁵がメチル基またはイソプロピル基で、Ｒ⁶
が水素原子で、Ｒ⁷がアセチル基、ベンゾイル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル
基である場合を挙げることができる。

【００３２】上記式（Ｉ）において、ｘ、ｙおよびｚ
は、Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³が結合する炭素原子が不斉炭
素である場合にそれぞれの不斉炭素の絶対配置（Ｓまた
はＲ）を示す符号を表す。式（Ｉ）の化合物は少なくと
も一つの不斉中心を有し、したがって、１個以上の立体
異性体の形態で存在する。本発明はこのような形態すべ
て、およびラセミ体を含めたその混合物ならびにジアス
テレオマー混合物に及ぶ。好ましい異性体は、ｘ、ｙお
よびｚがすべて（Ｓ）の立体配置を有するか、あるい
は、ｘおよびｙが（Ｒ）の立体配置で、かつｚが（Ｓ）
の立体配置を有するものである。式（Ｉ）の化合物の具
体例として例えば、下記の化合物が挙げられる：（１）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニルグリ
シル−Ｎτ−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−ヒス
チジル−ヒドロキサム酸、（２）ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アラニルグリシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒド
ロキサム酸、（３）ベンゾイル−Ｌ−アラニルグリシ
ル−Ｎα−イソブチル−Ｎπ−ベンジルオキシメチル−
Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、（４）ベンゾイル
−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｎα−イソブチル−Ｎ
π−ベンジルオキシメチル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキ
サム酸、（５）ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｎα−イソブチル−Ｎπ−ベンジルオキシメチル
−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、（６）ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−
ロイシル−Ｎπ−ベンジルオキシメチル−Ｌ−ヒスチジ
ル−ヒドロキサム酸、（７）ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎα−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎπ
−ベンジルオキシメチル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサ
ム酸、（８）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、
（９）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−イソロイシル−Ｎτ−（２，４−ジニトロフェニル）
−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、（１０）ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−イソロイシル
−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、（１１）ベンゾ
イル−Ｌ−アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジ
ル−ヒドロキサム酸、

【００３３】（１２）アセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
イソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、（１
３）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
メチオニル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、（１
４）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、
（１５）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム
酸、（１６）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム
酸、（１７）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサ
ム酸、（１８）ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−グル
タミル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、（１９）
ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ヒ
スチジル−ヒドロキサム酸、（２０）ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アラニル−Ｏ５−ベンジル−Ｌ−グル
タミル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、（２１）
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｏ４−ｔ−
ブチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキ
サム酸、（２２）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニル−Ｓ−アセトアミドメチル−Ｌ−システイニル−
Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、

【００３４】（２３）ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−チロシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、（２
４）ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｏ４−ベンジル−Ｌ
−チロシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、（２
５）ベンゾイル−Ｌ−アラニル−３−ベンジル−Ｌ−
チロシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、（２６）
ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−ヒ
スチジル−ヒドロキサム酸、（２７）ベンゾイル−Ｌ
−アラニル−Ｎω−（４−メトキシ−２，３，６−トリ
メチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル−Ｌ−ヒ
スチジル−ヒドロキサム酸、（２８）ベンゾイル−Ｌ
−アラニル−Ｌ−リジル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサ
ム酸、（２９）ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｎ６−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−ヒスチジル
−ヒドロキサム酸、（３０）ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ヒスチジル−ヒ
ドロキサム酸、（３１）ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−バリルグリシル−Ｎτ−（２，４−ジニトロフェニ
ル）−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、（３２）ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルグリシル−Ｌ−ヒ
スチジル−ヒドロキサム酸、（３３）ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−イソロイシル−Ｎτ−
（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−ヒスチジル−ヒド
ロキサム酸、

【００３５】（３４）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロ
キサム酸、（３５）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム
酸、（３６）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキ
サム酸、（３７）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ト
リプトフィル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒ
ドロキサム酸、（３８）ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチ
ジル−ヒドロキサム酸、（３９）ベンジルオキシカル
ボニル−グリシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジル
−ヒドロキサム酸および、（４０）ベンゾイル−グリ
シル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサ
ム酸（４１）ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−ヒスチジル−ヒドロキ
サム酸、（４２）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−ヒスチジル−ヒドロキサム
酸、（４３）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
−Ｄ−ロイシル−Ｄ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、

【００３６】式（Ｉ）の化合物の好ましい例は、ベンゾ
イル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−イソブチル
−Ｎπ−ベンジルオキシメチル−Ｌ−ヒスチジル−ヒド
ロキサム酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｎα−メチル
−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎπ−ベンジルオキシ
メチル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ヒ
スチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｎτ−（２，４−
ジニトロフェニル）−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム
酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンゾ
イル−Ｌ−アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジ
ル−ヒドロキサム酸、アセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−メチオニル−
Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ
スチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アラニル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ヒスチジル
−ヒドロキサム酸、ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｏ４−
ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサ
ム酸、ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｎ６−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキ
サム酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−
イソロイシル−Ｎτ−（２，４−ジニトロフェニル）−
Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジ
ル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム
酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ
−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミ
ニル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキ
シカルボニル−５−オキソ−Ｌ−プロリル−Ｄ−ロイシ
ル−Ｄ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−ヒスチ
ジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−ヒスチジル−ヒドロキサ
ム酸である。

【００３７】式（Ｉ）の化合物は酸付加塩を形成する場
合がある。かかる塩としては、具体的には塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コ
ハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性
アミノ酸との付加塩が挙げられる。さらに本発明には、
式（Ｉ）の化合物の水和物、各種の溶媒和物や結晶多形
の物質も含まれる。

【００３８】本発明の化合物は、一般に、入手容易な出
発物質、薬剤および慣用的合成法を使用して下記の反応
式に例示される方法またはこれらの変法によって製造で
きる。反応式１、２および３には最終物のヒドロキサム
酸誘導体を得る方法が例示されている（ただし、ここで
使われるＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ
⁷は、上記の式（Ｉ）で定義したのと同様に定義され
る）。ＷＳＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ、ＴＦＡ、Ｂｚｌ、の
定義は後記に同じである。縮合方法としては、ＷＳＣ−
ＨＯＢｔを用いる方法の他に、例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いる方法、混合酸無水
物法、アジド法、活性エステル法等が挙げられる。溶媒
として、ＤＭＦの他に、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、ジオキサン、酢
酸エチルまたは、これらの混合溶媒を使用することがで
きる。接触還元による脱ベンジル化の溶媒としては、メ
タノール（ＭｅＯＨ）の他に、例えば、エタノール（Ｅ
ｔＯＨ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、酢酸エチルまたは、これら
の混合溶媒を使用することができる。酸処理による脱ｔ
−ブチル化には、ＴＦＡの他に、例えば、塩酸のジオキ
サン溶液を用いることができる。

【００３９】

【化４】

【００４０】反応式４、５、６および７には反応式１中
に示されるカルボン酸体の合成法が例示されている。
Ｚ、Ｂｏｃ、ＮＭＭ、Ｆｍｏｃの定義は後記に同じであ
り、ＤＩＰＣＩは、Ｎ，Ｎ´−ジイソプロピルカルボジ
イミドを表し、記号［樹脂］は、ペプチドの固相合成法
で慣用的に用いられる担体樹脂を表す。固相合成法にお
ける縮合方法として、ＤＩＰＣＩを用いる方法の他に、
例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ［トリス
（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＢＯＰ−Ｒｅａｇｅｎｔ）を用いる方法が
挙げられる。

【００４１】

【化５】

【００４２】

【化６】

【００４３】反応式８および９には反応式２中に示され
るＯ−ベンジルヒドロキサム酸体の合成法が例示されて
いる。

【００４４】

【化７】

【００４５】反応式１０および１１には反応式３中に示
されるＯ−ｔ−ブチルヒドロキサム酸体の合成法が例示
されている。

【００４６】

【化８】

【００４７】上記の反応式１〜１１は本発明の化合物の
合成方法を限定するものではなく、この分野で公知の他
の方法を用いることもできる。

【００４８】そのような公知の他の方法としては、例え
ば「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫、加藤哲
夫、青柳東彦、脇道典著：丸善）、あるいは「第４版実
験化学講座２２−有機合成ＩＶ酸・アミノ酸・ペプチ
ド」（相本三郎、楠本正一、竜田邦明、早川芳宏、山本
景祚、若宮建昭著：丸善）等に記載の通常のペプチド合
成法により合成後、精製する方法や、さらに、本発明の
ヒスチジル- ヒドロキサム酸誘導体、またはその塩を構
成するアミノ酸残基の側鎖および／またはペプチドアミ
ノ末端および／またはペプチドカルボキシ末端が化学修
飾や保護がなされている場合には、ペプチド合成後に化
学修飾するか、あるいは化学修飾されたアミノ酸を用い
てペプチド合成するか、あるいはペプチド合成の最終脱
保護の反応条件を適当に選ぶ等、ペプチド合成化学の分
野において従来公知の方法（「ペプチド合成の基礎と実
験」（泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典著：丸
善）、「続医薬品の開発−第１４巻−ペプチド合成」
（矢島治明監修：広川書店）、「生化学実験講座−１−
タンパク質の化学ＩＶ−化学修飾とペプチド合成」（日
本生化学会編、東京化学同人）、「タンパク質の化学修
飾」＜上＞＜下＞（大野素徳、金岡祐一、崎山文夫、前
田浩））を挙げることができる。

【００４９】かくして得られた本発明のヒドロキサム酸
誘導体、またはその塩は、後記実施例に示すようにＭＭ
Ｐ阻害作用、なかでもＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ
−９阻害作用を有し、特にＭＭＰ−３阻害作用に優れて
おり、従って、それらを有効成分とすることにより、必
要により後述の担体等を組み合わせることにより、本発
明のＭＭＰ阻害剤、中でもＭＭＰ−３阻害剤が提供され
る。更に、治療有効量の本発明のヒドロキサム酸誘導
体、またはその塩と製薬的に許容される担体とからなる
医薬組成物が提供される。本発明のヒドロキサム酸誘導
体、またはその塩を例えば慢性関節リウマチ等の予防ま
たは治療剤として臨床に適応するに際しては、有効成分
として本ヒドロキサム酸誘導体等を固体または液体等の
製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物に更に必
要に応じて希釈剤、すなわち賦形剤、安定剤等の添加剤
とともに含む製剤とすることが好ましい。治療的投与に
使用すべき本発明のヒドロキサム酸誘導体等の注射投与
製剤は、通常滅菌状態でなければならない。滅菌性は孔
径０．２μｍのメンブレンフィルターなどの滅菌濾過膜
を通して濾過することによって容易に達成される。

【００５０】かかる医薬組成物において上記有効成分の
担体成分に対する割合は１．０〜９０％W/W の間で変動
させることができる。治療的有効投与量は、投与方法、
年令、対象疾患などにもよるが、一般的に１０〜５００
ｍｇ／日／人である。個々の投与経路について、薬学で
よく知られている方法によって各生理活性ペプチドにつ
いて個別に体内への吸収効率を決定するのが望ましい。
剤形および投与形態としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、
丸剤、錠剤、カプセル剤もしくは液剤等の剤形にして、
または原末のまま経口投与してもよいし、座剤、エアゾ
ル剤、あるいは軟膏および皮膚パッチなどの局部製剤な
どにして非経口投与してもよい。注射剤として静脈内投
与、筋肉内投与、皮下投与してもよい。また注射用の粉
末にして用時調製してもよい。

【００５１】経口、経腸もしくは非経口投与に適した医
薬用の有機または無機の、固体または液体の担体もしく
は希釈剤を本発明のヒドロキサム酸誘導体等を医薬製剤
として調製するために用いることができる。錠剤、カプ
セル剤などに組み込み得る代表的な担体もしくは希釈剤
は、アカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンなどの
結合剤、微結晶性セルロースなどの賦形剤、トウモロコ
シ澱粉やアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネ
シウムなどの潤滑剤、蔗糖や乳糖などの甘味料を挙げる
ことができる。剤形がカプセルである場合には、上記の
物質に加えて脂肪油などの液体担体を含有してもよい。
様々な種類の他の物質を被覆剤として、あるいは投与単
位の物理形状の改良剤として使用することができる。注
射用の滅菌組成物は従来の医薬的方法に従って製剤化す
ることができる。例えば水や天然の植物油などの賦形剤
やオレイン酸エチルなどの合成脂肪賦形剤に活性ペプチ
ドを溶解または懸濁することが好ましい。クエン酸塩、
酢酸塩、リン酸塩などの緩衝剤、アスコルビン酸などの
抗酸化剤を許容されている医薬的方法に従って組み込む
こともできる。

【００５２】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明す
る。実施例を含めて本明細書中において使用されている
アミノ酸および誘導体、あるいはこれらの構造中に存在
する基、反応試薬等の略号は、有機化学あるいはペプチ
ド化学の分野で慣用されているものであり、下記にその
略語の意味をを示す（なお、下記において、特に断らな
い限りＬ−アミノ酸を示す。）。Ala:アラニン、Gly:グ
リシン、Val:バリン、Leu:ロイシン、Ile:イソロイシ
ン、Ser:セリン、Glu:グルタミン酸、Asp:アスパラギン
酸、Gln:グルタミン、Asn:アスパラギン、Lys:リジン、
Arg:アルギニン、Pro:プロリン、His:ヒスチジン、Trp:
トリプトファン、Cys:システイン、Phe:フェニルアラニ
ン、Tyr:チロシン、Met:メチオニン、Bz: ベンゾイル、
Bzl:ベンジル、Acm:アセトアミドメチル、Z:ベンジルオ
キシカルボニル、Boc:ｔ−ブトキシカルボニル、Dnp:
２，４−ジニトロフェニル、Dap:２，４−ジアミノフェ
ニル、Bom:ベンジルオキシメチル、Ac: アセチル、Mtr:
４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホ
ニル、Fmoc: ９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル、MeOH: メタノール、DMF:Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、THF:テトラヒドロフラン、Et2O：ジエチルエーテ
ル、DMSO: ジメチルスルホキシド、TFA:トリフルオロ酢
酸、NMM:Ｎ−メチルモルホリン、HOBt: １−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、WSC:１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Tris-H
Cl: トリスヒドロキシアミノメタン塩酸塩、pyBOP:ベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリスピロリジノ）
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、また、Ｇ
ｌｕ（ＯｔＢｕ）、Ｈｉｓ（Ｄｎｐ）、Ｈｉｓ（Ｄａ
ｐ）、Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｓｅｒ
（Ｂｚｌ）等は、それぞれ、アミノ酸の側鎖官能基が括
弧内の保護基で保護されたものを表し、当業者には容易
に類推できるペプチド化学の慣用表記である。

【００５３】［実施例１］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-Ala-Leu-His-
NHOH）の合成（１）Z-Ala-Leu-His-OHは固相合成法によって合成し
た。即ち、市販のFmoc-ヒスチジン樹脂（Fmoc-His-O-po
lymer）を振とう機にセットし、DMF を加えて振とう−
濾過することで樹脂を洗浄した後、２０％ピペリジン／
DMF を加えて振とう−濾過することによりFmoc基の脱保
護を行った。この樹脂をDMF および、Ｎ−メチルピロリ
ドンで順次洗浄した後にFmoc-Leu-OH （3mol eq ）、HO
Bt（3mol eq ）および、Ｎ−メチルピロリドンを加えて
振とうし、Ｎ，Ｎ´ −ジイソプロピルカルボジイミド
を加えて振とう−濾過することによって縮合した。この
樹脂をＮ−メチルピロリドンで洗浄した後に２０％ピペ
リジン／DMF を加えて振とう−濾過することによりFmoc
基を脱保護した。この樹脂をDMF および、Ｎ−メチルピ
ロリドンで順次洗浄し、続いてZ-Ala-OH（３mol eq）、
HOBt（３mol eq）および、Ｎ−メチルピロリドンを加え
て振とうし、Ｎ，Ｎ´ −ジイソプロピルカルボジイミ
ドを加えて振とう−濾過することによって縮合した。こ
の樹脂をＮ−メチルピロリドンで洗浄した後、樹脂に１
％TFA ／CH2Cl2を加えて振とうすることによってトリペ
プチドを樹脂から切り離した。この濾液を集めて減圧で
濃縮し、Et2Oを加えて析出した固体を集めた。これを酢
酸に溶かし凍結乾燥することによってZ-Ala-Leu-His-OH
を得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 474(M++1)

【００５４】（２）Z-Ala-Leu-His-OH 95mg(0.20mmol)
、HOBt 31mg(0.20mmol) と塩酸ヒドロキシルアミン 14
mg(0.20mmol) のDMF (2ml) 溶液にNMM 65μl(0.60mmol)
を添加後、氷冷し、PyBOP 104mg(0.20mmol) を加え0
℃〜室温で19時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、残
渣をHPLC分取することで目的物 43mg を得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 489(M++1) 1H NMR（δ ppm/Acetone-d6 ）：0.85(d, J=6.6Hz, 3H)
0.87(d, J=6.3Hz, 3H) 1.38(d, J=7.3Hz, 3H) 1.57
-1.62(m, 3H) 3.12(dd, J=8.2Hz, 14.5Hz, 1H) 3.57
(dd, J=3.1Hz, 14.5Hz, 1H) 4.21(m, 1H) 4.34(m, 1H) 4.71(m, 1H) 5.02(d, J=1
2.9Hz, 1H) 5.12(d,J=12.2Hz, 1H) 6.79(m, 1H) 7.2
9-7.37(m, 5H) 7.48(s, 1H) 7.93(m, 1H) 8.84(s, 1H)

【００５５】［実施例２］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−トリプ
トフィル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-Ala-Tr
p-His-NHOH）の合成実施例１と同様にして行い、Z-Ala-Trp-His-OHを得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 547(M++1) Z-Ala-Trp-His-OH 30mg(0.053mmol)のDMF (1.0ml) 溶液
にHOBt 10mg(0.067 mmol) を加え氷冷後、WSC 塩酸塩 1
3mg(0.067mmol)を加え１時間攪拌した。これに塩酸ヒド
ロキシルアミン5.6mg(0.080mmol)のDMF (0.3ml) 溶液に
NMM 8.9 μl(0.080mmol)を添加した溶液を加え0 ℃〜室
温で12時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣をHP
LC分取することで目的物6.3mg を得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 562(M++1) 1H NMR（δ ppm/Acetone-d6 ）：1.28(d, J=6.6Hz, 3H)
3.36-3.01(m, 4H) 4.09(m, 1H) 4.57(m, 1H) 4.72
(m, 1H) 4.90(d, J=12.2Hz, 1H) 5.04(d, J=12.2Hz,
1H) 7.17-6.94(m, 1H) 7.39-7.22(m, 8H) 7.85-7.52
(m, 1H) 8.73(s, 1H)

【００５６】［実施例３］ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｎ６−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸
（Bz-Ala-Lys(Z)-His-NHOH）の合成実施例１と同様にして行い、Bz-Ala-Lys(Z)-His-OHを得
た。質量分析値(m/z) (SIMS) 593(M++1) 実施例２と同様の方法でBz-Ala-Lys(Z)-His-OHをヒドロ
キサム酸化することによって目的物16.7mgを得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 608(M++1) 1H NMR（δ ppm/CD3OD）：1.35-1.53(m, 4H) 1.47(d,
J=16.8Hz, 3H) 1.65-1.82(m, 1H) 1.93-2.00(m,1H)
2.01-3.15(m, 2H) 3.19-3.41(m, 2H) 4.20(dd, J=5.8
Hz, 8.6Hz, 1H) 4.51(q, J=6.9Hz, 1H) 4.59(dd, J=
6.1Hz, 7.6Hz, 1H) 5.05(s, 2H) 7.26-7.34(m, 6H)
7.45(t, J=6.9Hz, 7.6Hz, 2H) 7.55(t, J=7.3Hz, 1H)
7.86(d, J=6.9Hz, 2H) 8.76(d, J=1.3Hz, 1H)

【００５７】［実施例４］ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リジル−Ｌ−ヒスチジ
ル−ヒドロキサム酸（Bz-Ala-Lys-His-NHOH ）の合成 Bz-Ala-Lys(Z)-His-NHOH 10mg(0.016mmol)のMeOH溶液に
5% Pd/C 10mgを加え、１気圧の水素ガス雰囲気下で６時
間撹拌した後に濾過した。母液を減圧で濃縮し、残渣を
HPLC分取することで目的物5.1mg を得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 474(M++1) 1H NMR（δ ppm/CD3OD）：1.13-1.49(m, 4H) 1.47(d,
J=7.3Hz, 3H) 1.60-1.86(m, 2H) 2.85-2.99(m, 2H)
3.06-3.26(m, 2H) 4.31(dd, J=5.3Hz, 8.9Hz, 1H) 4.
47(q, J=7.3Hz, 1H) 4.58(t, J=7.3Hz, 1H) 7.33(s, 1H) 7.47(t, J=7.3H
z, 2H) 7.56(t, J=7.3Hz, 1H) 7.86(d, J=6.9Hz, 2H)
8.77(s, 1H)

【００５８】［実施例５］ベンゾイル−Ｌ−アラニル−N ω−（４−メトキシ−
２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−Ｌ−
アルギニル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Bz-Ala
-Arg(Mtr)-His-NHOH）の合成実施例１と同様にして行い、Bz-Ala-Arg(Mtr)-His-OHを
得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 699(M++1) 実施例２と同様の方法でBz-Ala-Arg(Mtr)-His-OHをヒド
ロキサム酸化することによって目的物52.8mgを得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 714 (M++1) 1H NMR（δ ppm/CD3OD）：1.51(d, J=6.9Hz, 3H) 1.60
-1.83(m, 4H) 2.15(s, 3H) 2.64(s, 3H) 2.70(s, 3
H) 3.18-3.35(m, 4H) 3.87(s, 3H) 4.27-4.37(m, 1
H) 4.50-4.56(m, 1H) 4.60-4.64(m, 1H) 7.69(s, 1H) 7.36(s, 1H) 7.50
(t, J=6.9Hz, 2H) 7.59(t, J=7.9Hz, 1H) 7.90(d, J=
6.6Hz, 2H) 8.81(s, 1H)

【００５９】［実施例６］ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−ヒス
チジル−ヒドロキサム酸（Bz-Ala-Arg-His-NHOH ）の合
成 Bz-Ala-Arg(Mtr)-His-NHOH 42mg(0.06mmol) にm-クレゾ
ール 50 μl 、エタンジチオール 250μl およびチオア
ニソール585 μl を加えて氷冷し、TFA 3.75mlとトリメ
チルシリルブロミド 0.66ml を加え氷冷下１時間攪拌し
た。反応液に50mlのEt2Oを加え固体を析出させた後、デ
カンテーションにて上澄液を除いた。残渣を風乾した後
に6Mグアニジン塩酸を含む0.2M Tris-HCl(pH8.3) 2mlを
加えて溶解し、1M NH4F 100 μl および2-メルカプトエ
タノール200 μl を添加した後、氷浴中にて5 分間冷却
した。１規定酢酸にてpH５に調整し、37℃で５時間保温
した後にHPLC分取することで目的物21.6mgを得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 502 (M++1) 1H NMR（δ ppm/CD3OD）：1.52(d, J=6.9Hz, 3H) 1.70
-1.98(m, 4H) 3.10-3.35(m, 4H) 4.37(dd, J=5.3Hz,
8.2Hz, 1H) 4.56(q, J=7.3Hz, 1H) 4.62(dd, J=6.3H
z, 7.6Hz, 1H) 7.36(d, J=1.3Hz, 1H) 7.51(t, J=7.3
Hz, 2H) 7.60(t, J=7.3Hz, 1H) 7.90(d, J=6.9Hz, 1
H) 8.77(d, J=1.3, 1H)

【００６０】［実施例７］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-Val-Leu-His-NH
OH）の合成実施例１と同様にして行い、Z-Val-Leu-His-OHを得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 502(M++1) Z-Val-Leu-His-OH 60mg(0.12mmol) 、HOBt 22mg(0.15mm
ol) と塩酸ヒドロキシルアミン 12mg(0.17mmol) のDMF
(2ml) 溶液にNMM 19μl(0.17mmol) を添加後、氷冷し、
PyBOP 75mg(0.15mmol)を加え0 ℃〜室温で19時間攪拌し
た。反応液を減圧で濃縮し、残渣をHPLC分取することで
目的物 21mg を得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 502(M++1) 1H NMR（δ ppm/Acetone-d6 ）：0.87(d, J=6.6Hz, 3H)
0.88(d, J=6.6Hz, 3H) 0.95(d, J=7.3Hz, 3H) 0.96
(d, J=7.3Hz, 3H) 1.59-1.66(m, 3H) 2.07-2.17(m, 1
H) 3.17(dd, J=7.4Hz, 15.5Hz, 1H) 3.35(dd, J=3.9H
z, 15.5Hz, 1H) 4.08(m, 1H) 4.40(m, 1H) 4.74(m,
1H) 5.05(d, J=12.9Hz, 1H) 5.11(d, J=12.5Hz, 1H)
6.58(m, 1H) 7.30-7.37(m, 1H) 7.51(s, 1H) 7.91
(m, 1H) 8.91(s, 1H)

【００６１】［実施例８］ベンゾイル−グリシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチ
ジル−ヒドロキサム酸（Bz-Gly-Ile-His-NHOH ）の合成実施例１と同様にして行い、Bz-Gly-Ile-His-OH を得
た。質量分析値(m/z) (SIMS) 430(M++1) Bz-Gly-Ile-His-OH 65mg(0.15mmol)、HOBt 23mg(0.15mm
ol) と塩酸ヒドロキシルアミン 20mg(0.30mmol) のDMF
(2ml) 溶液にNMM 65μl(0.60mmol) を添加後、氷冷し、
PyBOP 70mg(0.15mmol)加え0 ℃〜室温で19時間攪拌し
た。反応液を減圧で濃縮し、残渣をHPLC分取することで
目的物 23mg を得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 445(M++1)

【００６２】［実施例９］ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｏ４−ベンジル−Ｌ−チロ
シル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Bz-Ala-Tyr(B
zl)-His-NHOH）の合成（１）実施例１と同様にして行い、Bz-Ala-Tyr(Bzl)-Hi
s-OHを得た。 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：1.23(d, J=6.9Hz, 3H) 2.
67-3.21(m, 4H) 4.29-4.47(m, 2H) 4.51-4.61(m, 1H)
4.96(s, 2H) 6.78(d, J=8.3Hz, 2H) 7.10(d, J=8.3
Hz, 2H) 7.25-7.57(m, 9H) 7.86(d, J=7.9Hz, 2H)
7.93(d, J=7.6Hz, 1H) 8.39(d, J=7.9Hz, 1H) 8.48(d, J=7.3Hz, 1H) 8.96(s, 1H)

【００６３】（２）実施例２と同様の方法でBz-Ala-Tyr
(Bzl)-His-OHをヒドロキサム酸化することによって、目
的物13mgを得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 599(M++1) 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：1.24(d, J=6.9Hz, 3H) 2.
66-3.11(m, 4H) 4.31-4.51(m, 3H) 4.96(s, 2H) 6.7
8(d, J=8.6Hz, 2H) 7.10(d, J=8.6Hz, 2H) 7.31(s, 1
H) 7.32-7.57(m, 8H) 7.86(d, J=6.9Hz, 2H) 7.94(d, J=7.9Hz, 1H) 8.33
(d, J=8.2Hz, 1H) 8.48(d, J=6.9Hz, 1H) 8.90(s, 1
H) 9.01(s, 1H) 10.64(s, 1H) 14.01(brs, 1H)

【００６４】［実施例１０］ベンゾイル−Ｌ−アラニル−３−ベンジル−Ｌ−チロシ
ル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Bz-Ala-Tyr(3-B
zl)-His-NHOH）の合成（１）実施例１と同様にして行い、Bz-Ala-Tyr(3-Bzl)-
His-OHを得た。 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：1.23(d, J=7.3Hz, 3H) 2.
61-3.21(m, 4H) 4.22-4.47(m, 2H) 4.49-4.61(m, 1H)
6.63(d, J=8.3Hz, 1H) 6.86(d, J=8.3Hz, 1H) 6.93
(s, 1H) 7.04-7.24(m, 5H) 7.36(s, 1H) 7.41-7.59
(m, 3H) 7.85(d, J=6.9Hz, 2H) 7.94(d, J=8.3Hz, 1
H) 8.35(d, J=8.3Hz, 1H) 8.46(d, J=6.9Hz, 1H) 8.
95(s, 1H) 9.15(s, 1H)

【００６５】（２）実施例２と同様の方法でBz-Ala-Tyr
(3-Bzl)-His-OHをヒドロキサム酸化することによって、
目的物13mgを得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 599.5(M++1) 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：1.23(d, J=7.3Hz, 3H) 2.
61-3.21(m, 4H) 4.22-4.47(m, 2H) 4.49-4.61(m, 1H)
6.63(d, J=8.3Hz, 1H) 6.86(d, J=8.3Hz, 1H) 6.93
(s, 1H) 7.04-7.24(m, 5H) 7.36(s, 1H) 7.41-7.59
(m, 3H) 7.85(d, J=6.9Hz, 2H) 7.94(d, J=8.3Hz, 1
H) 8.35(d, J=8.3Hz, 1H) 8.46(d, J=6.9Hz, 1H) 8.
95(s, 1H) 9.15(s, 1H)

【００６６】［実施例１１］ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ヒスチ
ジル−ヒドロキサム酸（Bz-Ala-Tyr-His-NHOH ）の合成実施例９と同様にして行い、目的物23mgを得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 509(M++1) 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：1.25(d, J=7.3Hz, 3H) 2.
61-3.13(m, 4H) 4.28-4.49(m, 3H) 6.57(d, J=8.3Hz,
2H) 6.97(d, J=8.3Hz, 2H) 7.33(s, 1H) 7.41-7.59
(m, 3H) 7.85(d, J=6.9Hz, 2H) 7.92(d, J=7.6Hz, 1
H) 8.31(d, J=8.6Hz, 1H) 8.49(d, J=6.9Hz,1H) 8.9
5(s, 1H) 9.01(brs, 1H) 9.14(brs, 1H) 10.64(s, 1
H) 14.05(brs,1H)

【００６７】［実施例１２］ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−イソ
ブチル−Ｎπ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−ヒドロキサム酸（Bz-Ala-Leu-Nα-isobutyl-His
(Bom)-NHOH ）の合成（１）Boc-His(Bom)-OH （500mg ）、Ｏ- ベンジルヒド
ロキシルアミン・塩酸塩（255mg ）およびHOBt（220mg
）のDMF （10ml）溶液を氷冷撹拌し、これにNMM （180
μl ）を添加し、続いてWSC （310mg ）を添加した。
反応液を次第に室温に昇温しながら20時間撹拌した後、
減圧で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに水で順次洗浄した
後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃
縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー（7%MeOH/CH2Cl2 ）で精製することによりBoc-His(Bo
m)-NHOBzl （616mg ）を得た。 1H NMR（δ ppm/CDCl3）：1.40（s, 9H ）、3.04〜3.11
（m, 2H ）、4.15〜4.25（m, 1H ）、4.45（s, 2H）、
4.73, 4.82（ABq, J=11.4Hz, 2H ）、5.23, 5.33（ABq,
J=11.0Hz, 2H ）、6.90（s, 1H ）、7.23〜7.41（m, 1
1H）、7.46（s, 1H ）、8.68（s, 1H ）

【００６８】（２）Boc-His(Bom)-NHOBzl （613mg ）に
TFA （4ml ）を添加し、室温で１時間攪拌した後、反応
液を減圧で濃縮することによりH-His(Bom)-NHOBzl ・2TF
A 塩（825mg ）を得た。 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：3.08〜3.27（m, 2H ）、3.
89（brs, 1H ）、4.54（s, 2H ）、4.76, 4.78（ABq,J=
11.2Hz, 2H ）、5.63, 5.64（ABq, J=11.0Hz, 2H ）、
7.21〜7.46（m, 12H）、8.48（brs, 3H ）、9.07（s, 1
H ）、11.76 （s, 1H ）（３）H-His(Bom)-NHOBzl ・2TFA 塩（221mg ）のTHF (6
ml) 溶液にイソブチルアルデヒド(0.10ml)を加え室温で
3 時間攪拌した後に、反応液を減圧で濃縮した。残渣を
MeOH(8ml) に溶かし、NaBH3CN(115mg)および、酢酸(0.1
0ml)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌した後に減圧
で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（3 〜5%MeOH/CH2Cl2 ）で精製することに
よりN α-isobutyl-His(Bom)-NHOBzl （128mg ）を得
た。 1H NMR（δ ppm/CDCl3）：0.69(d, J=6.6Hz, 3H) 0.72
(d, J=6.3Hz, 3H) 1.36-1.51(m, 1H) 2.02(brs,1H)
2.07-2.25(m, 2H) 2.86(dd, J=8.9Hz, 15.5Hz, 1H)
3.15(dd, J=4.6Hz,15.5Hz, 1H) 3.30(dd, J=4.6Hz, 8.
9Hz, 1H) 4.45(s, 2H) 4.89(s, 2H) 5.25, 5.35(Ab
q, J=11.0Hz, 2H) 6.88(s, 1H) 7.22-7.41(m, 10H)
7.52(s, 1H) 9.30(brs, 1H)

【００６９】（４）Z-Ala-OH(2.00g) 、H-Leu-OtBu塩酸
塩(2.00g) および、HOBt(1.70g) のDMF(25ml) 溶液を氷
冷攪拌し、NMM(1.40ml) および、WSC 塩酸塩(2.40g) を
加えた。反応液を次第に室温に昇温しながら20時間撹拌
した後、減圧で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶
かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに水で順次洗
浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過、濃縮した。析出した結晶をn-ヘキサン- 酢酸エチル
で再結晶することによって Z-Ala-Leu-OtBu (3.13g) を
得た。1H NMR（δ ppm/CDCl3）：0.93(d, J=5.6Hz, 6H)
1.39(d, J=7.3Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 1.55-1.71(m,
3H) 4.18-4.30(m, 1H) 4.41-4.52(m, 1H) 5.11(s, 2
H) 5.24(m, 1H) 6.25(d,J=7.9Hz, 1H) 7.29-7.40(m,
5H) （５）Z-Ala-Leu-OtBu (2.00g)のMeOH(20ml)溶液に 10%
Pd/C (500mg) を加え１気圧の水素ガス雰囲気下で16時
間攪拌した。反応液を濾過し、母液を濃縮した。残渣を
CH2Cl2(20ml)に溶かして氷冷攪拌し、NMM(0.60ml) およ
び、塩化ベンゾイル(0.62ml)を加えた後、室温で２時間
攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液並びに水で順次洗浄した後、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（n-ヘキサン／
酢酸エチル=5/2-5/4）で精製することによりBz-Ala-Leu
-OtBu （1.78g ）を得た。 1H NMR（δ ppm/CDCl3）：0.91(d, J=5.3Hz, 6H) 1.48
(s, 9H) 1.51(d, J=6.9Hz, 3H) 1.54-1.72(m, 3H)
4.44-4.55(m, 1H) 4.66-4.79(m, 1H) 6.41(d, J=7.9H
z, 1H) 6.86(d, J=6.9Hz, 1H) 7.40-7.55(m, 3H) 7.
78(d, J=1.7Hz, 2H)

【００７０】（６）Bz-Ala-Leu-OtBu （1.68g ）のCH2C
l2(10ml)溶液にTFA(10ml) を加え室温で３時間攪拌し
た。反応液を減圧で濃縮し、析出した結晶をn-ヘキサン
-Et2Oで再結晶することによりBz-Ala-Leu-OH （1.32g
）を得た。 1H NMR（δ ppm/CDCl3）：0.90(d, J=5.9Hz, 3H) 0.91
(d, J=5.9Hz, 3H) 1.50(d, J=6.9Hz, 3H) 1.58-1.78
(m, 3H) 3.10(brs, 1H) 4.55-4.66(m, 1H) 4.76-4.9
0(m, 1H) 7.02(d, J=8.3Hz, 1H) 7.07(d, J=6.9Hz, 1
H) 7.39-7.56(m, 3H) 7.80(d, J=6.9Hz, 2H) （７）Bz-Ala-Leu-OH （54mg）とN α-isobutyl-His(Bo
m)-NHOBzl （76mg）のDMF(5ml)溶液にHOBt (35mg) を加
え氷冷攪拌し、WSC(50mg) を加えた。反応液を次第に室
温に昇温しながら25時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（3 〜5%MeOH/CH2Cl2 ）で精製することによりBz-Ala-L
eu-Nα-isobutyl-His(Bom)-NHOBzl （119mg ）を得た。 1H NMR（δ ppm/CDCl3）：0.67-1.00(m, 12H) 1.11-1.
37(m, 1H) 1.40-1.51(m, 3H) 1.52-1.73(m, 1H) 1.81-2.25(m, 2H) 2.78-3.02(m, 2H) 3.15-3.44(m, 2
H) 4.35-4.50(m, 2H) 4.67-4.98(m, 4H) 5.17-5.39(m, 3H) 6.71-7.13(m, 2
H) 7.19-7.56(m, 16H) 7.72-7.89(m, 2H)

【００７１】（８）Bz-Ala-Leu-Nα-isobutyl-His(Bom)
-NHOBzl （111mg ）のMeOH(5ml) 溶液に10% Pd/C (55m
g) を加え１気圧の水素ガス雰囲気下で8 時間攪拌し
た。反応液を濾過し、母液を濃縮した。残渣をＨＰＬＣ
分取で精製することによって目的のBz-Ala-Leu-Nα-iso
butyl-His(Bom)-NHOH (72mg)を得た。 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：0.66-0.93(m, 12H) 1.18-
1.41(m, 4H) 1.48-1.70(m, 2H) 1.73-1.93(m, 1H) 2.71-3.70(m, 4H) 4.41-5.15(m, 5H) 5.55-5.88(m, 2
H) 7.22-7.67(m, 9H) 7.82-7.91(m, 2H) 8.07-8.17(m, 1H) 8.40-8.61(m, 1
H) 8.84-9.18(m, 2H) 10.55-10.72(m, 1H)

【００７２】［実施例１３］ベンゾイル−Ｌ−アラニルグリシル−Ｎα−イソブチル
−Ｎπ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−
ヒドロキサム酸（Bz-Ala-Gly-Nα-isobutyl-His(Bom)-N
HOH ）の合成（１）Z-Ala-OH(500mg) 、H-Gly-OtBu塩酸塩(376mg) お
よび、HOBt (366mg)のDMF(15ml) 溶液を氷冷攪拌し、NM
M(0.37ml) および、WSC 塩酸塩(520mg) を加えた。反応
液を次第に室温に昇温しながら4 時間撹拌した後、溶媒
を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液並びに水で順次洗浄した後、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮することに
よって Z-Ala-Gly-OtBu (830mg) を得た。 1H NMR（δ ppm/CDCl3）：1.41(d, J=6.9Hz, 3H) 1.47
(s, 9H) 3.93(d, J=5.0Hz, 2H) 4.21-4.35(m, 1H)
5.14, 5.15(ABq, J=12.2Hz, 2H) 5.24-5.35(m, 1H)
6.40-6.51(m, 1H) 7.30-7.40(m, 5H)

【００７３】（２）Z-Ala-Gly-OtBu (826mg)のMeOH(30m
l)溶液に 10% Pd/C (200mg) を加え１気圧の水素ガス雰
囲気下で2 時間攪拌した。反応液を濾過し、母液を濃縮
した。残渣をCH2Cl2(20ml)に溶かし、NMM(0.30ml) およ
び、塩化ベンゾイル(0.30ml)を加えた後、室温で２時間
攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液並びに水で順次洗浄した後、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（4 〜6%MeOH/C
H2Cl2 ）で精製することによりBz-Ala-Gly-OtBu （664m
g ）を得た。 1H NMR（δ ppm/CDCl3）：1.46(s, 9H) 1.53(d, J=6.9
Hz, 3H) 3.95(dd, J=2.6Hz, 5.3Hz, 2H) 4.71-4.84
(m, 1H) 6.68-6.75(m, 1H) 6.91(d, J=6.9Hz, 1H)
7.40-7.55(m, 3H) 7.81(d, J=6.9Hz, 2H) （３）Bz-Ala-Gly-OtBu （662mg ）にTFA(5ml)を加え室
温で1.5 時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、析出し
た結晶を濾取、Et2O洗浄することによりBz-Ala-Gly-OH
（500mg ）を得た。 1H NMR（δ ppm/CDCl3-CD3OD）：1.49(d, J=6.9Hz, 3H)
4.02(s, 2H) 4.70-4.80(m, 1H) 7.40-7.57(m, 3H)
7.83(d, J=6.6Hz, 2H) （４）Bz-Ala-Gly-OH （22mg）とN α-isobutyl-His(Bo
m)-NHOBzl （37mg）のDMF(5ml)溶液にHOBt (12mg) を加
え氷冷攪拌し、WSC(25mg) を加えた。反応液を０℃で１
時間攪拌し、更に室温で６時間撹拌した後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー（4 〜6%MeOH/CH2Cl2 ）で精製することによりBz-A
la-Gly-Nα-isobutyl-His(Bom)-NHOBzl （37mg）を得
た。1H NMR（δ ppm/CDCl3）：0.71-0.84(m, 6H) 1.50
(d, J=6.9Hz, 3H) 1.80-1.94(m, 1H) 2.73-3.06(m, 2
H) 3.09-3.37(m, 2H) 3.91-4.08(m, 2H) 4.42(s, 2
H) 4.65-4.90(m, 4H) 5.23, 5.33(ABq, J=10.9Hz, 2
H) 6.75(s, 1H) 7.15(d, J=7.3Hz, 1H) 7.21-7.54
(m, 15H) 7.82(d, J=7.3Hz, 2H) （５）Bz-Ala-Gly-Nα-isobutyl-His(Bom)-NHOBzl （34
mg）のMeOH(5ml) 溶液に10% Pd/C (16mg) を加え１気圧
の水素ガス雰囲気下で４時間攪拌した後に、更に10% Pd
/C (16mg) を加え１気圧の水素ガス雰囲気下で３時間攪
拌した。反応液を濾過し、母液を濃縮した。残渣をＨＰ
ＬＣ分取で精製することによって目的のBz-Ala-Gly-Nα
-isobutyl-His(Bom)-NHOH (13mg)を得た。 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：0.71(d, J=6.6Hz, 3H) 0.
76(d, J=6.3Hz, 3H) 1.35(d, J=7.3Hz, 3H) 1.55-1.7
6(m, 1H) 2.90-3.60(m, 4H) 3.86-4.08(m, 2H) 4.40
-4.62(m, 4H) 5.60-5.80(m, 2H) 7.24-7.59(m, 9H)
7.89(d, J=6.9Hz, 2H) 7.94-8.04(m, 1H) 8.54(d, J=
7.3Hz, 1H) 9.09(s, 1H) 10.63(s, 1H)

【００７４】［実施例１４］ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｎα−イソ
ブチル−Ｎπ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−ヒドロキサム酸（Bz-Ala-Ala-Nα-isobutyl-His
(Bom)-NHOH ）の合成（１）Z-Ala-OH(400mg) 、H-Ala-OtBu塩酸塩(326mg) お
よび、HOBt (317mg)のDMF(10ml) 溶液を氷冷攪拌し、NM
M(0.30ml) および、WSC 塩酸塩(450mg) を加えた。反応
液を次第に室温に昇温しながら21時間撹拌した後、溶媒
を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液並びに水で順次洗浄した後、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮することに
よって Z-Ala-Ala-OtBu (690mg) を得た。 1H NMR（δ ppm/CDCl3）：1.36(d, J=7.3Hz, 3H) 1.40
(d, J=6.9Hz, 3H) 1.47(s, 9H) 4.19-4.30(m, 1H)
4.37-4.49(m, 1H) 5.12(s, 2H) 5.30-5.40(m, 1H)
6.41-6.52(m, 1H) 7.30-7.40(m, 5H)

【００７５】（２）Z-Ala-Ala-OtBu (690mg)のMeOH(15m
l)溶液に 10% Pd/C (170mg) を加え１気圧の水素ガス雰
囲気下で３時間攪拌した。反応液を濾過し、母液を濃縮
した。残渣をCH2Cl2(20ml)に溶かし、NMM(0.22ml) およ
び、塩化ベンゾイル(0.23ml)を加えた後、室温で１８時
間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液並びに水で順次洗浄した後、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮した。残渣を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（4〜6%MeOH/
CH2Cl2 ）で精製することによりBz-Ala-Ala-OtBu （606
mg ）を得た。 1H NMR（δ ppm/CDCl3）：1.39(d, J=6.9Hz, 3H) 1.48
(s, 9H) 1.52(d, J=6.9Hz, 3H) 4.39-4.51(m, 1H)
4.68-4.79(m, 1H) 6.64(d, J=6.6Hz, 1H) 6.94(d, J=
7.6Hz, 1H) 7.40-7.56(m, 3H) 7.78-7.87(m, 2H) （３）Bz-Ala-Ala-OtBu （596mg ）にTFA(4ml)を加え室
温で１時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、析出した
結晶を濾取、Et2O洗浄することによりBz-Ala-Ala-OH
（434mg ）を得た。 1H NMR（δ ppm/CDCl3-CD3OD）：1.45(d, J=7.3Hz, 3H)
1.47(d, J=7.6Hz, 3H) 4.43-4.56(m, 1H) 4.62-4.7
4(m, 1H) 7.41-7.58(m, 3H) 7.63(d, J=7.3Hz, 1H)
7.78(d, J=6.9Hz, 1H) 7.80-7.88(m, 2H)

【００７６】（４）Bz-Ala-Ala-OH （41mg）とN α-iso
butyl-His(Bom)-NHOBzl （45mg）のDMF(5ml)溶液にHOBt
(21mg) を加え氷冷攪拌し、WSC(40mg) を加えた。反応
液を次第に室温に昇温しながら６３時間撹拌した後、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（4 〜6%MeOH/CH2Cl2 ）で精製することに
よりBz-Ala-Ala-Nα-isobutyl-His(Bom)-NHOBzl （72m
g）を得た。 1H NMR（δ ppm/CDCl3）：0.72-0.81(m, 6H) 1.19-1.3
8(m, 3H) 1.43-1.53(m, 3H) 1.78-1.94(m, 1H) 2.76-2.90(m, 1H) 2.93-3.00(m, 1H) 3.05-3.10(m, 1
H) 3.20-3.35(m, 2H) 4.42(s, 2H) 4,72-5.00(m, 4H) 5.19-5.40(m, 2H)
6.73(s, 1H) 7.20-7.55(m, 16H) 7.75-7.89(m, 3H)

【００７７】（５）Bz-Ala-Ala-Nα-isobutyl-His(Bom)
-NHOBzl （38mg）のMeOH(6ml) 溶液に10% Pd/C (30mg)
を加え１気圧の水素ガス雰囲気下で4.5 時間攪拌した後
に、反応液を濾過し、母液を濃縮した。残渣をＨＰＬＣ
分取で精製することによって目的のBz-Ala-Ala-Nα-iso
butyl-His(Bom)-NHOH (10mg)を得た。 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：0.65-0.83(m, 6H) 1.12-
1.33(m, 6H) 1.69-1.93(m, 1H) 2.94-3.53(m, 4H) 4.40-4.95(m, 5H) 5.64-5.88(m, 2H) 7.22-7.56(m, 1
0H) 7.82-7.91(m, 2H) 8.28-8.68(m, 2H) 9.09-9.18(m, 2H) 10.50, 10.65
(s, 1H)

【００７８】［実施例１５］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｎτ−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−ヒ
スチジル−ヒドロキサム酸 (Z-Ala-Ile-His(Dnp)-NHOH)
の合成（１）実施例１と同様にして行い、Z-Ala-Ile-His-OHを
得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 474(M++1) Z-Ala-Ile-His-OH 30mg(0.070mmol)に24% NaHCO3(0.5m
l; ca.20eq)を加えて攪拌し、これにジニトロフルオロ
ベンゼン(9.4μl)のMeOH(0.11ml)溶液を加えて終夜攪拌
した。反応液を減圧で濃縮し、残渣に水を加えてEt2Oで
洗浄した後、水層を2N HClでpH3.5 に調節してAcOEt に
て抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濾過、濃縮することによってZ-Ala-Ile-His(Dn
p)-OH 33mgを得た。

【００７９】（２）Z-Ala-Ile-His(Dnp)-OH 32mg(0.051
mmol) のDMF(1.0ml)溶液にHOBt 13mg(0.083mmol)を加え
氷冷後、WSC 塩酸塩 16mg(0.083mmol)を加え１時間攪拌
した。これに塩酸ヒドロキシルアミン 6.9mg(0.10mmol)
のDMF (0.3ml) 溶液にNMM 10.9μl(0.10mmol) を添加し
た溶液を加え0 ℃〜室温で12時間攪拌した。反応液を減
圧で濃縮し、残渣をHPLC分取することで目的物 7.0mgを
得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 655(M++1) 1H NMR（δ ppm/Acetone-d6 ）：0.80-0.88(m, 6H) 1.
08-1.23(m, 1H) 1.33(d, J=7.3Hz, 3H) 1.40-1.62(m,
1H) 1.78-1.93(m, 1H) 3.33-3.72(m, 2H) 4.14-4.2
6(m, 2H) 4.69-4.81(m, 1H) 5.08(s, 2H) 7.23-7.51
(m, 5H) 7.38-7.52(m, 1H) 8.09-8.38(m, 2H) 8.74
(d, J=9.7Hz, 1H) 8.97(s, 1H)

【００８０】［実施例１６］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸 (Z-Ala-Ile-
His-NHOH) の合成 Z-Ala-Ile-His(Dnp)-NHOH 2.5mg(0.0039mmol) のDMF
(0.2ml) 溶液にチオフェノール 8.0μl(0.078mmol)を加
え室温で3 時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣
をHPLC分取することで目的物 1.0mgを得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 489(M++1) 1H NMR（δ ppm/Acetone-d6 ）：0.73-0.92(m, 6H) 1.
03-1.23(m, 1H) 1.36(d, J=5.7Hz, 3H) 1.25-1.60(m,
1H) 1.73-1.90(m, 1H) 3.08-3.45(m, 2H) 4.18-4.3
8(m, 2H) 4.75-4.89(m, 1H) 5.10(s, 2H) 7.24-7.70
(m, 6H) 8.79(s, 1H)

【００８１】［実施例１７］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニルグリシル−Ｎ
τ−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−ヒスチジル−
ヒドロキサム酸（Z-Ala-Gly-His(Dnp)-NHOH ）の合成
（１）実施例１と同様にして行い、Z-Ala-Gly-His-OHを
得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 418(M++1) Z-Ala-Gly -His-OH 50mg(0.12mmol)に24% NaHCO3(0.77m
l; ca.18eq) を加えて攪拌し、これにジニトロフルオロ
ベンゼン(16 μl)のMeOH(0.19ml)溶液を加えて終夜攪拌
した。反応液を減圧で濃縮し、残渣に水を加えてEt2Oで
洗浄した後、水層を2N HClでpH3.5 に調節してAcOEt に
て抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濾過、濃縮することによってZ-Ala-Gly-His(Dn
p)-OH 47mgを得た。

【００８２】（２）Z-Ala-Gly-His(Dnp)-OH 46mg(0.079
mmol) のDMF (1.0ml) 溶液にHOBt 15mg(0.099mmol)を加
え氷冷後、WSC 塩酸塩 19mg(0.099mmol)を加え１時間攪
拌した。これに塩酸ヒドロキシルアミン 8.2mg(0.12mmo
l)のDMF (0.3ml) 溶液にNMM13μl(0.12mmol) を添加し
た溶液を加え0 ℃〜室温で12時間攪拌した。反応液を減
圧で濃縮し、残渣をHPLC分取することで目的物 20mg を
得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 599(M++1) 1H NMR（δ ppm/Acetone-d6 ）：1.37(d, J=6.8Hz, 3H)
3.04-3.48(m, 2H) 3.42-4.04(m, 2H) 4.13-4.28(m,
1H) 4.69-4.83(m, 1H) 5.04(d, J=15.7Hz, 1H) 5.0
9(d, J=15.7Hz, 1H) 7.24-7.38(m, 5H) 7.39-7.42(s,
1H) 8.25(d, J=7.8Hz, 1H) 8.36(s, 1H) 8.75(d, J
=7.0Hz, 1H) 8.97(s, 1H)

【００８３】［実施例１８］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニルグリシル−Ｌ
−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-Ala-Gly-His-NHOH）
の合成 Z-Ala-Gly-His(Dnp)-NHOH 5.0mg(0.0084mmol) のDMF
(0.4ml) 溶液にチオフェノール16μl(0.17mmol) を加え
室温で3 時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣を
HPLC分取することで目的物 2.2mgを得た。質量分析値(m
/z) (FD MS) 432(M+) 1H NMR（δ ppm/Acetone-d6 ）：1.39(d, J=7.3Hz, 3H)
3.26-3.69(m, 2H) 3.70-3.98(m, 2H) 4.18-4.29(m,
1H) 4.72-7.79(m, 1H) 5.04(d, J=15.7Hz, 1H) 5.0
9(d, J=15.7Hz, 1H) 7.25-7.36(m, 5H) 7.44(s, 1H)
8.77(s, 1H)

【００８４】［実施例１９］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｎ−メチル
−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-
Ala-N α-Me-Leu-His-NHOH）の合成（１）実施例１と同様にして行い、Z-Ala-N α-Me-Leu-
His-OHを得た。 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：0.80(d, J=6.3Hz, 3H) 0.
86(d, J=6.3Hz, 3H) 1.14(d, J=6.9Hz, 3H) 1.30-1.5
6(m, 3H) 2.78(s, 3H) 2.92-3.19(m, 2H) 4.39-4.60
(m, 2H) 4.90-5.06(m, 3H) 7.21-7.39(m, 7H) 7.46
(d, J=7.9Hz, 1H) 8.13(d, J=8.6Hz, 1H) 8.88(s, 1
H)

【００８５】（２）Z-Ala-N α-Me-Leu-His-OH 77mg(0.
16mmol) 、HOBt 64mg(0.47mmol) と塩酸ヒドロキシルア
ミン 33mg(0.48mmol) のDMF (5ml) 溶液を氷冷し、NMM
90μl(0.82mmol) および、WSC 塩酸塩91mg(0.48mmol)を
加えた後、0 ℃〜室温で20時間攪拌した。反応液を減圧
で濃縮し、残渣をHPLC分取することで目的物 12mg を得
た。 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：0.74-0.94(m, 6H) 1.07-
1.22(m, 3H) 1.27-1.79(m, 3H) 2.36, 2.77(s, 3H) 2.85-3.12(m, 2H) 4.35-4.68(m, 2H) 4.76-5.11(m, 3
H) 6.94, 7.25(s, 1H) 7.22-7.41(m, 5H) 7.46, 8.02(d, J=7.6Hz, 1H) 8.0
2, 8.32(d, J=8.6Hz, 7.6Hz, 1H) 8.87-9.07(m, 2H)
10.67, 10.70(s, 1H) 14.06(brs, 1H)

【００８６】［実施例２０］ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル
−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-
N α-Me-Ala-Leu-His-NHOH）の合成（１）実施例１と同様にして行い、Z-N α-Me-Ala-Leu-
His-OHを得た。 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：0.66-0.90(m, 6H) 1.23
(d, J=6.9Hz, 3H) 1.29-1.63(m, 3H) 2.80(s, 3H)
2.98(dd, J=9.6Hz, 15.2Hz, 1H) 3.14(dd, J=5.0Hz, 1
5.2Hz, 1H) 4.13-4.28(m, 1H) 4.49-4.66(m, 2H) 5.
06(brs, 2H) 7.21-7.42(m, 7H) 7.84-8.02(m, 1H)
8.26(d, J=7.9Hz, 1H) 8.94(s, 1H)

【００８７】（２）Z-N α-Me-Ala-Leu-His-OH 60mg(0.
123mmol)、HOBt 50mg(0.370mmol)と塩酸ヒドロキシルア
ミン 26mg(0.374mmol)のDMF (5ml) 溶液を氷冷し、NMM
70μl(0.637mmol)および、WSC 塩酸塩72mg(0.376mmol)
を加えた後、0 ℃〜室温で21時間攪拌した。反応液を減
圧で濃縮し、残渣をHPLC分取することで目的物 33mgを
得た。1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：0.65-0.92(m, 6H)
1.16-1.60(m, 3H) 1.24(d, J=6.9Hz, 3H) 2.80(s, 3
H) 2.91(dd, J=7.9Hz, 15.2Hz, 1H) 3.03(dd, J=6.6H
z, 15.2Hz, 1H) 4.14-4.30(m, 1H) 4.43(q, J=6.9Hz,
1H) 4.51-4.67(m, 1H) 5.08(s, 2H) 7.21-7.43(m,6
H) 7.90-8.03(m, 1H) 8.21(d, J=8.3Hz, 1H) 8.96
(s, 1H) 10.64(s, 1H) 14.13(brs, 1H)

【００８８】［実施例２１］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−メチオ
ニル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-Ala-Met-Hi
s-NHOH）の合成実施例２と同様にして行い、目的物 16mg を得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 507(M++1) 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：1.16(d, J=6.9Hz, 3H) 1.
68-1.93(m, 2H) 2.01(s, 3H) 2.29-2.50(m, 2H) 2.8
9(dd, J=7.3Hz, 14.5Hz, 1H) 3.02(dd, J=5.9Hz, 14.5
Hz, 1H) 3.98-4.12(m, 1H) 4.22-4.34(m, 1H) 4.36-
4.48(m, 1H) 5.00(d, J=3.6Hz, 2H) 7.26-7.40(m, 6
H) 7.32(s, 1H) 7.43(d, J=7.6Hz, 1H) 8.01(d, J=
7.6Hz, 1H) 8.23(d, J=7.6Hz, 1H) 8.94(s, 1H) 8.9
9(s, 1H) 10.67(s, 1H) 14.04(brs, 1H)

【００８９】［実施例２２］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-Ala-Pro-His-
NHOH）の合成実施例２と同様にして行い、目的物 21mg を得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 473(M++1) 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：1.16(d, J=6.9Hz, 3H) 1.
61-2.10(m, 4H) 2.88(dd, J=7.6Hz, 14.9Hz, 1H) 3.0
4(dd, J=5.6Hz, 14.9Hz, 1H) 3.51-3.71(m, 2H) 4.22
-4.51(m, 3H) 4.97(d, J=12.8Hz, 1H) 5.04(d, J=12.
8Hz, 1H) 7.26-7.50(m, 6H) 7.37(s, 1H) 7.44(d, J
=7.3Hz, 1H) 8.29(d, J=8.6Hz, 1H) 8.96(s, 1H) 8.
90-9.07(m, 1H) 10.56(s, 1H) 14.04(brs, 1H)

【００９０】［実施例２３］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタ
ミニル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-Ala-Gln-
His-NHOH）の合成実施例２と同様にして行い、目的物 78mg を得た。 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：1.18(d, J=7.3Hz, 3H) 1.
65-1.79(m, 1H) 1.79-1.94(m, 1H) 2.06-2.14(m, 1H)
2.92(dd, J=7.8Hz, 15.1Hz, 1H) 3.04(dd, J=5.9H
z, 15.1Hz, 1H) 4.06-4.15(m, 1H) 4.15-4.26(m, 1H)
4.40-4.50(m, 1H) 4.99(d, J=12.7Hz, 1H) 5.05(d, J=12.7Hz, 1H) 6.79(s, 1H) 7.25(s, 1H)
7.31-7.40(m, 5H) 7.42(d, J=7.3Hz, 1H) 8.03(d, J=
7.3Hz, 1H) 8.24(d, J=8.6Hz, 1H) 8.97(s, 1H) 8.94-9.10(br, 1H) 10.70(s, 1H) 14.11(brs, 1H)

【００９１】［実施例２４］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-Ala-
Phe-His-NHOH）の合成実施例２と同様にして行い、目的物 40mg を得た。 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：1.10(d, J=7.3Hz, 3H) 2.
76-3.10(m, 4H) 3.98-4.05(m, 1H) 4.41-4.53(m, 2H)
4.97(d, J=12.2Hz, 1H) 5.02(d, J=12.2Hz, 1H) 7.
21-7.40(m, 13H) 7.97(d, J=7.3Hz, 1H) 8.36(d, J=
8.4Hz, 1H) 8.96(s, 1H) 9.01(brs, 1H) 10.66(s, 1
H) 14.06(brs, 1H)

【００９２】［実施例２５］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｓ−アセト
アミドメチル−Ｌ−システイル−Ｌ−ヒスチジル−ヒド
ロキサム酸（Z-Ala-Cys(Acm)-His-NHOH ）の合成実施例２と同様にして行い、目的物 35mg を得た。 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：1.19(d, J=6.9Hz, 3H) 1.
87(s, 3H) 2.65-2.78(m, 1H) 2.85-2.98(m, 2H) 3.0
4-3.12(m, 1H) 4.07-4.11(m, 1H) 4.15-4.38(m, 2H)
4.40-4.49(m, 2H) 4.99(d, J=12.2Hz, 1H) 5.04(d,
J=12.2Hz, 1H) 7.30-7.37(m, 6H) 7.42(d, J=7.6Hz,
1H) 8.15-8.22(m, 2H) 8.54-8.60(m, 1H) 8.97(s, 1
H) 10.67(s, 1H) 14.03(br, 1H)

【００９３】［実施例２６］ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｏ５−ベンジル−Ｌ−グル
タミル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Bz-Ala-Glu
(OBzl)-His-NHOH ）の合成実施例２と同様にして行い、目的物40mgを得た。 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：1.32(d, 3H) 1.73-1.88
(m, 1H) 1.99-2.01(m, 1H) 2.36-2.44(m, 2H) 2.94
(dd, J=7.6Hz, 14.9Hz, 1H) 3.04(dd, J=6.6Hz, 14.9H
z, 1H) 4.18-4.33(m, 1H) 4.38-4.50(m, 2H) 5.08
(s, 2H) 7.32-7.36(m, 6H) 7.43-7.57(m, 3H) 7.87
(d, J=6.9Hz, 2H) 8.06(d, J=7.9Hz, 1H) 8.25(d, J=
7.9Hz, 1H) 8.53(d,J=6.9Hz, 1H) 8.93-9.05(br, 1H)
8.96(s, 1H) 10.67(s, 1H) 14.09(brs, 1H)

【００９４】［実施例２７］ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−ヒス
チジル−ヒドロキサム酸（Bz-Ala-Glu-His-NHOH ）の合
成 Bz-Ala-Glu(OBzl)-His-NHOH 33mg(0.058mmol) のMeOH溶
液に5% Pd/C 11mgを加え反応容器内を水素で置換し2.5
時間撹拌した後に濾過した。母液を減圧で濃縮し、残渣
をHPLC分取することで目的物28mgを得た。 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：1.33(d, J=7.3Hz, 3H) 1.
66-1.81(m, 1H) 1.82-1.98(m, 1H) 2.18-2.28(m, 2H)
3.05(dd, J=4.6Hz, 11.9Hz, 1H) 3.10(dd, J=4.6Hz,
11.9Hz, 1H) 4.17-4.27(m, 1H) 4.39-4.49(m, 2H)
7.33(s, 1H) 7.44-7.57(m, 3H) 7.89(d, J=6.9Hz, 1
H) 8.09(d, J=7.9Hz, 1H) 8.24(d, J=8.6Hz, 1H) 8.
55(d, J=6.9Hz,1H) 8.98(brs, 1H) 10.70(s, 1H)

【００９５】［実施例２８］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルグリシル−Ｎτ
−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−ヒスチジル−ヒ
ドロキサム酸 (Z-Val-Gly-His(Dnp)-NHOH)の合成実施例１と同様にして行い、Z-Val-Gly-His-OHを得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 446(M++1) Z-Val-Gly -His-OH 30mg(0.067mmol) に24% NaHCO3(0.5
ml; ca.20eq)を加えて攪拌し、これにジニトロフルオロ
ベンゼン(9.4μl)のMeOH(0.11ml)溶液を加えて終夜攪拌
した。反応液を減圧で濃縮し、残渣に水を加えてEt2Oで
洗浄した後、水層を2N HClでpH3.5 に調節してAcOEt に
て抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濾過、濃縮することによってZ-Val-Gly-His(Dn
p)-OH 14mgを得た。Z-Val-Gly-His(Dnp)-OH 14mg(0.024
mmol) のDMF (1.0ml) 溶液にHOBt 4.5mg(0.029mmol) を
加え氷冷後、WSC 塩酸塩 5.6mg(0.029mmol) を加え１時
間攪拌した。これに塩酸ヒドロキシルアミン2.5mg(0.03
5mmol)のDMF (0.3ml) 溶液にNMM 3.9μl(0.035mmol)を
添加した溶液を加え0 ℃〜室温で12時間攪拌した。反応
液を減圧で濃縮し、残渣をHPLC分取することで目的物
2.0mgを得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 627(M++1) 1H NMR（δ ppm/Acetone-d6 ）：0.96(d, J=5.9Hz, 6H)
2.09-2.25(m, 1H) 3.08-3.48(m, 2H) 3.71-3.96(m,
2H) 3.97-4.08(m, 1H) 4.67-4.84(m, 1H) 5.02(d,
J=12.2Hz, 1H) 5.09(d, J=12.2Hz, 1H) 7.21-7.49(m,
6H) 8.15-8.49(m, 2H) 8.74(d, J=5.1Hz, 1H) 8.97(s, 1H)

【００９６】［実施例２９］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルグリシル−Ｌ−
ヒスチジル−ヒドロキサム酸 (Z-Val-Gly-His-NHOH) の
合成 Z-Val-Gly-His(Dnp)-NHOH 2.5mg(0.0041mmol) のDMF
(0.2ml) 溶液にチオフェノール 8.0μl(0.078mmol)を加
え室温で3 時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣
をHPLC分取することで目的物 1.0mgを得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 461(M++1) 1H NMR（δ ppm/Acetone-d6 ）：0.96(d, J=5.9Hz, 6H)
2.09-2.25(m, 1H) 3.08-3.48(m, 2H) 3.71-3.96(m,
2H) 3.97-4.08(m, 1H) 4.67-4.84(m, 1H) 5.02(d,
J=12.2Hz, 1H) 5.09(d, J=12.2Hz, 1H) 7.21-7.49(m,
6H) 8.21-8.49(m, 1H)

【００９７】［実施例３０］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−イソロイ
シル−Ｎτ−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−ヒス
チジル−ヒドロキサム酸（Z-Val-Ile-His(Dnp)-NHOH ）
の合成 Z-Val-Ile-His(Dnp)-OH 49mg(0.073mmol) のDMF (1.0m
l) 溶液にHOBt 14mg(0.091mmol)を加え氷冷後、WSC 塩
酸塩 17mg(0.091mmol)を加え１時間攪拌した。これに塩
酸ヒドロキシルアミン 7.6mg(0.11mmol)のDMF (0.3ml)
溶液にNMM 11μl(0.11mmol) を添加した溶液を加え0 ℃
〜室温で12時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣
をHPLC分取することで目的物 9.0mgを得た。質量分析値(m/z) (FD MS) 682(M+) 1H NMR（δ ppm/Acetone-d6 ）：0.80-0.98(m, 12H)
1.08-1.28(m, 1H) 1.44-1.60(m, 1H) 1.77-1.92(m, 1
H) 2.08-2.22(m, 1H) 2.76-3.23(m, 2H) 4.00-4.09(m, 1
H) 4.20-4.29(m, 1H) 4.63-4.75(m, 1H) 5.08(s, 2H) 7.26-7.49(m, 6H)
8.02-8.21(m, 2H) 8.73(d, J=8.4Hz, 1H) 8.94(s, 1
H)

【００９８】［実施例３１］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−イソロイ
シル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-Val-Ile-Hi
s-NHOH）の合成 Z-Val-Ile-His(Dnp)-NHOH 5.0mg(0.0073mmol) のDMF
(0.4ml) 溶液にチオフェノール16μl(0.17mmol) を加え
室温で3 時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣を
HPLC分取することで目的物 1.6mgを得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 517(M++1) 1H NMR(Acetone-d6)δ/ppm 0.80-0.98(m, 12H) 1.03-1.38(m, 1H) 1.46-1.57(m,
1H) 1.78-1.89(m, 1H) 2.08-2.21(m, 1H) 2.90-3.18(m, 2H) 4.07-4.13(m, 1
H) 4.21-4.28(m, 1H) 4.71-4.79(m, 1H) 5.09(s, 2H) 7.29-7.38(m, 5H)
7.53-7.60(m, 1H) 8.58-8.62(m, 1H)

【００９９】［実施例３２］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-
Phe-Ile-His-NHOH）の合成 Z-Phe-Ile-His-OH 28mg(0.039mmol)、HOBt 62mg(0.46mm
ol) と塩酸ヒドロキシルアミン 64mg(0.92mmol) のDMF
(3ml) 溶液にNMM 102 μl(0.92mmol) を添加後、氷冷
し、WSC 塩酸塩 88mg(0.46mmol) を加え0 ℃〜室温で19
時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣をHPLC分取
することで目的物 10mg を得た。 1H NMR（δ ppm/CD3OD）：0.86-0.91(m, 6H) 1.11-1.2
2(m, 1H) 1.45-1.56(m, 1H) 1.73-1.84(m, 1H) 2.82(dd, J=9.2Hz, 14.2Hz, 1H) 3.08-3.16(m, 1H)
3.07(dd, J=7.6Hz, 15.2Hz, 1H) 3.17(dd, J=5.9Hz, 1
5.2Hz, 1H) 4.11(d, J=8.3Hz, 1H) 4.43(dd, J=4.6H
z, 9.2Hz, 1H) 4.59(dd, J=5.9Hz, 7.6Hz, 1H) 5.03
(s, 2H) 7.11-7.35(m, 11H) 8.71(s, 1H)

【０１００】［実施例３３］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−
イソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-Tr
p-Ile-His-NHOH）の合成実施例３２と同様にして行い、目的物 44mg を得た。質量分析値(m/z) (FD MS) 604(M++1)

【０１０１】［実施例３４］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-Gln-
Ile-His-NHOH）の合成実施例３２と同様にして行い、目的物 46mg を得た。質量分析値(m/z) (FD MS) 546(M++1)

【０１０２】［実施例３５］ベンジルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-Gly-Ile-His-
NHOH）の合成実施例３２と同様にして行い、目的物 10mg を得た。質量分析値(m/z) (FD MS) 475(M++1)

【０１０３】［実施例３６］ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒ
スチジル−ヒドロキサム酸（Bz-Ala-Ile-His-NHOH ）の
合成実施例３２と同様にして行い、目的物 9mgを得た。質量分析値(m/z) (SIMS) 459(M++1) 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：0.71-0.85(m, 6H) 0.87-
1.16(m, 1H) 1.17-1.45(m, 1H) 1.30(d, J=6.9Hz, 2
H) 1.50-1.76(m, 1H) 2.80-3.12(m, 2H) 4.06-4.22
(m, 1H) 4.36-4.60(m, 2H) 7.28(s, 1H) 7.39-7.60
(m, 3H) 7.76(d, J=8.3Hz, 1H) 7.85(d, J=6.9Hz, 2
H) 8.29(d, J=8.3Hz, 1H) 8.50(d, J=7.6Hz, 1H) 8.
91(s, 1H) 8.96(brs, 1H) 10.60(s, 1H) 14.06(brs,
1H)

【０１０４】［実施例３７］アセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒス
チジル−ヒドロキサム酸（Ac-Ala-Ile-His-NHOH ）の合
成実施例３１と同様にして行い、目的物 18.0mg を得た。質量分析値(m/z) (FD MS) 385(M++1)

【０１０５】［実施例３８］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｄ−ロイシ
ル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-Pro-(d)Leu-
(l)His-NHOH）および、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−ヒスチジル−ヒドロキ
サム酸（Z-Pro-(d)Leu-(d)His-NHOH）の合成 Z-Pro-(d)Leu-(dl)His-OH 50mg(0.100mmol) のDMF(5.0m
lk) 溶液にHOBt 19mg(0.125mmol) を加え氷冷、攪拌し
た。これにWSC 塩酸塩 24mg(0.125mmol)を加え、塩酸ヒ
ドロキシルアミン 10mg(0.15mmol) と NMM 17 μl(0.15
mmol) の DMF(1.0ml) 溶液を加え12時間攪拌した。減圧
で溶媒を留去し、残渣にNaOH- 水を加えてHPLC分取する
ことで目的物を得た。

【０１０６】Z-Pro-(d)Leu-(l)His-NHOH：8.0mg 質量分析値(m/z) (FD MS) 515(M++1) 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：0.78(d, J=6.1Hz, 3H) 0.
81(d, J=6.1Hz, 3H) 1.23-1.45(m, 3H) 1.71-1.90(m,
3H) 2.08-2.19(m, 1H) 2.78-3.60(m, 4H) 4.21-4.3
2(m, 2H) 4.40-4.54(m, 1H) 5.03(s, 2H) 7.21(s, 1
H) 7.21-7.38(m, 5H) 7.97-8.12(m, 1H) 8.23-8.32
(m, 1H) 8.93(s, 1H) 9.90(s, 1H) 10.65(s, 1H) 1
4.10(brs, 1H)Z-Pro-(d)Leu-(d)His-NHOH ：2.5mg 質量分析値(m/z) (FD MS) 515(M++1) 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：0.81(d, J=5.3Hz, 3H) 0.
85(d, J=6.6Hz, 3H) 1.31-1.70(m, 3H) 1.76-1.98(m,
3H) 2.03-2.23(m, 1H) 2.30-3.66(m, 4H) 4.22-4.3
4(m, 2H) 4.38-4.48(m, 1H) 5.07(s, 2H) 7.23-7.40
(m, 6H) 7.48-8.24(m, 2H) 8.90(s, 1H) 8.98(s, 1
H) 10.49-11.02(m, 1H) 14.02(brs, 1H)

【０１０７】［実施例３９］ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ−プロリル
−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-
Pro(5-oxo)-(d)Leu-(l)His-NHOH ）および、ベンジルオ
キシカルボニル−５−オキソ−Ｌ−プロリル−Ｄ−ロイ
シル−Ｄ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-Pro(5-oxo)
-(d)Leu-(d)His-NHOH ）の合成 Z-Pro(5-oxo)-(d)Leu-(dl)His-OH 50mg(0.097mmol)のDM
F(5.0mlk) 溶液にHOBt19mg(0.12mmol) を加え氷冷、攪
拌した。これにWSC 塩酸塩23mg(0.12mmol)を加え、塩酸
ヒドロキシルアミン 10mg(0.15mmol) と NMM 16 μl(0.
15mmol) の DMF(1.0ml) 溶液を加え12時間攪拌した。減
圧で溶媒を留去し、残渣にNaOH- 水を加えてHPLC分取す
ることで目的物を得た。

【０１０８】Z-Pro(5-oxo)-(d)Leu-(l)His-NHOH ：3.8m
g 質量分析値(m/z) (FD MS) 529(M++1) 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：0.79(d, J=5.9Hz, 3H) 0.
81(d, J=7.3Hz, 3H) 1.29-1.37(m, 3H) 1.69-1.81(m,
1H) 2.21-2.53(m, 3H) 2.86(dd, J=8.9Hz, 15.2Hz,
1H) 3.03(dd, J=5.9Hz, 15.2Hz, 1H) 4.26-4.35(m, 1
H) 4.50(dd, J=8.9Hz, 15.2Hz, 1H) 4.66(dd, J=3.2H
z, 8.6Hz, 1H) 5.12(d, J=12.5Hz, 1H) 5.19(d, J=1
2.5Hz, 1H) 7.23(s, 1H) 7.25-7.38(m, 5H) 8.33(d,
J=8.9Hz, 1H) 8.48(d, J=7.9Hz, 1H) 8.88(s, 1H) 9.02(s, 1H) 10.65(s, 1H)Z-Pro(5-oxo)-(d)Leu-(d)His-NHOH ：0.8mg 質量分析値(m/z) (FD MS) 529(M++1) 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：0.83(d, J=6.3Hz, 3H) 0.
87(d, J=6.3Hz, 3H) 1.38-1.57(m, 1H) 1.71-1.83(m,
1H) 2.24-2.39(m, 1H) 2.40-2.45(m, 2H) 2.88(dd,
J=7.6Hz, 15.5Hz, 1H) 2.99(dd, J=6.6Hz, 15.5Hz, 1
H) 4.30-4.40(m, 1H) 4.43(dd, J=7.6Hz, 15.5Hz, 1
H) 4.65(dd, J=3.2Hz, 8.9Hz, 1H) 5.13(d, J=13.2H
z, 1H) 5.18(d,J=13.2Hz, 1H) 7.26(s, 1H) 7.28-7.
36(m, 5H) 8.25(d, J=7.9Hz, 1H) 8.46(d, J=8.2 Hz,
1H) 8.82(s, 1H) 8.98(s, 1H) 10.64(s, 1H)

【０１０９】［実施例４０］ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｄ−ロイシル
−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸（Z-Val-(d)Leu-(l)
His-NHOH）および、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸
（Z-Val-(d)Leu-(d)His-NHOH）の合成 Z-Val-(d)Leu-(dl)His-OH 50mg(0.100mmol) のDMF(5.0m
lk) 溶液にHOBt 19mg(0.125mmol) を加え氷冷、攪拌し
た。これにWSC 塩酸塩 24mg(0.125mmol)を加え、塩酸ヒ
ドロキシルアミン 10mg(0.15mmol) と NMM 17 μl(0.15
mmol) の DMF(1.0ml) 溶液を加え12時間攪拌した。減圧
で溶媒を留去し、残渣にNaOH- 水を加えてHPLC分取する
ことで目的物を得た。

【０１１０】Z-Val-(d)Leu-(l)His-NHOH：7.1mg 質量分析値(m/z) (FD MS) 517(M++1) 1H NMR（δ ppm/DMSO-d6）：0.75-0.86(m, 12H) 1.23-
1.42(m, 3H) 1.80-1.98(m, 1H) 2.78-3.20(m, 2H)
3.79-3.91(m, 1H) 4.15-4.24(m, 1H) 4.42-4.53(m, 1
H) 4.99(s, 2H) 7.22(s, 1H) 7.25-7.38(m, 5H) 8.
20-8.28(m, 2H) 8.91(s, 1H) 8.99(s, 1H) 10.60(s,
1H) 14.06(brs, 1H)Z-Val-(d)Leu-(d)His-NHOH ：9.3mg 質量分析値(m/z) (FD MS) 517(M++1) 0.81(d, J=6.9Hz, 3H) 0.86(d, J=6.3Hz, 3H) 1.37-
1.48(m, 2H) 1.55-1.60(m, 1H) 1.88-1.94(m, 1H)
2.85-3.12(m, 2H) 3.81-3.89(m, 1H) 4.20-4.29(m, 1
H) 4.39-4.48(m, 1H) 5.04(s, 2H) 7.28-7.38(m, 6
H) 8.15-8.21(m, 2H) 8.92(s, 1H) 8.98(s, 1H) 1
0.53(s, 1H)

【０１１１】［実施例４１］（Ａ）ＭＭＰ−３（ストロムライシン）に対する阻害活
性の測定Ｙ．Ｏｋａｄａらの手法［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２
６１，１４２４５−１４２５５（１９８６）（ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカルケミストリー第２６１巻、１
４２４５頁−１４２５５頁、１９８６年）］に従い培養
したヒト歯肉由来線維芽細胞（ｈｕｍａｎｇｉｎｇｉ
ｖａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ；Ｇｉｎ１）の培養上清
からプロストロムライシンを精製した。精製プロストロ
ムライシンを反応溶液［１０ｍＭ塩化カルシウム（Ｃａ
Ｃｌ２）、０．０５％ポリオキシエチレンラウリルエー
テル（Ｂｒｊｉ−３５）および０．１Ｍ塩化ナトリウム
を含む０．１Ｍトリスヒドロキシアミノメタン塩酸バフ
ァー（ｐＨ７．５）］に対し透析し、０．５ｍｇ／ｍｌ
に調整した。終濃度で１０μｇ／ｍｌのＬ−１−トシル
アミド−２−フェニルエチルクロロメチルケトン処理ト
リプシン（ＴＰＣＫ−Ｔｒｙｐｓｉｎ；ウシ膵臓由来）
と３７℃３０分間インキュベートして活性化させた後、
２５μｇ／ｍｌ大豆トリプシン阻害剤を添加、１５分間
インキュベートしトリプシンを失活させ、活性化ストロ
ムライシン溶液として阻害活性測定に用いた。

【０１１２】阻害活性測定はＧ．Ｃ．Ｎｉｇｈｔらの報
告した蛍光ペプチド基質｛（７−メトキシクマリン−４
−イル）アセチル−プロリル−ロイシル−グリシル−ロ
イシル−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−
２，３−ジアミノプロピオニル）−アラニル−アルギニ
ンアミド｝を用いる手法［ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ，２
９６，２６３−２６６（１９９２）（フェデレーション
・オブ・ヨーロピアン・バイオケミカル・ソサエティー
・レターズ第２９６巻、２６３頁−２６６頁、１９９２
年）］にて行った。微量遠心管に０．５μｇの活性化ス
トロムライシンを含む溶液３５μｌをとり、ジメチルス
ルフォキシド（ＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯに溶解させた
阻害剤５μｌを添加した。ＤＭＳＯの終濃度は１０％と
した。反応は１００μＭの蛍光ペプチド基質１０μｌを
添加することにより開始した。蛍光ペプチド基質の終濃
度は２０μＭとした。反応中は３７℃にて２時間保温
し、５００μｌの反応停止液［２０ｍＭエチレンジアミ
ン４酢酸（ＥＤＴＡ）を含む０．１Ｍ酢酸ナトリウムバ
ファー（ｐＨ４．０）］を添加することにより反応を停
止した。蛍光強度の測定は励起波長３２８ｎｍ、蛍光波
長３９３ｎｍを用い、相対蛍光強度の変化量として分解
生成物量を測定した。結果を表１に示した。

【０１１３】（Ｂ）ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ）に対す
る阻害活性の測定コラゲナーゼ阻害活性の測定には培養ヒト線維芽細胞由
来精製コラゲナーゼおよびコラゲナーゼ活性測定キット
［ヤガイ（株）製］を用いた。０．５Ｕ／ｍｌのコラゲ
ナーゼ３７．５μｌを微量遠心管にとり、ＤＭＳＯまた
はＤＭＳＯに溶解させた阻害剤２．５μｌを添加した。
前記（Ａ）の反応溶液にて１００μＭに希釈した蛍光ペ
プチド基質１０μｌを加え、反応を開始した。反応中は
３７℃にて５時間保温し、前記（Ａ）の反応停止液５０
０μｌを添加することにより酵素反応を停止した。蛍光
強度は励起波長３２８ｎｍ、蛍光波長３９３ｎｍにて計
測し、相対蛍光強度の変化量として分解生成物量を測定
した。結果を表１に示した。

【０１１４】（Ｃ）ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼ）に対す
る阻害活性の測定ゼラチナーゼ阻害活性の測定には培養ヒト線維芽細胞由
来精製ゼラチナーゼおよびゼラチナーゼ活性測定キット
［ヤガイ（株）製］を用いた。キット添付のコラーゲン
中和溶液にて０．１Ｕ／ｍｌに希釈したゼラチナーゼ３
５μｌを微量遠心管にとり、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯに
溶解させた阻害剤５μｌを添加した。前記（Ａ）の反応
溶液にて１００μＭに希釈した蛍光ペプチド基質１０μ
ｌを加え、反応を開始した。反応中は３７℃にて２時間
保温し、前記（Ａ）の反応停止液５００μｌを添加する
ことにより酵素反応を停止した。蛍光量の測定は励起波
長３２８ｎｍ、蛍光波長３９３ｎｍで行い、相対蛍光強
度の変化量として分解生成物量を測定した。結果を表１
に示した。

【０１１５】

【表１】

【０１１６】表１から本発明のヒドロキサム酸誘導体に
特異的、選択的なＭＭＰ阻害活性があることが判る。

【０１１７】［実施例４２］製剤例１．注射剤の調製実施例１で得られたヒスチジル−ヒドロキサム酸誘導体
１００ｍｇを生理的食塩水に溶解し、得られる溶液を無
菌的に２．５ｍｌ容のアンプルに充填、封入し、注射用
製剤とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＣＫＡ６１Ｋ 37/64 ＡＢＧＡＤＵＡＢＪＣ０７Ｋ 5/087 ＡＢＬ 5/09 ＡＢＮ 5/093 ＡＣＫ 5/097 ＡＤＵ (72)発明者林貴美東京都日野市旭が丘４丁目３番２号帝人株式会社東京研究センタ−内 (72)発明者村谷恵美子東京都日野市旭が丘４丁目３番２号帝人株式会社東京研究センタ−内 (72)発明者竹安巧東京都日野市旭が丘４丁目３番２号帝人株式会社東京研究センタ−内 (72)発明者藤井克彦東京都日野市旭が丘４丁目３番２号帝人株式会社東京研究センタ−内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ¹はイミダゾリルメチル基を表し、Ｒ²は水
素原子またはＣ₁〜₅アルキル基を表し、Ｒ³は水素原
子、Ｃ₁〜₅アルキル基、Ｃ₂〜₅アルケニル基、Ｃ₇
〜₂₀アラルキル基、Ｃ₄〜₁₀ヘテロアラルキル基、カル
ボキシＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜 ₅アルコキシカルボ
ニルＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₇〜₂₀アラルコキシカルボ
ニルＣ₁〜₅アルキル基、カルバモイルＣ₁〜₅アルキ
ル基、Ｃ₇〜₂₀アラルキルカルバモイルＣ₁〜₅アルキ
ル基、Ｃ₁〜₅アルキルチオＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ ₇
〜₂₀アラルキルチオＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅アシ
ルアミドメチルチオＣ ₁〜₅アルキル基、Ｃ₇〜₂₀アラ
ルコキシカルボニルチオＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅
アルキルスルフィニルＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅ア
ルキルスルホニルＣ₁〜₅アルキル基、メルカプトＣ₁
〜₅アルキル基、アミノＣ₁〜₅アルキル基、Ｎ−モノ
（Ｃ₁〜₅アルキル）アミノＣ₁〜₅アルキル基、Ｎ，
Ｎ−ジ（Ｃ₁〜₅アルキル）アミノＣ₁〜₅アルキル
基、Ｎ−モノ（Ｃ₇〜₂₀アラルキル）アミノＣ₁〜₅ア
ルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₇〜₂₀アラルキル）アミノＣ
₁〜 ₅アルキル基、Ｃ₇〜₂₀アラルコキシカルボニルア
ミノＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ ₁〜₅アルコキシカルボニ
ルアミノＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅アシルアミノＣ
₁〜₅アルキル基、ベンゾイルアミノＣ₁〜₅アルキル
基、ナフトイルアミノＣ₁〜₅アルキル基、フェニルス
ルホニルアミノＣ₁〜₅アルキル基、ナフチルスルホニ
ルアミノＣ₁〜₅アルキル基、グアニジドＣ₁〜₅アル
キル基、３−（Ｃ₇〜₂₀アラルコキシカルボニル）グア
ニジドＣ₁〜₅アルキル基、３−（Ｃ₁〜₅アルコキシ
カルボニル）グアニジドＣ₁〜₅アルキル基、３−（フ
ェニルスルホニル）グアニジドＣ₁〜₅アルキル基、３
−（ナフチルスルホニル）グアニジドＣ₁〜₅アルキル
基、ヒドロキシＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅アルコキ
シＣ₁〜₅アルキル基またはＣ₇〜₂₀アラルコキシＣ₁
〜₅アルキル基を表し、Ｒ⁴は水素原子またはＣ₁〜₅
アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ³とＲ⁴は互いにメ
チレン鎖で結合を結びＲ⁴に結合している窒素原子を環
内に含むピロリジニル基を形成する基を表し、Ｒ⁵は水
素原子、Ｃ₁〜₅アルキル基、Ｃ₇〜₂₀アラルキル基、
Ｃ₄〜₁₀ヘテロアラルキル基またはカルバモイルＣ₁〜
₅アルキル基を表し、Ｒ⁶は水素原子またはＣ₁〜₅ア
ルキル基を表すか、あるいは、Ｒ⁵とＲ⁶は互いに結合
を結びＲ⁶に結合している窒素原子を環内に含むピロリ
ジニル基または５−オキソピロリジニル基を形成する基
を表し、Ｒ⁷は水素原子、Ｃ₁〜₅アシル基、ベンゾイ
ル基、ナフトイル基、Ｃ₇〜₂₀アラルキルカルボニル
基、Ｃ₁〜₅アルコキシカルボニル基、Ｃ₇〜₂₀アラル
コキシカルボニル基、Ｃ₁〜₅アルキルスルホニル基、
フェニルスルホニル基またはナフチルスルホニル基を表
し、ｘ、ｙおよびｚは、Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³が結合す
る炭素原子が不斉炭素である場合、それぞれの不斉炭素
の絶対配置（ＳまたはＲ）を示す符号を表す。］で示さ
れるヒドロキサム酸誘導体、またはその塩。
【請求項２】Ｒ¹が、イミダゾール−４−イルメチル
基、３−ベンジルオキシメチルイミダゾール−４−イル
メチル基または１−（２，４−ジニトロフェニル）イミ
ダゾ−ル−４−イルメチル基である請求項１に記載のヒ
ドロキサム酸誘導体、またはその塩。
【請求項３】Ｒ³が、水素原子、Ｃ₁〜₅アルキル
基、Ｃ₇〜₂₀アラルキル基、Ｃ₄〜₁₀ヘテロアラルキル
基、カルボキシＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅アルコキ
シカルボニルＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₇〜₂₀アラルコキ
シカルボニルＣ ₁〜₅アルキル基、カルバモイルＣ₁〜
₅アルキル基、Ｃ₁〜₅アルキルチオＣ ₁〜₅アルキル
基、Ｃ₁〜₅アシルアミドメチルチオＣ₁〜₅アルキル
基、アミノＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₇〜₂₀アラルコキシ
カルボニルアミノＣ₁〜₅アルキル基、グアニジノＣ₁
〜₅アルキル基、３−（フェニルスルホニル）グアニジ
ノＣ₁〜₅アルキル基、３−（ナフチルスルホニル）グ
アニジノＣ₁〜₅アルキル基またはＣ₇〜₂₀アラルコキ
シＣ₁〜₅アルキル基である請求項１または２に記載の
ヒドロキサム酸誘導体、またはその塩。
【請求項４】Ｒ³が、水素原子、Ｃ₁〜₅アルキル
基、Ｃ₇〜₂₀アラルキル基、Ｃ₄〜₁₀ヘテロアラルキル
基、Ｃ₁〜₅アルコキシカルボニルＣ₁〜₅アルキル
基、Ｃ₇〜₂₀アラルコキシカルボニルＣ₁〜₅アルキル
基、カルバモイルＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₁〜₅アルキ
ルチオＣ₁〜₅アルキル基、Ｃ₇〜₂₀アラルコキシカル
ボニルアミノＣ₁〜₅アルキル基またはＣ₇〜₂₀アラル
コキシＣ₁〜₅アルキル基である請求項１または２に記
載のヒドロキサム酸誘導体、またはその塩。
【請求項５】Ｒ³が、水素原子；メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基；ベン
ジル基、４−ベンジルオキシベンジル基；インドール−
３−イルメチル基；メトキシカルボニルメチル基、エト
キシカルボニルメチル基、ｎ−プロポキシカルボニルメ
チル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ｎ−ブト
キシカルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルメチ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、２−メトキシ
カルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル
基、２−ｎ−プロポキシカルボニルエチル基、２−イソ
プロポキシカルボニルエチル基、２−ｎ−ブトキシカル
ボニルエチル基、２−イソブトキシカルボニルエチル
基、２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル基；ベンジルオ
キシカルボニルメチル基、２−ベンジルオキシカルボニ
ルエチル基；カルバモイルメチル基、２−カルバモイル
エチル基；メチルチオメチル基、２−メチルチオエチル
基、２−エチルチオエチル基；ベンジルチオメチル基；
アセトアミドメチルチオメチル基；４−アミノブチル
基；４−（メチルアミノ）ブチル基；４−（ジメチルア
ミノ）ブチル基；４−（ベンジルアミノ）ブチル基；４
−（ジベンジルアミノ）ブチル基；４−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）ブチル基；４−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブチル基；４−アセトアミドブチル
基；４−（ベンゾイルアミノ）ブチル基；４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルアミノ）ブチル基；３−グアニジドプ
ロピル基；３−（３−ｐ−トルエンスルホニルグアニジ
ド）プロピル基；ｔ−ブトキシメチル基、１−ｔ−ブト
キシエチル基；またはベンジルオキシメチル基、１−ベ
ンジルオキシエチル基である請求項１または２に記載の
ヒドロキサム酸誘導体、またはその塩。
【請求項６】Ｒ³が、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基；ベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基；イン
ドール−３−イルメチル基；ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル基、２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル基；ベンジ
ルオキシカルボニルメチル基、２−ベンジルオキシカル
ボニルエチル基；カルバモイルメチル基、２−カルバモ
イルエチル基；２−メチルチオエチル基；アセトアミド
メチルチオメチル基；３−グアニジドプロピル基；３−
（３−ｐ−トルエンスルホニルグアニジド）プロピル
基；４−アミノブチル基；４−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）ブチル基；またはベンジルオキシメチル基
である請求項１または２に記載のヒドロキサム酸誘導
体、またはその塩。
【請求項７】Ｒ³が、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基；ベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基；イン
ドール−３−イルメチル基；２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルエチル基；２−ベンジルオキシカルボニルエチル基；
２−カルバモイルエチル基；２−メチルチオエチル基；
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル基また
はベンジルオキシメチル基である請求項１または２に記
載のヒドロキサム酸誘導体、またはその塩。
【請求項８】Ｒ²が、水素原子またはイソブチル基で
ある請求項１〜７のいずれか１項に記載のヒドロキサム
酸誘導体、またはその塩。
【請求項９】Ｒ²が、水素原子である請求項１〜７の
いずれか１項に記載のヒドロキサム酸誘導体、またはそ
の塩。
【請求項１０】Ｒ⁴が、水素原子である請求項１〜９
のいずれか１項に記載のヒドロキサム酸誘導体、または
その塩。
【請求項１１】Ｒ⁵が、水素原子；メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基；ベン
ジル基；インドール−３−イルメチル基；カルバモイル
メチル基または２−カルバモイルエチル基である請求項
１〜１０のいずれか１項に記載のヒドロキサム酸誘導
体、またはその塩。
【請求項１２】Ｒ⁵が、水素原子；メチル基、イソプ
ロピル基；ベンジル基；インドール−３−イルメチル
基；カルバモイルメチル基または２−カルバモイルエチ
ル基である請求項１〜１０のいずれか１項に記載のヒド
ロキサム酸誘導体、またはその塩。
【請求項１３】Ｒ⁶が、水素原子である請求項１〜１
２のいずれか１項に記載のヒドロキサム酸誘導体、また
はその塩。
【請求項１４】Ｒ⁵がメチル基またはイソプロピル基
でＲ⁶が水素原子またはメチル基であるか、あるいは、
Ｒ⁵とＲ⁶は互いに結合を結びＲ⁶に結合している窒素
原子を環内に含むピロリジニル基または５−オキソピロ
リジニル基を形成する基である請求項１〜１０のいずれ
か１項に記載のヒドロキサム酸誘導体、またはその塩。
【請求項１５】Ｒ⁷が、Ｃ₁〜₅アシル基、ベンゾイ
ル基、ナフトイル基、Ｃ₁〜₅アルコキシカルボニル基
またはＣ₇〜₂₀アラルコキシカルボニル基である請求項
１〜１４のいずれか１項に記載のヒドロキサム酸誘導
体、またはその塩。
【請求項１６】Ｒ⁷が、アセチル基、プロピオニル
基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、ベンゾイル基、
ナフトイル基またはベンジルオキシカルボニル基である
請求項１〜１４のいずれか１項に記載のヒドロキサム酸
誘導体、またはその塩。
【請求項１７】ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラ
ニルグリシル−Ｎτ−（２，４−ジニトロフェニル）−
Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アラニルグリシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒド
ロキサム酸、ベンゾイル−Ｌ−アラニルグリシル−Ｎα
−イソブチル−Ｎπ−ベンジルオキシメチル−Ｌ−ヒス
チジル−ヒドロキサム酸、ベンゾイル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−アラニル−Ｎα−イソブチル−Ｎπ−ベンジルオキ
シメチル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンゾイ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−イソブチル−
Ｎπ−ベンジルオキシメチル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロ
キサム酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−
Ｎα−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｎπ−ベンジルオキシメ
チル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキ
シカルボニル−Ｎα−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｎπ−ベンジルオキシメチル−Ｌ−ヒスチジル−
ヒドロキサム酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム
酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｎτ−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ
−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジ
ル−ヒドロキサム酸、ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
イソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、アセ
チル−Ｌ−アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジ
ル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アラニル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキ
サム酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム
酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ト
リプトフィル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミニ
ル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−
ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンゾイル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム
酸、ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニル−Ｏ５−ベンジル−Ｌ−グルタミル
−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アラニル−Ｏ４−ｔ−ブチル−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｓ−アセトアミドメ
チル−Ｌ−システイニル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサ
ム酸、ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−
ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンゾイル−Ｌ−アラニ
ル−Ｏ４−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ヒスチジル−
ヒドロキサム酸、ベンゾイル−Ｌ−アラニル−３−ベン
ジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム
酸、ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−
ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンゾイル−Ｌ−アラニ
ル−Ｎω−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベ
ンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル−Ｌ−ヒスチジル
−ヒドロキサム酸、ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リ
ジル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンゾイル−
Ｌ−アラニル−Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リジル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ヒ
スチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−バリルグリシル−Ｎτ−（２，４−ジニトロフェ
ニル）−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−バリルグリシル−Ｌ−ヒスチジル
−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リル−Ｌ−イソロイシル−Ｎτ−（２，４−ジニトロフ
ェニル）−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ
−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒ
ドロキサム酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキ
サム酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトフィ
ル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム
酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム
酸、ベンジルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸、ベンゾイル
−グリシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ヒスチジル−ヒド
ロキサム酸、ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−
Ｌ−プロリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−ヒスチジル−ヒドロ
キサム酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−
Ｄ−ロイシル−Ｄ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸およ
び、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｄ−ロイ
シル−Ｄ−ヒスチジル−ヒドロキサム酸からなる群より
選択されるヒドロキサム酸誘導体。
【請求項１８】治療有効量の請求項１〜１７のいずれ
か１項に記載のヒドロキサム酸誘導体、またはその塩と
製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項１９】請求項１〜１７のいずれか１項に記載
のヒドロキサム酸誘導体またはその塩を有効成分とする
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤。
【請求項２０】マトリックスメタロプロテアーゼ（Ｍ
ＭＰ）がストロムライシン（マトリックスメタロプロテ
アーゼ−３：ＭＭＰ−３）である請求項１９に記載の阻
害剤。