JPH09194476A

JPH09194476A - チオフェンアルカン酸誘導体

Info

Publication number: JPH09194476A
Application number: JP8003618A
Authority: JP
Inventors: Kazuyuki Tomizawa; 一雪冨沢; Masahiro Hasegawa; 昌宏長谷川; Morikimi Mikuchi; 守公三口; Katsuo Hatayama; 勝男畑山
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-01-12
Filing date: 1996-01-12
Publication date: 1997-07-29

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患の
治療剤の提供を目的とする。【構成】式【化１】（式中、ｎは０または１の整数を示し、Ｙは水素原子ま
たは低級アルキル基を示す。但し、ｎ＝１のとき、
Ｒ¹、Ｒ²は水素原子、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基を示し、ｎ＝０のとき、Ｒ¹またはＲ²はう
ち少なくとも一つはメチル基を示し、Ｘは水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基を示し、Ｙは水素原子を示
し、Ｒ³は水素原子またはメチル基を示す。）で表され
るチオフェンアルカン酸誘導体および式、【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は水素原子、Ｒ³は水素原子またはメ
チル基を示す。Ｘは水酸基、チオアルキル基、フェノキ
シ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、２位または
３位置換のハロゲン原子または低級アルキル基を示しＹ
は水素原子を示すか、ＸおよびＹは同時にまたは異なっ
てハロゲン原子または低級アルキル基を示す。）で表さ
れるチオフェンアルカン酸誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なチオフェン酢酸誘
導体に関し、更に詳しくは慢性関節リウマチ等の自己疫
疾患の治療に有効なチオフェンアルカン酸誘導体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】自己免疫疾患の一つである慢性関節リウ
マチの治療剤にはいくつかあるが、その中に、抗炎症剤
（ジクロフェナック、ピロキシカム等）と免疫調節剤
（ブシラミン、Ｄーペニシラミン、金製剤、ロベンザリ
ット等）がある。抗炎症剤は痛みや炎症を抑制する目的
で使用されるが、炎症の結果起こる関節破壊を予防する
ことはできない。これに対し、免疫調節剤は原因療法的
な薬剤として注目されているが、これらの薬剤もその効
力、副作用などの点で必ずしも満足できるものがない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は慢性関節リウ
マチ等の自己免疫疾患の治療剤の提供を目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
の解決を目的に鋭意検討した結果、下記に表わされるチ
オフェンアルカン酸誘導体が目的を達成できることを見
いだし、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は式Ｉ

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、ｎは０または１の整数を示し、Ｙ
は水素原子または低級アルキル基を示す。但し、ｎ＝１
のとき、Ｒ¹、Ｒ²は水素原子、Ｘは水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基を示し、ｎ＝０のとき、Ｒ¹また
はＲ²はうち少なくとも一つはメチル基を示し、Ｘは水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を示し、Ｙは水
素原子を示し、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基を
示す。）で表されるチオフェンアルカン酸誘導体および
式ＩＩ

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は水素原子、Ｒ³は水素
原子または低級アルキル基を示す。Ｘは水酸基、チオア
ルキル基、フェノキシ基、フェニル基、トリフルオロメ
チル基、２位または３位置換のハロゲン原子または低級
アルキル基を示しＹは水素原子を示すか、ＸおよびＹは
同時にまたは異なってハロゲン原子または低級アルキル
基を示す。）で表されるチオフェンアルカン酸誘導体で
ある。

【００１０】本発明においてハロゲン原子とはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、低級
アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基などの炭素数１〜
４個のアルキル基である。式（Ｉ）で示される化合物は
例えば次の製造スキームＩに示す方法によって製造する
ことができる。（製造スキームＩ）

【００１１】

【化５】

【００１２】（製造スキーム中、Ｘは、水素原子、ハロ
ゲン原子、あるいは炭素数１〜４個の低級アルキル基を
表す。Ｒ³は水素原子または低級アルキル基を示す。）すなわち、特開平２−１９３９９０号公報に記載されて
いる式（１）で表わされるチオフェンカルボン酸誘導体
を還元して５−フェニルチオフェン−３−メタノ−ル誘
導体（２）とする。次に、式（２）の化合物の水酸基を
ハロゲン化剤によってハロゲンに変換し式（３）で表わ
されるハロゲン化メチル体を得る。

【００１３】式（３）の化合物のハロゲン原子をマロン
酸ジエチルで置換してジエステル体（４）とした後、ジ
エステル体（４）の脱炭酸反応よりＲ³が低級アルキル
基である本発明化合物（７）を製造することができる。

【００１４】本製造法において還元反応はカルボン酸ま
たはエステルを還元してアルコ−ルとする通常の還元反
応条件を用いることができる。

【００１５】例えば水素化リチウムアルミニウム、水素
化ホウ素ナトリウム、金属ナトリウムなどを用いる還元
などが挙げられ化合物（１）に対して１〜５モル当量用
いる。本反応に用いられる溶媒としては、還元剤により
任意に選択すればよく、一般的にはジエチルエ−テル、
テトラヒドロフラン、メタノ−ル、エタノ−ル、トルエ
ンなどを用いることができる。反応温度は、０℃〜溶媒
の還流温度で、好ましくは０℃〜室温であり、反応時間
は通常１〜２時間である。

【００１６】ハロゲン化反応は水酸基をハロゲン化する
通常の反応条件を適用することができ、例えば式（２）
の化合物に有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
など、または、これらの混合溶媒）中、ハロゲン化剤
（例えば、塩化チオニル、五塩化リン、臭化チオニル、
三臭化リンなど）を１〜５モル当量加え０℃〜溶媒の還
流温度で１〜５時間撹拌することにより進行する。

【００１７】式（３）で表されるハロゲン化メチル体と
マロン酸ジエチルとの反応は有機溶媒（メタノール、エ
タノール等）中、塩基として例えばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド等を用い、室温〜溶媒の還流
温度で１〜５時間反応させることにより目的の生成物が
得られる。

【００１８】脱炭酸反応は、A．Paul Krapchoらの方法
〔Tetrahedron Letters,１９７３年９５７頁〕により化
合物（４）を有機溶媒（ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド）中、塩化ナトリウムを１〜２当量、水
を１〜５当量加え１〜５時間加熱環流することにより進
行し、５−フェニルチオフェン−３−プロピオン酸エチ
ル誘導体（５）が得られる。

【００１９】式（５）の化合物を加水分解することによ
りカルボン酸タイプの本発明化合物（６）を製造するこ
とができる。

【００２０】本反応はエステルを加水分解してカルボン
酸とする通常の反応条件を適用することができる。

【００２１】すなわち、例えばアルカリ加水分解であれ
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
などのアルカリ金属水酸化物を用いることができ、ま
た、酸加水分解であれば塩酸、硫酸、臭化水素酸、など
の鉱酸やギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有
機酸およびこれらの混合物を用いることができる。

【００２２】次いでカルボン酸タイプの化合物（９）を
通常のエステル化反応によってエステルタイプの式（１
０）の化合物に変換することができる。

【００２３】エステル化反応には種々あるが、例えば有
機溶媒中、塩基存在下、カルボン酸化合物に相当するア
ルキル化剤を作用させる方法、あるいは酸触媒下、カル
ボン酸化合物と対応するアルコ−ル（Ｒ³−ＯＨ）とを
加熱する方法などが挙げられる。

【００２４】ここで、有機溶媒とは、アセトン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどで
あり、塩基とは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどであ
る。また、アルキル化剤とはヨウ化メチル、臭化イソプ
ロピルなどのハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエ
チル硫酸などのジアルキル硫酸などである。また、酸触
媒としては硫酸、塩酸などの鉱酸または、ｐ−トルエン
スルホン酸などの有機酸である式（Ｉ）で示される化合
物は例えば次の製造スキームＩＩに示す方法によって製
造することができる。（製造スキームＩＩ）

【００２５】

【化６】

【００２６】（製造スキーム中、Ｘは水素原子、ハロゲ
ン原子、あるいは炭素数１〜４個の低級アルキル基を表
す。Ｒ¹またはＲ²のうち少なくとも一つはメチル基を示
し、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基を示す。）すなわち、式（１）で表わされるチオフェンカルボン酸
誘導体を還元して５−フェニルチオフェン−３−メタノ
−ル誘導体（２）とする。次に、（２）の水酸基をハロ
ゲン化剤によってハロゲンに変換し式（３）で表わされ
るハロゲン化メチル体を得る。式（３）の化合物にシア
ノ化剤を作用させることにより式（８）の化合物を得る
ことができる。

【００２７】本製造法において還元反応はカルボン酸ま
たはエステルを還元してアルコ−ルとする通常の還元反
応条件を用いることができる。

【００２８】例えば水素化リチウムアルミニウム、水素
化ホウ素ナトリウム、金属ナトリウムなどを用いる還元
などが挙げられ化合物（１）に対して１〜５モル当量用
いる。本反応に用いられる溶媒としては、還元剤により
任意に選択すればよく、一般的にはジエチルエ−テル、
テトラヒドロフラン、メタノ−ル、エタノ−ル、トルエ
ンなどを用いることができる。反応温度は、０℃〜溶媒
の還流温度で、好ましくは０℃〜室温であり、反応時間
は通常１〜２時間である。

【００２９】ハロゲン化反応は水酸基をハロゲン化する
通常の反応条件を適用することができ、例えば式（２）
の化合物に有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
など、または、これらの混合溶媒）中、ハロゲン化剤
（例えば、塩化チオニル、五塩化リン、臭化チオニル、
三臭化リンなど）を１〜５モル当量加え０℃〜溶媒の還
流温度で１〜５時間撹拌することにより進行する。

【００３０】また、シアノ化反応は、常用のシアノ化剤
（シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅
など）を式（３）の化合物に対し１〜５モル当量用い、
反応溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリルなど）中室温〜６０℃で２
〜５時間撹拌することにより進行する。

【００３１】式（８）の化合物を加水分解することによ
り式（９）のカルボン酸体を製造することができる。本
反応はニトリルを加水分解してカルボン酸とする通常の
反応条件を適用することができる。

【００３２】すなわち、例えばアルカリ加水分解であれ
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
などのアルカリ金属水酸化物を用いることができ、ま
た、酸加水分解であれば塩酸、硫酸、臭化水素酸、など
の鉱酸やギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有
機酸およびこれらの混合物を用いることができる。

【００３３】式（９）の化合物を通常のエステル化反応
によってＲ³が低級アルキル基であるエステルに変換す
ることができる。エステル化反応には種々あるが、例え
ば有機溶媒中、塩基存在下、カルボン酸化合物に相当す
るアルキル化剤を作用させる方法、あるいは酸触媒下、
カルボン酸化合物と対応するアルコ−ル（Ｒ³−ＯＨ）
とを加熱する方法などが挙げられる。

【００３４】ここで、有機溶媒とは、アセトン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどで
あり、塩基とは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどであ
る。また、アルキル化剤とはヨウ化メチル、臭化イソプ
ロピルなどのハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエ
チル硫酸などのジアルキル硫酸などである。また、酸触
媒としては硫酸、塩酸などの鉱酸または、ｐ−トルエン
スルホン酸などの有機酸である化合物（１０）で表されるチオフェン酢酸誘導体を有機
溶媒中、適当なメチル化剤によってメチル化することに
より式（１１）の本発明化合物を得ることができる。

【００３５】メチル化反応は、常用のメチル化剤（ヨウ
化メチル、ジメチル硫酸等）を用いればよく式（１０）
の化合物に対し１〜２モル当量用い、反応溶媒（Ｎ，Ｎ
ージメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中０
〜５℃で１〜５時間攪拌することにより進行する。

【００３６】式（１１）の化合物を前記と同様の方法に
より加水分解することにより、カボン酸タイプの式（１
２）で表される本発明化合物を製造することができる。

【００３７】式（ＩＩ）で示される化合物は例えば次の
製造スキームＩＩＩに示す方法によって製造することが
できる。出発物質である式（１５）の化合物は例えば、
Ｒ，Ｅ，Ｌｕｔｚらの方法（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡ
ｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，
第７５巻，第５０３９頁，１９５３年）またはそれに準
じた方法により、一般式Ｘ−Ｐｈ（ＩＩＩ）（式中、Ｘは前記と同意義である。）で表されるベンゼ
ン誘導体と無水イタコン酸とをフリーデル・クラフツ反
応させて製造することができる。

【００３８】（製造スキームＩＩＩ）

【００３９】

【化７】

【００４０】（製造スキーム中、Ｘはハロゲン原子、水
酸基、チオアルキル基、フェノキシ基、フェニル基を示
し、Ｒ³は水素原子あるいは低級アルキル基である。）すなわち、式（１５）で示される化合物にチオカルボン
酸を付加することにより式（１６）を得る。得られた式
（１６）の化合物を塩基または酸と環化反応させ、続く
脱水素反応により５−フェニルチオフェン−３−カルボ
ン酸誘導体（１）を得る。

【００４１】チオカルボン酸との付加反応は、有機溶媒
（エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎージメチルホルムアミドなど）
中で０．０１〜１．５モル当量の塩基触媒（炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジンなど）存在下または無存在
下に、式（１３）の化合物に対しチオ酢酸を１〜２モル
当量加え室温〜５０℃で０．５〜２４時間反応させるこ
とにより進行する。

【００４２】環化反応において、塩基を用いる場合の塩
基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム、などのアルカリ金属化合物、アンモニア、メチ
ルアミン、エチルアミン、ヒドラジン等の有機１級アミ
ン等であり、式（１４）の化合物に対し、１〜５モル当
量用いる。

【００４３】反応溶媒はメタノール、エタノール、アセ
トン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミドまたはこれらと水の混合溶媒である。反応温度
は０℃〜溶媒の環流温度であり、反応温度は１〜２４時
間である。また、酸を用いる場合の酸とは、硫酸、塩酸
等の鉱酸またはパラトルエンスルホン酸等の有機酸であ
り、式（１４）の化合物に対し１〜１０モル当量用い
る。反応溶媒は、水、メタノール、プロパノール、イソ
プロパノール等を用い、反応温度は２０℃〜溶媒の環流
温度であり、反応温度は１〜２４時間である。

【００４４】脱水素反応は、同様な反応に用いられる脱
水素化剤であればいずれでもよく、例えば、２、３ージ
クロロー５、６ージシアノー１、４ーベンゾキノン（Ｄ
ＤＱ）テトラクロロベンゾキノン等が挙げられる。反応
溶媒は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトン等である。反応温度は０℃〜溶媒の
環流温度であり、反応時間は０．５〜２４時間である。

【００４５】式（１）の化合物は式（１７）の本発明化
合物へ変換する事ができる。

【００４６】すなわち、チオフェンカルボン酸誘導体を
還元して式（２）の５−フェニルチオフェン−３−メタ
ノ−ル誘導体とする。次に、式（２）の化合物の水酸基
をハロゲン化剤によってハロゲンに変換し式（３）で表
わされるハロゲン化メチル体を得る。式（３）の化合物
にシアノ化剤を作用させることにより式（５）の化合物
を得ることができる。

【００４７】本製造法において還元反応はカルボン酸ま
たはエステルを還元してアルコ−ルとする通常の還元反
応条件を用いることができる。

【００４８】例えば水素化リチウムアルミニウム、水素
化ホウ素ナトリウム、金属ナトリウムなどを用いる還元
などが挙げられ化合物（１）に対して１〜５モル当量用
いる。本反応に用いられる溶媒としては、還元剤により
任意に選択すればよく、一般的にはジエチルエ−テル、
テトラヒドロフラン、メタノ−ル、エタノ−ル、トルエ
ンなどを用いることができる。反応温度は、０℃〜溶媒
の還流温度で、好ましくは０℃〜室温であり、反応時間
は通常１〜２時間である。

【００４９】ハロゲン化反応は水酸基をハロゲン化する
通常の反応条件を適用することができ、例えば式（２）
の化合物に有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
など、または、これらの混合溶媒）中、ハロゲン化剤
（例えば、塩化チオニル、五塩化リン、臭化チオニル、
三臭化リンなど）を１〜５モル当量加え０℃〜溶媒の還
流温度で１〜５時間撹拌することにより進行する。

【００５０】また、シアノ化反応は、常用のシアノ化剤
（シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅
など）を式（３）の化合物に対し１〜５モル当量用い、
反応溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリルなど）中室温〜６０℃で２
〜５時間撹拌することにより進行する。

【００５１】式（８）の化合物を加水分解することによ
りカルボン酸タイプの式（９）の本発明化合物を製造す
ることができる。本反応はニトリルを加水分解してカル
ボン酸とする通常の反応条件を適用することができる。

【００５２】すなわち、例えばアルカリ加水分解であれ
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
などのアルカリ金属水酸化物を用いることができ、ま
た、酸加水分解であれば塩酸、硫酸、臭化水素酸、など
の鉱酸やギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有
機酸およびこれらの混合物を用いることができる。

【００５３】式（９）の化合物を通常のエステル化反応
によって式（１５）のエステルタイプの本発明化合物に
変換することができる。

【００５４】エステル化反応には種々あるが、例えば有
機溶媒中、塩基存在下、カルボン酸化合物に相当するア
ルキル化剤を作用させる方法、あるいは酸触媒下、カル
ボン酸化合物と対応するアルコ−ル（Ｒ³−ＯＨ）とを
加熱する方法などが挙げられる。

【００５５】ここで、有機溶媒とは、アセトン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどで
あり、塩基とは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどであ
る。また、アルキル化剤とはヨウ化メチル、臭化イソプ
ロピルなどのハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエ
チル硫酸などのジアルキル硫酸などである。また、酸触
媒としては硫酸、塩酸などの鉱酸または、ｐ−トルエン
スルホン酸などの有機酸である。

【００５６】式（Ｉ）で示される化合物は例えば次の製
造スキームＩＶに示す方法によって製造することができ
る。（製造スキームＩＶ）

【００５７】

【化８】

【００５８】（製造スキーム中、Ｘは、水素原子、ハロ
ゲン原子、あるいは炭素数１〜４個の低級アルキル基を
表す。Ｒ¹またはＲ²のうち少なくとも一つはメチル基を
示し、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基を示
す。）。

【００５９】すなわちＴ．Ｈ．Ｃｈａｎらの方法〔Tetr
ahedron Letters, 1991年,7017頁〕またはそれに準じた
方法によりベンツアルデヒド誘導体（Ｘはハロゲン原子
または低級アルキル基）とブロモメチルアクリル酸との
付加反応により容易に製造できる式（１６）で示される
アルコール誘導体を酸化剤によって酸化して式（１７）
のベンゾイルプロピオン酸誘導体とする。

【００６０】次に式（１７）の化合物にチオカルボン酸
を付加することにより式（１８）の化合物を得る。得ら
れた式（１８）化合物を塩基または酸と環化反応させる
ことに続く脱水素反応により５−フェニルチオフェン−
３−カルボン酸を得ることができる。

【００６１】上記ベンツアルデヒド誘導体とブロモメチ
ルアクリル酸との付加反応は例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジオキサ
ン中、亜鉛、スズ、インジウム等の金属と２−ブロモメ
チルアクリル酸を用い室温〜溶媒の環流温度で０．５〜
５時間攪拌することにより進行する。

【００６２】酸化反応は酸化剤としてオキサリルクロリ
ドージメチルスルホキシドートリエチルアミンを用い、
反応溶媒はエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、ジオキサン等を用い−６０〜−４５℃で２〜５時間
反応させることにより得られる。

【００６３】チオカルボン酸との付加反応は、有機溶媒
（エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎージメチルホルムアミドなど）
中で０．０１〜１．５モル当量の塩基触媒（炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジンなど）存在下または無存在
下に、チオ酢酸を１〜２モル当量加え室温〜５０℃で
０．５〜２４時間反応させることにより進行する。

【００６４】環化反応において、塩基を用いる場合の塩
基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム、などのアルカリ金属水酸化物、アンモニア、メ
チルアミン、エチルアミン、ヒドラジン等の有機１級ア
ミン等であり、式（１８）の化合物に対し１〜５モル当
量用いる。反応溶媒は、メタノール、エタノール、アセ
トン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドまたはこれらと水の混合溶媒である。
反応温度は０〜溶媒の環流温度であり、反応時間は１〜
２４時間である。また、酸を用いる場合の酸とは、硫
酸、塩酸等の鉱酸またはパラトルエンスルホン酸等の有
機酸であり、式（１８）の化合物に対し１〜１０モル当
量用いる。反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール等である。反応温度は
２０℃〜溶媒の環流温度であり、反応時間は１〜２４時
間である。

【００６５】脱水素反応に用いられる脱水素化剤とは、
同様な反応に用いられる脱水素化剤であればいずれでも
よく、例えば、２、３−ジクロロ−５、６ージシアノ−
１、４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）テトラクロロベンゾキ
ノン等が挙げられる。

【００６６】反応溶媒は、ベンゼン、トルエン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトン等である。反応温
度は０℃〜溶媒の環流温度であり、反応時間は０．５〜
２４時間である。

【００６７】式（１９）の化合物は式（２４）で示され
る本発明化合物へ変換する事ができる。

【００６８】すなわち、式（１９）のチオフェンカルボ
ン酸誘導体を還元して式（２０）の５−フェニルチオフ
ェン−３−メタノ−ル誘導体とする。次に、式（２０）
の化合物の水酸基をハロゲン化剤によってハロゲンに変
換し式（２１）で表わされるハロゲン化メチル体を得
る。式（２１）の化合物にシアノ化剤を作用させること
により式（２２）のシアノ化合物を得ることができる。

【００６９】本製造法において還元反応はカルボン酸ま
たはエステルを還元してアルコ−ルとする通常の還元反
応条件を用いることができる。

【００７０】例えば水素化リチウムアルミニウム、水素
化ホウ素ナトリウム、金属ナトリウムなどを用いる還元
などが挙げられ化合物（１９）に対して１〜５モル当量
用いる。本反応に用いられる溶媒としては、還元剤によ
り任意に選択すればよく、一般的にはジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、メタノ−ル、エタノ−ル、ト
ルエンなどを用いることができる。反応温度は、０℃〜
溶媒の還流温度で、好ましくは０℃〜室温であり、反応
時間は通常１〜２時間である。

【００７１】ハロゲン化反応は水酸基をハロゲン化する
通常の反応条件を適用することができ、例えば式（２
０）の化合物に有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなど、または、これらの混合溶媒）中、ハロゲン
化剤（例えば、塩化チオニル、五塩化リン、臭化チオニ
ル、三臭化リンなど）を１〜５モル当量加え０℃〜溶媒
の還流温度で１〜５時間撹拌することにより進行する。

【００７２】また、シアノ化反応は、常用のシアノ化剤
（シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅
など）を式（２１）の化合物に対し１〜５モル当量用
い、反応溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリルなど）中室温〜６０℃
で２〜５時間撹拌することにより進行する。

【００７３】式（２２）の化合物を加水分解することに
より式（２３）のカルボン酸タイプの本発明化合物を製
造することができる。本反応はニトリルを加水分解して
カルボン酸とする通常の反応条件を適用することができ
る。

【００７４】すなわち、例えばアルカリ加水分解であれ
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
などのアルカリ金属水酸化物を用いることができ、ま
た、酸加水分解であれば塩酸、硫酸、臭化水素酸、など
の鉱酸やギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有
機酸およびこれらの混合物を用いることができる。

【００７５】式（２３）のカルボン酸タイプの化合物を
通常のエステル化反応によって式（２４）のエステルタ
イプの化合物に変換することができる。

【００７６】エステル化反応には種々あるが、例えば有
機溶媒中、塩基存在下、カルボン酸化合物に相当するア
ルキル化剤を作用させる方法、あるいは酸触媒下、カル
ボン酸化合物と対応するアルコ−ル（Ｒ³−ＯＨ）とを
加熱する方法などが挙げられる。

【００７７】ここで、有機溶媒とは、アセトン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどで
あり、塩基とは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどであ
る。また、アルキル化剤とはヨウ化メチル、臭化イソプ
ロピルなどのハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエ
チル硫酸などのジアルキル硫酸などである。また、酸触
媒としては硫酸、塩酸などの鉱酸または、ｐ−トルエン
スルホン酸などの有機酸である式（ＩＩ）で示される化
合物は例えば次の製造スキームＶに示す方法によっても
製造することができる。（製造スキームＶ）

【００７８】

【化９】

【００７９】（スキーム中、Ｘ、Ｙは、ハロゲン原子を
示し、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。）すなわち、式（２７）で表されるチオフェンカルボン酸
誘導体を還元して５−フェニルチオフェン−３−メタノ
ール誘導体（２８）とする。次に、（２８）の水酸基を
ハロゲン化剤によってハロゲンに変換し式（２９）で表
わされるハロゲン化メチル体を得る（式中Ｙは、塩素原
子、臭素原子、またはヨウ素原子などのハロゲン原子を
表わす。）。式（２９）の化合物にシアノ化剤を作用さ
せることにより式（３０）の化合物を得ることができ
る。

【００８０】本製造法において還元反応はカルボン酸ま
たはエステルを還元してアルコ−ルとする通常の還元反
応条件を用いることができる。

【００８１】例えば水素化リチウムアルミニウム、水素
化ホウ素ナトリウム、金属ナトリウムなどを用いる還元
などが挙げられ式（２７）の化合物に対して１〜５モル
当量用いる。本反応に用いられる溶媒としては、還元剤
により任意に選択すればよく、一般的にはジエチルエ−
テル、テトラヒドロフラン、メタノ−ル、エタノ−ル、
トルエンなどを用いることができる。反応温度は、０℃
〜溶媒の還流温度で、好ましくは０℃〜室温であり、反
応時間は通常１〜２時間である。

【００８２】ハロゲン化反応は水酸基をハロゲン化する
通常の反応条件を適用することができ、例えば式（２
８）の化合物に有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなど、または、これらの混合溶媒）中、ハロゲン
化剤（例えば、塩化チオニル、五塩化リン、臭化チオニ
ル、三臭化リンなど）を１〜５モル当量加え０℃〜溶媒
の還流温度で１〜５時間撹拌することにより進行する。

【００８３】また、シアノ化反応は、常用のシアノ化剤
（シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅
など）を式（２９）の化合物に対し１〜５モル当量用
い、反応溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリルなど）中室温〜６０℃
で２〜５時間撹拌することにより進行する。

【００８４】式（３０）の化合物を加水分解することに
より式（３１）のカルボン酸タイプの本発明化合物を製
造することができる。本反応はニトリルを加水分解して
カルボン酸とする通常の反応条件を適用することができ
る。

【００８５】すなわち、例えばアルカリ加水分解であれ
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
などのアルカリ金属水酸化物を用いることができ、ま
た、酸加水分解であれば塩酸、硫酸、臭化水素酸、など
の鉱酸やギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有
機酸およびこれらの混合物を用いることができる。

【００８６】式（３１）の化合物を通常のエステル化反
応によって式（３２）のエステルタイプの化合物に変換
することができる。エステル化反応には種々あるが、例
えば有機溶媒中、塩基存在下、カルボン酸化合物に相当
するアルキル化剤を作用させる方法、あるいは酸触媒
下、カルボン酸化合物と対応するアルコ−ル（Ｒ³−Ｏ
Ｈ）とを加熱する方法などが挙げられる。

【００８７】ここで、有機溶媒とは、アセトン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどで
あり、塩基とは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどであ
る。また、アルキル化剤とはヨウ化メチル、臭化イソプ
ロピルなどのハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエ
チル硫酸などのジアルキル硫酸などである。また、酸触
媒としては硫酸、塩酸などの鉱酸または、ｐ−トルエン
スルホン酸などの有機酸である

【００８８】

【発明の効果】本発明の目的物である式（Ｉ）で示され
る化合物は、ラットのアジュバント関節炎に対し優れた
効果を示し、更に炎症性サイトカインの一つであるイン
タ−ロイキン１産生抑制作用や消炎鎮痛作用を有するの
で、関節リウマチ、全身紅斑性狼等の自己免疫疾患の
治療に有効である。

【００８９】（試験例１）［アジュバント関節炎（慢性
関節リウマチ病態モデル）に対する作用］７週齢のスプラグ・ダウレイ系ラット（体重１６０〜１
９０ｇ）１０匹を１群として試験に供した。

【００９０】０．６ｍｇの結核死菌体（ウシ型）を０．
１ｍｌの流動パラフィンに懸濁した液を各群のラットの
尾部に皮内注射して感作した。被検薬として各種の式
（Ｉ）の化合物を５％アラビアゴム溶液に懸濁し、これ
を式（Ｉ）の化合物として１０ｍｇ／Ｋｇ（あるいは１
００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ）、感作日より１日１
回、連続１６日間それぞれ別個の群のラットに経口投与
した。対照群には５％アラビアゴムのみを用い、同様に
ラットに経口投与した。実験最終日に後肢の浮腫の容積
を測定し、薬物投与群に対する浮腫抑制率を算定した。
感作後１７日目における結果を表１に示した。

【００９１】

【化１０】

【００９２】

【表１】

【００９３】

【化１１】

【００９４】

【表２】

【００９５】（試験例２）［ＩＬ−１産生阻害作用］ヘパリン処理した正常人末梢血を無菌条件でリンホプレ
ップ（第一製薬）に重層して赤血球を除去後、細胞を牛
胎児血清１０％、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプ
トマイシン１００う／ｍｌ、ヘペス緩衝液１０ｍＭおよ
びＬ−グルタミン２ｍＭを加えたＲＰＭＩ−１６４０培
地（ギブコ社）に浮遊させて細胞数２×１０⁶ｃｅｌｌ
ｓ／ｍｌに調製した。

【００９６】調製した細胞浮遊液５００μｌ、ＣｏｎＡ
（シグマ社、８．０μｇ／ｍｌ溶液）および被験化合物
（本発明化合物）の上記培地溶液を各々２５０μｌずつ
マイクロプレ−ト（平底２４穴、イワキガラス社製）に
添加し、５％ＣＯ₂インキュベ−タ−で４８時間培養し
た。

【００９７】被験化合物の培地溶液は検体をエタノ−ル
で溶解後、エタノ−ルの最終濃度が０．０５％になるよ
うに上記培地溶液で希釈することにより調製した。培養
後細胞上清中でＩＬ−１β（ｐｇ／ｍｌ）をＥＬＩＳＡ
キット（アマシャム社）で測定し、５０％抑制率（ＩＣ
₅₀値、μＭ）を算定した。

【００９８】

【化１２】

【００９９】

【表３】

【０１００】

【実施例】以下、実施例にて本発明化合物の製造方法を
詳細に説明する。実施例１５−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３
−プロピオン酸１）５−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−メタ
ノール水素化リチウムアルミニウム４．８ｇのエーテル懸濁液
に室温で５−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−
カルボン酸メチル５０．０ｇを少しずつ加えた後３時
間、室温で攪拌した。反応液をイソプロピルアルコール
及び希塩酸で分解した後、エーテルで抽出した。抽出液
を炭酸水素ナトリウム、水の順で洗い、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）してから溶媒を留去し、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶し５−（４−ブロモフェニル）チオフ
ェン−３−メタノールを４２．１ｇ得た。

【０１０１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；４．
７０（２Ｈ，Ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．４
０〜７．５５（４Ｈ，ｍ）。

【０１０２】２）３−クロロメチル−５−（４−ブロモ
フェニル）チオフェン５−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−メタノー
ル４０．０ｇをテトラヒドロフラン４００ｍｌ−ヘキサ
メチルホスホリックトリアミド４０ｍｌに溶かし室温
で、塩化チオニル２１．７ｍｌを滴下後、室温で１．５
時間攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽
出、有機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を
留去し、粗３−クロロメチル−５−（４−ブロモフェニ
ル）チオフェンを４０．０ｇ得た。

【０１０３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；４．
６０（２Ｈ，Ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．４
０〜７．１５（４Ｈ，ｍ）。３）３−ジエチルマロニルメチル−５−（４−ブロモフ
ェニル）チオフェンナトリウム２．８ｇをエタノール３５０ｍｌに溶解し、
室温でマロン酸ジエチル２７．７ｍｌを滴下した後、加
熱還流下、３−クロロメチル−５−（４−ブロモフェニ
ル）チオフェン３５．０ｇをゆっくり加え、さらに１．
５時間加熱還流した。エタノールを留去し、水を加え酢
酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥（硫
酸マグネシウム）後溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
クロマトで精製し、目的物３６．５ｇを得た。

【０１０４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；１．
２０〜１．３５（６Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），４．１０〜４．３０（４Ｈ，ｍ），７．００（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．０Ｈｚ），７．３０〜７．６０（４Ｈ，ｍ）。

【０１０５】４）５−（４−ブロモフェニル）チオフェ
ン−３−プロピオン酸エチル３−ジエチルマロニルメチル−５−（４−ブロモフェニ
ル）チオフェン３０．０ｇをジメチルスルホキシド１５
０ｍｌに溶かし、室温で塩化ナトリウム８．８ｇ、水
４．８ｍｌを加え、５時間加熱還流した。反応液を室温
まで冷却した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出、有機層を
水、飽和食塩水の順で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）
後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトで精製し
て、５−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−プロ
ピオン酸エチル２１．７ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；１．２５（３Ｈ，
ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），４．０７〜４．２１（２Ｈ，ｍ），６．９５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．４０〜７．６０（４Ｈ，ｍ）。

【０１０６】５）５−（４ーブロモフェニル）チオフェ
ン−３−プロピオン酸５−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−プロピオ
ン酸エチル２０．０ｇをメタノール４００ｍｌに溶か
し、室温で水酸化ナトリウム１４．１ｇの水１００ｍｌ
溶液を加え、室温で１時間攪拌した。メタノールを留去
し、エーテルで洗った後、濃塩酸−氷に注ぎ酢酸エチル
で抽出、抽出液を水、飽和食塩水の順で洗い、乾燥（硫
酸マグネシウム）後溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルー
ｎ−ヘキサンから再結晶し５−（４−ブロモフェニル）
チオフェン−３−プロピオン酸１４．９ｇを得た。

【０１０７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），
７．３０〜７．６０（４Ｈ，ｍ）。

【０１０８】実施例２前記製造スキームＩにおいて示される各種の化合物
（１）を用い、実施例１に準じて下記の本発明化合物を
得た。

【０１０９】５−フェニルチオフェン−３−プロピオン
酸ｍ．ｐ．１３３．９℃ ５−（４−メチルフェニル）チオフェン−３−プロピオ
ン酸ｍ．ｐ．１２１．７℃ ５−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−プロピオ
ン酸ｍ．ｐ．１２８．２℃。

【０１１０】実施例３５−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−プロピオ
ン酸メチル５−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−プロピオ
ン酸６．０ｇに濃硫酸３．１ｍｌのメタノール６２ｍｌ
溶液を加え６時間加熱還流した。メタノールを減圧下に
留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和
重曹水、飽和食塩水の順で洗い、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルーｎ−ヘキサ
ンから再結晶し５−（４−ブロモフェニル）チオフェン
−３−プロピオン酸メチル４．８ｇを得た。

【０１１１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．
９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．３８〜７．５３（４Ｈ，
ｍ）。

【０１１２】実施例４前記製造スキームＩにおいて示される各種の化合物
（６）を用い、実施例１に準じて下記の本発明化合物を
得た。

【０１１３】５−フェニルチオフェン−３−プロピオン
酸メチルｍ．ｐ．６６．８℃ ５−（４−メチルフェニル）チオフェン−３−プロピオ
ン酸メチルｍ．ｐ．５９．６℃ ５−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−プロピオ
ン酸メチルｍ．ｐ．８５．４℃。

【０１１４】実施例５２−［５−（４−ブロモフェニ
ル）−３−チオフェン）プロピオン酸メチル１）５−（４−ブロモフェニルチオフェン）−３−メタ
ノ−ル実施例１−１）と同様に製造した。

【０１１５】２）３−クロロメチル−５−（４−ブロモ
フェニル）チオフェン実施例１−２）と同様に製造した。

【０１１６】３）５−（４−ブロモフェニル）チオフェ
ン−３−アセトニトリル３−クロロメチル−５−（４−ブロモフェニル）チオフ
ェン３．６ｇをジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶か
し、シアン化ナトリウム９２０ｍｇを加え５０℃で一時
間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒
を留去した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し５
−（４ーブロモフェニル）チオフェン−３−アセトニト
リル２．８ｇを得た。

【０１１７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．
７４（２Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｓ），７．４５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

【０１１８】４）５−（４−ブロモフェニル）チオフェ
ン−３−酢酸５−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−アセトニ
トリル２．８ｇにエタノ−ル１００ｍｌ、５Ｎ水酸化カ
リウム１００ｍｌを加え、１時間加熱還流し加熱還流し
た。反応液を冷却後、エタノールを減圧下で留去し、水
を加え濃塩酸−氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出、抽出液を
水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を留去した。残
渣を酢酸エチル−ｎーヘキサンから再結晶し、目的物
３．０ｇを得た。

【０１１９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．
６９（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）。

【０１２０】５）５−（４−ブロモフェニル）チオフェ
ン−３−酢酸メチル５−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−酢酸、
７．０ｇに濃硫酸３．８ｍｌのメタノ−ル３８ｍｌ溶液
を加え２時間加熱還流した。メタノ−ルを減圧下に留去
した後、水を加え酢酸エチルで抽出、抽出液を水洗、乾
燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を留去した。残渣を酢酸
エチルーｎ−ヘキサンから再結晶し、目的物６．４ｇを
得た。

【０１２１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．
６４（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），７．１０
（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

【０１２２】６）２−［５−（４−ブロモフェニル）−
３−チオフェン］プロピオン酸メチル５−（４ーブロモフェニル）チオフェン−３−酢酸メチ
ル５．２ｇのジメチルホルムアミド４０ｍｌ溶液に水素
化ナトリウム（６０％油性）６７２ｍｇを加え氷冷下３
０分間、攪拌した。これにヨウ化メチル１．１ｍｌを滴
下し３時間同温度で攪拌した後、氷水を加え酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトで精製
し目的物３．４ｇを得た。

【０１２３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；１．
５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，
ｓ），３．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｍ），
７．０５〜７．５５（６Ｈ、ｍ）。

【０１２４】実施例６前記製造スキームＩＩにおいて示される各種の化合物
（１）を用い、実施例５に準じて下記の本発明化合物を
得た。

【０１２５】２−（５−フェニル−３−チオフェン）プ
ロピオン酸メチルＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；１．５３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８
２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０５〜７．６５
（７Ｈ、ｍ）。

【０１２６】２−［５−（４−メチルフェニル）−３−
チオフェン］プロピオン酸メチルＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ（ｐｐｍ）；１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），
３．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．００〜
７．５２（６Ｈ、ｍ）。

【０１２７】２−［５−（４−クロロフェニル）−３−
チオフェン］プロピオン酸メチルＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ（ｐｐｍ）；１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），７．０５〜７．５６（６Ｈ、ｍ）。

【０１２８】実施例７２−［５−（４ーブロモフェニ
ル）−３−チオフェン］プロピオン酸２−［５−（４−ブロモフェニル）−３−チオフェン］
プロピオン酸メチル２．９ｇのメタノール３０ｍｌ−テ
トラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に水酸化ナトリウム８．
５ｇの水３５ｍｌ溶液を加え室温で２時間攪拌した。反
応液を濃縮し希塩酸を加えて酸性とし酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減
圧下に溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶して目的物２．５ｇを得た。

【０１２９】ｍ．ｐ．１２８．３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；１．５５（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），７．１０〜７．５５（６Ｈ，ｍ）。

【０１３０】実施例８前記製造スキームＩＩにおいて示される各種の化合物
（１１）を用い、実施例７に準じて下記の本発明化合物
を得た。

【０１３１】２−（５−フェニル−３−チオフェン）プ
ロピオン酸ｍ．ｐ．９７．１℃ ２−［５−（４−メチルフェニル）−３−チオフェン］
プロピオン酸メチルｍ．ｐ．１７４．９℃ ２−［５−（４−クロロフェニル）−３−チオフェン］
プロピオン酸メチルｍ．ｐ．１１７．７℃ 実施例９２−［５−（４−ブロモフェニル）−３−チ
オフェン］−２−メチルプロピオン酸メチル２−［５−（４−ブロモフェニル）−３−チオフェン］
プロピオン酸メチル０．５ｇのジメチルホルムアミド１
０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）６１ｍｇ
を加え氷冷下３０分間、攪拌した。これにヨウ化メチル
０．１ｍｌを滴下し３時間同温度で攪拌した後、氷水を
加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥（硫酸
マグネシウム）後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
クロマトで精製し目的物０．５ｇを得た。

【０１３２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；１．
６０（６Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），７．０６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

【０１３３】実施例１０前記製造スキームＩＩにおいて示される各種の化合物
（１０）を用い、実施例９に準じて下記の本発明化合物
を得た。

【０１３４】２−［５−（４−クロロフェニル）−３−
チオフェン］−２−メチルプロピオン酸メチルＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；１．６０（６Ｈ，
ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

【０１３５】実施例１１２−［５−（４−ブロモフェ
ニル）−３−チオフェン］−２−メチルプロピオン酸２−［５−（４−ブロモフェニル）−３−チオフェン］
−２−メチルプロピオン酸メチル０．３ｇのメタノール
３ｍｌ−テトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液に水酸化ナ
トリウム０．９ｇの水４ｍｌ溶液を加え室温で２時間攪
拌した。反応液を濃縮し希塩酸を加えて酸性とし酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルー
ｎーヘキサンから再結晶して目的物０．２ｇを得た。

【０１３６】ｍ．ｐ．１５２〜１５３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；１．６２（６Ｈ，
ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），１０．３（１Ｈ，ｂｓ）。

【０１３７】実施例１２前記製造スキームＩＩにおいて示される各種の化合物
（１３）を用い、実施例１１に準じて下記の本発明化合
物を得た。

【０１３８】２−［５−（４−クロロフェニル）ー３−
チオフェン］−２−メチルプロピオン酸ｍ．ｐ．１４８〜１４９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；１．６２（６Ｈ，
ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ）。

【０１３９】参考例１３−（４−チオメチルベンゾイ
ル）−２−メチルプロピオン酸チオアニソール５０ｇと無水イタコン酸４９．６ｇをニ
トロエタン２００ｍｌに溶解し、氷冷下攪拌しながら無
水塩化アルミニウム１１８．１ｇを徐々に加えた後、室
温で５時間攪拌して反応させた。反応終了後反応液を減
圧濃縮し、濃塩酸ー氷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒
を留去し、残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して
３ー（４チオメチルベンゾイル）ー２ーメチレンプロピ
オン酸（前記式においてＸ＝ＳＣＨ３の化合物）１
４．４ｇを得た。

【０１４０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
５３（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．７２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１２．
５（１Ｈ，ｂｓ）。

【０１４１】実施例１３５−（４−チオメチルフェニ
ル）チオフェン−３−カルボン酸メチル１）２−アセチルチオメチル−３−（４−チオメチルベ
ンゾイル）プロピオン酸３−（４−チオメチルベンゾイル）−２−メチレンプロ
ピオン酸１４．０ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、
これにチオ酢酸５．１ｍｌを加えて室温で攪拌しながら
トリエチルアミン１．７ｍｌを滴下し、さらに５０℃で
１時間反応させた。反応終了後、反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い乾燥
（硫酸マグネシウム）後、溶媒を留去し、残渣をイソプ
ロピルエーテルから再結晶して２−アセチルチオメチル
−３−（４−チオメチルベンゾイル）プロピオン酸１
２．０ｇを得た。

【０１４２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
３５（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．１５〜
３．５０（５Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

【０１４３】２）５−（４−チオメチルフェニル）チオ
フェン−３−カルボン酸メチル２−アセチルチオメチル−３−（４−チオメチルベンゾ
イル）プロピオン酸１２．０ｇに濃硫酸５．８ｍｌのメ
タノール５８ｍｌ溶液を加え、１時間加熱還流した。メ
タノールを減圧下に留去した後、水を加えベンゼンで抽
出した。ベンゼン層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗
った後、有機層にクロラニル９．５ｇを加え、１時間加
熱還流した。反応液を冷却後、析出物を濾取し濾液に５
％水酸化ナトリウム水溶液を加えベンゼンで抽出した。
有機層を飽和塩化アンモニウム、飽和塩化ナトリウムの
順で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を留去し、
残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して５−（４−
チオメチルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチ
ル１０．１ｇを得た。

【０１４４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
５０（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．２８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。

【０１４５】３）５−（４−チオメチルフェニル）チ
オフェン−３−メタノール水素化リチウムアルミニウム８６０ｍｇのテトラヒドロ
フラン懸濁液に氷冷下、５−（４−チオメチルフェニ
ル）チオフェン−３−カルボン酸メチル８．０ｇを少し
ずつ加えた後１時間、室温で攪拌した。反応液をイソプ
ロピルアルコール及び希塩酸で分解した後、酢酸エチル
ルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム、水の順で
洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）してから溶媒を留去
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し５−（４−
チオメチルフェニル）チオフェン−３−メタノールを
６．９ｇ得た。

【０１４６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
５０（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ）、７．１５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

【０１４７】４）３−クロロメチル−５−（４−チオ
メチルフェニル）チオフェン５−（４−チオメチルフェニル）チオフェン−３−メタ
ノール６．９ｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌ−Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶かし室温で、塩化
チオニル４．４ｍｌを滴下後、室温で２時間攪拌した
後、反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出、有機層を水
洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を留去し、粗３−
クロロメチル−５−（４−ブロモフェニル）チオフェン
を７．０ｇ得た。

【０１４８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
５０（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．１５〜
７．３２（４Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）。

【０１４９】５）５−（４−チオメチルフェニル）チ
オフェン−３−アセトニトリル３−クロロメチル−５−（４−チオメチルフェニル）チ
オフェン７．０ｇをジメチルスルホキシド３０ｍｌに溶
かし、シアン化ナトリウム２．２ｇを加え５０℃で２時
間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルクロマトで精製した後、
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し５−（４ーチオ
メチルフェニル）チオフェン−３−アセトニトリル４．
５ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．５０（３Ｈ，
ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），７．１３〜７．２０（２
Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

【０１５０】６）５−（４−チオメチルフェニル）チ
オフェン−３−酢酸５−（４−チオメチルフェニル）チオフェン−３−アセ
トニトリル４．８ｇにエタノ−ル４０ｍｌ、１０Ｎ水酸
化カリウム１９．６ｍｌを加え、２時間加熱加熱還流し
た。反応液を冷却後、エタノールを減圧下で留去し、水
を加え濃塩酸−氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出、抽出液を
水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を留去した。残
渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶し、
目的物２．３ｇを得た。

【０１５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
５０（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），７．２８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ），７．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，２．０Ｈ
ｚ），１２．４（１Ｈ，ｂｓ）。

【０１５２】実施例１４前記製造スキームＩＩＩにおいて示される各種の化合物
（１５）を用い、実施例１３に準じて下記の本発明化合
物を得た。

【０１５３】５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェ
ン−３−酢酸ｍ．ｐ．１８５．０℃ ５−（４−フェノキシフェニル）チオフェン−３−酢酸ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．５９（２Ｈ，
ｓ），６．９５〜７．４８（９Ｈ，ｍ），７．６３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．４（１Ｈ，ｓ）５−（４−ビフェニル）チオフェン−３−酢酸ｍ．ｐ．２１６．０〜２１６．５℃。

【０１５４】実施例１５５−（４−チオメチルフェニ
ル）チオフェン−３−酢酸メチル５−（４−チオメチルフェニル）チオフェン−３−酢酸
３．０ｇに濃硫酸１．７ｍｌのメタノ−ル３４ｍｌ溶液
を加え２時間加熱還流した。メタノ−ルを減圧下に留去
した後、水を加え酢酸エチルで抽出、抽出液を水洗、乾
燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を留去した。残渣を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、目的物３．０ｇを
得た。

【０１５５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
５０（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．７５
（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２
５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１．０Ｈｚ），７．５０
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１．０Ｈｚ）。

【０１５６】実施例１６前記製造スキームＩＩＩにおいて示される各種の化合物
（１６）を用い、実施例１５に準じて下記の本発明化合
物を得た。

【０１５７】５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェ
ン−３−酢酸メチルｍ．ｐ．９９．９℃ ５−（４−フェノキシフェニル）チオフェン−３−酢酸
エチルＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；１．２８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．１
８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９５〜７．２０
（７Ｈ，ｍ），７．３０〜７．４１（２Ｈ，ｍ），７．
５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

【０１５８】５−（４−ビフェニル）チオフェン−３−
酢酸メチルｍ．ｐ．１２３．０〜１２４．０℃。

【０１５９】参考例２４−ヒドロキシ−４−（３−メ
チルフェニル）−２−メチレンプロピオン酸４−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−２−メ
チレンプロピオン酸インジウム５．６ｇのテトラヒドロ
フラン１００ｍｌ懸濁液にブロモメチルアクリル酸１
０．０ｇ、３ーメチルベンツアルデヒド４．９ｇを加
え、室温で２時間攪拌する。反応終了後、希塩酸を加え
酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水の順で
洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去し粗４−
ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−２−メチレ
ンプロピオン酸を得た。

【０１６０】ｍ．ｐ．１０７〜１０８℃。

【０１６１】実施例１７５−（３−メチルフェニル）
チオフェン−３−酢酸１）３−（３−メチルベンゾイル）−２−メチレンプロ
ピオン酸オキサリルクロリド３．９ｍｌの塩化メチレン１００ｍ
ｌ溶液にジメチルスルホキシド５．８ｍｌの塩化メチレ
ン２０ｍｌ溶液を−６０〜−５０℃で滴下した後、４−
ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−２−メチレ
ンプロピオン酸８．０ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ
溶液を少しずつ加え−６０℃で３０分間攪拌した。次に
トリエチルアミン１９．９ｍｌを−６０〜−５０℃で加
えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を濃塩酸−氷に
注ぎクロロホルムで抽出する。有機層を水、飽和食塩水
の順で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去し
３−（３−メチルベンゾイル）−２−メチレンプロピオ
ン酸５．０ｇを得た。

【０１６２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
３８（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），５．７３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．３６〜７．５２（２Ｈ，ｍ），
７．７２〜７．９０（２Ｈ，ｍ），１２．３〜１２．７
（１Ｈ，ｂｒ）。

【０１６３】２）２−アセチルチオメチル−３−（３−
メチルベンゾイル）プロピオン酸３−（３−メチルベンゾイル）−２−メチレンプロピオ
ン酸５．０ｇを酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、これにチ
オ酢酸１．９ｍｌを加えて室温で攪拌しながらトリエチ
ルアミン０．３ｍｌを滴下し、さらに５０℃で２時間反
応させた。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い乾燥（硫酸ナト
リウム）後、溶媒を留去し、粗２−アセチルチオメチル
−３−（３−メチルベンゾイル）プロピオン酸６．９ｇ
を得た。

【０１６４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
３３（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．１５〜
３．５５（５Ｈ，ｍ），７．３０〜７．４４（２Ｈ，
ｍ），７．７０〜７．８０（２Ｈ，ｍ）。

【０１６５】３）５−（３−メチルフェニル）チオフェ
ン−３−カルボン酸メチル２−アセチルチオメチル−３−（３−メチルベンゾイ
ル）プロピオン酸６．９ｇに濃硫酸３．５ｍｌのメタノ
ール７０ｍｌ溶液を加え、２時間加熱還流した。メタノ
ールを減圧下に留去した後、水を加えトルエンで抽出し
た。トルエン層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗い乾
燥（硫酸ナトリウム）した。硫酸ナトリウムを濾取し、
濾液にＤＤＱ５．６ｇを加え、室温で３０分間攪拌し
た。反応液を濾過し、濾液中のトルエンを減圧下で留去
しシリカゲルクロマトで精製して５−（３−メチルフェ
ニル）チオフェン−３−カルボン酸メチル４．１８ｇを
得た。

【０１６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
４０（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．１０〜
７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２３〜７．３４（１Ｈ，
ｍ），７．３７〜７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．０Ｈｚ）。

【０１６７】４）５−（３−メチルフェニル）チオフェ
ン−３−メタノール水素化リチウムアルミニウム１．４ｇのエーテル１００
ｍｌ懸濁液０〜５℃で５−（３−メチルフェニル）チオ
フェン−３−カルボン酸メチル４．２ｇを少しずつ加え
た後２時間、室温で攪拌した。反応液をイソプロピルア
ルコール及び希塩酸で分解した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を炭酸水素ナトリウム、水の順で洗い、乾燥
（硫酸ナトリウム）してから溶媒を留去し、粗５−（３
−メチルフェニル）チオフェン−３−メタノ−ルを３．
７ｇ得た。

【０１６８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；１．
７３（１Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．６７
（２Ｈ，ｓ），７．０６〜７．４５（６Ｈ，ｍ）。

【０１６９】５）３−クロロメチル−５−（３−メチル
フェニル）チオフェン５−（３−メチルフェニル）チオフェン−３−メタノー
ル３．７ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌ−Ｎ，Ｎジメ
チルホルムアミド２０ｍｌに溶かし室温で、塩化チオニ
ル２．６ｍｌを滴下後、室温で２時間攪拌した後、反応
液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、乾燥
（硫酸マグネシウム）後溶媒を留去し、粗３−クロロメ
チル−５−（３−メチルフェニル）チオフェンを３．９
ｇ得た。

【０１７０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
３８（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．０６〜
７．４６（６Ｈ，ｍ）。

【０１７１】６）５−（３−メチルフェニル）チオフェ
ン−３−アセトニトリル３−クロロメチル−５−（３−メチルフェニル）チオフ
ェン３．９ｇをジメチルスルホキシド３０ｍｌに溶か
し、シアン化ナトリウム１．７ｇを加え５０℃で２時間
撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルクロマトで精製し５−（３−
メチルフェニル）チオフェン−３−アセトニトリル２．
１ｇを得た。

【０１７２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
３９（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．１０〜
７．４５（６Ｈ，ｍ）。

【０１７３】７）５−（３−メチルフェニル）チオフェ
ン−３−酢酸５−（３−メチルフェニル）チオフェン−３−アセトニ
トリル２．１ｇにエタノ−ル２０ｍｌ、１０Ｎ水酸化カ
リウム９．８ｍｌを加え、２時間加熱還流した。反応液
を冷却後、エタノールを減圧下で留去し、水を加え濃塩
酸−氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出、抽出液を水洗、乾燥
（硫酸ナトリウム）後溶媒を留去した。残渣をイソプロ
ピルエーテルから再結晶し、目的物１．０ｇを得た。

【０１７４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
３２（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），７．０７〜
７．５０（６Ｈ，ｍ），１２．３〜１２．６（１Ｈ，ｂ
ｒ）。

【０１７５】実施例１８前記製造スキームＩＶにおいて示される各種の化合物
（１８）を用い、実施例１７に準じて下記の本発明化合
物を得た。

【０１７６】５−（３−フルオロフェニル）チオフェン
−３−酢酸ｍ．ｐ．１４８．０〜１４９．０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．６８（２Ｈ，
ｓ），６．９２〜７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２４〜７．４０（４
Ｈ，ｍ）。

【０１７７】５−（３−クロロフェニル）チオフェン−
３−酢酸ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．６８（２Ｈ，
ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２
１〜７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），
７．５８（１Ｈ，ｍ）。

【０１７８】５−（３−ブロモフェニル）チオフェン−
３−酢酸ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．６８（２Ｈ，
ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１
８〜７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），
７．４９（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ）。

【０１７９】５−（２−フルオロフェニル）チオフェン
−３−酢酸ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．７１（２Ｈ，
ｓ），７．０５〜７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４２（１
Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ）。

【０１８０】５−（２−クロロフェニル）チオフェン−
３−酢酸ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．７１（２Ｈ，
ｓ），７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｍ）。

【０１８１】５−（２−メチルフェニル）チオフェン−
３−酢酸ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．４３（３Ｈ，
ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２３（３
Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ）。

【０１８２】５−（４−トリフルオロメチルフェニル）
チオフェン−３−酢酸ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．６２（２Ｈ，
ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．５
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），１２．７〜１２．１（１Ｈ，ｂｒ）。

【０１８３】実施例１９５−（３−メチルフェニル）
チオフェン−３−酢酸メチル５−（３−メチルフェニル）チオフェン−３−酢酸１．
０ｇに濃硫酸０．７ｍｌのメタノール１５ｍｌ溶液を加
え、５時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え酢
酸エチルで抽出、抽出液を飽和重曹水、飽和塩化ナトリ
ウムの順で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）後溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルクロマトで精製し、目的とする
５−（３−メチルフェニル）チオフェン−３−酢酸メチ
ル０．９ｇを得た。

【０１８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
３８（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．７３
（３Ｈ，ｓ），７．０５〜７．１２（２Ｈ，ｍ），７．
２２〜７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３６〜７．４３（２
Ｈ，ｍ）。

【０１８５】実施例２０前記製造スキームＩＶにおいて示される各種の化合物
（２５）を用い、実施例１９に準じて下記の本発明化合
物を得た。

【０１８６】５−（３−フルオロフェニル）チオフェン
−３−酢酸メチルＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．６５（２Ｈ，
ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．９１〜７．０２（１
Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２３〜７．３９
（４Ｈ，ｍ）。

【０１８７】５−（３−クロロフェニル）チオフェン−
３−酢酸メチルＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．５９（２Ｈ，
ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），７．１６〜７．５７（６
Ｈ，ｍ）。

【０１８８】５−（３−ブロモフェニル）チオフェン−
３−酢酸メチルＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．５９（２Ｈ，
ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），７．１５〜７．５５（５
Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ）。

【０１８９】５−（２−フルオロフェニル）チオフェン
−３−酢酸メチルＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．６５（２Ｈ，
ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），７．０５〜７．３０（４
Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，
ｍ）。

【０１９０】５−（２−クロロフェニル）チオフェン−
３−酢酸ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．６７（２Ｈ，
ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｍ），
７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｍ）。

【０１９１】５−（２−メチルフェニル）チオフェン−
３−酢酸ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．４３（３Ｈ，
ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），
７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１４（１
Ｈ，ｍ），７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，
ｍ）。

【０１９２】実施例２１５−（３，４−ジメチルフェ
ニル）チオフェン−３−酢酸１）５−（３，４−ジメチルフェニル）チオフェン−３
−メタノール水素化リチウムアルミニウム２．５ｇのテトラヒドロフ
ラン１００ｍｌ懸濁液に氷冷下、５−（３，４−ジメチ
ルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチル２２．
０ｇのテトラヒドロフラン溶液を滴下した後、室温で３
時間、４０℃で１時間攪拌した。反応液をイソプロピル
アルコール及び希塩酸で分解した後、酢酸エチルルで抽
出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム、水の順で洗い、
乾燥（硫酸マグネシウム）してから溶媒を留去し、シリ
カゲルクロマトで精製して５−（３，４−ジメチルフェ
ニル）チオフェン−３−メタノールを１６．１ｇ得た。

【０１９３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
２６（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），４．６８
（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．１３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），
７．２９〜７．４０（２Ｈ，ｍ）。

【０１９４】２）５−（３、４−ジメチルフェニル）チ
オフェン−３−アセトニトリル５−（３，４−ジメチルフェニル）チオフェン−３−メ
タノール１５．０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かし室温
で、塩化チオニル７．５ｍｌを滴下後、室温で３０分間
攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出、有
機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を留去
し、粗３−クロロメチル−５−（３，４−ジメチルフェ
ニル）チオフェン１９．６ｇを得た。得られたクロリド
をジメチルスルホキシド１００ｍｌに溶かし、シアン化
ナトリウム５．０ｇ、水５ｍｌを加え５０℃で２時間撹
拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルクロマトで精製し、粗５−
（３，４−ジメチルフェニル）チオフェン−３−アセト
ニトリル９．９ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．２８（３Ｈ，
ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），
７．０８〜７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２６〜７．３８
（２Ｈ，ｍ）。

【０１９５】３）５−（３，４−ジメチルフェニル）チ
オフェン−３−酢酸５−（３，４−ジメチルフェニル）チオフェン−３−ア
セトニトリル６．０ｇにエタノ−ル１００ｍｌ、１０Ｎ
水酸化カリウム２６．４ｍｌを加え、２時間加熱還流し
た。反応液を冷却後、エタノールを減圧下で留去し、水
を加え濃塩酸−氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出、抽出液を
水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を留去した。残
渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、目的物
５．３ｇを得た。

【０１９６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
２７（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．６８
（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），
７．２８〜７．４０（２Ｈ、ｍ）。

【０１９７】実施例２２前記製造スキームＶにおいて示される各種の化合物（２
７）を用い、実施例２２に準じて下記の本発明化合物を
得た。

【０１９８】５−（２，４−ジメチルフェニル）チオフ
ェン−３−酢酸ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．３５（３Ｈ，
ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），
６．９５〜７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，
ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．
０Ｈｚ）。

【０１９９】５−（２，５−ジメチルフェニル）チオフ
ェン−３−酢酸ｍ．ｐ．８６．０〜８７．０℃。

【０２００】５−（３，４−ジクロロフェニル）チオフ
ェン−３−酢酸ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．６８（２Ｈ，
ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２
５（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６６（１
Ｈ，ｍ）。

【０２０１】実施例２３５−（３，４−ジメチルフェ
ニル）チオフェン−３−酢酸メチル５−（３，４−ジメチルフェニル）チオフェン−３−酢
酸３．０ｇに濃硫酸１．７ｍｌのメタノ−ル３４ｍｌ溶
液を加え２時間加熱還流した。メタノ−ルを減圧下に留
去した後、水を加え酢酸エチルで抽出、抽出液を水洗、
乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を留去した。残渣を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、目的物３．０ｇ
を得た。

【０２０２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．
２３（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．６２
（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），７．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ），７．３０〜７．３８（２Ｈ、ｍ）。

【０２０３】実施例２４前記製造スキームＶにおいて示される各種の化合物（３
１）を用い、実施例２３に準じて下記の本発明化合物を
得た。

【０２０４】５−（２，４−ジメチルフェニル）チオフ
ェン−３−酢酸メチルＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．３５（３Ｈ，
ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），
３．７２（３Ｈ，ｓ），６．９５〜７．１０（３Ｈ，
ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。

【０２０５】５−（２，５−ジメチルフェニル）チオフ
ェン−３−酢酸メチルＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；２．３２（３Ｈ，
ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），
３．７２（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ）。

【０２０６】５−（３，４−ジクロロフェニル）チオフ
ェン−３−酢酸メチルＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；３．６５（２Ｈ，
ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ、Ｊ
＝２．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者畑山勝男東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、ｎは０または１の整数を示し、Ｙは水素原子ま
たは低級アルキル基を示す。但し、ｎ＝１のとき、
Ｒ¹、Ｒ²は水素原子、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基を示し、ｎ＝０のとき、Ｒ¹またはＲ²のう
ち少なくとも一つはメチル基を示し、Ｘは水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基を示し、Ｙは水素原子を示
し、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基を示す。）で
表されるチオフェンアルカン酸誘導体。
【請求項２】式【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は水素原子、Ｒ³は水素原子または低
級アルキル基を示す。Ｘは水酸基、チオアルキル基、フ
ェノキシ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、２位
または３位置換のハロゲン原子または低級アルキル基を
示しＹは水素原子を示すか、ＸおよびＹは同時にまたは
異なってハロゲン原子または低級アルキル基を示す。）
で表されるチオフェンアルカン酸誘導体。