JPH09169648A - Medicine composition - Google Patents
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- JPH09169648A JPH09169648A JP7334544A JP33454495A JPH09169648A JP H09169648 A JPH09169648 A JP H09169648A JP 7334544 A JP7334544 A JP 7334544A JP 33454495 A JP33454495 A JP 33454495A JP H09169648 A JPH09169648 A JP H09169648A
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【0002】本発明は、医薬品として有用なヘデラゲニ
ン誘導体及びその薬学的に許容される塩並びにそれらい
ずれかの溶媒和物に関する。本発明に係る化合物は、メ
サンギウム細胞増殖抑制作用を有し、腎炎の治療に有用
である。The present invention relates to a hederagenin derivative useful as a medicine, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvate of any of them. The compound according to the present invention has a mesangial cell proliferation inhibitory action and is useful for the treatment of nephritis.
【0003】[0003]
【従来の技術】腎炎は主たる病変の存在部位によって、
糸球体腎炎、間質性腎炎、腎盂腎炎などに分類される。
その中で代表的なものは糸球体を病変の場とする糸球体
腎炎である。今日では腎炎と糸球体腎炎は同じ意味で用
いられている(最新医学辞典,1 版,570,(198
7))。ヒトの糸球体腎炎で最も頻度が高く、かつ予後
判定上重視される病理組織学的所見は、メサンギウム細
胞の増殖とメサンギウム細胞が産生する基質(以下、メ
サンギウム基質という)の増生である。同所見は、Ig
A腎症、膜性増殖性糸球体腎炎およびループス腎炎な
ど、ほとんどの増殖性糸球体腎炎において共通してみら
れる(飯田, 腎と透析, 35, 505-509, (1993))。そし
て、メサンギウム細胞の増殖とそれに伴うメサンギウム
基質の産生が進行すると、糸球体は終末像である糸球体
硬化に陥る。従って、メサンギウム細胞の増殖およびメ
サンギウム基質の産生を阻止する化合物は糸球体腎炎治
療剤として極めて有用である。BACKGROUND OF THE INVENTION Nephritis is caused by the location of the main lesion.
Classified into glomerulonephritis, interstitial nephritis, pyelonephritis, etc.
A typical one among them is glomerulonephritis in which the lesion is the glomerulus. Today, nephritis and glomerulonephritis are used interchangeably (Latest Medical Dictionary, 1st edition, 570, (198
7)). The most frequent histopathological findings in human glomerulonephritis and important for prognosis are the proliferation of mesangial cells and the proliferation of a substrate produced by mesangial cells (hereinafter referred to as mesangial substrate). The finding is Ig
It is common in most proliferative glomerulonephritis such as A nephropathy, membranous proliferative glomerulonephritis and lupus nephritis (Iida, Renal and Dialysis, 35 , 505-509, (1993)). Then, when the proliferation of mesangial cells and the production of mesangial matrix accompanying it progress, the glomeruli fall into the terminal glomerular sclerosis. Therefore, a compound that inhibits the proliferation of mesangial cells and the production of mesangial substrates is extremely useful as a therapeutic agent for glomerulonephritis.
【0004】糸球体腎炎におけるメサンギウム細胞の増
殖については、二つのプロセスが知られている。第一の
プロセスは補体、血小板および浸潤細胞などが関与する
ものである。すなわち、免疫学的機序により生じた免疫
複合体の糸球体への沈着がまず起こり、次いで局所での
補体及び血小板の活性化やマクロファージ、好中球など
の浸潤が起こる。これらの細胞等は種々の成長因子やサ
イトカインなどを放出し、メサンギウム細胞を活性化さ
せ、その増殖を刺激する。第二のプロセスはメサンギウ
ム細胞自身が関与するものである。すなわち、活性化し
たメサンギウム細胞自身が種々の成長因子やサイトカイ
ンを放出し、放出細胞自身や隣接するメサンギウム細胞
が活性化あるいは増殖するプロセスである。このよう
に、メサンギウム細胞は複雑に絡み合った複数のプロセ
スを経て活性化し増殖する。従って、糸体球体腎炎の治
療を考慮した場合、上記した第一のプロセスのある特定
のステージ、例えば補体あるいは血小板が介在する段階
を抑制したとしても、メサンギウム細胞の増殖を十分に
抑制し得るとは考えがたい。事実、抗血小板薬の単独投
与では、活動期にあるヒトの腎炎には治療効果が乏しい
とされている(土肥ら,総合臨床,38,865-870,(198
9))。Two processes are known for the proliferation of mesangial cells in glomerulonephritis. The first process involves complement, platelets and infiltrating cells. That is, the deposition of immune complexes on the glomerulus caused by an immunological mechanism occurs first, and then local activation of complement and platelets and infiltration of macrophages and neutrophils occur. These cells release various growth factors and cytokines, activate mesangial cells, and stimulate their growth. The second process involves the mesangial cells themselves. That is, it is a process in which activated mesangial cells themselves release various growth factors and cytokines, and the released cells themselves and adjacent mesangial cells are activated or proliferate. Thus, mesangial cells are activated and proliferate through multiple intricately entangled processes. Therefore, in consideration of the treatment of glomerulonephritis, it is possible to sufficiently suppress the proliferation of mesangial cells even if the certain stage of the above-mentioned first process, for example, the stage mediated by complement or platelet is suppressed. It is hard to think. In fact, it is said that the antiplatelet drug alone has a poor therapeutic effect on nephritis in active humans (Toi et al., Comprehensive Clinic, 38 , 865-870, (198
9)).
【0005】植物由来の天然物の中には、腎炎治療作用
を有する化合物が存在することが知られている。例え
ば、特開昭61-37749号公報(オレアネン誘導体)、特開
昭61-85344号公報(オレアネン誘導体)、特開平2-7301
2号公報(ブリオノール酸誘導体)、特開平4-290846号
公報(ブリオノール酸誘導体)、特開昭61-43141号公報
(ルパン誘導体)には、五環性トリテルペン誘導体が腎
炎などの治療に有用である旨の記載がある。しかしなが
ら、それらの化合物が腎炎などの治療に有用であること
を示す試験例の開示はなく、メサンギウム細胞増殖抑制
作用についての記載もない。It is known that compounds having a therapeutic effect on nephritis exist in natural products derived from plants. For example, JP-A-61-37749 (Oleanene derivative), JP-A-61-85344 (Oleanene derivative), JP-A-2-7301
No. 2 (bryonolic acid derivative), JP-A-4-290846 (bryonolic acid derivative) and JP-A-61-43141 (lupine derivative) show that a pentacyclic triterpene derivative is useful for treating nephritis and the like. There is a statement to that effect. However, there is no disclosure of test examples showing that these compounds are useful for treating nephritis and the like, and no description of mesangial cell growth inhibitory action.
【0006】本発明に係るヘデラゲニン(3β,23−
ジヒドロキシオレアン−12−エン−28−オイックア
シッド)は、五環性トリテルペン誘導体、すなわち、ム
クロジ、キヅタ、セイヨウキヅタ、ヤツデなどより得ら
れる天然物である。ヘデラゲニンには、降圧、鎮痙作用
(Ann. Pharm. Fr., 30, 555 (1972))、毛髪の成長促
進、皮膚の老化抑制(FR 2669225号公報)、抗真菌作用
(Ann. Pharm. Fr., 38, 545 (1980))、抗炎症作用(C
hem. Pharm. Bull., 28, 1183 (1980))、抗吸虫作用
(Rastit. Resur., 28, 103 (1992))、抗潰瘍、抗アレ
ルギー作用(Proc. Asian. Symp. Med. Plants Spices,
4th, Meeting Date 1980, Volume 1, 59)、日焼け防
止作用(特開平1-42411号公報)、体臭防止、多汗症抑
制作用(FR2541895号公報)などが知られているが、腎
炎の治療に有用であることは知られていない。The hederagenin (3β, 23-
Dihydroxyolean-12-ene-28-oic acid) is a pentacyclic triterpene derivative, that is, a natural product obtained from mukurodi, ivy, ivy, yam and the like. Hederagenin has an antihypertensive effect, an antispasmodic effect (Ann. Pharm. Fr., 30 , 555 (1972)), promotion of hair growth, suppression of skin aging (FR 2669225), and an antifungal effect (Ann. Pharm. Fr. , 38 , 545 (1980)), anti-inflammatory effect (C
hem. Pharm. Bull., 28 , 1183 (1980)), anti-fluke action (Rastit. Resur., 28 , 103 (1992)), anti-ulcer, anti-allergic action (Proc. Asian. Symp. Med. Plants Spices,
4th, Meeting Date 1980, Volume 1, 59), sunburn prevention effect (JP-A-1-42411), body odor prevention, hyperhidrosis suppression effect (FR2541895 publication), etc. are known for the treatment of nephritis. Not known to be useful.
【0007】また、ヘデラゲニン誘導体としては、次の
(1)〜(15)の化合物が知られているが、腎炎の治療など
医薬として有用であることは知られていない。 (1) 3β−ヒドロキシ−23(4α)−アセトキシオレ
アン−12−エン−28−オイックアシッド(Chem. Ph
arm. Bull., (1976), 24(6),1314))。 (2) 3β−ヒドロキシ−23(4α)−メトキシオレア
ン−12−エン−28−オイックアシッド(Chem. Phar
m. Bull., (1976),24(5), 1021)。 (3) 3β,23(4α)−ジアセトキシオレアン−12
−エン−28−オイックアシッド(J. Chem. Soc., Che
m. Commun., (1983), (17), 939)。 (4) 3β,23(4α)−ジベンゾイルオキシオレアン
−12−エン−28−オイックアシッド(Bull. Soc. R
oy. Sci. Liege, (1973), 42(5-6), 245)。 (5) 3β,23(4α)−ジホルミルオキシオレアン−
12−エン−28−オイックアシッド(CAS, Registry
No. = 6055-17-0)。 (6) メチル 3β,23(4α)−ジヒドロキシオレア
ン−12−エン−28−オエート(J. Chem. Soc., Che
m. Commun., (1981), (21), 1136)。 (7) メチル 3β−ヒドロキシ−23(4α)−アセト
キシオレアン−12−エン−28−オエート(Phytoche
mistry, (1984), 23(3), 615)。The hederagenin derivative is as follows:
The compounds (1) to (15) are known, but they are not known to be useful as a medicine for treating nephritis. (1) 3β-hydroxy-23 (4α) -acetoxyolean-12-ene-28-oic acid (Chem. Ph
arm. Bull., (1976), 24 (6), 1314)). (2) 3β-hydroxy-23 (4α) -methoxyolean-12-ene-28-oic acid (Chem. Phar
m. Bull., (1976), 24 (5), 1021). (3) 3β, 23 (4α) -diacetoxyolean-12
-En-28-Oic Acid (J. Chem. Soc., Che
m. Commun., (1983), (17), 939). (4) 3β, 23 (4α) -dibenzoyloxyolean-12-ene-28-oic acid (Bull. Soc. R
oy. Sci. Liege, (1973), 42 (5-6), 245). (5) 3β, 23 (4α) -diformyloxyolean-
12-En-28-Oic Acid (CAS, Registry
No. = 6055-17-0). (6) Methyl 3β, 23 (4α) -dihydroxyolean-12-en-28-oate (J. Chem. Soc., Che
M. Commun., (1981), (21), 1136). (7) Methyl 3β-hydroxy-23 (4α) -acetoxyolean-12-en-28-oate (Phytoche
mistry, (1984), 23 (3), 615).
【0008】(8) メチル 3β−ヒドロキシ−23(4
α)−メトキシオレアン−12−エン−28−オエート
(Chem. Pharm. Bull., (1979), 27(10),2388)。 (9) メチル 3β−アセトキシ−23(4α)−ヒドロ
キシオレアン−12−エン−28−オエート(Tetrahed
ron, (1993), 49(33), 7193)。 (10) メチル 3β−ベンゾイルオキシ−23(4α)
−ヒドロキシオレアン−12−エン−28−オエート
(Tetrahedron, (1993), 49(33), 7193)。 (11) メチル 3β−メトキシ−23(4α)−ヒドロ
キシオレアン−12−エン−28−オエート(Chem. Ph
arm. Bull., (1982), 30(9), 3340)。 (12) メチル 3β,23(4α)−ジアセトキシオレ
アン−12−エン−28−オエート(Chem. Pharm. Bul
l., (1982), 30(9), 3340)。 (13) メチル 3β−アセトキシ−23(4α)−メト
キシオレアン−12−エン−28−オエート(Chem. Ph
arm. Bull., (1972), 20(9), 1935)。 (14) メチル 3β,23(4α)−ジベンゾイルオキ
シオレアン−12−エン−28−オエート(Bull. Soc.
Roy. Sci. Liege, (1973),42(5-6), 245)。 (15) メチル 3β,23(4α)−ジメトキシオレア
ン−12−エン−28−オエート(Indian J. Chem., S
ect. B, (1990), 29B(5), 425)。(8) Methyl 3β-hydroxy-23 (4
α) -Methoxyolean-12-en-28-oate (Chem. Pharm. Bull., (1979), 27 (10), 2388). (9) Methyl 3β-acetoxy-23 (4α) -hydroxyolean-12-en-28-oate (Tetrahed
ron, (1993), 49 (33), 7193). (10) Methyl 3β-benzoyloxy-23 (4α)
-Hydroxyolean-12-en-28-oate (Tetrahedron, (1993), 49 (33), 7193). (11) Methyl 3β-methoxy-23 (4α) -hydroxyolean-12-en-28-oate (Chem. Ph
arm. Bull., (1982), 30 (9), 3340). (12) Methyl 3β, 23 (4α) -diacetoxyolean-12-en-28-oate (Chem. Pharm. Bul
l., (1982), 30 (9), 3340). (13) Methyl 3β-acetoxy-23 (4α) -methoxyolean-12-en-28-oate (Chem. Ph
arm. Bull., (1972), 20 (9), 1935). (14) Methyl 3β, 23 (4α) -dibenzoyloxyolean-12-en-28-oate (Bull. Soc.
Roy. Sci. Liege, (1973), 42 (5-6), 245). (15) Methyl 3β, 23 (4α) -dimethoxyolean-12-en-28-oate (Indian J. Chem., S
ect. B, (1990), 29B (5), 425).
【0009】[0009]
【発明が解決しようとする課題】前記のようにメサンギ
ウム細胞増殖抑制作用を有する化合物は、優れた腎炎治
療剤になることは明白である。本発明者らは、かかる化
合物を求め研究を重ねていた。As described above, it is clear that the compound having the mesangial cell proliferation inhibitory action is an excellent therapeutic agent for nephritis. The inventors of the present invention have made repeated studies in search of such compounds.
【0010】[0010]
【課題を解決するための手段】その結果、特定のヘデラ
ゲニン誘導体が優れたメサンギウム細胞増殖抑制作用を
有することを見出し、本発明を完成した。本発明は、次
の式〔1〕で表されるヘデラゲニン誘導体若しくはその
薬学的に許容される塩又はそれらいずれかの溶媒和物を
有効成分とする腎炎治療用医薬組成物である。As a result, they have found that a specific hederagenin derivative has an excellent mesangial cell growth inhibitory action, and completed the present invention. The present invention is a pharmaceutical composition for treating nephritis, which comprises a hederagenin derivative represented by the following formula [1], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate of any of them as an active ingredient.
【0011】[0011]
【化2】 Embedded image
【0012】式中、MeはCH3を表す。R1は、OR11
又はNR11R12を表す。R11、R12は同一又は異なっ
て、水素、置換基を有していてもよいアルキル、
置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を
有していてもよいアルケニル、置換基を有していても
よいアルキニル、置換基を有していてもよいアリー
ル、又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を
表す。R2、R3は同一又は異なって、水素、置換基
を有していてもよいアルキル、置換基を有していても
よいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアル
ケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置
換基を有していてもよいアシル、置換基を有していて
もよいモノアルキルカルバモイル、置換基を有してい
てもよいジアルキルカルバモイル、又は置換基を有し
ていてもよいアルコキシカルボニルを表すか、又はR2
とR3が一緒になってカルボニルを表す。R11、R12、
R2、R3における置換基は同一又は異なって各々、ハ
ロゲン、OR13、OCOR13、COOR13、シ
アノ、NR13R14、シクロアルキル、ハロゲン、
アルキル、ヒドロキシ又はアミノで置換されていてもよ
いアリール、及びハロゲン、アルキル、ヒドロキシ又
はアミノで置換されていてもよい芳香族複素環基から選
ばれる。R13、R14は同一又は異なって水素、又は
ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、若しくはジアルキルアミノで置換されていてもよい
アルキルを表す。In the formula, Me represents CH 3 . R 1 is OR 11
Alternatively, it represents NR 11 R 12 . R 11 and R 12 are the same or different and each is hydrogen, an alkyl which may have a substituent,
Cycloalkyl which may have a substituent, alkenyl which may have a substituent, alkynyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, or has a substituent. Represents an optionally substituted aromatic heterocyclic group. R 2 and R 3 are the same or different and each represent hydrogen, alkyl optionally having substituent (s), cycloalkyl optionally having substituent (s), alkenyl optionally having substituent (s), substituent (s) Alkynyl which may have, acyl which may have a substituent, monoalkylcarbamoyl which may have a substituent, dialkylcarbamoyl which may have a substituent, or which has a substituent. Represents an optionally substituted alkoxycarbonyl, or R 2
And R 3 together represent carbonyl. R 11 , R 12 ,
The substituents in R 2 and R 3 are the same or different and each is halogen, OR 13 , OCOR 13 , COOR 13 , cyano, NR 13 R 14 , cycloalkyl, halogen,
It is selected from aryl optionally substituted with alkyl, hydroxy or amino, and aromatic heterocyclic group optionally substituted with halogen, alkyl, hydroxy or amino. R 13 and R 14 are the same or different and each represent hydrogen, or alkyl optionally substituted with hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino, or dialkylamino.
【0013】式〔1〕で表されるヘデラゲニン誘導体の
中でR1がヒドロキシであり、R2が水素であり、R3が
水素である化合物は、ヘデラゲニンと呼ばれる公知の天
然物であり、前記した腎炎治療に有用な旨の記載がある
五環性トリテルペン誘導体とは化学構造的に異なるもの
である。例えば、特開昭61-37749号公報に記載されたオ
レアン−12−エン−3β,22β,23(4β)−ト
リオールは、22位にヒドロキシが置換し、23位のヒ
ドロキシがβ配置であり、28位がメチルであるのに対
して、ヘデラゲニンは、22位は無置換であり、23位
のヒドロキシがα配置であり、28位がカルボン酸であ
り、化学構造的に異なる。ヘデラゲニンには、これまで
前記のように多種の生理作用が知られていたが、腎炎の
治療に有用であることは知られていない。Among the hederagenin derivatives represented by the formula [1], the compound in which R 1 is hydroxy, R 2 is hydrogen and R 3 is hydrogen is a known natural product called hederagenin, It has a different chemical structure from the pentacyclic triterpene derivative described as being useful for the treatment of nephritis. For example, in olean-12-ene-3β, 22β, 23 (4β) -triol described in JP-A-61-37749, hydroxy is substituted at the 22nd position, and hydroxy at the 23rd position is β-configuration, In contrast to methyl at position 28, hederagenin has an unsubstituted structure at position 22, an α-configuration at hydroxy at position 23, and a carboxylic acid at position 28, which differ in chemical structure. Hederagenin has been known to have various physiological effects as described above, but it is not known to be useful for treating nephritis.
【0014】また、式〔1〕で表されるヘデラゲニン誘
導体の中で、次の(1)〜(5)の場合を除く化合物は文献未
記載の新規化合物である。 (1)R1がヒドロキシ又はメトキシであり、R2が水素で
あり、R3が水素、アセチル又はメチルである場合。 (2)R1がヒドロキシであり、R2とR3がともにホルミ
ル、アセチル又はベンゾイルである場合。 (3)R1がメトキシであり、R2がアセチルであり、R3が
水素、アセチル又はメチルである場合。 (4)R1がメトキシであり、R2がベンゾイルであり、R3
が水素又はベンゾイルである場合。 (5)R1がメトキシであり、R2がメチルであり、R3が水
素又はメチルである場合。 本発明の特徴は、式〔1〕で表される化合物がメサンギ
ウム細胞増殖抑制作用を有し腎炎治療に有用であること
を見出したことにある。Among the hederagenin derivatives represented by the formula [1], the compounds except the following cases (1) to (5) are novel compounds which have not been described in the literature. (1) When R 1 is hydroxy or methoxy, R 2 is hydrogen, and R 3 is hydrogen, acetyl or methyl. (2) When R 1 is hydroxy and R 2 and R 3 are both formyl, acetyl or benzoyl. (3) When R 1 is methoxy, R 2 is acetyl, and R 3 is hydrogen, acetyl or methyl. (4) R 1 is methoxy, R 2 is benzoyl, R 3
Is hydrogen or benzoyl. (5) R 1 is methoxy, R 2 is methyl, and R 3 is hydrogen or methyl. A feature of the present invention is that the compound represented by the formula [1] has a mesangial cell proliferation inhibitory action and is useful for treating nephritis.
【0015】本発明における用語を以下に説明する。
「アルキル」とは、直鎖又は分枝鎖状の炭素数1〜7の
ものを意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、te
rt-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、
イソヘキシル、n-ヘプチル、イソヘプチルなどを挙げる
ことができる。特に、直鎖状の炭素数1〜3のものが好
ましく、例えば、メチル、エチル、n-プロピルを挙げる
ことができる。「シクロアルキル」とは、炭素数3〜7
のものを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
などを挙げることができる。The terms used in the present invention are explained below.
“Alkyl” means a straight or branched chain having 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl,
Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, te
rt-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl,
Examples include isohexyl, n-heptyl, isoheptyl and the like. Particularly, straight-chain ones having 1 to 3 carbon atoms are preferable, and examples thereof include methyl, ethyl and n-propyl. "Cycloalkyl" has 3 to 7 carbon atoms.
And examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
【0016】「アルケニル」とは、直鎖又は分枝鎖状の
炭素数2〜7のものを意味し、例えば、ビニル、1−プ
ロペニル、イソプロペニル、アリル、1−ブテニル、3
−ブテニル、1−ペンテニル、4−ペンテニル、1−ヘ
キセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、6−ヘプ
テニルなどを挙げることができる。「アルキニル」と
は、直鎖又は分枝鎖状の炭素数2〜7のものを意味し、
例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、
1−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、4−ペ
ンチニル、1−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプ
チニル、6−ヘプチニルなどを挙げることができる。"Alkenyl" means a straight or branched chain having 2 to 7 carbon atoms, for example, vinyl, 1-propenyl, isopropenyl, allyl, 1-butenyl, 3
-Butenyl, 1-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 6-heptenyl and the like can be mentioned. “Alkynyl” means a straight or branched chain having 2 to 7 carbon atoms,
For example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl,
1-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 6-heptynyl and the like can be mentioned.
【0017】「アリール」とは、炭素数6〜10のものを
意味し、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルな
どを挙げることができる。「芳香族複素環基」とは、窒
素、酸素及び硫黄から選択される1個から4個までのヘ
テロ原子を有する5〜6員の芳香環基を意味し、例え
ば、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−
フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニ
ル、2−オキサゾリル、2−チアゾリル、1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル、1H−テトラゾール
−5−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジ
ル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、2−ピラジ
ニル、1,3,5−トリアジン−2−イルなどを挙げる
ことができる。The term "aryl" means those having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. The “aromatic heterocyclic group” means a 5- or 6-membered aromatic ring group having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and includes, for example, 1-pyrrolyl, 2- Pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-
Furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 1H-1,
2,4-triazol-1-yl, 1H-tetrazol-5-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 1,3,5-triazine- 2-yl and the like can be mentioned.
【0018】「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、
及びヨウ素を意味する。「アシル」とは「アルキルカル
ボニル」及び「アリールカルボニル」を意味する。「ア
ルキルカルボニル」のアルキル部分は前記のアルキルを
表す。「アリールカルボニル」のアリール部分は前記の
アリールを表す。「アシル」としては、具体的には、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベン
ゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルなどを挙げること
ができる。「アルコキシ」、「アルコキシカルボニ
ル」、「モノアルキルカルバモイル」、「ジアルキルカ
ルバモイル」のアルキル部分は同一又は異なって前記の
アルキルを表す。"Halogen" means fluorine, chlorine, bromine,
And iodine. “Acyl” means “alkylcarbonyl” and “arylcarbonyl”. The alkyl part of "alkylcarbonyl" represents the above alkyl. The aryl part of "arylcarbonyl" represents the above aryl. Specific examples of the "acyl" include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like. The alkyl moieties of "alkoxy", "alkoxycarbonyl", "monoalkylcarbamoyl" and "dialkylcarbamoyl" are the same or different and represent the above alkyl.
【0019】本発明に係る化合物〔1〕の中で腎炎治療
剤として好ましい化合物は、次の(1)〜(5)の化合物群で
ある。 (1)R1がヒドロキシ、アシルオキシアルコキシ、フェニ
ルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアル
コキシ、ハロアルコキシ、ジ(ヒドロキシアルキル)ア
ミノアルコキシ、(アルコキシアルキル)アミノ、ハロ
ゲン置換フェニルアミノ、(ジアルキルアミノアルキ
ル)アミノ、[ジ(ヒドロキシアルキル)アミノアルキ
ル]アミノ、(カルボキシアルキル)アミノ、(アルコ
キシカルボニルアルキル)アミノ、(シアノアルキル)
アミノ又はジアミノ置換トリアジニルアルキルアミノで
あり、R2が水素であり、R3が水素である化合物。 (2)R1がヒドロキシ、(アルコキシアルキル)アミノ、
ハロゲン置換フェニルアミノ、(ジアルキルアミノアル
キル)アミノ、[ジ(ヒドロキシアルキル)アミノアル
キル]アミノ、(アルコキシカルボニルアルキル)アミ
ノ又は(シアノアルキル)アミノであり、R2がアセト
キシであり、R3がアセトキシである化合物。 (3)R1がフェニルアルコキシであり、R2がヒドロキ
シ、(アルコキシカルボニルアルキル)カルバモイル又
は(アルコキシアルキル)カルバモイルであり、R3が
フェニルアルキルである化合物。 (4)R1がヒドロキシであり、R2が(アルコキシカルボ
ニルアルキル)カルバモイル又は(アルコキシアルキ
ル)カルバモイルであり、R3が水素である化合物。 (5)R1がヒドロキシ又はアシルオキシアルコキシであ
り、R2とR3が一緒になってカルボニルである化合物。Among the compounds [1] according to the present invention, preferred compounds as a therapeutic agent for nephritis are the following compound groups (1) to (5). (1) R 1 is hydroxy, acyloxyalkoxy, phenylalkoxy, alkoxyalkoxy, hydroxyalkoxy, haloalkoxy, di (hydroxyalkyl) aminoalkoxy, (alkoxyalkyl) amino, halogen-substituted phenylamino, (dialkylaminoalkyl) amino, [ Di (hydroxyalkyl) aminoalkyl] amino, (carboxyalkyl) amino, (alkoxycarbonylalkyl) amino, (cyanoalkyl)
A compound which is amino or diamino substituted triazinylalkylamino, wherein R 2 is hydrogen and R 3 is hydrogen. (2) R 1 is hydroxy, (alkoxyalkyl) amino,
Halogen-substituted phenylamino, (dialkylaminoalkyl) amino, [di (hydroxyalkyl) aminoalkyl] amino, (alkoxycarbonylalkyl) amino or (cyanoalkyl) amino, R 2 is acetoxy and R 3 is acetoxy. A compound. (3) A compound in which R 1 is phenylalkoxy, R 2 is hydroxy, (alkoxycarbonylalkyl) carbamoyl or (alkoxyalkyl) carbamoyl, and R 3 is phenylalkyl. (4) A compound in which R 1 is hydroxy, R 2 is (alkoxycarbonylalkyl) carbamoyl or (alkoxyalkyl) carbamoyl, and R 3 is hydrogen. (5) A compound in which R 1 is hydroxy or acyloxyalkoxy and R 2 and R 3 together are carbonyl.
【0020】本発明に係る化合物〔1〕の中で腎炎治療
剤としてより好ましい化合物は、R1がヒドロキシ、
(アルコキシアルキル)アミノ又はアシルオキシアルコ
キシであり、R2が水素であり、R3が水素である化合物
である。本発明に係る化合物〔1〕の中で腎炎治療剤と
して特に好ましい化合物は、R1がヒドロキシ、2−メ
トキシエチルアミノ又は2−アセトキシエトキシであ
り、R2が水素であり、R3が水素である化合物である。Among the compounds [1] according to the present invention, more preferable compounds as therapeutic agents for nephritis are those in which R 1 is hydroxy,
(Alkoxyalkyl) amino or acyloxyalkoxy, R 2 is hydrogen, and R 3 is hydrogen. Among the compounds [1] according to the present invention, a particularly preferable compound as a therapeutic agent for nephritis is R 1 is hydroxy, 2-methoxyethylamino or 2-acetoxyethoxy, R 2 is hydrogen and R 3 is hydrogen. It is a compound.
【0021】ヘデラゲニンは、例えば以下に示す方法に
より得ることができる。ムクロジ(Sapindus mukorossi
Gaertn.)を生のまま又は乾燥若しくは乾燥粉砕し、こ
れを水、アルコール(例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールなど)又は含水アルコール
を溶媒として50〜80℃で1〜4時間加熱抽出し、次い
で、抽出液を60℃以下で減圧濃縮しエキスを得る。得ら
れたエキスに1〜5%の鉱酸(例えば、塩酸、硫酸、硝
酸など)のアルコール(メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコールなど)溶液を加え、1〜3時間加熱
還流し加水分解する。加水分解後、アルカリ(例えば、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど)で pH6〜7
とする。このアルコール溶液に活性炭を加え、加熱して
精製することもできる。アルコール溶液を減圧濃縮し、
ヘデラゲニンを得ることができる。得られたヘデラゲニ
ンをアセトニトリル、エタノールなどの適当な溶媒によ
る洗浄、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィーなどの手段を用いて精製することができ
る。Hederagenin can be obtained, for example, by the method shown below. Mukoji ( Sapindus mukorossi
Gaertn.) Raw or dried or dried and pulverized, and this is heated and extracted at 50 to 80 ° C. for 1 to 4 hours with water, alcohol (for example, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.) or hydrous alcohol as a solvent, and then The extract is concentrated under reduced pressure at 60 ° C or lower to obtain an extract. A 1-5% mineral acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, etc.) alcohol (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.) solution is added to the obtained extract, and the mixture is heated under reflux for 1 to 3 hours for hydrolysis. After hydrolysis, alkali (eg,
PH 6 to 7 with potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.
And Activated carbon may be added to this alcohol solution and heated for purification. Concentrate the alcohol solution under reduced pressure,
Hederagenin can be obtained. The obtained hederagenin can be purified by means of washing with a suitable solvent such as acetonitrile or ethanol, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography and the like.
【0022】ヘデラゲニンは3個の官能基すなわち、カ
ルボキシ及び2個のヒドロキシを有している。ヘデラゲ
ニンを出発原料として用い、これらの官能基の反応性の
差を利用して所望のヘデラゲニン誘導体〔1〕を製造す
ることができる。ヘデラゲニン(即ち、R1=OH、R2
=H、R3=Hであるもの)から下記の「1.カルボキ
シの反応」を用いて28位誘導体(R1≠OH、R2=
H、R3=H)を製造することができる。28位誘導体
から下記の「2.23位ヒドロキシの反応」を用いて2
3位、28位誘導体(R1≠OH、R2=H、R3≠H)
を製造することができる。23位、28位誘導体から下
記の「3.3β位ヒドロキシの反応」を用いて3β位、
23位、28位誘導体(R1≠OH、R2≠H、R3≠
H)を製造することができる。28位に保護基の導入さ
れた28位誘導体から下記の「2.23位ヒドロキシの
反応」を用いて23位、28位誘導体を製造した後に、
28位を脱保護して23位誘導体(R1=OH、R2=
H、R3≠H)を製造することができる。23位と28
位に保護基の導入された23位、28位誘導体から下記
の「3.3β位ヒドロキシの反応」を用いて3β位、2
3位、28位誘導体を製造した後に、23位と28位を
脱保護して3β位誘導体(R1=OH、R2≠H、R3=
H)を製造することができる。Hederagenin has three functional groups, namely carboxy and two hydroxy. A desired hederagenin derivative [1] can be produced by using hederagenin as a starting material and utilizing the difference in reactivity of these functional groups. Hederagenin (ie R 1 = OH, R 2
= H, R 3 = H) and the 28-position derivative (R 1 ≠ OH, R 2 =
H, R 3 = H) can be produced. 2 from the 28-position derivative using the following "2.23 position hydroxy reaction"
3- and 28-position derivatives (R 1 ≠ OH, R 2 = H, R 3 ≠ H)
Can be manufactured. From the 23- and 28-position derivatives, use the following "3.3 β-position hydroxy reaction" to obtain the 3β-position,
23- and 28-position derivatives (R 1 ≠ OH, R 2 ≠ H, R 3 ≠
H) can be produced. After producing the 23-position and 28-position derivatives from the 28-position derivative having a protecting group introduced at the 28-position using the following "reaction of 2.23-hydroxy",
The 28-position is deprotected to give the 23-position derivative (R 1 = OH, R 2 =
H, R 3 ≠ H) can be produced. 23rd and 28th
From the 23- and 28-position derivatives in which a protecting group is introduced at the 3-position, the 3β-position, 2-
After producing the 3- and 28-position derivatives, the 23- and 28-positions are deprotected to give 3β-position derivatives (R 1 = OH, R 2 ≠ H, R 3 =
H) can be produced.
【0023】28位のみに保護基の導入された23位、
28位誘導体から下記の「3.3β位ヒドロキシの反
応」を用いて3β位、23位、28位誘導体を製造した
後に、28位を脱保護して3β位、23位誘導体(R1
=OH、R2≠H、R3≠H)を製造することができる。
23位のみに保護基の導入された23位、28位誘導体
から下記の「3.3β位ヒドロキシの反応」を用いて3
β位、23位、28位誘導体を製造した後に、23位を
脱保護して3β位、28位誘導体(R1≠OH、R2≠
H、R3=H)を製造することができる。ヘデラゲニン
(R1=OH、R2=H、R3=H)から下記の「4.3
β位、23位ジヒドロキシの反応」を用いて3β位、2
3位誘導体(R1=OH、R2≠H、R3≠H)を製造す
ることができる。28位誘導体(R1≠OH、R2=H、
R3=H)から下記の「4.3β位、23位ジヒドロキ
シの反応」を用いて3β位、23位、28位誘導体(R
1≠OH、R2≠H、R3≠H)を製造することができ
る。23-position in which a protecting group is introduced only in 28-position,
After producing the 3β-position, 23-position, and 28-position derivative from the 28-position derivative using the following "3.3 β-hydroxy reaction", the 28-position is deprotected to give the 3β-position, 23-position derivative (R 1
= OH, R 2 ≠ H, R 3 ≠ H) can be produced.
From the 23-position and 28-position derivatives in which a protecting group is introduced only at the 23-position, use the following "3.3 β-position hydroxy reaction"
After the β-position, the 23-position and the 28-position derivative are produced, the 23-position is deprotected to give the 3β-position, the 28-position derivative (R 1 ≠ OH, R 2 ≠
H, R 3 = H) can be produced. From hederagenin (R 1 = OH, R 2 = H, R 3 = H), the following “4.3
β-position, 23-position dihydroxy reaction ”,
A 3-position derivative (R 1 = OH, R 2 ≠ H, R 3 ≠ H) can be produced. 28-position derivative (R 1 ≠ OH, R 2 = H,
From R 3 = H), the 3β position, 23 position and 28 position derivative (R
1 ≠ OH, R 2 ≠ H, R 3 ≠ H) can be produced.
【0024】1.カルボキシの反応 (1)1. Reaction of carboxy (1)
【化3】 〔式中、R2、R3は前記と同じ。R110は、水素を除く
R11を表し、Xは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン、
メタンスルホキシなどのアルキルスルホキシ、トルエン
スルホキシなどのアリールスルホキシなどの脱離基を表
す。〕Embedded image [In the formula, R 2 and R 3 are the same as above. R 110 represents R 11 excluding hydrogen, X is a halogen such as chlorine, bromine or iodine,
It represents a leaving group such as alkylsulfoxy such as methanesulfoxy, arylsulfoxy such as toluenesulfoxy and the like. ]
【0025】カルボン酸〔3〕を、化合物〔4〕と反応
させることによりエステル〔5〕を製造することができ
る。本反応は、通常、無溶媒又は非プロトン性溶媒(例
えば、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(D
MF)などの極性溶媒、テトラヒドロフラン(TH
F)、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロ
ホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶
媒、ベンゼン、トルエン、n-ヘキサンなどの炭化水素系
溶媒など又はこれらの混合溶媒)中、塩基(例えば、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミン、水素化ナトリウムなど)の存在
下に -20〜100 ℃で行うことができる。反応時間は、化
合物〔3〕及び化合物〔4〕の種類、反応温度によって
異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。化合物
〔4〕の使用量は化合物〔3〕に対して 1〜1.2 倍モル
量が好ましい。The ester [5] can be produced by reacting the carboxylic acid [3] with the compound [4]. This reaction is usually carried out without a solvent or with an aprotic solvent (for example, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (D
Polar solvent such as MF), tetrahydrofuran (TH
F), an ether solvent such as diethyl ether, a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform and methylene chloride, a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene and n-hexane, or a mixed solvent thereof, and a base (for example, It can be carried out at -20 to 100 ° C in the presence of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, sodium hydride and the like. The reaction time varies depending on the kinds of the compound [3] and the compound [4] and the reaction temperature, but is usually suitable for 30 minutes to 24 hours. The amount of the compound [4] used is preferably 1 to 1.2 times the molar amount of the compound [3].
【0026】(2)(2)
【化4】 〔式中、R2、R3は前記と同じ。R111は無置換アルキ
ルを表す。〕Embedded image [In the formula, R 2 and R 3 are the same as above. R 111 represents unsubstituted alkyl. ]
【0027】カルボン酸〔3〕をO−アルキル化剤と反
応させることによりエステル〔5〕を製造することがで
きる。O−アルキル化剤としては、ジアゾアルカン(例
えば、ジアゾメタン、ジアゾエタンなど)、トリメチル
シリルジアゾメタン、オルトエステル(例えば、オルト
ぎ酸エチル、オルト酢酸エチルなど)などを用いること
ができる。本反応は、通常、無溶媒又は前記と同じ非プ
ロトン性溶媒中で行うことができる。反応温度は、O−
アルキル化剤の種類によって異なっており、ジアゾアル
カン、トリメチルシリルジアゾメタンの場合には-20〜3
0℃が適当であり、オルトエステルの場合には100-200℃
が適当である。反応時間は、化合物〔3〕及びO−アル
キル化剤の種類、反応時間によって異なるが、通常、1
分〜24時間が適当である。O−アルキル化剤の使用量は
化合物〔3〕に対して 1〜1.2倍モル量が好ましい。The ester [5] can be prepared by reacting the carboxylic acid [3] with an O-alkylating agent. As the O-alkylating agent, diazoalkane (eg, diazomethane, diazoethane, etc.), trimethylsilyldiazomethane, orthoester (eg, ethyl orthoformate, ethyl orthoacetate, etc.) can be used. This reaction can usually be carried out without solvent or in the same aprotic solvent as described above. The reaction temperature is O-
It depends on the type of alkylating agent, and in the case of diazoalkane and trimethylsilyldiazomethane, it is -20 to 3
0 ° C is suitable, 100-200 ° C for orthoesters
Is appropriate. The reaction time varies depending on the kinds of the compound [3] and the O-alkylating agent and the reaction time, but is usually 1
Minutes to 24 hours is appropriate. The amount of the O-alkylating agent used is preferably 1 to 1.2 times the molar amount of the compound [3].
【0028】(3)(3)
【化5】 〔式中、R2、R3、R110は前記と同じ。Yは、ヒドロ
キシ又は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン、メトキシ
などのアルコキシ、p−ニトロフェノキシなどのアリー
ルオキシ、メタンスルホキシなどのアルキルスルホキ
シ、トルエンスルホキシなどのアリールスルホキシ、イ
ミダゾリル、アルキルカルボキシ若しくはアリールカル
ボキシなどの脱離基を表す。〕Embedded image [In formula, R < 2 >, R < 3 > , R <110> is the same as the above. Y is hydroxy or halogen such as chlorine, bromine and iodine, alkoxy such as methoxy, aryloxy such as p-nitrophenoxy, alkylsulfoxy such as methanesulfoxy, arylsulfoxy such as toluenesulfoxy, imidazolyl and alkylcarboxy. Alternatively, it represents a leaving group such as arylcarboxy. ]
【0029】化合物〔6〕とアルコール〔7〕を反応さ
せることによりエステル〔5〕を製造することができ
る。具体的には、エステル〔5〕は、化合物〔6〕(Y
がヒドロキシ以外の前記の脱離基である場合)、例え
ば、酸ハライド(例えば、酸クロリド、酸ブロミドな
ど)、アルキルエステル(例えば、メチルエステル、エ
チルエステルなど)、活性エステル(例えば、p−ニト
ロフェニルエステル、p−クロロフェニルエステルな
ど)、イミダゾリド又は混合酸無水物(例えば、アルキ
ル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混合酸無水物)な
どとアルコール〔7〕を適宜反応させる方法、又は化合
物〔6〕(Yがヒドロキシである場合)と化合物〔7〕
を縮合剤(例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、ヨウ化2−クロロ−N−メチルピリジニウ
ム、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリル
シアニド、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素など)
を用いて直接結合させる方法により製造することができ
る。The ester [5] can be produced by reacting the compound [6] with the alcohol [7]. Specifically, the ester [5] is a compound [6] (Y
Is a leaving group other than hydroxy), for example, an acid halide (eg, acid chloride, acid bromide, etc.), an alkyl ester (eg, methyl ester, ethyl ester, etc.), an active ester (eg, p-nitro). Phenyl ester, p-chlorophenyl ester, etc.), imidazolide or mixed acid anhydride (eg, alkyl carbonic acid mixed acid anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride) and the like, or a method of appropriately reacting the alcohol [7], or a compound [6] ] (When Y is hydroxy) and a compound [7]
As a condensing agent (for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, 2-chloro-N-methylpyridinium iodide, diphenylphosphoryl azide, diethylphosphoryl cyanide, triphenylphosphine-tetrachloride. Carbon etc.)
It can be produced by a method of directly binding using.
【0030】酸ハライドを用いる場合、エステル〔5〕
は前記と同じ非プロトン性溶媒中、前記と同じ塩基の存
在下に -20〜100 ℃で反応を行うことにより製造するこ
とができる。反応時間は、酸ハライドの種類、反応温度
によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。
アルコール〔7〕の使用量は酸ハライドに対して 1〜1.
2 倍モル量が好ましい。酸ハライドは、化合物〔6〕
(Yがヒドロキシである場合)とハロゲン化チオニル
(塩化チオニル、臭化チオニルなど)を無溶媒又は前記
と同じ非プロトン性溶媒中、前記と同じ塩基の存在又は
非存在下に-20〜100 ℃で反応することにより製造する
ことができる。反応時間は、酸ハライドの種類、反応温
度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当であ
る。ハロゲン化チオニルの使用量は化合物〔6〕(Yが
ヒドロキシである場合)に対して1倍モル以上を必要と
し、10倍モル以上などの大過剰量を用いることができ
る。縮合剤を用いる場合、エステル〔5〕は前記と同じ
非プロトン性溶媒中、前記と同じ塩基の存在又は非存在
下に -20〜100 ℃で反応を行うことにより製造すること
ができる。反応時間は、縮合剤の種類、反応温度によっ
て異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。アルコ
ール〔7〕及び縮合剤の使用量は化合物〔6〕(Yがヒ
ドロキシである場合)に対して 1〜1.2 倍モル量が好ま
しい。When an acid halide is used, the ester [5]
Can be produced by reacting in the same aprotic solvent as described above in the presence of the same base as described above at -20 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the type of acid halide and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 24 hours.
The amount of alcohol [7] used is 1 to 1 with respect to the acid halide.
A double molar amount is preferred. The acid halide is a compound [6]
(When Y is hydroxy) and thionyl halide (thionyl chloride, thionyl bromide, etc.) without solvent or in the same aprotic solvent as described above, in the presence or absence of the same base as described above, at -20 to 100 ° C. It can be produced by reacting with. The reaction time varies depending on the type of acid halide and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 24 hours. The amount of thionyl halide used needs to be at least 1-fold mole with respect to compound [6] (when Y is hydroxy), and a large excess such as 10-fold mole or more can be used. When a condensing agent is used, the ester [5] can be produced by carrying out a reaction in the same aprotic solvent as described above at -20 to 100 ° C in the presence or absence of the same base as described above. The reaction time varies depending on the type of condensing agent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 24 hours. The alcohol [7] and the condensing agent are preferably used in an amount of 1 to 1.2 times the molar amount of the compound [6] (when Y is hydroxy).
【0031】(4)(4)
【化6】 〔式中、R2、R3、R11、R12、Yは前記と同じ。〕[Chemical 6] [In formula, R < 2 >, R < 3 >, R <11> , R < 12 >, Y is the same as the above. ]
【0032】化合物〔6〕とアミン〔8〕を反応させる
ことによりアミドBy reacting the compound [6] with the amine [8], an amide is obtained.
〔9〕を製造することができる。具体
的には、アミド[9] can be manufactured. Specifically, amide
〔9〕は、化合物〔6〕(Yがヒドロキ
シ以外の前記の脱離基である場合)、例えば、酸ハライ
ド(例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど)、アルキル
エステル(例えば、メチルエステル、エチルエステルな
ど)、活性エステル(例えば、p−ニトロフェニルエス
テル、p−クロロフェニルエステルなど)、イミダゾリ
ド又は混合酸無水物(例えば、アルキル炭酸混合酸無水
物、アルキルリン酸混合酸無水物)などとアミン〔8〕
を適宜反応させる方法、又は化合物〔6〕(Yがヒドロ
キシである場合)と化合物〔8〕を縮合剤(例えば、1
−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプ
ロピルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−1−イル
−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオ
ロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド、プロパン
リン酸無水物など)を用いて添加剤(例えば、N−ヒド
ロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ
−1,2,3−トリアジンなど)の存在又は非存在下に
直接結合させる方法により製造することができる。[9] is a compound [6] (when Y is the above-mentioned leaving group other than hydroxy), for example, an acid halide (eg, acid chloride, acid bromide, etc.), an alkyl ester (eg, methyl ester, ethyl ester). Etc.), active ester (eg p-nitrophenyl ester, p-chlorophenyl ester etc.), imidazolide or mixed acid anhydride (eg alkyl carbonic acid mixed acid anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride) and the like and amine [8 ]
Or a compound [6] (where Y is hydroxy) and a compound [8] as a condensing agent (for example, 1
-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, benzotriazol-1-yl-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphide salt, diphenylphosphoryl azide, propanephosphoric anhydride, etc.) Directly in the presence or absence of additives (for example, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-triazine, etc.). It can be manufactured by a bonding method.
【0033】酸ハライドを用いる場合、アミドWhen an acid halide is used, the amide
〔9〕は
前記と同じ非プロトン性溶媒中、前記と同じ塩基の存在
下に -20〜100 ℃で反応を行うことにより製造すること
ができる。反応時間は、酸ハライドの種類、反応温度に
よって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。ア
ミン〔8〕の使用量は酸ハライドに対して 1〜1.2 倍モ
ル量が好ましい。縮合剤を用いる場合、アミド[9] can be produced by reacting in the same aprotic solvent as described above in the presence of the same base as described above at -20 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the type of acid halide and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 24 hours. The amount of amine [8] used is preferably 1 to 1.2 times the molar amount of the acid halide. If a condensing agent is used, the amide
〔9〕は
前記と同じ非プロトン性溶媒中、前記と同じ塩基の存在
又は非存在下に -20〜100 ℃で反応を行うことにより製
造することができる。反応時間は、縮合剤の種類、反応
温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当であ
る。アミン〔8〕及び縮合剤の使用量は化合物〔6〕
(Yがヒドロキシである場合)に対して 1〜2 倍モル量
が好ましい。アミン〔8〕を塩基として過剰に用いるこ
ともできる。[9] can be produced by reacting in the same aprotic solvent as described above in the presence or absence of the same base as described above at -20 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the type of condensing agent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 24 hours. The amount of the amine [8] and the condensing agent used is the compound [6].
It is preferably 1 to 2 times the molar amount with respect to (when Y is hydroxy). It is also possible to use the amine [8] as a base in excess.
【0034】2.23位ヒドロキシの反応 (1)Reaction of hydroxy at the 23-position (1)
【化7】 〔式中、R2、Xは前記と同じ。R10は、ヒドロキシを
除くR1を表す。R30は、水素除くR3を表す。〕Embedded image [In the formula, R 2 and X are the same as defined above. R 10 represents R 1 excluding hydroxy. R 30 represents R 3 excluding hydrogen. ]
【0035】23位ヒドロキシ体〔10〕を、化合物〔1
1〕と反応させることにより化合物〔12〕(例えば、エ
ーテル体、エステル体、炭酸エステル体、カルバミン酸
エステル体)を製造することができる。本反応は、通
常、無溶媒又は前記と同じ非プロトン性溶媒中、前記と
同じ塩基の存在又は非存在下に -20〜100 ℃で行うこと
ができる。反応時間は、化合物〔10〕及び化合物〔11〕
の種類、反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時
間が適当である。化合物〔11〕の使用量は化合物〔10〕
に対して 1〜1.2 倍モル量が好ましい。The 23-position hydroxy compound [10] is converted to the compound [1
Compound [12] (for example, ether form, ester form, carbonic acid ester form, carbamic acid ester form) can be produced by reacting with 1]. This reaction can be carried out usually at -20 to 100 ° C in the absence of solvent or in the same aprotic solvent as described above and in the presence or absence of the same base as described above. The reaction time is compound [10] and compound [11]
Usually, 30 minutes to 24 hours is suitable, though it depends on the type and reaction temperature. The amount of compound [11] used is compound [10]
It is preferably 1 to 1.2 times the molar amount.
【0036】(2)(2)
【化8】 Embedded image
【0037】〔式中、R10は前記と同じ。R20は、水素
を除くR2を表す。R4、R5は同一又は異なって置換基
を有していてもよいアルキルを表し、当該置換基は各
々、ハロゲン、OR6、OCOR6、COO
R6、シアノ、NR6R7、シクロアルキル、ハ
ロゲン、アルキル、ヒドロキシ又はアミノで置換されて
いてもよいアリール、及びハロゲン、アルキル、ヒド
ロキシ又はアミノで置換されていてもよい芳香族複素環
基から選ばれる。R6、R7は同一又は異なって水素、
又はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキル
アミノ、若しくはジアルキルアミノで置換されていても
よいアルキルを表す。〕[In the formula, R 10 is the same as above. R 20 represents R 2 excluding hydrogen. R 4 and R 5 are the same or different and each represents an alkyl which may have a substituent, and each of the substituents is halogen, OR 6 , OCOR 6 , COO.
R 6 , cyano, NR 6 R 7 , cycloalkyl, halogen, alkyl, aryl optionally substituted by hydroxy or amino, and aromatic heterocyclic group optionally substituted by halogen, alkyl, hydroxy or amino To be elected. R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen;
Or, represents alkyl which may be substituted with hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino, or dialkylamino. ]
【0038】23位ヒドロキシ体〔13〕を、カルボニル
化剤と反応させ、続いてアミン〔23〕と反応させること
によりカルバミン酸エステル〔14〕を製造することがで
きる。カルボニル化剤としては、カルボニルジイミダゾ
ール、p−ニトロクロロホルメートなどを用いることが
できる。カルボニル化剤及びアミン〔23〕の使用量は化
合物〔13〕に対して 1〜1.2 倍モル量が好ましい。その
他の反応条件は、前記の化合物〔10〕と化合物〔11〕か
ら化合物〔12〕を製造する反応と同様である。アミン
〔23〕を塩基として過剰に用いることもできる。The carbamic acid ester [14] can be produced by reacting the 23-position hydroxy derivative [13] with a carbonylating agent and subsequently with an amine [23]. As the carbonylating agent, carbonyldiimidazole, p-nitrochloroformate and the like can be used. The amount of the carbonylating agent and the amine [23] used is preferably 1 to 1.2 times the molar amount of the compound [13]. Other reaction conditions are the same as the reaction for producing the compound [12] from the compound [10] and the compound [11]. It is also possible to use the amine [23] as a base in excess.
【0039】3.3β位ヒドロキシの反応 (1)3.3 Reaction of hydroxy at β-position (1)
【化9】 〔式中、R10、R20、R30、Xは前記と同じ。〕Embedded image [In the formula, R 10 , R 20 , R 30 , and X are the same as defined above. ]
【0040】3β位ヒドロキシ体〔15〕を、化合物〔1
6〕と反応させることにより化合物〔17〕(例えば、エ
ーテル体、エステル体、炭酸エステル体、カルバミン酸
エステル体)を製造することができる。本反応は、前記
の化合物〔10〕と化合物〔11〕から化合物〔12〕を製造
する反応と同様に行うことができる。The 3β-hydroxy compound [15] is converted into the compound [1
Compound [17] (for example, ether body, ester body, carbonate ester body, carbamate ester body) can be produced by reacting with 6]. This reaction can be carried out in the same manner as the above-mentioned reaction for producing compound [12] from compound [10] and compound [11].
【0041】(2)(2)
【化10】 〔式中、R4、R5、R10、R30は前記と同じ。〕Embedded image [In the formula, R 4 , R 5 , R 10 and R 30 are the same as defined above. ]
【0042】23位ヒドロキシ体〔15〕を、前記と同じ
カルボニル化剤と反応させ、続いてアミン〔23〕と反応
させることによりカルバミン酸エステル〔18〕を製造す
ることができる。本反応は、前記の化合物〔13〕、カル
ボニル化剤及びアミン〔23〕からカルバミン酸エステル
〔14〕を製造する反応と同様に行うことができる。The carbamic acid ester [18] can be produced by reacting the hydroxy compound at the 23-position [15] with the same carbonylating agent as described above, and then reacting with the amine [23]. This reaction can be carried out in the same manner as the above-mentioned reaction for producing carbamic acid ester [14] from compound [13], carbonylating agent and amine [23].
【0043】4.3β位、23位ジヒドロキシの反応 (1)4.3 Reaction of dihydroxy groups at β and 23 positions (1)
【化11】 〔式中、R1は前記と同じ。〕Embedded image Wherein R 1 is the same as above. ]
【0044】3β位、23位ジヒドロキシ体〔19〕を、
前記と同じカルボニル化剤と反応させることにより3
β,23−カルボニルジオキシ体〔20〕を製造すること
ができる。本反応は、通常、無溶媒又は前記と同じ非プ
ロトン性溶媒中、前記と同じ塩基の存在又は非存在下に
-20〜100℃で行うことができる。反応時間は、化合物
〔19〕及びカルボニル化剤の種類、反応温度によって異
なるが、通常、30分〜24時間が適当である。カルボニル
化剤の使用量は化合物〔19〕に対して 1〜1.2 倍モル量
が好ましい。The 3β-position and 23-position dihydroxy compound [19] is
3 by reacting with the same carbonylating agent as above
A β, 23-carbonyldioxy derivative [20] can be produced. This reaction is usually carried out without solvent or in the same aprotic solvent as described above in the presence or absence of the same base as described above.
It can be carried out at -20 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the kinds of the compound [19] and the carbonylating agent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 24 hours. The amount of the carbonylating agent used is preferably 1 to 1.2 times the molar amount of the compound [19].
【0045】(2)(2)
【化12】 〔式中、R1は前記と同じ。R21はアシルを表す。〕Embedded image Wherein R 1 is the same as above. R 21 represents acyl. ]
【0046】3β位、23位ジヒドロキシ体〔19〕を、
カルボン酸無水物〔21〕と反応させることにより3β,
23−ジアシルオキシ体〔22〕を製造することができ
る。本反応は、通常、無溶媒又は前記と同じ非プロトン
性溶媒中、前記と同じ塩基の存在又は非存在下に -20〜
100 ℃で行うことができる。反応時間は、化合物〔19〕
及びカルボン酸無水物〔21〕の種類、反応温度によって
異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。カルボン
酸無水物〔21〕の使用量は化合物〔19〕に対して2〜2.2
倍モル量が好ましい。The 3β-position, 23-position dihydroxy compound [19] is
By reacting with carboxylic acid anhydride [21], 3β,
The 23-diacyloxy compound [22] can be produced. This reaction is generally carried out without a solvent or in the same aprotic solvent as described above in the presence or absence of the same base as described above.
It can be done at 100 ° C. The reaction time depends on the compound [19]
Although it depends on the kind of carboxylic acid anhydride [21] and the reaction temperature, 30 minutes to 24 hours is usually suitable. The amount of the carboxylic acid anhydride [21] used is 2 to 2.2 with respect to the compound [19].
A double molar amount is preferred.
【0047】上記(1)〜(4)の反応において、原料
が反応させたくない置換基(例えば、アミノ、ヒドロキ
シ、カルボキシなど)を有する場合には、原料をあらか
じめ公知の方法によりベンジル、アセチル、tert-ブト
キシカルボニルなどで保護した後に反応に用いてもよ
い。反応後に、接触還元、アルカリ処理、酸処理などの
公知の方法により保護基を脱離することができる。上記
反応において得られた化合物のR11、R12、R2又はR3
がハロゲンで置換されたアルキル、ハロゲンで置換され
たアルケニル、ハロゲンで置換されたアルキニル、ハロ
ゲンで置換されたシクロアルキルの場合、公知の方法に
よりハロゲンをOR13(R13は前記と同じ。J. Org. Ch
em., 44, 2307(1979)など)、OCOR13(R13は前記
と同じ。Tetrahedron Lett., 1972, 1853など)、NR
13R14(R13、R14は前記と同じ。Org. Synth., V, 88
(1973)など)、シアノ(J. Org. Chem., 25, 877(1960)
など)に変換することができる。上記反応において得ら
れた化合物がシアノを有する場合、公知の方法によりC
OOR13(R13は前記と同じ。Org. Synth., III, 557
(1955)、Org. Synth., I,27(1941)など)又はトリアジ
ニルなどの芳香族複素環基(Org. Synth., IV, 78(196
3)など)に変換することができる。In the above reactions (1) to (4), when the raw material has a substituent (for example, amino, hydroxy, carboxy, etc.) which is not desired to be reacted, the raw material is previously prepared by a known method such as benzyl, acetyl, It may be used in the reaction after protection with tert-butoxycarbonyl or the like. After the reaction, the protecting group can be removed by a known method such as catalytic reduction, alkali treatment, acid treatment and the like. R 11 , R 12 , R 2 or R 3 of the compound obtained in the above reaction
Is an alkyl substituted with a halogen, an alkenyl substituted with a halogen, an alkynyl substituted with a halogen, or a cycloalkyl substituted with a halogen, the halogen is OR 13 (R 13 is the same as described above by a known method. Org. Ch
em., 44, 2307 (1979)), OCOR 13 (R 13 is the same as the above. Tetrahedron Lett., 1972, 1853 etc.), NR
13 R 14 (R 13 and R 14 are the same as above. Org. Synth., V, 88
(1973)), cyano (J. Org. Chem., 25, 877 (1960)
Etc.) can be converted to. When the compound obtained in the above reaction has cyano, C
OOR 13 (R 13 is the same as above. Org. Synth., III, 557
(1955), Org. Synth., I, 27 (1941), etc.) or an aromatic heterocyclic group such as triazinyl (Org. Synth., IV, 78 (196
3) etc.) can be converted.
【0048】上記反応において得られた化合物がアルコ
キシカルボニルを有する場合、公知の方法によりカルボ
キシ(Org. Synth., IV, 169(1963)、Org. Synth., IV,
608(1963)など)に変換することができる。上記反応に
おいて得られた化合物がカルボキシを有する場合、公知
の方法によりアルコキシカルボニル(Org. Synth., II
I, 381(1955)など)に変換することができる。上記反応
において得られた化合物がヒドロキシを有する場合、公
知の方法によりOR13(R13は水素以外の前記と同じ。
J. Org. Chem., 44, 2307(1979)など)、OCOR
13(R13は前記と同じ。Org. Synth., IV, 263(1963)、
Org. Synth., VI, 560(1988))に変換することができ
る。上記反応において得られた化合物がアミノを有する
場合、公知の方法によりNR13R14(R13、R14は前記
と同じ。Org. Synth., V, 88(1973)など)、ピロール
(Org. Synth., II, 219(1943)など)などの芳香族複素
環基に変換することができる。When the compound obtained in the above reaction has an alkoxycarbonyl, carboxy (Org. Synth., IV, 169 (1963), Org. Synth., IV,
608 (1963) etc.) can be converted. When the compound obtained in the above reaction has carboxy, alkoxycarbonyl (Org. Synth., II
I, 381 (1955), etc.). When the compound obtained in the above reaction has hydroxy, OR 13 (R 13 is the same as the above except hydrogen, by a known method.
J. Org. Chem., 44, 2307 (1979)), OCOR
13 (R 13 is the same as above. Org. Synth., IV, 263 (1963),
Org. Synth., VI, 560 (1988)). When the compound obtained in the above reaction has amino, NR 13 R 14 (R 13 and R 14 are the same as above. Org. Synth., V, 88 (1973)), pyrrole (Org. Synth., II, 219 (1943), etc.) can be converted into an aromatic heterocyclic group.
【0049】[0049]
【発明の実施の形態】カルボキシを有するヘデラゲニン
誘導体〔1〕は遊離のカルボン酸のまま治療に用いるこ
とができるが、公知の方法により薬学的に許容される塩
の形にして用いることができる。塩としては、ナトリウ
ム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩及びカルシウム
塩などのアルカリ土類金属塩などを挙げることができ
る。例えば、ヘデラゲニン誘導体〔1〕のアルカリ金属
塩は、カルボキシを有するヘデラゲニン誘導体〔1〕
に、好ましくはアルコール系溶媒中で、1 当量の水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウムなどを加えることにより
得ることができる。ヘデラゲニン誘導体〔1〕のアルカ
リ土類金属塩は、前記方法により製造したアルカリ金属
塩を水、メタノール、エタノール又は、それらの混合溶
媒に溶解し、1当量の塩化カルシウムなどを加えること
により得ることができる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The carboxy-containing hederagenin derivative [1] can be used for treatment as a free carboxylic acid, but can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method. Examples of the salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as calcium salt. For example, an alkali metal salt of a hederagenin derivative [1] is a hederagenin derivative [1] having a carboxy.
Can be obtained by adding 1 equivalent of sodium hydroxide or potassium hydroxide, preferably in an alcohol solvent. The alkaline earth metal salt of the hederagenin derivative [1] can be obtained by dissolving the alkali metal salt produced by the above method in water, methanol, ethanol or a mixed solvent thereof, and adding 1 equivalent of calcium chloride or the like. it can.
【0050】無置換又は置換アミノを有するヘデラゲニ
ン誘導体〔1〕は遊離のアミンのまま治療に用いること
ができるが、公知の方法により薬学的に許容される塩の
形にして用いることができる。塩としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、
酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、p−トルエ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸
などの有機酸の塩などを挙げることができる。例えば、
ヘデラゲニン誘導体〔1〕の塩酸塩は、無置換又は置換
アミノを有するヘデラゲニン誘導体〔1〕を塩酸のアル
コール溶液に溶解することにより得ることができる。The hederagenin derivative [1] having an unsubstituted or substituted amino can be used for treatment as a free amine as it is, but can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method. Examples of salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid,
Examples thereof include salts of organic acids such as tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and methanesulfonic acid. For example,
The hydrochloride of the hederagenin derivative [1] can be obtained by dissolving the hederagenin derivative [1] having an unsubstituted or substituted amino group in an alcohol solution of hydrochloric acid.
【0051】本発明に係る化合物〔1〕は、上記の反応
混合物から通常の分離精製手段、例えば、抽出、濃縮、
中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層
クロマトグラフィーなどの手段を用いることにより単離
精製することができる。本発明に係る化合物〔1〕又は
その塩の溶媒和物(水和物を含む)も本発明に含まれ
る。溶媒和物は通常、対応する溶媒又は対応する溶媒を
含む適当な混合溶媒から被溶媒和物を再結晶することに
より得ることができる。例えば、本発明に係る化合物
〔1〕の水和物は、本発明に係る化合物〔1〕を含水ア
ルコールから再結晶することにより得ることができる。
本発明に係る化合物〔1〕は、結晶多形を取る場合があ
る。その結晶多形も本発明に含まれる。式〔1〕で表さ
れる化合物の有効量を人及び動物に投与することからな
る腎炎治療方法も本発明に含まれる。腎炎治療用医薬製
造のための式〔1〕で表される化合物の使用も本発明に
含まれる。The compound [1] according to the present invention can be obtained by subjecting the above reaction mixture to usual separation and purification means such as extraction, concentration,
It can be isolated and purified by using means such as neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography and thin layer chromatography. Solvates (including hydrates) of the compound [1] or a salt thereof according to the present invention are also included in the present invention. The solvate can be usually obtained by recrystallizing the solvate from the corresponding solvent or an appropriate mixed solvent containing the corresponding solvent. For example, the hydrate of the compound [1] of the present invention can be obtained by recrystallizing the compound [1] of the present invention from hydrous alcohol.
The compound [1] according to the present invention may have a crystalline polymorphism. The crystal polymorph is also included in the present invention. The present invention also includes a method for treating nephritis, which comprises administering an effective amount of the compound represented by the formula [1] to humans and animals. The use of the compound represented by the formula [1] for the manufacture of a medicament for treating nephritis is also included in the present invention.
【0052】本発明に係る化合物は、後記の試験例に示
したように優れたメサンギウム細胞増殖抑制作用を有す
る。また、毒性が低い。このことから、本発明医薬組成
物は優れた腎炎治療剤として有用であり、腎炎の中でも
慢性糸球体腎炎、とりわけ増殖性糸球体腎炎の治療に有
効である。本発明に係る化合物を医薬として投与する場
合、本発明に係る化合物は、そのまま又は医薬的に許容
される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば 0.1〜99.5
%、好ましくは 0.5〜90%を含有する医薬組成物とし
て、人を含む動物に投与することができる。The compound according to the present invention has an excellent mesangial cell growth inhibitory action as shown in the test examples described below. It also has low toxicity. From this, the pharmaceutical composition of the present invention is useful as an excellent therapeutic agent for nephritis, and is effective for treating chronic glomerulonephritis, especially proliferative glomerulonephritis among nephritis. When the compound of the present invention is administered as a pharmaceutical, the compound of the present invention is used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.1 to 99.5.
%, Preferably 0.5-90%, can be administered to animals, including humans, as a pharmaceutical composition.
【0053】担体としては、固形、半固形又は液状の希
釈剤、充填剤及びその他の処方用の助剤一種以上が用い
られる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが
望ましい。本発明医薬組成物は、静脈内投与、経口投
与、組織内投与、局所投与(経皮投与など)又は経直腸
的に投与することができる。これらの投与方法に適した
剤型で投与されるのはもちろんである。経口投与が特に
好ましい。腎炎治療用医薬組成物としての用量は、年
齢、体重などの患者の状態、投与経路、病気の性質と程
度などを考慮した上で設定することが望ましいが、通常
は、成人に対して本発明に係る化合物の有効成分量とし
て、1日あたり、0.1〜1000mg /ヒトの範囲、好ましく
は 1〜500mg/ヒトの範囲が一般的である。場合によっ
ては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を
必要とすることもある。また1日2〜3回に分割して投
与することもできる。As the carrier, one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and other auxiliary agents for formulation are used. Desirably, the pharmaceutical compositions are administered in dosage unit form. The pharmaceutical composition of the present invention can be administered intravenously, orally, intratissueally, topically (such as transdermally) or rectally. Needless to say, the composition is administered in a dosage form suitable for these administration methods. Oral administration is especially preferred. The dosage as a pharmaceutical composition for treating nephritis is preferably set in consideration of the patient's condition such as age and weight, administration route, nature and degree of disease, etc. The amount of the active ingredient of the compound of the present invention is generally in the range of 0.1 to 1000 mg / human, preferably in the range of 1 to 500 mg / human per day. In some cases, less may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in divided doses two to three times a day.
【0054】以下に本発明化合物に係る製造例、試験例
及び実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明する。The present invention will be described in more detail with reference to production examples, test examples and examples relating to the compound of the present invention.
【0055】参考例1ヘデラゲニン(3β,23−ジヒドロキシオレアン−1
2−エン−28−オイックアシッド、化合物番号1) ムクロジ(Sapindus mukorossi Gaertn.)の乾燥粉砕果
皮6.0kgをメタノール60L(リットル)で70℃、2時間
加熱抽出を2回行い、抽出液を50℃以下で減圧濃縮して
メタノールエキス3.88kgを得た。このメタノールエキス
300gに2.5%(v/v)硫酸メタノール溶液1500mlを加え、2
時間加熱還流し、加水分解した。加水分解後、5%(w/v)
水酸化カリウムメタノール溶液でpH6〜7に調整し、活性
炭90gを加えて0.5時間還流した。この溶液をセライト2g
の均一層を通して濾過し、濾液を約10分の1の容量に減
圧濃縮した。残留物に蒸留水1Lを加え、加熱洗浄した
後、放冷し、減圧で残存メタノールを留去し、沈澱を吸
引濾過して粗ヘデラゲニンを得た。この粗ヘデラゲニン
をアセトニトリル1Lで2回、エタノール80mlで3回加
熱洗浄し、精製ヘデラゲニン11.05gを白色粉末として得
た。融点317-320℃ 元素分析値 (C30H48O4・1/4H2Oとして) 計算値(%) C:75.51 H:10.24 実測値(%) C:75.49 H: 9.94 IR(KBr)cm-1:3455, 2946, 1698, 1464, 1389, 103
8Reference Example 1 Hederagenin (3β, 23-dihydroxyolean-1
2-en-28-oic acid, Compound No. 1) 6.0 kg of dried and crushed pericarp of Sacrodus mukorossi Gaertn. Was heat-extracted twice with 60 L (liter) of methanol at 70 ° C. for 2 hours, and the extract solution was 50 times. The mixture was concentrated under reduced pressure at ℃ or below to obtain 3.88 kg of methanol extract. This methanol extract
To 300 g, add 1500 ml of 2.5% (v / v) sulfuric acid methanol solution and add 2
The mixture was heated under reflux for an hour and hydrolyzed. After hydrolysis, 5% (w / v)
The pH was adjusted to 6 to 7 with a methanol solution of potassium hydroxide, 90 g of activated carbon was added, and the mixture was refluxed for 0.5 hour. 2 g of this solution is Celite
The mixture was filtered through a homogenous layer of 1 and the filtrate was concentrated under reduced pressure to a volume of about 1/10. Distilled water (1 L) was added to the residue, which was heated and washed, then allowed to cool, the residual methanol was distilled off under reduced pressure, and the precipitate was suction filtered to obtain crude hederagenin. This crude hederagenin was washed twice with 1 L of acetonitrile and 3 times with 80 ml of ethanol to obtain 11.05 g of purified hederagenin as a white powder. Mp 317-320 ° C. Elemental analysis (C 30 H 48 O 4 · 1 / 4H 2 O ) Calculated value (%) C: 75.51 H: 10.24 Found (%) C: 75.49 H: 9.94 IR (KBr) cm -1 : 3455, 2946, 1698, 1464, 1389, 103
8
【0056】参考例2ヘデラゲニンのナトリウム塩(ソジウム 3β,23−
ジヒドロキシオレアン−12−エン−28−オエート ) 参考例1で得たヘデラゲニン(1.0g)に1N-水酸化ナトリ
ウムメタノール溶液(2.1ml)を加え、50℃にて2時間撹
拌した。濾紙にて不溶物を除去し、濃縮して目的物(934
mg)を得た。融点315℃ 元素分析値(C30H47O4・Na・3H2Oとして) 計算値(%) C:65.67, H: 9.74 実測値(%) C:65.71, H: 9.51Reference Example 2 Sodium salt of hederagenin (sodium 3β, 23-
Dihydroxyolean-12-en-28-oate ) To the hederagenin (1.0 g) obtained in Reference Example 1 was added 1N-sodium hydroxide methanol solution (2.1 ml), and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. Insoluble matter is removed with filter paper and concentrated to obtain the desired product (934
mg). Mp 315 ° C. Elemental analysis (C 30 H 47 O 4 · Na · 3H 2 O ) Calculated value (%) C: 65.67, H : 9.74 Found (%) C: 65.71, H : 9.51
【0057】製造例12−アセトキシエチル 3β,23(4α)−ジヒドロ
キシオレアン−12−エン−28−オエート(化合物番
号2) ヘデラゲニン(473mg)のDMF(10ml)溶液に酢酸2−ブ
ロモエチル(334mg)を加え、更に、炭酸水素カリウム(20
0mg)を加え、50℃にて8時間撹拌した。反応溶液を濾過
後、減圧濃縮し、DMFを留去した。得られた油状物質
を酢酸エチルを用いて、抽出後、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサ
ン=1:8)で精製し、目的物(490mg)の無色結晶を得た。
融点 158℃ 元素分析値 (C34H54O6として) 計算値(%) C:73.08, H:9.74 実測値(%) C:72.90, H:9.64Production Example 1 2-acetoxyethyl 3β, 23 (4α) -dihydro
Xyolean-12-ene-28-oate (Compound No.
No. 2) To a solution of hederagenin (473 mg) in DMF (10 ml) was added 2-bromoethyl acetate (334 mg), and potassium hydrogen carbonate (20 mg) was added.
0 mg) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 8 hours. The reaction solution was filtered and then concentrated under reduced pressure to remove DMF. The obtained oily substance was extracted with ethyl acetate and washed with saturated saline,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 8) gave colorless crystals of the desired product (490 mg).
Mp 158 ° C. Elemental analysis (as C 34 H 54 O 6) Calculated (%) C: 73.08, H : 9.74 Found (%) C: 72.90, H : 9.64
【0058】製造例2ベンジル 3β,23(4α)−ジヒドロキシオレアン
−12−エン−28−オエート(化合物番号3) ベンジルブロマイドを用いて、製造例1と同様にして目
的物を得た。融点159℃ 元素分析値 (C37H54O4・1/5H2Oとして) 計算値(%) C:78.46, H:9.68 実測値(%) C:78.50, H:9.47Production Example 2 Benzyl 3β, 23 (4α) -dihydroxyolean
Using 12-en-28-oate (Compound No. 3) benzyl bromide, a target product was obtained in the same manner as in Production Example 1. Mp 159 ° C. Elemental analysis (C 37 H 54 O 4 · 1 / 5H 2 O ) Calculated value (%) C: 78.46, H : 9.68 Found (%) C: 78.50, H : 9.47
【0059】製造例32−メトキシエチル 3β,23(4α)−ジヒドロキ
シオレアン−12−エン−28−オエート(化合物番号
4) 2−ブロモエチルメチルエーテルを用いて、製造例1と
同様にして目的物を得た。融点 161℃ 元素分析値 (C33H54O5・1/4H2Oとして) 計算値(%) C:74.05, H:10.26 実測値(%) C:74.01, H: 9.92Production Example 3 2-Methoxyethyl 3β, 23 (4α) -dihydroxy
Siolean-12-ene-28-oate (Compound No.
4) Using 2-bromoethyl methyl ether, a target product was obtained in the same manner as in Production Example 1. Mp 161 ° C. Elemental analysis (C 33 H 54 O 5 · 1 / 4H 2 O ) Calculated value (%) C: 74.05, H : 10.26 Found (%) C: 74.01, H : 9.92
【0060】製造例42−ヒドロキシエチル 3β,23(4α)−ジヒドロ
キシオレアン−12−エン−28−オエート(化合物番
号5) 製造例1で得た化合物(1.0g)をメタノール(100ml)に溶
解し、水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、80℃にて
加熱還流後、メタノールを留去した。残留物を酢酸エチ
ルを用いて、抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濾過、濃縮し、目的物の無色結晶(880mg)を得た。融点
237-238℃ 元素分析値 (C32H52O5として) 計算値(%) C:74.38, H:10.14 実測値(%) C:74.06, H: 9.90Production Example 4 2-Hydroxyethyl 3β, 23 (4α) -dihydro
Xyolean-12-ene-28-oate (Compound No.
No. 5) The compound (1.0 g) obtained in Preparation Example 1 was dissolved in methanol (100 ml), an aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) was added, and the mixture was heated under reflux at 80 ° C., and then methanol was distilled off. The residue was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate,
Filtration and concentration gave colorless crystals of the desired product (880 mg). Melting point
237-238 ℃ Elemental analysis value (as C 32 H 52 O 5 ) Calculated value (%) C: 74.38, H: 10.14 Measured value (%) C: 74.06, H: 9.90
【0061】製造例53−ブロモプロピル 3β,23(4α)−ジヒドロキ
シオレアン−12−エン−28−オエート塩酸塩(化合
物番号6) 1,3−ジブロモプロパンを用いて、製造例1と同様に
して目的物を得た。Production Example 5 3-Bromopropyl 3β, 23 (4α) -dihydroxy
Siolean-12-ene-28-oate hydrochloride (compound
Product number 6) Using 1,3-dibromopropane, a target product was obtained in the same manner as in Production Example 1.
【0062】製造例63−N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミノプロピ
ル 3β,23(4α)−ジヒドロキシオレアン−12
−エン−28−オエート塩酸塩(化合物番号7) 製造例5で得た結晶(622mg)をDMF(60ml)に溶解し、
ジエタノールアミン(2ml)を加え、室温にて24時間撹拌
した。酢酸エチルを用いて抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=3:1)で精製した。得られ
た結晶(580mg)を20%塩酸メタノール溶液(20ml)に溶解さ
せ、室温で30分撹拌した後、濃縮し、目的物の無色結晶
(572mg)を得た。融点267-268℃ 元素分析値 (C37H63NO6・HCl・1/2H2Oとして) 計算値(%) C:66.99, H: 9.88, N:2.11 実測値(%) C:67.22, H: 9.40, N:2.33Production Example 6 3-N, N-di (2-hydroxyethyl) aminopropyl
3β, 23 (4α) -dihydroxyolean-12
-Ene-28-oate hydrochloride (Compound No. 7) The crystal (622 mg) obtained in Preparation Example 5 was dissolved in DMF (60 ml),
Diethanolamine (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 3: 1). The obtained crystals (580 mg) were dissolved in 20% hydrochloric acid-methanol solution (20 ml), stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated to give colorless crystals of the desired product.
(572 mg) was obtained. Mp 267-268 ° C. Elemental analysis (C 37 H 63 NO 6 · HCl · 1 / 2H as 2 O) Calculated (%) C: 66.99, H : 9.88, N: 2.11 Found (%) C: 67.22, H: 9.40, N: 2.33
【0063】製造例7−(1)N−(2−メトキシエチル)−3β,23(4α)−ジ
アセトキシオレアン−12−エン−28−アミド(化合
物番号8) 工程1 3β,23(4α)−ジアセトキシオレアン−
12−エン−28−オイックアシッド ヘデラゲニン(500mg)をピリジン(20ml)に溶解し、無水
酢酸(2ml)を加えて、80℃で1時間撹拌した。反応液に1
N塩酸(5ml)を滴下し10分間撹拌した。反応液をクロロホ
ルム(50ml)で3回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:
1)により精製し、目的物(580mg)を白色固形物として得
た。Production Example 7- (1) N- (2-methoxyethyl) -3β, 23 (4α) -di
Acetoxyolean-12-ene-28-amide (compound
Item No. 8) Step 1 3β, 23 (4α) -diacetoxyolean-
12-Ene-28-oic acid hederagenin (500 mg) was dissolved in pyridine (20 ml), acetic anhydride (2 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hr. 1 in the reaction solution
N hydrochloric acid (5 ml) was added dropwise and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction solution was extracted three times with chloroform (50 ml), the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 4:
Purification by 1) gave the desired product (580 mg) as a white solid.
【0064】工程2 N−(2−メトキシエチル)−3
β,23(4α)−ジアセトキシオレアン−12−エン
−28−アミド 工程1で得た化合物(570mg)に塩化チオニル(20ml)を加
え、70℃で1.5時間撹拌した後、未反応の塩化チオニル
を減圧留去し黄色油状物を得た。これを塩化メチレン(5
0ml)に溶解し、2−メトキシエチルアミン(2ml)を加
え、室温で12時間撹拌した。1N塩酸(50ml)で2回反応
液を洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒留去して黄色固形物が得られた。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル
=4:1→1:1)により精製し、目的物(565mg)を白色固形
物として得た。 Step 2 N- (2-methoxyethyl) -3
β, 23 (4α) -diacetoxyolean-12-ene
Thionyl chloride (20 ml) was added to the compound (570 mg) obtained in -28-amide step 1 and the mixture was stirred at 70 ° C for 1.5 hours, and unreacted thionyl chloride was evaporated under reduced pressure to give a yellow oil. Add this to methylene chloride (5
This was dissolved in 0 ml), 2-methoxyethylamine (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was washed twice with 1N hydrochloric acid (50 ml), the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off to give a yellow solid. This was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 1: 1) to obtain the desired product (565 mg) as a white solid.
【0065】製造例7−(2)N−(2−メトキシエチル)−3β,23(4α)−ジ
アセトキシオレアン−12−エン−28−アミド(化合
物番号8) 工程1 3β,23(4α)−ジアセトキシオレアン−
12−エン−28−オイックアシッド ヘデラゲニン(1.2g)をピリジン(15ml)に溶解し、無水酢
酸(4ml)を加えて、70℃で1時間撹拌した。反応液に1
N塩酸(30ml)を滴下し10分間撹拌した。反応液をエー
テル(20ml)で3回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=
5:1)により精製し、目的物(1.35g)を白色固形物と
して得た。Production Example 7- (2) N- (2-methoxyethyl) -3β, 23 (4α) -di
Acetoxyolean-12-ene-28-amide (compound
Item No. 8) Step 1 3β, 23 (4α) -diacetoxyolean-
12-Ene-28-oic acid hederagenin (1.2 g) was dissolved in pyridine (15 ml), acetic anhydride (4 ml) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 1 hr. 1 in the reaction solution
N hydrochloric acid (30 ml) was added dropwise and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction mixture was extracted with ether (20 ml) three times, the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate =
The product was purified by 5: 1) to obtain the desired product (1.35 g) as a white solid.
【0066】工程2 N−(2−メトキシエチル)−3
β,23(4α)−ジアセトキシオレアン−12−エン
−28−アミド 工程1で得た化合物(1.2g)に塩化チオニル(20ml)を加
え、80℃で1時間撹拌した後、未反応の塩化チオニル
を減圧留去し黄色油状物質を得た。これに2−メトキシ
エチルアミン(330mg)を加え、室温にて1時間撹拌し
た。エーテルを用いて抽出し飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去して目的物(950m
g)を黄色固形物として得た。 Step 2 N- (2-methoxyethyl) -3
β, 23 (4α) -diacetoxyolean-12-ene
Thionyl chloride (20 ml) was added to the compound (1.2 g) obtained in Step -28-amide step 1 and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hr, and unreacted thionyl chloride was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow oily substance. 2-Methoxyethylamine (330 mg) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. It was extracted with ether, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain the desired product (950 m
g) was obtained as a yellow solid.
【0067】製造例8−(1)N−(2−メトキシエチル)−3β,23(4α)−ジ
ヒドロキシオレアン−12−エン−28−アミド(化合
物番号9) 製造例7−(1)で得た化合物(155mg)をメタノール(30
ml)に溶解し1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、
1時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、残留
物を酢酸エチル(30ml)で3回抽出した。抽出液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、残留物をn-ヘキ
サン/酢酸エチルより結晶化して目的物(140mg)を白色
粉末として得た。融点127-129℃ 元素分析値 (C33H55NO4・3/5H2Oとして) 計算値(%) C:73.32 H:10.48 N:2.59 実測値(%) C:73.21 H:10.24 N:2.85Production Example 8- (1) N- (2-methoxyethyl) -3β, 23 (4α) -di
Hydroxyolean-12-ene-28-amide (compound
No. 9) The compound (155 mg) obtained in Production Example 7- (1) was treated with methanol (30 mg).
ml) and add 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml),
The mixture was refluxed for 1 hour. Methanol was evaporated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate (30 ml) three times. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and the residue was crystallized from n-hexane / ethyl acetate to give the desired product (140 mg) as a white powder. Melting point 127-129 ℃ Elemental analysis value (as C 33 H 55 NO 4・ 3 / 5H 2 O) Calculated value (%) C: 73.32 H: 10.48 N: 2.59 Measured value (%) C: 73.21 H: 10.24 N: 2.85
【0068】製造例8−(2)N−(2−メトキシエチル)−3β,23(4α)−ジ
ヒドロキシオレアン−12−エン−28−アミド(化合
物番号9) 製造例7−(2)で得た化合物(950mg)をメタノール(35
ml)に溶解し1N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加え、
室温にて一時間撹拌した。メタノールを減圧下留去し、
残留物をクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒留去し、残留物を酢酸エチル
より再結晶して目的物(830mg)を白色結晶として得た。
融点142-143℃ 元素分析値 (C33H55NO4・3/5H2Oとして) 計算値(%) C:73.32 H:10.48 N:2.59 実測値(%) C:73.14 H:10.25 N:2.91Production Example 8- (2) N- (2-methoxyethyl) -3β, 23 (4α) -di
Hydroxyolean-12-ene-28-amide (compound
No. 9) The compound (950 mg) obtained in Production Example 7- (2) was treated with methanol (35 mg).
ml) and add 1N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml),
The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methanol was distilled off under reduced pressure,
The residue was extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain the desired product (830 mg) as white crystals.
Mp 142-143 ° C. Elemental analysis (C 33 H 55 NO 4 · 3 / 5H 2 O ) Calculated value (%) C: 73.32 H: 10.48 N: 2.59 Found (%) C: 73.14 H: 10.25 N: 2.91
【0069】製造例9N−(2−メトキシエチル)−3β,23(4α)−ジ
ヒドロキシオレアン−12−エン−28−アミドの別途
製法(化合物番号9) ヘデラゲニン(100mg)、1−エチル−3−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(84mg)、1−
ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(67mg)、2−メ
トキシエチルアミン(33mg)をDMF(2ml)に懸濁させ50
℃にて2時間撹拌し、室温に冷却後、減圧濃縮した。残
留物を酢酸エチルで抽出、飽和食塩水、1N塩酸で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル:n-ヘキサン=1:10→1:5→1:1)で精製し、目的物の
無色結晶(92mg)を得た。物性値は製造例8−(2)にお
ける値と一致した。Production Example 9 N- (2-methoxyethyl) -3β, 23 (4α) -di
Hydroxyolean-12-en-28-amide separately
Production method (Compound No. 9) hederagenin (100 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (84 mg), 1-
Hydroxy-1H-benzotriazole (67 mg) and 2-methoxyethylamine (33 mg) were suspended in DMF (2 ml).
The mixture was stirred at ℃ for 2 hours, cooled to room temperature, and concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine and 1N hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 10 → 1: 5 → 1: 1) to obtain colorless crystals of the desired product (92 mg). The physical property values corresponded to the values in Production Example 8- (2).
【0070】製造例10N−(p−フルオロフェニル)−3β,23(4α)−
ジアセトキシオレアン−12−エン−28−アミド(化
合物番号10) p−フルオロアニリンを用いて、製造例7−(1)と同
様にして目的物を得た。Production Example 10 N- (p-fluorophenyl) -3β, 23 (4α)-
Diacetoxyolean-12-ene-28-amide
Compound No. 10) Using p-fluoroaniline, a target product was obtained in the same manner as in Production Example 7- (1).
【0071】製造例11N−(p−フルオロフェニル)−3β,23(4α)−
ジヒドロキシオレアン−12−エン−28−アミド(化
合物番号11) 製造例10で得た化合物を用いて、製造例8−(1)と同
様にして目的物を得た。融点 216-217℃Production Example 11 N- (p-fluorophenyl) -3β, 23 (4α)-
Dihydroxyolean-12-ene-28-amide
Compound No. 11) Using the compound obtained in Production Example 10, the desired product was obtained in the same manner as in Production Example 8- (1). Melting point 216-217 ℃
【0072】製造例12N−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−3
β,23(4α)−ジアセトキシオレアン−12−エン
−28−アミド(化合物番号12) 2−(N,N−ジエチルアミノ)エチルアミンを用い
て、製造例7−(1)と同様にして目的物を得た。Production Example 12 N- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -3
β, 23 (4α) -diacetoxyolean-12-ene
-28-amide (Compound No. 12) 2- (N, N-diethylamino) ethylamine was used to obtain the desired product in the same manner as in Production Example 7- (1).
【0073】製造例13N−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−3
β,23(4α)−ジヒドロキシオレアン−12−エン
−28−アミド(化合物番号13) 製造例12で得た化合物を用いて、製造例8−(1)と同
様にして目的物を得た。融点228-230℃ 元素分析値 (C36H62N2O3として) 計算値(%) C:75.74, H:10.95, N:4.91 実測値(%) C:75.74, H:10.82, N:5.03Production Example 13 N- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -3
β, 23 (4α) -dihydroxyolean-12-ene
-28-amide (Compound No. 13) Using the compound obtained in Production Example 12, the target compound was obtained in the same manner as in Production Example 8- (1). Melting point 228-230 ℃ Elemental analysis value (as C 36 H 62 N 2 O 3 ) Calculated value (%) C: 75.74, H: 10.95, N: 4.91 Measured value (%) C: 75.74, H: 10.82, N: 5.03
【0074】製造例14N−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−3
β,23(4α)−ジヒドロキシオレアン−12−エン
−28−アミド塩酸塩(化合物番号14) 製造例13で得た化合物を20%塩酸メタノール溶液(20ml)
に溶解させ室温にて30分撹拌した後、濃縮し、目的物を
得た。融点263-265℃ 元素分析値 (C36H62N2O3・HCl・5/2H2Oとして) 計算値(%) C:66.28, H:10.51, N:4.29 実測値(%) C:66.17, H:10.30, N:4.56Production Example 14 N- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -3
β, 23 (4α) -dihydroxyolean-12-ene
-28-amide hydrochloride (Compound No. 14) The compound obtained in Preparative Example 13 was treated with 20% hydrochloric acid in methanol (20 ml).
And was stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated to obtain the desired product. Mp 263-265 ° C. Elemental analysis (C 36 H 62 N 2 O 3 · HCl · 5 / 2H 2 O ) Calculated value (%) C: 66.28, H : 10.51, N: 4.29 Found value (%) C: 66.17, H: 10.30, N: 4.56
【0075】製造例15N−[3−[N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]プロピル]−3β,23(4α)−ジアセトキシオ
レアン−12−エン−28−アミド(化合物番号15) 3−[N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プ
ロピルアミンを用いて、製造例7−(1)と同様にして
目的物を得た。Production Example 15 N- [3- [N, N-di (2-hydroxyethyl) ami]
No] propyl] -3β, 23 (4α) -diacetoxyo
Rean-12-ene-28-amide (Compound No. 15) Using 3- [N, N-di (2-hydroxyethyl) amino] propylamine, the target compound was obtained in the same manner as in Production Example 7- (1). Obtained.
【0076】製造例16N−[3−[N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]プロピル]−3β,23(4α)−ジヒドロキシオ
レアン−12−エン−28−アミド(化合物番号16) 製造例15で得た化合物を用いて、製造例8−(1)と同
様にして目的物を得た。融点136-139℃ 元素分析値 (C37H64N2O5・1/2H2Oとして) 計算値(%) C:71.00, H:10.47, N:4.48 実測値(%) C:70.90, H:10.26, N:4.54Production Example 16 N- [3- [N, N-di (2-hydroxyethyl) ami]
No] propyl] -3β, 23 (4α) -dihydroxyo
Lean-12-ene-28-amide (Compound No. 16) Using the compound obtained in Production Example 15, the target compound was obtained in the same manner as in Production Example 8- (1). Melting point 136-139 ℃ Elemental analysis value (as C 37 H 64 N 2 O 5 1 / 2H 2 O) Calculated value (%) C: 71.00, H: 10.47, N: 4.48 Measured value (%) C: 70.90, H: 10.26, N: 4.54
【0077】製造例17N−[3−[N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]プロピル]−3β,23(4α)−ジヒドロキシオ
レアン−12−エン−28−アミド塩酸塩(化合物番号
17) 製造例16で得た化合物を用いて、製造例14と同様にして
目的物を得た。融点195℃ 元素分析値 (C37H64N2O5・HCl・5/3H2Oとして) 計算値(%) C:65.03, H:10.08, N:4.10 実測値(%) C:65.01, H: 9.96, N:4.19Production Example 17 N- [3- [N, N-di (2-hydroxyethyl) ami]
No] propyl] -3β, 23 (4α) -dihydroxyo
Lean-12-ene-28-amide hydrochloride (Compound No.
17) Using the compound obtained in Production Example 16 and in the same manner as in Production Example 14, an intended product was obtained. Mp 195 ° C. Elemental analysis (C 37 H 64 N 2 O 5 · HCl · 5 / 3H 2 O ) Calculated value (%) C: 65.03, H : 10.08, N: 4.10 Found (%) C: 65.01, H: 9.96, N: 4.19
【0078】製造例18N−エトキシカルボニルメチル−3β,23(4α)−
ジアセトキシオレアン−12−エン−28−アミド(化
合物番号18) 塩酸グリシンエチルエステルを用いて、製造例7−
(1)と同様にして目的物を得た。Production Example 18 N-ethoxycarbonylmethyl-3β, 23 (4α)-
Diacetoxyolean-12-ene-28-amide
Compound No. 18) Production Example 7-using glycine ethyl ester hydrochloride
The target product was obtained in the same manner as in (1).
【0079】製造例19N−カルボキシメチル−3β,23(4α)−ジヒドロ
キシオレアン−12−エン−28−アミド(化合物番号
19) 製造例18で得た化合物を用いて、製造例8−(1)と同
様にして目的物を得た。融点187-190℃ 元素分析値 (C32H51NO5・4/5H2Oとして) 計算値(%) C:70.63, H:9.74, N:2.57 実測値(%) C:70.51, H:9.38, N:2.60Production Example 19 N-carboxymethyl-3β, 23 (4α) -dihydro
Xyolean-12-ene-28-amide (Compound number
19) Using the compound obtained in Production Example 18, a target product was obtained in the same manner as in Production Example 8- (1). Melting point 187-190 ℃ Elemental analysis value (as C 32 H 51 NO 5・ 4 / 5H 2 O) Calculated value (%) C: 70.63, H: 9.74, N: 2.57 Measured value (%) C: 70.51, H: 9.38, N: 2.60
【0080】製造例20N−エトキシカルボニルメチル−3β,23(4α)−
ジヒドロキシオレアン−12−エン−28−アミド(化
合物番号20) 製造例19で得た化合物(1.1g)を17%塩酸エタノール(40m
l)に溶解させ80℃にて2時間加熱後、エタノールを減圧
留去した。残留物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、濃縮、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製
し、目的物の無色結晶1.1gを得た。融点129-132℃ 元素分析値 (C34H55NO5・2/5H2Oとして) 計算値(%) C:72.28, H: 9.95, N:2.48 実測値(%) C:72.29, H: 9.87, N:2.61Production Example 20 N-ethoxycarbonylmethyl-3β, 23 (4α)-
Dihydroxyolean-12-ene-28-amide
Compound No. 20) The compound (1.1 g) obtained in Production Example 19 was converted into 17% ethanol (40 m
After being dissolved in l) and heated at 80 ° C. for 2 hours, ethanol was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 9: 1) to obtain 1.1 g of the desired product as colorless crystals. Melting point 129-132 ℃ Elemental analysis value (as C 34 H 55 NO 5・ 2 / 5H 2 O) Calculated value (%) C: 72.28, H: 9.95, N: 2.48 Measured value (%) C: 72.29, H: 9.87, N: 2.61
【0081】製造例21N−(3−メトキシカルボニルプロピル)−3β,23
(4α)−ジアセトキシオレアン−12−エン−28−
アミド(化合物番号21) 4−アミノ−n−酪酸メチルエステル塩酸塩を用いて、
製造例7−(1)と同様にして目的物を得た。Production Example 21 N- (3-methoxycarbonylpropyl) -3β, 23
(4α) -diacetoxyolean-12-ene-28-
Amide (Compound No. 21) Using 4-amino-n-butyric acid methyl ester hydrochloride,
The target product was obtained in the same manner as in Production Example 7- (1).
【0082】製造例22N−(3−カルボキシプロピル)−3β,23(4α)
−ジヒドロキシオレアン−12−エン−28−アミド
(化合物番号22) 製造例21で得た化合物を用いて、製造例8−(1)と
同様にして目的物を得た。融点203℃ 元素分析値 (C34H55NO5・H2Oとして) 計算値(%) C:70.92, H: 9.98, N:2.43 実測値(%) C:71.14, H:10.01, N:2.49Production Example 22 N- (3-carboxypropyl) -3β, 23 (4α)
-Dihydroxyolean-12-ene-28-amide
(Compound No. 22) Using the compound obtained in Production Example 21, a target product was obtained in the same manner as in Production Example 8- (1). Melting point 203 ° C Elemental analysis value (as C 34 H 55 NO 5 · H 2 O) Calculated value (%) C: 70.92, H: 9.98, N: 2.43 Measured value (%) C: 71.14, H: 10.01, N: 2.49
【0083】製造例23N−(3−エトキシカルボニルプロピル)−3β,23
(4α)−ジヒドロキシオレアン−12−エン−28−
アミド(化合物番号23) 製造例22で得た化合物を用いて、製造例20と同様にして
目的物を得た。融点108-110℃ 元素分析値 (C36H59NO5・3/10H2Oとして) 計算値(%) C:73.13, H:10.16, N:2.37 実測値(%) C:72.91, H:10.14, N:2.35Production Example 23 N- (3-ethoxycarbonylpropyl) -3β, 23
(4α) -dihydroxyolean-12-ene-28-
Amide (Compound No. 23) Using the compound obtained in Production Example 22 and in the same manner as in Production Example 20, an intended product was obtained. Melting point 108-110 ℃ Elemental analysis value (as C 36 H 59 NO 5・ 3 / 10H 2 O) Calculated value (%) C: 73.13, H: 10.16, N: 2.37 Measured value (%) C: 72.91, H: 10.14, N: 2.35
【0084】製造例24N−(2−シアノエチル)−3β,23(4α)−ジア
セトキシオレアン−12−エン−28−アミド(化合物
番号24) 3−アミノプロピオニトリルを用いて、製造例7−
(1)と同様にして目的物を得た。TLC(メルク社 K
ieselgel 60 F254,酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)Rf=
0.13Production Example 24 N- (2-cyanoethyl) -3β, 23 (4α) -dia
Cetoxyolean-12-ene-28-amide (compound
No. 24) Production Example 7-using 3-aminopropionitrile
The target product was obtained in the same manner as in (1). TLC (Merck K
ieselgel 60 F 254 , ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) Rf =
0.13
【0085】製造例25N−(2−シアノエチル)−3β,23(4α)−ジヒ
ドロキシオレアン−12−エン−28−アミド(化合物
番号25) 製造例24で得た化合物を用いて、製造例8−(1)と同
様にして目的物を得た。Production Example 25 N- (2-cyanoethyl) -3β, 23 (4α) -dihi
Droxyolean-12-ene-28-amide (compound
No. 25) Using the compound obtained in Production Example 24, an intended product was obtained in the same manner as in Production Example 8- (1).
【0086】製造例26N−[2−(2,4−ジアミノ−1,3,5−トリアジ
ン−6−イル)エチル]−3β,23(4α)−ジヒド
ロキシオレアン−12−エン−28−アミド(化合物番
号26) 製造例25で得た化合物(550mg)をジシアンジアミド(210m
g)、水酸化カリウム(140mg)のメチルセロソルブ(50ml)
懸濁液と125℃にて2時間加熱還流し、溶媒を減圧留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム→クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製した。
得られた結晶を熱水にて洗浄後、目皿にて結晶を集め、
目的物の無色結晶を得た。融点 214℃ 元素分析値 (C35H56N6O3・3/2H2Oとして) 計算値(%) C:66.11, H:9.35, N:13.22 実測値(%) C:65.91, H:9.16, N:13.12Production Example 26 N- [2- (2,4-diamino-1,3,5-triazide]
N-6-yl) ethyl] -3β, 23 (4α) -dihydr
Roxyolean-12-ene-28-amide (Compound No.
No. 26) The compound (550 mg) obtained in Preparation Example 25 was replaced with dicyandiamide (210 m
g), potassium hydroxide (140 mg) in methyl cellosolve (50 ml)
The suspension was heated under reflux at 125 ° C. for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform → chloroform: methanol = 9: 1).
After washing the obtained crystals with hot water, collect the crystals in a plate,
The desired colorless crystals were obtained. Mp 214 ° C. Elemental analysis (C 35 H 56 N 6 O 3 · 3 / 2H 2 O ) Calculated value (%) C: 66.11, H : 9.35, N: 13.22 Found (%) C: 65.91, H : 9.16, N: 13.12
【0087】製造例27N−(3−メトキシプロピル)−3β,23(4α)−
ジアセトキシオレアン−12−エン−28−アミド(化
合物番号27) 3−アミノプロピルメチルエーテルを用いて、製造例7
−(1)と同様にして目的物を得た。Production Example 27 N- (3-methoxypropyl) -3β, 23 (4α)-
Diacetoxyolean-12-ene-28-amide
Compound No. 27) Production Example 7 using 3-aminopropyl methyl ether
The target product was obtained in the same manner as in (1).
【0088】製造例28N−(3−メトキシプロピル)−3β,23(4α)−
ジヒドロキシオレアン−12−エン−28−アミド(化
合物番号28) 製造例27で得た化合物を用いて、製造例8−(1)と同
様にして目的物を得た。融点 83℃ 元素分析値 (C34H57NO4・1/4H2Oとして) 計算値(%) C:74.48, H:10.57, N:2.55 実測値(%) C:74.49, H:10.36,
N:2.90Production Example 28 N- (3-methoxypropyl) -3β, 23 (4α)-
Dihydroxyolean-12-ene-28-amide
Compound No. 28) Using the compound obtained in Production Example 27, the desired product was obtained in the same manner as in Production Example 8- (1). Mp 83 ° C. Elemental analysis (C 34 H 57 NO 4 · 1 / 4H 2 as O) Calculated (%) C: 74.48, H : 10.57, N: 2.55 Found (%) C: 74.49, H : 10.36
N: 2.90
【0089】製造例29ベンジル 3β−ヒドロキシ−23(4α)−ベンジル
オレアン−12−エン−28−オエート(化合物番号2
9) 製造例2で得た化合物(3.0g)をDMF(40ml)に溶解し、
水素化ナトリウム(60%, 552mg)を加え0℃で1時間撹
拌した。反応液にベンジルクロライド(1.7g)を加え、室
温で2時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチ
ルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル:n-ヘキサン=1:20)で精製し目的物(3.4g)を得
た。Production Example 29 Benzyl 3β-hydroxy-23 (4α) -benzyl
Olean-12-ene-28-oate (Compound No. 2
9) The compound (3.0 g) obtained in Preparation Example 2 was dissolved in DMF (40 ml),
Sodium hydride (60%, 552 mg) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hr. Benzyl chloride (1.7 g) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, which was then extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 20) to obtain the desired product (3.4 g).
【0090】製造例30ベンジル 3β−エトキシカルボニルメチルカルバモイ
ルオキシ−23(4α)−ベンジルオレアン−12−エ
ン−28−オエート(化合物番号30) 製造例29で得た化合物(3.4g)、カルボニルジイミダゾー
ル(3.0g)、ピリジン(50ml)を80℃にて20時間撹拌した。
グリシンエチルエステル塩酸塩(4.3g)、4−ジメチルア
ミノピリジン(3.8g)を加え80℃にて20時間加熱撹拌、抽
出、濃縮して目的物を得た。Production Example 30 Benzyl 3β-ethoxycarbonylmethylcarbamoy
Luoxy-23 (4α) -benzylolean-12-d
N-28-oate (Compound No. 30) The compound (3.4 g) obtained in Production Example 29, carbonyldiimidazole (3.0 g), and pyridine (50 ml) were stirred at 80 ° C. for 20 hours.
Glycine ethyl ester hydrochloride (4.3 g) and 4-dimethylaminopyridine (3.8 g) were added, and the mixture was heated with stirring at 80 ° C for 20 hours, extracted and concentrated to obtain the desired product.
【0091】製造例313β−エトキシカルボニルメチルカルバモイルオキシ−
23(4α)−ヒドロキシオレアン−12−エン−28
−オイックアシッド(化合物番号31) 製造例30で得た化合物をメタノール(200ml)に溶解し、5
%パラジウム炭素(500mg)を加え、水素雰囲気下、24時間
撹拌後、濾過、濃縮して目的物を得た。融点 196-197℃ 元素分析値 (C35H55NO7・1/4H2Oとして) 計算値(%) C:69.33, H:9.23, N:2.31 実測値(%) C:69.16, H:9.04, N:2.33Production Example 31 3β-Ethoxycarbonylmethylcarbamoyloxy-
23 (4α) -hydroxyolean-12-ene-28
-Oic acid (Compound No. 31) The compound obtained in Preparation Example 30 was dissolved in methanol (200 ml) to give 5
% Palladium carbon (500 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 24 hours, filtered and concentrated to obtain the desired product. Mp 196-197 ° C. Elemental analysis (C 35 H 55 NO 7 · 1 / 4H 2 as O) Calculated (%) C: 69.33, H : 9.23, N: 2.31 Found (%) C: 69.16, H : 9.04, N: 2.33
【0092】製造例32ベンジル 3β−(2−メトキシエチル)カルバモイル
オキシ−23(4α)−ベンジルオレアン−12−エン
−28−オエート(化合物番号32) 2−メトキシエチルアミンを用いて、製造例30と同様
にして目的物の無色結晶を得た。Production Example 32 Benzyl 3β- (2-methoxyethyl) carbamoyl
Oxy-23 (4α) -benzylolean-12-ene
-28-oate (Compound No. 32) Using 2-methoxyethylamine, colorless crystals of the desired product were obtained in the same manner as in Production Example 30.
【0093】製造例333β−(2−メトキシエチル)カルバモイルオキシ−2
3(4α)−ヒドロキシオレアン−12−エン−28−
オイックアシッド(化合物番号33) 製造例32で得た化合物を用いて、製造例31と同様にして
目的物の無色結晶を得た。融点 183-184℃(酢酸エチル
より再結晶) 元素分析値 (C34H55NO6として) 計算値(%) C:71.17, H:9.66, N:2.44 実測値(%) C:71.02, H:9.61, N:2.56Production Example 33 3β- (2-methoxyethyl) carbamoyloxy-2
3 (4α) -hydroxyolean-12-ene-28-
Oic acid (Compound No. 33) Using the compound obtained in Production Example 32, colorless crystals of the target substance were obtained in the same manner as in Production Example 31. Melting point 183-184 ℃ (recrystallized from ethyl acetate) Elemental analysis value (as C 34 H 55 NO 6 ) Calculated value (%) C: 71.17, H: 9.66, N: 2.44 Measured value (%) C: 71.02, H : 9.61, N: 2.56
【0094】製造例343β、23(4α)−カルボニルジオキシオレアン−1
2−エン−28−オイックアシッド(化合物番号34) ヘデラゲニン(473mg)をピリジン(10ml)に溶解し、カル
ボニルジイミダゾール(195mg)を加え50℃にて1時間加
熱した。酢酸エチルで抽出し、有機層を1N-塩酸で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル:n-ヘキサン=1:5)で精製し目的物(423mg)を得た。融
点 214-215℃ 元素分析値 (C31H46O5として) 計算値(%) C:74.61, H:9.32 実測値(%) C:74.36, H:9.05Production Example 34 3β, 23 (4α) -Carbonyldioxyolean-1
2-Ene-28-oic acid (Compound No. 34) hederagenin (473 mg) was dissolved in pyridine (10 ml), carbonyldiimidazole (195 mg) was added, and the mixture was heated at 50 ° C. for 1 hour. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with 1N-hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 5) to obtain the desired product (423 mg). Melting point 214-215 ℃ Elemental analysis value (as C 31 H 46 O 5 ) Calculated value (%) C: 74.61, H: 9.32 Measured value (%) C: 74.36, H: 9.05
【0095】製造例352−アセトキシエチル 3β、23(4α)−カルボニ
ルジオキシオレアン−12−エン−28−オエート(化
合物番号35) 製造例1で得た化合物を用いて、製造例34と同様にして
目的物を得た。融点 112℃ 元素分析値 (C35H52O7として) 計算値(%) C:71.89, H:8.96 実測値(%) C:71.68, H:8.86Production Example 35 2-acetoxyethyl 3β, 23 (4α) -carbonyl
Ludioxyolean-12-ene-28-oate
Compound No. 35) Using the compound obtained in Production Example 1, a target product was obtained in the same manner as in Production Example 34. Mp 112 ° C. Elemental analysis (as C 35 H 52 O 7) Calculated (%) C: 71.89, H : 8.96 Found (%) C: 71.68, H : 8.86
【0096】以下に本発明に係る有効成分の代表例につ
いてその有用性を示す薬理試験の結果を示す。The results of the pharmacological tests showing the usefulness of the representative examples of the active ingredient according to the present invention are shown below.
【0097】試験例1抗 Thy-1 抗体腎炎ラットに対する作用 抗 Thy-1 抗体腎炎は、メサンギウム細胞の膜蛋白とし
て存在する Thy-1 抗原とそれに対する抗体が反応して
起きる糸球体腎炎モデルである。このモデルではメサン
ギウム細胞傷害やメサンギウム細胞増殖性病変が認めら
れる。ヒトの慢性糸球体腎炎のほとんどは、メサンギウ
ム細胞の増殖や基質の増加を主病変とする増殖性糸球体
腎炎であるが、抗 Thy-1 抗体腎炎は、このヒト増殖性
糸球体腎炎、ことにメサンギウム細胞増殖性腎炎のモデ
ルとされている(イシザキ(Ishizaki)ら, Acta. Patho
l. Jpn., 36, 1191(1986))。Test Example 1 Anti-Thy-1 Antibody Nephritis Action on Rats Anti-Thy-1 antibody nephritis is a glomerulonephritis model that occurs when Thy-1 antigen present as a membrane protein of mesangial cells reacts with the antibody thereto. . This model shows mesangial cell injury and mesangial cell proliferative lesions. Most of human chronic glomerulonephritis is proliferative glomerulonephritis whose main lesions are proliferation of mesangial cells and increase of substrate, but anti-Thy-1 antibody nephritis is human proliferative glomerulonephritis. A model of mesangial cell proliferative nephritis (Ishizaki et al., Acta. Patho
l. Jpn., 36 , 1191 (1986)).
【0098】(1)実験動物 ラットを用いた。 (2)実験材料 ・抗 Thy-1 抗体の作製 抗体の作製は前記のイシザキ(Ishizaki)らの方法に準
じて行った。すなわち、ラット胸腺細胞のアジュバント
懸濁液を作製し、これをウサギの皮下に免疫した。2回
追加免疫後採血し、得られた血清に非働化・吸収操作を
加えて抗血清(抗 Thy-1 抗体)を得た。(1) Experimental Animal Rats were used. (2) Experimental materials-Preparation of anti-Thy-1 antibody Preparation of the antibody was carried out according to the method of Ishizaki et al. That is, an adjuvant suspension of rat thymocytes was prepared, and this was subcutaneously immunized into a rabbit. After booster immunization twice, blood was collected and the obtained serum was inactivated and absorbed to obtain antiserum (anti-Thy-1 antibody).
【0099】(3)実験方法 ラットの尾静脈より抗血清の一定量を静脈内注射し、腎
炎を惹起させた。注射翌日より被験薬の懸濁液を1日1
回、7日間連日経口投与した。投与開始後8日目に解剖
を行い、腎臓を摘出した。腎臓を10%リン酸緩衝ホル
マリンで固定後、常法に従ってパラフィン切片を作製し
て、過ヨウ素酸シッフ染色を施し鏡検した。病理組織学
的評価法としては、光学顕微鏡を用いて各組織標本中の
糸球体内細胞(メサンギウム細胞)数を数えた。統計学
的検定は、アンペアード t−検定(unpaired t-test)
の方法を用いて行った。その結果を表1に示す。(3) Experimental method A fixed amount of antiserum was intravenously injected from the tail vein of rats to induce nephritis. From the day after injection, add suspension of test drug 1
Orally administered once daily for 7 days. On the 8th day after the start of administration, dissection was performed and the kidney was removed. After fixing the kidney with 10% phosphate buffered formalin, a paraffin section was prepared according to a conventional method, stained with periodate Schiff, and examined microscopically. As a histopathological evaluation method, the number of intraglomerular cells (mesangial cells) in each tissue sample was counted using an optical microscope. Statistical test is unpaired t-test
Method was used. Table 1 shows the results.
【0100】[0100]
【表1】 [Table 1]
【0101】以上の結果より、本発明に係る化合物は、
抗 Thy-1 抗体腎炎ラットのメサンギウム細胞増殖抑制
作用を有することが明白である。From the above results, the compound according to the present invention is
It is clear that anti-Thy-1 antibody has a mesangial cell proliferation inhibitory effect on rat nephritis.
【0102】試験例2MRL/lpr マウスの腎炎に対する作用 MRL/lpr マウスは自己免疫異常により二次的に増殖性糸
球体腎炎を自然発症するループス腎炎モデルである。こ
のモデル腎炎を用いて、被験薬の10週間の長期経口投
与試験を行った。 (1)実験動物 ジャクソン研究所(Jackson Laboratory)から購入し、
日本新薬株式会社で継代維持した MRL/lpr マウスを用
いた。Test Example 2 Effect of MRL / lpr Mouse on Nephritis MRL / lpr mouse is a lupus nephritis model in which proliferative glomerulonephritis spontaneously occurs secondarily due to autoimmune abnormality. Using this model nephritis, a 10-week long-term oral administration test of the test drug was conducted. (1) Laboratory animals Purchased from the Jackson Laboratory,
MRL / lpr mice subcultured and maintained at Nippon Shinyaku Co., Ltd. were used.
【0103】(2)実験方法 被験薬の懸濁液を8週齢から10週間、1日1回、1週
あたり6日経口投与した。投与期間中、尿蛋白の半定量
検査(試験紙法)を行った。投与期間終了後、解剖を行
い、腎臓を摘出した。腎臓を10%リン酸緩衝ホルマリ
ンで固定後、常法に従ってパラフィン切片を作製し、過
ヨウ素酸シッフ染色を施して鏡検した。病理組織学的評
価法としては、光学顕微鏡を用いて各組織標本中の糸球
体をバーデン(Berden)の方法(J. Immunology, 130,
1699-1705 (1983))に準じて病変の程度をグレード分け
し、各グレードの出現率(%)を群ごとに算出した。統
計学的有意性は、マンウイットニー(Mann Whitney)の
順位和検定を用いて行った。その結果を表2、表3に示
す。(2) Experimental Method A suspension of the test drug was orally administered once a day for 10 weeks from the age of 8 weeks and for 6 days per week. During the administration period, a semi-quantitative test for urinary protein (test strip method) was performed. After the end of the administration period, dissection was performed and the kidney was removed. After fixing the kidney with 10% phosphate buffered formalin, a paraffin section was prepared according to a conventional method, stained with periodate Schiff's stain, and examined microscopically. As a histopathological evaluation method, the glomeruli in each tissue specimen are examined using an optical microscope, and the method of Berden (J. Immunology, 130,
1699-1705 (1983)), the degree of lesion was classified into grades, and the appearance rate (%) of each grade was calculated for each group. Statistical significance was performed using the Mann Whitney rank sum test. The results are shown in Tables 2 and 3.
【0104】[0104]
【表2】 [Table 2]
【0105】[0105]
【表3】 [Table 3]
【0106】以上の結果より、本発明に係る化合物は、
ループス腎炎モデルである MRL/lprマウスの尿蛋白およ
び腎組織病変進行抑制作用を有することが明白である。From the above results, the compound according to the present invention is
It is clear that it has an inhibitory effect on urinary protein and renal tissue lesion progression in MRL / lpr mice, which is a model of lupus nephritis.
【0107】試験例3培養メサンギウム細胞増殖抑制作用 (1)実験材料および実験方法 ラットの腎臓からシービング法により糸球体を単離し、
これを継代培養することにより培養メサンギウム細胞を
得た。メサンギウム細胞をプレートに播種して24時間
後、LPS(リポ多糖類)刺激マクロファージ培養上清
(増殖刺激因子を含む溶液)と被験薬を添加し、72時
間培養した。培養終了後、メサンギウム細胞を固定・染
色(クリスタルバイオレット)し、吸光度を測定した。
被験薬のメサンギウム細胞増殖抑制活性は、同条件で培
養した対照メサンギウム細胞の吸光度に対する抑制率
(%)で評価した。その結果を表4に示す。Test Example 3 Inhibitory Effect on Cultured Mesangial Cell Growth (1) Experimental Materials and Experimental Methods Glomeruli were isolated from rat kidneys by the sieving method,
This was subcultured to obtain cultured mesangial cells. 24 hours after the mesangial cells were seeded on the plate, LPS (lipopolysaccharide) -stimulated macrophage culture supernatant (solution containing growth stimulating factor) and the test drug were added and cultured for 72 hours. After completion of the culture, the mesangial cells were fixed and stained (crystal violet), and the absorbance was measured.
The mesangial cell growth inhibitory activity of the test drug is the inhibition rate against the absorbance of control mesangial cells cultured under the same conditions.
It was evaluated by (%). Table 4 shows the results.
【0108】[0108]
【表4】 [Table 4]
【0109】以上の結果より、本発明に係る化合物は、
培養メサンギウム細胞の増殖抑制活性を有することが明
白である。From the above results, the compound according to the present invention is
It is apparent that it has a growth inhibitory activity on cultured mesangial cells.
【0110】試験例4急性毒性 マウスに、被験薬の懸濁液を 2 g/kg の投与量で経口投
与し、一週間後まで一般症状観察を行った。被験薬とし
て化合物番号1の化合物、化合物番号9の化合物を用い
た。その結果、いずれの投与群においても死亡例はな
く、異常所見も認められなかった。Test Example 4 Acute toxicity To a mouse, a suspension of the test drug was orally administered at a dose of 2 g / kg, and general symptoms were observed until one week later. The compound of Compound No. 1 and the compound of Compound No. 9 were used as test drugs. As a result, there were no deaths and no abnormal findings were observed in any of the administration groups.
【0111】実施例1錠剤(内服錠) 処方1錠80mg 中 化合物番号1の化合物 5.0mg トウモロコシ澱粉 46.6mg 結晶セルロース 24.0mg メチルセルロース 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.4mg この混合末を打錠成形し内服錠とする。Example 1 Tablet (oral tablet) Formulation 1 tablet 80 mg In compound No. 1 compound 5.0 mg Corn starch 46.6 mg Crystalline cellulose 24.0 mg Methylcellulose 4.0 mg Magnesium stearate 0.4 mg This mixed powder was tablet-molded to give an internal tablet. And
【0112】実施例2錠剤(内服錠) 処方1錠80mg 中 化合物番号2の化合物 5.0mg トウモロコシ澱粉 46.6mg 結晶セルロース 24.0mg メチルセルロース 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.4mg この混合末を打錠成形し内服錠とする。Example 2 Tablet (oral tablet) Formulation 1 tablet 80 mg Compound No. 2 5.0 mg Corn starch 46.6 mg Crystalline cellulose 24.0 mg Methylcellulose 4.0 mg Magnesium stearate 0.4 mg This mixed powder was tableted to form an internal tablet. To do.
【0113】実施例3錠剤(内服錠) 処方1錠80mg 中 化合物番号9の化合物 5.0mg トウモロコシ澱粉 46.6mg 結晶セルロース 24.0mg メチルセルロース 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.4mg この混合末を打錠成形し内服錠とする。Example 3 Tablet (oral tablet) Formulation 1 tablet 80 mg In compound No. 9 5.0 mg Corn starch 46.6 mg Crystalline cellulose 24.0 mg Methylcellulose 4.0 mg Magnesium stearate 0.4 mg This mixed powder was tableted to form an internal tablet. To do.
【0114】[0114]
【発明の効果】以上のように、本発明に係る有効成分
は、優れたメサンギウム細胞増殖抑制作用を有し、動物
の腎炎モデルに有効であり、更に毒性は低いので、腎炎
治療に有用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY As described above, the active ingredient according to the present invention has an excellent mesangial cell proliferation inhibitory effect, is effective in a model of nephritis in animals, and has low toxicity, and is therefore useful in the treatment of nephritis. .
Claims (10)
導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらいず
れかの溶媒和物を有効成分とする腎炎治療用医薬組成
物。 【化1】 式中、MeはCH3を表す。R1は、OR11又はNR11R
12を表す。R11、R12は同一又は異なって、水素、
置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有して
いてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよ
いアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニ
ル、置換基を有していてもよいアリール、又は置換
基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。R2、R3
は同一又は異なって、水素、置換基を有していても
よいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアル
キル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換
基を有していてもよいアルキニル、置換基を有してい
てもよいアシル、置換基を有していてもよいモノアル
キルカルバモイル、置換基を有していてもよいジアル
キルカルバモイル、又は置換基を有していてもよいア
ルコキシカルボニルを表すか、又はR2とR3が一緒にな
ってカルボニルを表す。1. A pharmaceutical composition for treating nephritis, comprising a hederagenin derivative represented by the following formula [1], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate of any of them as an active ingredient. Embedded image In the formula, Me represents CH 3 . R 1 is OR 11 or NR 11 R
Represents 12 . R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen,
Alkyl which may have a substituent, cycloalkyl which may have a substituent, alkenyl which may have a substituent, alkynyl which may have a substituent, and which has a substituent. Represents an optionally substituted aryl or an aromatic heterocyclic group optionally having a substituent. R 2 , R 3
Are the same or different and are hydrogen, alkyl optionally having substituent (s), cycloalkyl optionally having substituent (s), alkenyl optionally having substituent (s), optionally substituent (s) Good alkynyl, optionally substituted acyl, optionally substituted monoalkylcarbamoyl, optionally substituted dialkylcarbamoyl, or optionally substituted alkoxy It represents carbonyl, or R 2 and R 3 together represent carbonyl.
各々、ハロゲン、OR13、OCOR13、COO
R13、シアノ、NR13R14、シクロアルキル、
ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ又はアミノで置換され
ていてもよいアリール、及びハロゲン、アルキル、ヒ
ドロキシ又はアミノで置換されていてもよい芳香族複素
環基から選ばれる請求項1記載のヘデラゲニン誘導体若
しくはその薬学的に許容される塩又はそれらいずれかの
溶媒和物を有効成分とする腎炎治療用医薬組成物。ここ
に、R13、R14は同一又は異なって、水素、又はヒ
ドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、
若しくはジアルキルアミノで置換されていてもよいアル
キルを表す。2. The substituents for R 11 , R 12 , R 2 , and R 3 are halogen, OR 13 , OCOR 13 , and COO, respectively.
R 13 , cyano, NR 13 R 14 , cycloalkyl,
The hederagenin derivative or its pharmaceutical according to claim 1, which is selected from aryl optionally substituted with halogen, alkyl, hydroxy or amino, and aromatic heterocyclic group optionally substituted with halogen, alkyl, hydroxy or amino. A pharmaceutical composition for the treatment of nephritis, which comprises a salt or a solvate of any of them as an active ingredient. Here, R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen, or hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino,
Alternatively, it represents alkyl optionally substituted with dialkylamino.
キシ、フェニルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒ
ドロキシアルコキシ、ハロアルコキシ、ジ(ヒドロキシ
アルキル)アミノアルコキシ、(アルコキシアルキル)
アミノ、ハロゲン置換フェニルアミノ、(ジアルキルア
ミノアルキル)アミノ、[ジ(ヒドロキシアルキル)ア
ミノアルキル]アミノ、(カルボキシアルキル)アミ
ノ、(アルコキシカルボニルアルキル)アミノ、(シア
ノアルキル)アミノ又はジアミノ置換トリアジニルアル
キルアミノであり、R2が水素であり、R3が水素である
請求項1記載のヘデラゲニン誘導体若しくはその薬学的
に許容される塩又はそれらいずれかの溶媒和物を有効成
分とする腎炎治療用医薬組成物。3. R 1 is hydroxy, acyloxyalkoxy, phenylalkoxy, alkoxyalkoxy, hydroxyalkoxy, haloalkoxy, di (hydroxyalkyl) aminoalkoxy, (alkoxyalkyl).
Amino, halogen-substituted phenylamino, (dialkylaminoalkyl) amino, [di (hydroxyalkyl) aminoalkyl] amino, (carboxyalkyl) amino, (alkoxycarbonylalkyl) amino, (cyanoalkyl) amino or diamino-substituted triazinylalkyl A drug for treating nephritis, which comprises amino, R 2 is hydrogen, and R 3 is hydrogen, and the hederagenin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of any of them is used as an active ingredient. Composition.
ル)アミノ、ハロゲン置換フェニルアミノ、(ジアルキ
ルアミノアルキル)アミノ、[ジ(ヒドロキシアルキ
ル)アミノアルキル]アミノ、(アルコキシカルボニル
アルキル)アミノ又は(シアノアルキル)アミノであ
り、R2がアセトキシであり、R3がアセトキシである請
求項1記載のヘデラゲニン誘導体若しくはその薬学的に
許容される塩又はそれらいずれかの溶媒和物を有効成分
とする腎炎治療用医薬組成物。4. R 1 is hydroxy, (alkoxyalkyl) amino, halogen-substituted phenylamino, (dialkylaminoalkyl) amino, [di (hydroxyalkyl) aminoalkyl] amino, (alkoxycarbonylalkyl) amino or (cyanoalkyl). A medicament for treating nephritis, which comprises amino, R 2 is acetoxy, and R 3 is acetoxy, and a hederagenin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of any of them is used as an active ingredient. Composition.
ヒドロキシ、(アルコキシカルボニルアルキル)カルバ
モイル又は(アルコキシアルキル)カルバモイルであ
り、R3がフェニルアルキルである請求項1記載のヘデ
ラゲニン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又は
それらいずれかの溶媒和物を有効成分とする腎炎治療用
医薬組成物。5. The hederagenin derivative or its pharmaceutical composition according to claim 1, wherein R 1 is phenylalkoxy, R 2 is hydroxy, (alkoxycarbonylalkyl) carbamoyl or (alkoxyalkyl) carbamoyl, and R 3 is phenylalkyl. A pharmaceutical composition for treating nephritis, which comprises a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof as an active ingredient.
キシカルボニルアルキル)カルバモイル又は(アルコキ
シアルキル)カルバモイルであり、R3が水素である請
求項1記載のヘデラゲニン誘導体若しくはその薬学的に
許容される塩又はそれらいずれかの溶媒和物を有効成分
とする腎炎治療用医薬組成物。6. The hederagenin derivative or a pharmaceutically acceptable derivative thereof according to claim 1, wherein R 1 is hydroxy, R 2 is (alkoxycarbonylalkyl) carbamoyl or (alkoxyalkyl) carbamoyl, and R 3 is hydrogen. A pharmaceutical composition for treating nephritis, which comprises a salt or a solvate of any of them as an active ingredient.
コキシであり、R2とR3が一緒になってカルボニルであ
る請求項1記載のヘデラゲニン誘導体若しくはその薬学
的に許容される塩又はそれらいずれかの溶媒和物を有効
成分とする腎炎治療用医薬組成物。7. A hederagenin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvent thereof according to claim 1, wherein R 1 is hydroxy or acyloxyalkoxy, and R 2 and R 3 together are carbonyl. A medicinal composition for treating nephritis, which comprises a Japanese product as an active ingredient.
アミノ又は2−アセトキシエトキシであり、R2が水素
であり、R3が水素である請求項1記載のヘデラゲニン
誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらい
ずれかの溶媒和物を有効成分とする腎炎治療用医薬組成
物。8. A hederagenin derivative or a pharmaceutically acceptable derivative thereof according to claim 1, wherein R 1 is hydroxy, 2-methoxyethylamino or 2-acetoxyethoxy, R 2 is hydrogen and R 3 is hydrogen. A pharmaceutical composition for treating nephritis, which comprises a salt or a solvate of any of them as an active ingredient.
ン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれら
いずれかの溶媒和物を有効成分とする慢性糸球体腎炎治
療用医薬組成物。9. A pharmaceutical composition for treating chronic glomerulonephritis, which comprises the hederagenin derivative according to any one of claims 1 to 8, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate of any of them as an active ingredient.
ニン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれ
らいずれかの溶媒和物を有効成分とする増殖性糸球体腎
炎治療用医薬組成物。10. A pharmaceutical composition for treating proliferative glomerulonephritis, which comprises the hederagenin derivative according to any one of claims 1 to 8, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate of any of them as an active ingredient.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7334544A JPH09169648A (en) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Medicine composition |
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- 1995-12-22 JP JP7334544A patent/JPH09169648A/en active Pending
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