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JPH08500082A - Aryl ketones as testosterone 5α-reductase inhibitors - Google Patents

Aryl ketones as testosterone 5α-reductase inhibitors

Info

Publication number
JPH08500082A
JPH08500082A JP5511550A JP51155092A JPH08500082A JP H08500082 A JPH08500082 A JP H08500082A JP 5511550 A JP5511550 A JP 5511550A JP 51155092 A JP51155092 A JP 51155092A JP H08500082 A JPH08500082 A JP H08500082A
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JP
Japan
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compound
ester
ethyl
lower alkyl
preparation example
Prior art date
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Application number
JP5511550A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
達 岡田
弘造 澤田
昭雄 黒田
真也 渡辺
洋和 田中
Original Assignee
藤沢薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 藤沢薬品工業株式会社 filed Critical 藤沢薬品工業株式会社
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Abstract

(57)【要約】 テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤として有用な式Ｒ1−Ａ−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｒ2（式中、Ｒ1はカルボキシ低級アルキルまたは保護されたカルボキシ低級アルキルであり、Ｒ2は置換されていてもよいアラルキルであり、Ｘは置換されていてもよいアリーレンであり、Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ6）−［Ｒ6は水素、低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、またはアミノ保護基である］であり、Ａは、イミダゾピリジン、アズレン、チオフェン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、キノロン、インダゾールまたはジヒドロベンゾイミダゾールから導かれた２価の基であって、それらの各々は１個以上の適当な置換基によって置換されていてもよい。）の化合物。 (57) [Summary] Formula R 1 -A-CO-X-Y-R 2 useful as a testosterone 5α-reductase inhibitor, wherein R 1 is carboxy lower alkyl or protected carboxy lower alkyl, and R 2 is an optionally substituted aralkyl, X is an optionally substituted arylene, Y is —O— or —N (R 6 ) — [R 6 is hydrogen, lower alkyl, substituted Is also an aralkyl, or an amino protecting group], and A is a divalent group derived from imidazopyridine, azulene, thiophene, pyrrolo [2,3-b] pyridine, quinolone, indazole or dihydrobenzimidazole. , Each of which may be substituted by one or more suitable substituents).

Description

【発明の詳細な説明】 テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤としてのアリールケトン類 技術分野 本発明は、新規複素環式化合物に関するものである。より詳しくは、本発明は 、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用などの薬理作用を有する新規複素 環式化合物またはその医薬として許容しうる塩、それらの製造法、それらを含有 してなる医薬組成物およびそれらの医薬としての用途に関するものである。 発明の開示 従って、本発明の一目的は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤として 有用な新規複素環式化合物またはその医薬として許容しうる塩を提供することで ある。 本発明の他の目的は、該複素環式化合物またはその塩の製造法を提供すること である。 本発明の別の目的は、該複素環式化合物またはその医薬として許容しうる塩を 活性成分として含有してなる医薬組成物を提供することである。 本発明のさらに一つの目的は、ヒトまたは動物における前立腺肥大、前立腺症 、脱毛症、ざ瘡などのテストステロン５α−レダクターゼ介在性疾患の治療また は予防に有用なテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤などの医薬として該複 素環式化合物またはその医薬として許容しうる塩の用途を提供することである。 本発明の複素環式化合物は新規であり、式（Ｉ）によって表わすことができる ： Ｒ1−Ａ−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｒ2 （Ｉ） 式中、Ｒ1はカルボキシ低級アルキルまたは保護されたカルボキシ低級アルキル であり、 Ｒ2は置換されていてもよいアラルキルであり、 Ｘは置換されていてもよいアリーレンであり、 Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ6）−［ここに、Ｒ6は水素、低級アルキル、置換さ れていてもよいアラルキル、またはアミノ保護基である］であり、 Ａは、イミ ダゾピリジン、アズレン、チオフェン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリ ジン、キノロン、インダゾールまたはジヒドロベンゾイミダゾールから導かれた ２価の基であり、それらの各々は１個以上の適当な置換基によって置換されてい てもよい。 本発明によれば、目的化合物（Ｉ）およびその塩は、次の各方法によって製造 できる。方法１ 方法２ ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、Ｒ1 aは保護 されたカルボキシ低級アルキルであり、 Ｒ1 bはカルボキシ低級アルキルである。 化合物（Ｉ）の好適な塩は、医薬として許容しうる慣用の無毒性塩であって、 それらとしては、無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウ ム塩、カリウム塩、セシウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウ ム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機 アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノール アミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジ ベンジルエチレンジアミン塩など）など；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化 水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（た とえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）などの 、塩基との塩または酸付加塩が挙げられ、それらのうちで好ましい例は、酸付加 塩である。 化合物（Ｉ）は、不斉炭素原子の存在による光学異性体などの立体異性体を有 するが、かかる異性体も本発明の範囲に含まれるものである。 本明細書の上記および下記の説明において、本発明がその範囲内に包含する種 々の定義の好適な例および具体例を、以下に、詳細に説明する。 「低級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数が１〜６、好ましくは １〜４であることを意味するものとする。 好適な「低級アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの、炭素原子数１ 〜６の直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、好ましいのは、炭素原子数１〜 ４のものである。 「カルボキシ低級アルキル」とは、任意の位置でカルボキシ基により置換され た上記説明通りの低級アルキルを意味し、その好適な例としては、カルボキシメ チル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシ ペンチル、カルボキシヘキシルなどが挙げられ、なかでも好ましいのはカルボキ シ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、とくに好ましいのは３−カルボキシプロピルである。 「保護されたカルボキシ低級アルキル」としては、カルボキシ基が慣用のカル ボキシ保護基によって保護された上記説明通りのカルボキシ低級アルキルを意味 し、「保護されたカルボキシ低級アルキル」の「保護されたカルボキシ」部分と しては、エステル化されたカルボキシ基が挙げられる。 「エステル化されたカルボキシ」のエステル部分の好適な例としては、低級ア ルキルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル 、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチル エステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、少なくとも１個の適当 な置換基を有する低級アルキルエステル、たとえば低級シクロアルキル低級アル キルエステル（たとえば１−シクロプロピルエチルなど）、低級アルカノイルオ キシ低級アルキルエステル（たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニル オキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチル エステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ ル、ｌ（または２）−アセトキシエチルエステル、１（または２または３）−ア セトキシプロピルエステル、１（または２または３または４）−アセトキシブチ ルエステル、１（または２）−プロピオニルオキシエチルエステル、ｌ（または ２または３）−プロピオニルオキシプロピルエステル、１（または２）−ブチリ ルオキシエチルエステル、１（または２）−イソブチリルオキシエチルエステル 、１（または２）−ピバロイルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘキサ ノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチル ブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステ ル、１（または２）−ペンタノイルオキシエチルエステルなど）、低級アルカン スルホニル低級アルキルエステル（たとえば２−メシルエチルエステルなど）、 モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルキルエステル（たとえば２−ヨードエ チルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）、低級アルコキシ カルボニルオキシ低級アルキルエステル（たとえばメトキシカルボニルオキシメ チルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、２−メトキシカルボ ニルオキシエチルエステル、１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１ −イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、フタリジリ デン低級アルキルエステルまたは（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジ オキソール−４−イル）低級アルキルエステル（たとえば（５−メチル−２−オ キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２− オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル− ２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステルなど）；低級ア ルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低級アル キニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）；少な くとも１個の適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキルエステル（たと えばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ ステル、フエネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビ ス（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル 、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステルなど）；少なくと も１個の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル（たとえばフェニル エステル、４−クロロフエニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニ ルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）； フタリジルエステルなどの慣用のものが挙げられる。 このように定義される「保護されたカルボキシ低級アルキル」の好ましい例と しては、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、より好ましくは３−低級アル コキシカルボニルプロピル（たとえば３−メトキシカルボニルプロピル、３−エ トキシカルボニルプロピル、３−プロポキシカルボニルプロピル、３−イソプロ ポキシカルボニルプロピル、３−ブトキシカルボニルプロピル、３−イソブトキ シカルボニルプロピル、３−第三級ブトキシカルボニルプロピル、３−ペンチル オキシカルボニルプロピル、３−第三級ペンチルオキシカルボニルプロピル、３ −ヘキシルオキシカルボニルプロピルなど）などのエステル化されたカルボキシ 低級アルキルが挙げられる。 「置換されていてもよいアラルキル」中の「アラルキル」は、アリールによっ 置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ1 〜Ｃ10、好ましくはＣ1，〜Ｃ6アルキル を意味し、このように定義される好適な「置換されていてもよいアラルキル」と しては、アラルキル（たとえばトリチル、ベンズヒドリル、ベンジル、フェネ チル、ナフチルメチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、ｌ−フェ ニルブチル、１−フェニルペンチル、１−フェニルヘキシル、１−フェニルヘプ チル、１−フェニルオクチル、１−フェニルデシル、２，２−ジメチル−１−フ ェニルプロピルなど）、置換されたアル低級アルキル、たとえば、上記のような 低級アルキル、ハロゲン（たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、 シアノ、カルボキシ、上記のような保護されたカルボキシ、アリール（たとえば フェニル、トリル、キシリル、ナフチルなど）、カルバモイル、モノまたはジ低 級アルキルカルバモイル（たとえばメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル 、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ｔ−ブチ ルカルバモイルなど）、低級アルキルアリールカルバモイル（たとえばイソブチ ルフェニルカルバモイルなど）などのアミド化されたカルボキシなどの置換基１ 個以上、好ましくは１〜４個によって置換されたアラルキルが挙げられる。 このように定義される「置換されていてもよいアラルキル」の好ましい例とし ては、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フェネチル、１−フェニルエチル 、メチルベンジル、イソブチルベンジル、メチルフェニルエチル、イソブチルフ ェニルエチル、メチルフェニルプロピル、イソブチルフェニルプロピル、メチル フェニルペンチル、イソブチルフエニルペンチル、ビス（メチルフェニル）メチ ル、ビス（プロピルフェニル）メチル、ビス（ブチルフェニル）メチル、ビス（ イソブチルフエニル）メチル、ビス（クロロフェニル）メチル、（シアノ）（イ ソブチルフェニル）メチル、（カルボキシ）（イソブチルフェニル）メチル、（ ベンジルオキシカルボニル）（イソブチルフェニル）メチル、 （Ｎ，Ｎ−ジエ チルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、（ｔ−ブチルカルバモイル ）（イソブチルフェニル）メチル、（フェニルカルバモイル）（イソブチルフェ ニル）メチル、（イソブチルフェニルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メ チルなどが挙げられ、より好ましいのはビス（低級アルキルフェニル）メチル、 とくに好ましいのはビス（イソブチルフェニル）メチルである。 好適な「アミノ保護基」としては、ペプチド化学の分野で使用されている慣用 の保護基が挙げられる。すなわち、低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセ チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバ ロイル、ヘキサノイルなど）、低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカ ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、 ｔ−ブトキシカルボニルなど）などのアシル、アル低級アルキル（たとえばベン ジル、ベンズヒドリル、トリチルなど）などが挙げられる。 「置換されていてもよいアリーレン」とは、ベンゼン、トルエン、キシレン、 メシチレン、ナフタレンなどのアレーン、好ましくはＣ6〜Ｃ10アレーンから導 かれた２価の基を意味し、それは、上記のようなハロゲン、低級アルコキシ（た とえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ブトキシなど）などの 適当な置換基１個以上、好ましくは１〜２個によって置換されていてもよい。そ の好適な例としては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェ ニレン、５−メチル−１，３−フェニレン、２，３−ジメチル−１，４−フェニ レン、１，２−ナフチレン、３−フルオロ−１，４−フェニレンなどが挙げられ 、より好ましいのは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレンである。 好適な「イミダゾピリジンから導かれた２価の基」としては、イミダゾ［ｌ， ５−ａ］ ピリジン−１，３−ジイルなどのイミダゾ［１，５−ａ］ ピリジン ジイルが挙げられる。 好適な「アズレンから導かれた２価の基」としては、アズレン−１，３−ジイ ルなどのアズレンジイルが挙げられる。 好適な「チオフェンから導かれた２価の基」としては、チエン−２，５−ジイ ルなどのチエンジイルが挙げられる。 好適な「ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから導かれた２価の基」としては、１ Ｈ−ピロロ ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジイルなどの１Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｂ］ ピリジンジイルが挙げられる。 好適な「キノロンから導かれた２価の基」としては、４−（１Ｈ）−キノロン −１，３−ジイルなどの４−（１Ｈ）−キノロンジイルが挙げられる。 好適な「インダゾールから導かれた２価の基」としては、１Ｈ−インダゾール −１，３−ジイルなどの１Ｈ−インダゾールジイルが挙げられる。 好適な「ジヒドロベンゾイミダゾールから導かれた２価の基」としては、２， ３−ジヒドロ−１Ｈ −ベンゾイミダゾール−１，３−ジイルなどの２，３−ジ ヒ ドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジイルが挙げられる。 上記の２価基は、アリール（たとえばフェニル、トリル、キシリル、ナフチル など）、上記のような低級アルキル、上記のようなハロゲン、ヒドロキシ、低級 アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど） などの適当な置換基１個以上、好ましくは１〜３個によって置換されていてもよ い。 好適な「ハロゲン」としては、上に示したものと同じものが挙げられる。 好適な「保護されたヒドロキシ」としては、上に説明した低級アルキル、アル 低級アルキルおよびアシルオキシなどが挙げられる。 本発明の目的化合物（Ｉ）の製造法１および２を、以下に詳細に説明する。方法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはその塩を化合物（III ）またはそのヒドロキシ基における反応性誘導体あるいはそれらの塩と反応させ ることにより製造できる。 化合物（II）および（III）またはそのヒドロキシ基における反応性誘導体の 好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものと同じものを挙げられる 。 化合物（III）の好適な「ヒドロキシ基における反応性誘導体」としては、ハ ロ（たとえばブロモ、クロロ、ヨードなど）、アシルオキシ（たとえばアセトキ シ、メシルオキシ、トシルオキシなど）などの酸残基が挙げられる。 この反応は、通常、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエー テルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施す る。 反応は、アルカリ金属水酸化物［たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム など］、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］、 アルカリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど］、ア ルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、トリ 低級アルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプ ロピルエチルアミンなど］、ピリジンまたはその誘導体［たとえばピコリン、ル チジン、４−ジメチルアミノピリジンなど］などの無機塩基または有機塩基の存 在下に実施することができる。使用する塩基が液体である場合には、それを溶媒 として使用することもできる。 また、この反応は、アルコールとアミンとを縮合させうる慣用の縮合剤の存在 下で実施することができる。 反応温度はとくに制限されず、冷却下、室温で、または加温ないし加熱下に反 応を実施できる。方法２ 目的化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはその塩をＲ1 aに おけるカルボキシ保護基脱離反応に付すことにより製造できる。 化合物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）につい て例示したものと同じものを挙げることができる。 本脱離反応においては、カルボキシ保護基脱離の常法、たとえば加水分解、還 元、ルイス酸を用いての脱離などを適用できる。カルボキシ保護基がエステルの ときには、加水分解またはルイス酸を用いての脱離により、それを脱離させるこ とができる。加水分解は、塩基または酸の存在下に実施するのが好ましい。 好適な塩基としては、たとえば、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナト リウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マ グネシウム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナト リウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシ ウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウ ム、重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属酢酸塩（たとえば酢酸ナトリウム、酢 酸カリウムなど）、アルカリ土類金属燐酸塩（たとえば燐酸マグネシウム、燐酸 カリウムなど）、アルカリ金属燐酸水素塩（たとえば燐酸水素二ナトリウム、燐 酸水素二カリウムなど）などの無機塩基が挙げられる。塩基を用いての加水分解 は、水または親水性有機溶媒あるいはこれらからなる混合溶媒中で実施すること が多い。 好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸な ど）および無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸など）が挙げられる。 本加水分解は、通常、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、 テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒、水または これらからなる混合溶媒中で実施する。 反応温度はとくに限定されず、カルボキシ保護基の種類および脱離法に応じて 適宜選択できる。 ルイス酸を用いての脱離は、置換または無置換アル低級アルキルエステルを脱 離させるのに好ましく、化合物（Ｉ−ａ）またはその塩を三ハロゲン化硼素（た とえば三塩化硼素、三弗化硼素など）、四ハロゲン化チタン（たとえば四塩化チ タン、四臭化チタンなど）、四ハロゲン化錫（たとえば四塩化錫、四臭化錫など ）、ハロゲン化アルミニウム（たとえば塩化アルミニウム、臭化アルミニウムな ど）、トリハロ酢酸（たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）などの ルイス酸と反応させることにより実施する。この脱離反応は、カチオン捕捉剤（ たとえばアニソール、フェノールなど）の存在下に実施するのが好ましく、通常 、ニトロアルカン（たとえばニトロメタン、ニトロエタンなど）、ハロゲン化ア ルキレン（たとえば塩化メチレン、塩化エチレンなど）、ジエチルエーテル、二 硫化炭素、その他、反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中で実施する。これら の溶媒はそれらの混合物として使用してもよい。 還元は、ハロ低級アルキル（たとえば２−ヨードエチル、２，２，２−トリク ロロエチルなど）エステル、アル低級アルキル（たとえばベンジルなど）エステ ルなどの脱離に好ましく適用できる。 脱離反応に適用できる還元法としては、たとえば、金属（たとえば亜鉛、亜鉛 アマルガムなど）またはクロム化合物塩（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一ク ロムなど）と有機酸または無機酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸など）と の組合せを用いての還元および慣用の金属触媒（たとえばパラジウム炭、ラネー ニッケルなど）の存在下での常法による接触還元が挙げられる。 反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下、外界温度で、または加温 下に、反応を実施する。 このようにして製造された目的化合物（Ｉ）は、常法により、たとえば柚出、 沈殿、分別晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどにより、単離、精製できる。 本発明の目的化合物（Ｉ）は、常法によってその塩に変換することができる。 光学活性化合物は、光学分割の常法により、または光学活性出発化合物を選択 することにより、製造できる。 出発化合物（II）は、後記調製例に詳細を示す下記の諸方法または常法により 調製できる。方法Ａ 方法Ｂ 方法Ｃ 方法Ｄ 方法Ｅ 方法Ｆ ここに、Ｒ1、Ｒ1 a、Ｒ1 b、ＡおよびＸは各々上に定義した通りであり、 Ｚ1、 Ｚ2およびＺ3は各々水素であり、 Ｙａはニトロまたは保護されたヒドロキシであり、 Ｙｂは保護されたヒドロキシである。 方法Ａ、ＢおよびＣは常法に従って実施できる。 本発明の目的化合物（Ｉ）は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤とし て有用であり、前立腺肥大、前立腺症、前立腺癌、脱毛症、多毛症（たとえば女 性多毛症など）、アンドロゲン性脱毛症（たとえば男性型脱毛症）、ざ瘡（たと えば尋常性ざ瘡、丘疹など）、その他の高アンドロゲン症などのテストステロン ５α−レダクターゼ介在性疾患に対して有効である。 目的化合物（Ｉ）の有用性を例証するために、本発明の代表的化合物の薬理活 性を以下に示す。 ［１］試験化合物 ４−［３−［４−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］酪酸 ［２］ラットテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用 試験方法 ｉ）材料 １，２，６，７−3Ｈ−テストステロン（85〜105Ci／ミリモル）： １，２， ６，７−3Ｈ−テストステロン（85〜105Ci／ミリモル）は、テストステロン１ミ リモル当り85〜105Ciの１，２，６，７−3Ｈ−テストステロンを含有するｌ，２ ，６，７−3Ｈ−テストステロンとテストステロンとの混合物であり、米国マサ チューセッツ州ボストン市のニューイングランドニュークリアー社から購入する 。 アクアゾール−２（アクアゾール−２−ユニバーサルLSCカクテル）： 商標、米国マサチューセッツ州ボストン市のニューイングランドニュークリア ー社から購入。 ii）前立腺テストステロン５α−レダクターゼの調製 雄性成熟スプレイグードーリーラット（７〜８週令）をジエチルエーテルによ り屠殺する。腹側前立腺を剥離して、莢膜を除き、それらの合計体積を、数ミリ リットルの氷冷培地Ａ（0.32Ｍスクロース、0.1mMジチオスレイトール、20mM燐 酸ナトリウム、pH6.5）中で置換法によって求める。とくに断わらない限り、以 下の操作はすべて０〜４℃で行う。前立腺を水きりし、細切し、組織の３〜４倍 体積の培地Ａ中で、パイレックスガラスホモジナイザーでホモジナイズする。 ホモジネ一卜を、3,000ｇ、15分間の分別遠心分離により分画する。得られたペ レットを培地Ａに再懸濁する。懸濁液（20〜30mg蛋白質／ml）を−80℃で保存す る。 iii）テストステロン５α−レダクターゼアッセイ 反応溶液は、１mMジチオスレイトール、40mM燐酸ナトリウム（pH6.5）、50μ ＭNADPH、１，２，６，７−3Ｈ−テストステロン／テストステロン（2.2×10−9 Ｍ）および上で調製した懸濁液（蛋臼質0.8mg）を含有し、総体積は565μｌであ る。試験化合物を10％エタノール10μｌに溶かした状態で加え、対照試験管には 同体積の10％エタノールを加える。酵素懸濁液を加えて反応を開始させる。37℃ で10分間のインキュベーションののち、反応液を酢酸エチル１mlで抽出する。酢 酸エチル相の50μｌを、メルクシリカプラスチックプレートキーゼルゲル６０Ｆ254 と酢酸エチル：シクロヘキサン（１：１）を展開溶媒系として用いるクロマ トグラフィーに付す。プラスチックシー卜を風乾し、テストステロンおよび５α −ジヒドロテストステロンの領域を切り取る。パッカードシンチレーションカウ ンター（パッカードトライカーブ4530）を用い、アクアゾール−25ml中で放射能 を計測し、阻害率を計算する。 ［３］試験結果 ＩＣ50＝３．０×１０-9（Ｍ） 治療または予防のための投与には、本発明の目的化合物（Ｉ）またはその医薬 として許容しうる塩を、慣用の医薬製剤の形で使用するが、この製剤は、該化合 物を活性成分として含有し、これを、経口投与、非経口投与、外用、局所投与に 適した固体または液状の有機または無機賦形剤のように製薬上許容しうる担体と 混合してなるものである。該医薬製剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐 剤、クリーム、軟膏などの固体または半固体状であっても、液剤、懸濁剤、シロ ップ剤、孔剤、リモナーデ剤、ローションなどの液状であってもよい。 必要により、上記製剤に、補助物質、佐剤、安定剤、淵潤剤、その他の常用添 加剤、たとえばラクトース、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マ グネシウム、白土、スクロース、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペ クチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどを配合する ことができる。 化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令、状態、疾患の種類、適用する化合物（Ｉ ）の種類などに応じて変り、それらに依存するものでもある。一般には、１日当 り0.0lmg〜約500mgの間の量またはそれ以上を各疾患に投与できる。本発明の目 的化合物の平均一回量として、約0.05mg、0.lmg、0.25mg、0.5mg、lmg、20mg、5 0mg、100mgを、諸疾患の治療に際して使用できる。 以下の調製例および実施例は、本発明を例を挙げて詳しく説明するために示す ものである。調製例１ （１）２−（アミノメチル）ピリジン（1.74g）のピリジン（5ml）溶液に、外界 温度で、無水グルタル酸（1.84g）を加える。２時間撹拌後、生じた固体を集め 、ジクロロメタンで洗って、４−［Ｎ−（２−ピリジルメチル）カルバモイル］ 酪酸（3.38g）を得る。 （２）４−［Ｎ−（２−ピリジルメチル）カルバモイル］酪酸（3.38g）をエタ ノール（100ml）に懸濁させたものに、カンファースルホン酸（3.8g）を加える 。10分後、３Åのモレキュラーシーブを入れた還流冷却器を用いて、混合物を還 流下に加熱する。３時間後、混合物を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で希釈し、つぎに、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、４−［Ｎ−（２−ピリジルメチル）カル バモイル］酪酸エチル（3.22g）を得る。 （３）４−［Ｎ−（２−ピリジルメチル）カルバモイル］酪酸エチル（692mg） とオキシ塩化燐（1.4ml）とのベンゼン（5ml）溶液を、還流下に５時間加熱する 。つぎに、冷却した混合物に水を加え、生じた溶液を塩基性とし、エーテルで抽 出する。分離した有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に 蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）に 付して、４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル酪酸エチル（638mg ）を得る。 調製例２ （１）塩化（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウム（6.87g）のジ メチルホルムアミド（20ml）溶液に、外界温度で、水素化ナトリウム（1.48g、 鉱油中60%）を加える。20分後、これに、１−ホルミルイミダゾ［１，５−ａ］ ピリジン（2.46g）を加え、混合物を30℃で１時間撹拌する。混合物に氷を加え 、１Ｎ塩酸でpH５の酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗い、 乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：クロロ ホルムーメタノール混合物、９：１）に付して、４−（イミダゾ［１，５−ａ］ ピリジン−１イル）−トランス−３−ブテン酸（613mg）を得る。 （２）４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）−トランス−３−ブ テン酸（1.91g）のエタノール（100ml）溶液に、カルファースルホン酸（2.4g） を加え、３Åモレキュラーシーブを入れた還流冷却器を用いて、混合物を還流下 に加熱する。２時間後、混合物を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希 釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧下に蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸 エチル）に付して、４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）−トラ ンス−３−ブテン酸エチル（1.2g）を得る。 （３）４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）−トランス−３−ブ テン酸エチル（1.2g）のエタノール（５ml）溶液に、10％パラジウム炭（200mg ）を加え、混合物を水素雰囲気（４気圧）下で２時間撹拌する。反応混合物をセ ライト層を通して濾過し、濾液から溶媒を減圧下に除去して、４−（イミダゾ［ １，５−ａ］ピリジン−１−イル）酪酸エチル（1.05g）を得る。 調製例３ （１）塩化エチルスクシニル（836mg）のジクロロメタン（30ml）溶液を撹拌し ながら、これに、外界温度で、塩化アルミニウム（831mg）を加える。10分後、 アズレン（503mg）のジクロロメタン溶液を加える。１時間後、そこへ氷を加え 、混合物をクロロホルムで抽出する。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液お よび食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物をシ リカゲルクロマトグラフィーに付して、４−（アズレン−１−イル）−４−オキ ソ酪酸エチル（422mg）を得る。 （２）４−（アズレン−ｌ−イル）−４−オキソ酪酸エチル（206mg）のテトラ ヒドロフラン（３ml）溶液に、０℃で、ジボランの１Ｍテトラヒドロフラン溶液 （1.37ml）を加える。外界温度で20分間撹拌し、さらに50℃で20分間撹拌後、０ ℃の燐酸二水素カリウム水溶液により反応を停止させる。反応混合物をエーテル で抽出する。分離した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル混合物、２：１）に付して、４−（ア ズレン−１−イル）酪酸エチル（96mg）を得る。 調製例４ 塩化３−ニトロベンゾイル（713mg）の１，２−ジクロロエタン（５ml）溶液 に、塩化アルミニウム（650mg）を加える。10分後、そこへ、４−（イミダゾ［ １，５−ａ］ピリジン−３−イル）酪酸エチル（405mg）の１，２−ジクロロエ タン（５ml）溶液を加える。生じた混合物を還流下に６時間加熱する。混合物を 酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗う。 溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて除去する。残留物を シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル混合物、１：２ ）に付して、４−［１−（３−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリ ジン−３−イル］酪酸エチル（240mg）を得る。 調製例４と同様にして、下記の調製例５〜11に記載の化合物を得ることができる 。調製例５ ４−［１−（４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３− イル］酪酸エチル 調製例６ ４−［３−（３−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１− イル］酪酸エチル 調製例７ ４−［３−（４−ニトロベンゾイル）イミダゾ［ｌ，５−ａ］ピリジン−１− イル］酪酸エチル 調製例８ ４−［３−（３−ニトロベンゾイル）アズレン−１−イル］酪酸エチル 調製例９ ４−［３−（４−ニトロベンゾイル）アズレン−１−イル］酪酸エチル 調製例10 ４−［１−（４−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３ −イル］酪酸エチル 調製例11 ４−［１−（３−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３ −イル］酪酸エチル 調製例12 ４−［１−（３−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３− イル］酪酸エチルのエタノール（10ml）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム（1.9ml ）を加え、混合物を還流下に40分間加熱する。減圧下に有機溶媒を除去後、得ら れた水溶液を飽和燐酸二水素カリウム水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出する 。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に除去して 、 ４−［１−（３−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３ −イル］酪酸（638mg）を得る。 調製例13 ４−［ｌ−（３−ニトロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３− イル］酪酸（93mg）のジオキサン−エタノール（５ml；１：１）溶液に、10%パ ラジウム炭（15mg）を加え、混合物を、水素雰囲気（４気圧）下で３時間撹拌す る。反応混合物をセライト層を通して濾過する。減圧下に溶媒を除去して、４− ［１−（３−アミノベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ 酪酸（94mg）を得る。 調製例13と同様にして、下記調製例14〜16に記載の化合物を得ることができる。調製例14 ４−［１−（４−アミノベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３− イル］酪酸エチル 調製例15 ４−［３−（３−アミノベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１− イル］酪酸エチル 調製例16 ４−［３−（４−アミノベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−ｌ− イル］酪酸エチル 調製例17 ４−［３−（３−ニトロベンゾイル）アズレン−１−イル］酪酸エチル（200m g）をエタノール（2.5ml）と水（２ml）とに懸濁させ、これに、撹拌下に、鉄粉 （166mg）と硫酸第一鉄７水和物（16mg）とを加え、混合物を還流下に１時間加 熱する。反応混合物を冷却し、クロロホルムで抽出する。有機層を水、炭酸水素 ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、減圧下に蒸発させて、４−［３−（３− アミノベンゾイル）アズレン−１−イル］酪酸エチル（179mg）を得る。 調製例18 調製例17と同様にして、４−［３−（４−アミノベンゾイル）アズレン−１− イル］酪酸エチルを得ることができる。 調製例19 ４−［１−（４−メトキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３ −イル］酪酸エチルのジクロロメタン（10ml）−エタンチオール（1.0ml）溶液 に、０℃で、塩化アルミニウム（1.5g）を加える。40分間撹拌後、溶媒を蒸発 させて除去し、残留物を氷中に注ぐ。生じた固体を集め、水、エタノールおよび ジクロロメタンで順次洗い、つぎに減圧デシケーターで乾燥して、４−［１−（ ４−ヒドロキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］酪酸 エチル（618mg）を得る。 調製例20 調製例19と同様にして、４−［１−（３−ヒドロキシベンゾイル）イミダゾ［ １，５−ａ］ピリジン−３−イル］酪酸エチルを得ることができる。 調製例21 （１）３−（３−ニトロフエニル）−３−オキソプロピオン酸エチル（4.0g）、 オルト蟻酸トリエチル（4.21ml）および無水酢酸（4.77ml）からなる混合物を12 0℃で４時間加熱する。溶媒を蒸発させたのち、残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィーに付す。ヘキサン−酢酸エチル混合物（４：１）で溶出して、２−（エ トキシメチレン）−３−（３−ニトロフエニル）−３−オキソプロピオン酸エチ ル（3.73g）を油状物として得る。 （２）２−（エトキシメチレン）−３−（３−ニトロフエニル）−３−オキソプ ロピオン酸エチル（3.65g）とアニリン（1.13ml）とのクロロホルム（20ml）中 混合物を25℃で１時間撹拌する。沈殿した結晶を濾取して、３−（３−ニトロフ ェニル）−３−オキソ−２−（フェニルアミノメチレン）プロピオン酸エチル （3.4g）を得る。 （３）３−（３−ニトロフエニル）−３−オキソ−２−（フエニルアミノメチレ ン）プロピオン酸エチル（1.0g）のジフエニルエーテル（10ml）溶液を180℃で ４時間加熱し、反応混合物を25℃まで放冷する。沈殿を濾取して、３−（３−ニ トロベンゾイル）−４−キノロン（315mg）を得る。 調製例22 （１）調製例21−（１）と同様にして、２−（エトキシメチレン）−３−（４− ニトロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルを得ることができる。 （２）調製例21−（２）と同様にして、３−（４−ニトロフェニル）−３−オキ ソ−２−（フェニルアミノメチレン）プロピオン酸メチルを得ることができる。 （３）調製例21−（３）と同様にして、３−（４−ニトロベンゾイル）−４−キ ノロンを得ることができる。 調製例23 ３−（３−ニトロベンゾイル）−４−キノロン（300mg）、４−ブロモ酪酸エ チル（0.29ml）および炭酸カリウム（423mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （10ml）中混合物を50℃で４時間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチルと１Ｎ塩 酸との混合物中に注ぐ。有機層を分離し、水および食塩水で洗い、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲル（30g）クロマトグラフィーに 付す。酢酸エチルーヘキサン（１：４）混合物で溶出して、４−［３−（３−ニ トロベンゾイル）−４−キノロン−１−イル］酪酸エチル（358mｇ）を黄色結晶 として得る。 調製例23と同様にして、対応する出発化合物を４−ブロモ酪酸エチルと反応さ せることにより、下記調製例24〜27に記載の化合物を得ることができる。調製例24 ４−［３−（４−ニトロベンゾイル）−４−キノロン−１−イル］酪酸エチル 調製例25 ４−［３−（３−ニトロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン −１−イル］酪酸エチル 調製例26 ４−（３−カルボキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酪酸エチル 調製例27 ４−［３−（１−メチルビニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベ ンゾイミダゾール−１−イル］酪酸ベンジル 調製例28 ４−［３−（１−メチルビニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈーベ ンゾイミダゾール−１−イル］酪酸ベンジル（980mg）のテトラヒドロフラン（1 0ml）溶液に、水（10ml）および硫酸（２ｍｌ）を加え、混合物を25℃で２時間 撹拌する。反応混合物をエーテルと水との間で分配する。有機層を分離し、水お よび食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させたのち、残留 物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶出 して、４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１ー イル）酪酸ベンジル（342mg）を油状物として得る。 調製例29 塩化３−ニトロベンゾイル（230mg）のジクロロメタン（５ml）溶液を、４ー （２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酪酸 ベンジル（320mg）、ジイソプロピルエチルアミン（0.36ml）および４−（ジメ チルアミノ）ピリジン（25mg）のジクロロメタン（10ml）中混合物に、25℃で加 える。25℃で一夜撹拌後、反応混合物を酢酸エチル−１Ｎ塩酸混合物中に注ぐ。 有機層を分離し、水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を 蒸発させたのち、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ヘキサン中の 20％酢酸エチルで溶出して、４−［３−（３−ニトロベンジル）−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−1Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］酪酸ベンジル（331 mg）を油状物として得る。 調製例30 （１）４−（３−カルボキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酪酸エチル（99 0mg）のジクロロメタン（20ml）溶液に、塩化オキサリル（0.33ml）とＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（１滴）とを加え、混合物を25℃で２時間撹拌する。溶媒 を蒸発させて、４−［３−（クロロホルミル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル ］酪酸エチル（1.02g）を黄色固体として得る。これは、それ以上精製せずに、 次工程に使用する。 （２）４−［３−（クロロホルミル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酪酸エ チル（350mg）のアニソール（10ml）溶液に、25℃で、塩化アルミニウム（475mg ）を加え、混合物を同温度で30分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル−1Ｎ塩 酸混合物中に注ぐ。有機層を分取し、水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウム で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。 酢酸エチルーヘキサン混合物（１：４）で溶出して、４−［３−（４−メトキシ ベンゾイル）−1Ｈ−インダゾール−１−イル］酪酸エチル（224mg）を油状物と して得る。 調製例31 １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと塩化３−ニトロベンゾイルとを調製例 ４と同様にして反応させて、３−（３−ニトロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｂ］ピリジンを得ることができる。 調製例12と同様にして、下記調製例32〜35の化合物を対応するエチルエステル から得ることができる。調製例32 ４−［３−（３−ニトロベンゾイル）−４−キノロン−１−イル］酪酸 調製例33 ４−［３−（４−ニトロベンゾイル）−４−キノロン−ｌ−イル］酪酸 調製例34 ４−［３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ 酪酸 調製例35 ４−［３−（３−ニトロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン −１−イル］酪酸 調製例13と同様にして、対応するニトロ化合物をパラジウム炭を用いて還元す ることにより、下記調製例36〜38の化合物を得ることができる。調製例36 ４−［３−（３−アミノベンゾイル）−４−キノロン−１−イル］酪酸 調製例37 ４−［３−（４−アミノベンゾイル−４−キノロン−１−イル］酪酸 調製例38 ４−［３−（３−アミノベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン −１−イル］酪酸 調製例39 調製例13と同様にして、パラジウム炭を用いて４−［３−（３−ニトロベンゾ イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル ］酪酸ベンジルを還元することにより、４−［３−（３−アミノベンゾイル）− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］酪酸を 得ることができる。 調製例40 調製例19と同様にして、４−［３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１Ｈ−イ ンダゾール−１−イル］酪酸エチルを得ることができる。 調製例41 調製例２−（２）と同様にして、４−（チエン−２−イル）酪酸をエタノール と反応させて、４−（チエン−２−イル）酪酸エチルを得ることができる。 調製例42 調製例３−（１）と同様にして、３−フェニルチオフェンを塩化エチルスクシ ニルと反応させることにより、４−オキソ−４−（３−フェニルチエン−２−イ ル）酪酸エチルを得ることができる。 調製例43 HgCl2 （0.41g）の濃塩酸（0.2ml）−水（５ml）溶液を撹拌しながら、これ に亜鉛末（4.1g）を加える。10分後、水層をデカンテーションによって除く。 残留物に、水（３ml）、濃塩酸（５ml）、酢酸（１ml）および４−オキソ−４− （３−フェニルチエン−２−イル）酪酸エチル（514mg）のトルエン（５ml）溶 液を加え、混合物を還流下に1.5時間加熱する。冷後、反応混合物をトルエンで 抽出する。有機層を合せ、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１）に付して、４−（３−フェニル チエン−２−イル）酪酸エチル（249mg）を得る。 調製例４と同様にして、対応する出発化合物を塩化３−ニトロベンゾイルと反 応させることにより、下記調製例44および45の化合物を得ることができる。調製例44 ４−［５−（３−ニトロベンゾイル）チエン−２−イル］酪酸エチル 調製例45 ４−［５−（３−ニトロベンゾイル）−３−フェニルチエン−２−イル］酪酸 エチル 調製例17と同様にして、対応するニトロ化合物を還元することにより、下記調 製例46および47の化合物を得ることができる。調製例46 ４−［５−（３−アミノベンゾイル）チエン−２−イル］酪酸エチル 調製例47 ４−［５−（３−アミノベンゾイル）−３−フェニルチエン−２−イル］酪酸 エチル 実施例１ ４−［１−（３−アミノベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３− イル］酪酸（93mg）のジクロロメタン（６ml）溶液に、ジイソプロピルエチルア ミン（0.12ml）およびビス（４−イソブチルフェニル）クロロメタン（109mg） のジクロロメタン（２ml）溶液を加える。外界温度で一夜撹拌後、飽和燐酸二水 素カリウム水溶液および１Ｎ塩酸（0.29ml）により反応を停止させる。混合物を ジクロロメタンで抽出する。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に濃縮する。濃縮物を酢酸エチルを用いての薄層クロマトグラフィーに付 して、４−［１−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベン ゾイル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］酪酸（77mg）を得る。 実施例１と同様にして、対応する出発化合物をビス（４−イソブチルフェニル ）クロロメタンと反応させることにより、下記実施例２〜８に記載の化合物を得 ることができる。実施例２ ４−［１−［４−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］イミタゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］酪酸エチル 実施例３ ４−［３−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］酪酸エチル 実施例４ ４−［３−［４−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］酪酸エチル 実施例５ ４−［３−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］アズレン−１−イル］酪酸エチル 実施例６ ４−［３−［４−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］アズレン−１−イル］酪酸エチル 実施例７ ４−［１−［４−［ビス（４−イソブチルフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］酪酸エチル 実施例８ ４−［１−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］酪酸エチル 実施例９ ４−［１−［４−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］酪酸エチル（120mg）のエタ ノール（５ml）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（0.8ml）を加える。40分間撹拌 後、反応混合物を減圧下に蒸発させる。残留溶液に、燐酸二水素カリウム水溶液 （１ml）と１Ｎ塩酸（0.8ml）を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （溶離剤：酢酸エチル）に付して、４−［１−［４−［ビス（４−イソブチルフ ェニル）メチルアミノ］ベンゾイル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イ ル］酪酸（78mg）を得る。 実施例９と同様にして、対応するエチルエステルを水酸化ナトリウム水溶液を 用いて加水分解することにより、下記実施例10〜15に記載の化合物を得ることが できる。実施例10 ４−［３−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］酪酸 実施例11 ４−［３−［４−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］酪酸 実施例12 ４−［３−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］アズレン−１−イル］酪酸 実施例13 ４−［３−［４−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］アズレン−１−イル］酪酸 実施例14 ４−［１−［４−［ビス（４−イソブチルフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］酪酸 実施例15 ４−［１−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］酪酸 実施例１と同様にして、対応するアミノまたはヒドロキシ化合物をビス（４− イソブチルフェニル）クロロメタンと反応させることにより、下記実施例16〜24 の化合物を得ることができる。実施例16 ４−［３−［４−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］−４−キノロン−１−イル］酪酸 実施例17 ４−［３−［４−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］−４−キノロン−１−イル］酪酸 実施例18 ４−［３−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ 酪酸 実施例19 ４−［３−［４−［ビス（４−イソブチルフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ −１Ｈ−インダゾール−１−イル］酪酸 実施例20 ４−［３−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］酪酸 実施例21 ４−［５−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］チエン−２−イル］酪酸エチル 実施例22 ４−［５−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］−３−フェニルチエン−２−イル］酪酸エチル 実施例23 ４−［３−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］アズレン−１−イル］酪酸 実施例24 ４−［１−［４−［ビス（４−イソブチルフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］酪酸 実施例９と同様にして、水酸化ナトリウム水溶液を用いて対応するエチルエス テル化合物を加水分解することにより、下記実施例25〜27の化合物を得ることが できる。実施例25 ４−［５−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］チエン−２−イル］酪酸 実施例26 ４−［５−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］−３−フェニルチエン−２−イル］酪酸 実施例27 ４−［１−［３−［ビス（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイ ル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］酪酸 調製例48 調製例19と同様にして、４−［１−（４−ヒドロキシベンゾイル）イミダゾ［ １，５−ａ］ピリジン−３−イル］酪酸を得ることができる。 調製例49 塩化４−アセトキシベンゾイル（75mg）と塩化アルミニウム（51mg）とのジク ロロメタン（３ml）溶液に、４−（アズレン−１−イル）酪酸エチル（92mg）の ジクロロメタン（２ml）溶液を加える。室温で１時間撹拌後、混合物を７％塩酸 および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲル クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合物（２：１）で溶出 して、４−［３−（４−アセトキシベンゾイル）アズレン−１−イル］酪酸エチ ル（71mg）を油状物として得る。 調製例50 ４−［３−（４−アセトキシベンゾイル）アズレン−１−イル］酪酸エチル（ 40mg）のエタノール（１ml）溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中60％ジスパージ ョン（５mg）を加える。室温で10分間撹拌後、混合物を７％塩酸中に注ぎ、酢酸 エチル（10ml）で抽出する。有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸 発させて、４−［３−（４−ヒドロキシベンゾイル）アズレン−１−イル］酪酸 エチル（39mg）を油状物として得る。 実施例28 ４−［１−（４−ヒドロキシベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン− ３−イル］酪酸メチル（267mg）、（Ｒ）−１−（４−イソブチルフェニル）ブ タノール（179mg）およびトリフェニルホスフィン（228mg）のテトラヒドロフラ ン（１ml） −トルエン（４ml）混合物中混合物に、−201℃で、アゾジカルボ ン酸ジエチル（0.137ml）を加える。混合物を−20℃で３時間撹拌したのち、酢 酸（0.05ml）を加え、混合物を室温まで暖める。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、３：２）に付 して、（Ｓ）−４−［１−［４−［１−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ］ ベンゾイル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］酪酸メチル（119mg ）を油状物として得る。 実施例29 実施例28と同様にして、対応する出発化合物を（Ｒ）−１−（４−イソブチル フェニル）ブタノールと反応させることにより、（Ｓ）−４−［３−［４−［１ −（４−イソブチルフェニル）ブトキシ］ベンゾイル］アズレン−１−イル］酪 酸エチルを得ることができる。 実施例９と同様にして、水酸化ナトリウム水溶液を用いて対応するエチルエス テルを加水分解することにより、下記実施例30および31に記載の化合物を得るこ とができる。実施例30 （Ｓ）−４−［１−［４−［１−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ］ベン ゾイル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］酪酸 実施例31 （Ｓ）−４−［３−［４−［１−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ］ベン ゾイル］アズレン−１−イル］酪酸 Detailed Description of the Invention Aryl ketones as testosterone 5α-reductase inhibitors Technical field   The present invention relates to a novel heterocyclic compound. More specifically, the present invention , A novel complex having pharmacological actions such as testosterone 5α-reductase inhibitory action Cyclic compounds or their pharmaceutically acceptable salts, their production methods, containing them And a use thereof as a medicine. Disclosure of the invention   Therefore, one object of the present invention is as a testosterone 5α-reductase inhibitor. By providing a useful novel heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is there.   Another object of the present invention is to provide a method for producing the heterocyclic compound or a salt thereof. Is.   Another object of the present invention is to provide said heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is to provide a pharmaceutical composition containing an active ingredient.   Yet another object of the present invention is the prostatic hypertrophy, prostatic disease in humans or animals. Treatment of testosterone 5α-reductase mediated diseases such as alopecia, alopecia and acne Is used as a drug such as a testosterone 5α-reductase inhibitor useful for prevention. It is intended to provide a use of a cyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   The heterocyclic compounds of the present invention are new and can be represented by formula (I) :         R1-A-CO-X-Y-R2              (I) Where R1Is carboxy lower alkyl or protected carboxy lower alkyl And   R2Is an optionally substituted aralkyl,   X is an optionally substituted arylene,   Y is -O- or -N (R6)-[Here, R6Is hydrogen, lower alkyl, substituted Aralkyl, which may be optionally substituted, or an amino protecting group] Dazopyridine, azulene, thiophene, pyrrolo [2,3-b] pyri Derived from gin, quinolone, indazole or dihydrobenzimidazole Divalent radicals, each of which is substituted by one or more suitable substituents May be.   According to the present invention, the object compound (I) and its salt are prepared by the following methods. it can.Method 1 Method 2 Where R1, R2, A, X and Y are each as defined above and R1 aIs protected A carboxy lower alkyl,   R1 bIs carboxy lower alkyl.   Suitable salts of compound (I) are the pharmaceutically acceptable conventional non-toxic salts, They include salts with inorganic bases, for example alkali metal salts (for example sodium Salts, potassium salts, cesium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg calciu) Salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts; salts with organic bases, eg organic Amine salts (eg triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanol Amine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-di Benzylethylenediamine salt, etc.); Inorganic acid addition salts (eg hydrochloride, bromide) Hydrogenates, sulfates, phosphates, etc .; Organic carboxylic acid or sulfonic acid addition salts For example formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methane Sulfonate, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, etc.) , A salt with a base or an acid addition salt, and preferred examples thereof are acid addition salts. It is salt.   Compound (I) has stereoisomers such as optical isomers due to the presence of an asymmetric carbon atom. However, such isomers are also included in the scope of the present invention.   In the description above and below herein, the species that the invention includes within its scope Suitable examples and specific examples of the respective definitions will be described in detail below.   Unless otherwise specified, the term "lower" has 1 to 6 carbon atoms, preferably It means that it is 1-4.   Suitable "lower alkyl" includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl Having 1 carbon atom, such as butyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, and hexyl Straight chain or branched chain of 6 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms 4 of them.   “Carboxy lower alkyl” is substituted with a carboxy group at any position. Further, it means a lower alkyl as described above, and preferable examples thereof include carboxyme Chill, carboxyethyl, carboxypropyl, carboxybutyl, carboxy Examples include pentyl and carboxyhexyl, and among them, carboxy is preferred. Shi (C1~ CFour) Alkyl, particularly preferred is 3-carboxypropyl.   As "protected carboxy lower alkyl", a carboxy group is a conventional Means carboxy lower alkyl as described above protected by a boxy protecting group And the “protected carboxy” portion of the “protected carboxy lower alkyl” Examples include esterified carboxy groups.   A preferred example of the ester moiety of "esterified carboxy" is a lower acetyl group. Rualkyl ester (eg methyl ester, ethyl ester, propyl ester , Isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, tertiary butyl Ester, pentyl ester, hexyl ester, etc.), at least one suitable Lower alkyl ester having various substituents, for example, lower cycloalkyl lower alkyl Killester (eg 1-cyclopropylethyl etc.), lower alkanoyl Xy lower alkyl ester (eg acetoxymethyl ester, propionyl Oxymethyl ester, butyryloxymethyl ester, valeryloxymethyl Ester, pivaloyloxymethyl ester, hexanoyloxymethyl ester , L (or 2) -acetoxyethyl ester, 1 (or 2 or 3) -a Cetoxypropyl ester, 1 (or 2 or 3 or 4) -acetoxybutyrate Ester, 1 (or 2) -propionyloxyethyl ester, l (or 2 or 3) -propionyloxypropyl ester, 1 (or 2) -butyryl Luoxyethyl ester, 1 (or 2) -isobutyryloxyethyl ester 1 (or 2) -pivaloyloxyethyl ester, 1 (or 2) -hexa Noyloxyethyl ester, isobutyryloxymethyl ester, 2-ethyl Butyryloxymethyl ester, 3,3-dimethylbutyryloxymethyl ester 1, 1 (or 2) -pentanoyloxyethyl ester, etc.), lower alkane A sulfonyl lower alkyl ester (such as 2-mesylethyl ester), Mono (or di or tri) halo lower alkyl ester (eg 2-iodoe Chill ester, 2,2,2-trichloroethyl ester, etc.), lower alkoxy Carbonyloxy lower alkyl ester (for example, methoxycarbonyloxime Cylester, ethoxycarbonyloxymethyl ester, 2-methoxycarbo Nyloxyethyl ester, 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester, 1 -Isopropoxycarbonyloxyethyl ester, etc.), phthalidyl Den lower alkyl ester or (5-lower alkyl-2-oxo-1,3-di Oxol-4-yl) lower alkyl ester (for example (5-methyl-2-o) Xo-1,3-dioxol-4-yl) methyl ester, (5-ethyl-2- Oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl ester, (5-propyl- 2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) ethyl ester, etc.); Lucenyl ester (eg vinyl ester, allyl ester, etc.); lower alcohol Quinyl ester (eg ethynyl ester, propynyl ester, etc.); Al-lower alkyl ester optionally having at least one suitable substituent For example, benzyl ester, 4-methoxybenzyl ester, 4-nitrobenzyl ether Stell, phenethyl ester, trityl ester, benzhydryl ester, bi Sus (methoxyphenyl) methyl ester, 3,4-dimethoxybenzyl ester , 4-hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzyl ester, etc.); at least Also an aryl ester which may have one suitable substituent (eg phenyl) Ester, 4-chlorophenyl ester, tolyl ester, tertiary butyl phenyl Ester, xylyl ester, mesityl ester, cumenyl ester, etc.); Examples include conventional ones such as phthalidyl ester.   Preferred examples of “protected carboxy lower alkyl” as defined above, and Is lower alkoxycarbonyl lower alkyl, more preferably 3-lower alkyl. Coxycarbonylpropyl (eg 3-methoxycarbonylpropyl, 3-ethyl Toxycarbonylpropyl, 3-propoxycarbonylpropyl, 3-isopro Poxycarbonylpropyl, 3-butoxycarbonylpropyl, 3-isobutoki Cycarbonylpropyl, 3-tertiary butoxycarbonylpropyl, 3-pentyl Oxycarbonylpropyl, 3-tertiary pentyloxycarbonylpropyl, 3 -Esterified carboxy, such as hexyloxycarbonylpropyl) Lower alkyl is mentioned.   “Aralkyl” in “optionally substituted aralkyl” is Substituted linear or branched C1 ~CTen, Preferably C1, ~ C6Alkyl Means a suitable "optionally substituted aralkyl" as defined above. Aralkyl (eg trityl, benzhydryl, benzyl, phenene) Cyl, naphthylmethyl, 1-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 1-phen Nylbutyl, 1-phenylpentyl, 1-phenylhexyl, 1-phenylhep Chill, 1-phenyloctyl, 1-phenyldecyl, 2,2-dimethyl-1-fu Phenylpropyl, etc.), substituted ar-lower-alkyl, eg as defined above. Lower alkyl, halogen (eg fluoro, chloro, bromo, iodo, etc.), Cyano, carboxy, protected carboxy as above, aryl (eg Phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl etc.), carbamoyl, mono or di low Primary alkylcarbamoyl (eg methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl , Ethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, butylcarbamoyl, t-butyl Rucarbamoyl, etc.), lower alkylarylcarbamoyl (eg isobutyrate) Substituents such as amidated carboxy (eg, ruphenylcarbamoyl) 1 Aralkyl substituted by one or more, preferably 1 to 4, is mentioned.   As a preferred example of the “optionally substituted aralkyl” defined as above, Benzyl, benzhydryl, trityl, phenethyl, 1-phenylethyl , Methylbenzyl, isobutylbenzyl, methylphenylethyl, isobutylphenyl Phenylethyl, methylphenylpropyl, isobutylphenylpropyl, methyl Phenylpentyl, isobutylphenylpentyl, bis (methylphenyl) methyl , Bis (propylphenyl) methyl, bis (butylphenyl) methyl, bis ( Isobutylphenyl) methyl, bis (chlorophenyl) methyl, (cyano) (a Sobutylphenyl) methyl, (carboxy) (isobutylphenyl) methyl, ( Benzyloxycarbonyl) (isobutylphenyl) methyl, (N, N-die Tylcarbamoyl) (isobutylphenyl) methyl, (t-butylcarbamoyl) ) (Isobutylphenyl) methyl, (phenylcarbamoyl) (isobutylphene) Nyl) methyl, (isobutylphenylcarbamoyl) (isobutylphenyl) me And the like, and more preferably bis (lower alkylphenyl) methyl, Particularly preferred is bis (isobutylphenyl) methyl.   Suitable “amino-protecting group” is the conventional one used in the field of peptide chemistry. And a protecting group of That is, lower alkanoyl (eg formyl, acetone) Chill, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, piva Royl, hexanoyl, etc.), lower alkoxycarbonyl (eg methoxycarboxyl) Rubonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, acyl such as t-butoxycarbonyl), ar lower alkyl (such as benzene) Jill, benzhydryl, trityl, etc.) and the like.   The "optionally substituted arylene" means benzene, toluene, xylene, Arenes such as mesitylene and naphthalene, preferably C6~ CTenDerived from Arene Means a divalent radical, which is a halogen, lower alkoxy (or Such as methoxy, ethoxy, propoxy, isobutoxy, butoxy, etc.) It may be substituted by one or more suitable substituents, preferably 1-2. So As preferred examples of 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene Nylene, 5-methyl-1,3-phenylene, 2,3-dimethyl-1,4-phenyl And benzene, 1,2-naphthylene, 3-fluoro-1,4-phenylene and the like. , And more preferred are 1,4-phenylene and 1,3-phenylene.   Suitable “divalent group derived from imidazopyridine” includes imidazo [l, 5-a] Pyridine-1,3-diyl and other imidazo [1,5-a] pyridines Jail is mentioned.   Suitable "divalent group derived from azulene" is azulene-1,3-diyl. Examples include azure sill il.   A suitable “divalent group derived from thiophene” is thien-2,5-diyl. Examples include chienjiil.   A suitable “divalent group derived from pyrrolo [2,3-b] pyridine” is 1 1H-pyrrolo [2, such as H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-1,3-diyl , 3-b] Pyridinediyl.   A suitable "divalent group derived from quinolone" is 4- (1H) -quinolone. 4- (1H) -quinolonediyl such as -1,3-diyl can be mentioned.   Suitable "divalent group derived from indazole" is 1H-indazole. 1H-indazolediyl such as -1,3-diyl.   Suitable “dihydrobenzimidazole-derived divalent group” is 2, 2,3-Di, such as 3-dihydro-1H-benzimidazole-1,3-diyl Hi Doro-1H-benzimidazole diyl may be mentioned.   The above divalent groups are aryl (eg phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl). Etc.), lower alkyl as above, halogen, hydroxy, lower as above Alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.) Optionally substituted by one or more suitable substituents such as Yes.   Suitable "halogen" may be the same as those shown above.   Suitable "protected hydroxy" includes lower alkyl, ar and Examples include lower alkyl and acyloxy.   The production methods 1 and 2 of the objective compound (I) of the present invention are explained in detail below.Method 1   The target compound (I) or a salt thereof is obtained by converting the compound (II) or a salt thereof into a compound (III ) Or its reactive derivative at the hydroxy group or salts thereof. It can be manufactured by   Of compounds (II) and (III) or their reactive derivatives at the hydroxy group Suitable salts may be the same as those exemplified for the compound (I). .   Suitable "reactive derivative at the hydroxy group" of compound (III) includes ha (Eg bromo, chloro, iodo), acyloxy (eg acetoxy) Ci, mesyloxy, tosyloxy, etc.) and the like.   This reaction is usually performed with chloroform, dichloromethane, benzene, N, N-dimension. Tylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, diethyl ether Performed in a solvent such as tellurium or any other solvent that does not adversely affect the reaction. It   The reaction is based on alkali metal hydroxide [eg sodium hydroxide, potassium hydroxide Etc.], alkali metal carbonates [eg sodium carbonate, potassium carbonate, etc.], Alkali metal bicarbonate [eg sodium bicarbonate, potassium bicarbonate], Lucari metal hydride (eg sodium hydride, potassium hydride etc.), tri Lower alkyl amine [eg trimethylamine, triethylamine, diisoprene Ropylethylamine etc.], pyridine or its derivatives [eg picoline, ru The presence of an inorganic or organic base such as [Tidine, 4-dimethylaminopyridine, etc.] It can be carried out in the field. If the base used is a liquid, use it as a solvent. Can also be used as   In addition, this reaction involves the presence of a conventional condensing agent capable of condensing an alcohol and an amine. It can be carried out below.   The reaction temperature is not particularly limited, and may be cooled, room temperature, or heated or heated. You can take action.Method 2   The target compound (Ib) or a salt thereof is the compound (Ia) or a salt thereof1 aTo It can be produced by subjecting it to a carboxy-protecting group elimination reaction.   Suitable salts of the compounds (I-a) and (I-b) are the following compounds (I). The same as those exemplified above can be mentioned.   In this elimination reaction, conventional methods for eliminating a carboxy protecting group, such as hydrolysis and reduction, are used. Originally, elimination using a Lewis acid can be applied. Carboxy protecting group is ester Sometimes it is necessary to eliminate it by hydrolysis or elimination with a Lewis acid. You can Hydrolysis is preferably carried out in the presence of bases or acids.   Suitable bases include, for example, alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide). Sodium, potassium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (eg hydroxide Gnesium, calcium hydroxide, etc., alkali metal carbonates (eg sodium carbonate) Lithium, potassium carbonate, etc.), alkaline earth metal carbonates (eg magnesia carbonate) Um, calcium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonates (eg sodium bicarbonate) Aluminum, potassium bicarbonate, etc., alkali metal acetates (eg sodium acetate, vinegar) Potassium phosphate), alkaline earth metal phosphates (eg magnesium phosphate, phosphoric acid) Potassium, etc., alkali metal hydrogen phosphates (eg disodium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as dipotassium hydrogenate). Hydrolysis with base Shall be carried out in water or a hydrophilic organic solvent or a mixed solvent composed of these. There are many.   Suitable acids include organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, benzoic acid. Etc.) and inorganic acids (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.).   This hydrolysis usually involves alcohols (eg methanol, ethanol, etc.), Tetrahydrofuran, organic solvent such as N, N-dimethylformamide, water or It implements in the mixed solvent which consists of these.   The reaction temperature is not particularly limited, and depends on the type of carboxy protecting group and the elimination method. It can be selected appropriately.   The elimination using a Lewis acid is performed by eliminating the substituted or unsubstituted ar lower alkyl ester. Preferably, the compound (Ia) or a salt thereof is separated with boron trihalide. For example, boron trichloride, boron trifluoride, etc.), titanium tetrahalide (for example, titanium tetrachloride Tin, titanium tetrabromide, etc., tin tetrahalide (eg tin tetrachloride, tin tetrabromide, etc.) ), Aluminum halides (eg aluminum chloride, aluminum bromide, etc. Etc.), trihaloacetic acid (eg trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) It is carried out by reacting with a Lewis acid. This elimination reaction is (Eg, anisole, phenol, etc.) , Nitroalkanes (eg nitromethane, nitroethane, etc.), halogenated amines Ruylene (eg methylene chloride, ethylene chloride, etc.), diethyl ether, diethylene It is carried out in carbon sulfide or any other solvent that does not adversely influence the reaction. these The solvents may be used as a mixture thereof.   The reduction may be performed with a halo lower alkyl (eg, 2-iodoethyl, 2,2,2-tricoke). Ester such as loroethyl, lower alkyl (such as benzyl) ester It can be preferably applied to the detachment of rust.   The reduction method applicable to the elimination reaction is, for example, metal (eg, zinc, zinc Amalgam) or chromium compound salts (eg chromium chloride, acetate acetate) Rom) and organic or inorganic acids (eg acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid, etc.) And conventional metal catalysts (eg palladium on charcoal, Raney (For example, nickel) by a conventional method.   The reaction temperature is not particularly limited, but is usually under cooling, at ambient temperature, or under heating. Below, the reaction is carried out.   The target compound (I) thus produced can be prepared according to a conventional method, for example It can be isolated and purified by precipitation, fractional crystallization, recrystallization, chromatography and the like.   The object compound (I) of the present invention can be converted into its salt by a conventional method.   For optically active compounds, select the optically active starting compound by a conventional method of optical resolution. By doing so, it can be manufactured.   The starting compound (II) can be prepared by the following methods or ordinary methods which will be described in detail in Preparation Examples below. Can be prepared.Method A Method B Method C Method D Method E Method F Where R1, R1 a, R1 b, A and X are each as defined above, Z1, Z2And Z3Are each hydrogen,   Ya is nitro or protected hydroxy,   Yb is a protected hydroxy.   Methods A, B and C can be carried out according to conventional methods.   The object compound (I) of the present invention is a testosterone 5α-reductase inhibitor. Useful for prostatic hypertrophy, prostatosis, prostate cancer, alopecia, hirsutism (eg Hirsutism, etc., androgenetic alopecia (eg androgenetic alopecia), acne (ta Acne vulgaris, papules, etc.) and other testosterone such as hyperandrogens It is effective against 5α-reductase-mediated diseases.   In order to demonstrate the usefulness of the objective compound (I), the pharmacological activity of the representative compound of the present invention is shown. The sex is shown below. [1]Test compound   4- [3- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi Lu] imidazo [1,5-a] pyridin-1-yl] butyric acid [2]Rat testosterone 5α-reductase inhibitory effect Test method i) Material   1, 2, 6, 7-3H-testosterone (85-105 Ci / mmol): 1,2, 6,7-3H-testosterone (85-105 Ci / mmol) is equivalent to testosterone 85-105Ci per Limol 1, 2, 6, 7-31,2 containing H-testosterone , 6, 7-3It is a mixture of H-testosterone and testosterone. Buy from New England Nuclear, Inc. in Boston, CH . Aquasol-2 (Aquasol-2-Universal LSC Cocktail):   Trademark, New England Nuclear in Boston, Massachusetts, USA Purchased from the company. ii) Preparation of prostate testosterone 5α-reductase   Male adult Sprague-Gaudrey rats (7-8 weeks old) were treated with diethyl ether. To slaughter. The ventral prostate is peeled off, the capsule is removed and their total volume is reduced to a few millimeters. 1 liter of ice-cold medium A (0.32M sucrose, 0.1mM dithiothreitol, 20mM phosphorus Determined by the substitution method in sodium acidate, pH 6.5). Unless stated otherwise, All the operations below are performed at 0 to 4 ° C. Drain prostate, shred, 3-4 times larger than tissue Homogenize with a Pyrex glass homogenizer in a volume of Medium A. Fraction the homogenate by fractional centrifugation at 3,000 g for 15 minutes. Got pe Resuspend lett in medium A. Store the suspension (20-30mg protein / ml) at -80 ℃ It iii) Testosterone 5α-reductase assay   The reaction solution is 1 mM dithiothreitol, 40 mM sodium phosphate (pH 6.5), 50 μm. MNADPH, 1, 2, 6, 7-3H-testosterone / testosterone (2.2 x 10-9 M) and the suspension prepared above (protein 0.8 mg), total volume 565 μl It The test compound was added in 10 μl of 10% ethanol and added to the control tube. Add an equal volume of 10% ethanol. The enzyme suspension is added to start the reaction. 37 ° C After incubation for 10 minutes at 1, the reaction solution is extracted with 1 ml of ethyl acetate. vinegar 50 μl of the ethyl acid phase was added to a Merck silica plastic plate Kieselgel 60F.254 And ethyl acetate: cyclohexane (1: 1) as a developing solvent system Attached to tography. Air-dry the plastic sheet with testosterone and 5α Trim the area of dihydrotestosterone. Packard Scintillation Cow Radioactivity in 25 ml of Aquasol Is measured and the inhibition rate is calculated. [3]Test results         IC50= 3.0 × 10-9(M) For the purpose of therapeutic or prophylactic administration, the object compound (I) of the present invention or a pharmaceutical agent thereof is used. Acceptable salts are used in the form of conventional pharmaceutical preparations, which are As an active ingredient, it can be used for oral, parenteral, topical or topical administration. With a pharmaceutically acceptable carrier such as a suitable solid or liquid organic or inorganic excipient. It is a mixture. The pharmaceutical preparation includes tablets, granules, powders, capsules and suppositories. Solutions, suspensions, whites, even in solid or semi-solid form such as medicines, creams and ointments It may be liquid such as a poultice, a pore preparation, a limonade agent, and a lotion.   If necessary, supplementary substances, adjuvants, stabilizers, moisturizers, and other conventional additives may be added to the above formulation. Additives such as lactose, citric acid, tartaric acid, stearic acid, stearic acid Gnesium, clay, sucrose, cornstarch, talc, gelatin, agar, bait Contains Kuching, peanut oil, olive oil, cocoa butter, ethylene glycol, etc. be able to.   The dose of the compound (I) depends on the patient's age, condition, type of disease, and the compound (I) to be applied. ) Changes depending on the type, and also depends on them. Generally one day An amount of between 0.0 lmg and about 500 mg or more can be administered for each disease. Eye of the invention As an average single dose of the compound, about 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 20 mg, 5 0 mg, 100 mg can be used in the treatment of various diseases.   The following Preparations and Examples are provided to further illustrate the present invention by way of example. Things.Preparation example 1 (1) A solution of 2- (aminomethyl) pyridine (1.74 g) in pyridine (5 ml) was added to the external environment. At temperature, glutaric anhydride (1.84 g) is added. After stirring for 2 hours, collect the resulting solid , Washed with dichloromethane, 4- [N- (2-pyridylmethyl) carbamoyl] Butyric acid (3.38 g) is obtained. (2) Add 4- [N- (2-pyridylmethyl) carbamoyl] butyric acid (3.38 g). Add camphorsulfonic acid (3.8g) to the suspension in Nol (100ml) . After 10 minutes, return the mixture using a reflux condenser with 3Å molecular sieves. Heat down. After 3 hours, the mixture was evaporated and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added. Dilute with liquid and then extract with ethyl acetate. Wash the organic layer with saline and wash with sodium sulfate. Dry with lymium and evaporate under reduced pressure to give 4- [N- (2-pyridylmethyl) calcium. Vamoyl] ethyl butyrate (3.22 g) is obtained. (3) Ethyl 4- [N- (2-pyridylmethyl) carbamoyl] butyrate (692 mg) A solution of benzene (5 ml) with and phosphorus oxychloride (1.4 ml) is heated under reflux for 5 hours. . Next, water is added to the cooled mixture, the resulting solution is made basic and extracted with ether. Put out. The separated organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Evaporate. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: ethyl acetate). And ethyl 4- (imidazo [1,5-a] pyridin-3-ylbutyrate (638 mg ) Get. Preparation example 2 (1) Di- (2-carboxyethyl) triphenylphosphonium chloride (6.87g) To a solution of methylformamide (20 ml) at ambient temperature, sodium hydride (1.48 g, 60% in mineral oil). After 20 minutes, add 1-formylimidazo [1,5-a] Pyridine (2.46g) is added and the mixture is stirred at 30 ° C for 1 hour. Add ice to the mixture Acidify to pH 5 with 1N hydrochloric acid and extract with ethyl acetate. Wash the organic layer with saline, Dry and evaporate. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: chloro Formomethanol mixture, 9: 1) to give 4- (imidazo [1,5-a] Pyridin-1yl) -trans-3-butenoic acid (613 mg) is obtained. (2) 4- (imidazo [1,5-a] pyridin-1-yl) -trans-3-bu Ethanol (100 ml) solution of formic acid (1.91 g), calfersulfonic acid (2.4 g) The mixture was refluxed using a reflux condenser containing 3Å molecular sieves. Heat to. After 2 hours, the mixture was evaporated and diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Dilute and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed with brine, dried over sodium sulfate. , Evaporated under reduced pressure. Silica gel chromatography of the residue (eluent: acetic acid Ethyl) to give 4- (imidazo [1,5-a] pyridin-1-yl) -tra. Obtained ethyl-3-butenoate (1.2 g). (3) 4- (imidazo [1,5-a] pyridin-1-yl) -trans-3-bu Ethanol tenate (1.2g) in ethanol (5ml) solution, 10% palladium on charcoal (200mg ) Is added and the mixture is stirred under a hydrogen atmosphere (4 atm) for 2 hours. The reaction mixture is Filter through a layer of light and remove the solvent from the filtrate under reduced pressure to give 4- (imidazo [ Ethyl 1,5-a] pyridin-1-yl) butyrate (1.05 g) is obtained. Preparation example 3 (1) Stir a solution of ethylsuccinyl chloride (836 mg) in dichloromethane (30 ml). While adding aluminum chloride (831 mg) at ambient temperature. 10 minutes later, Add azulene (503 mg) in dichloromethane. 1 hour later, add ice to it , The mixture is extracted with chloroform. The organic layer is washed with water and sodium hydrogen carbonate And washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Remove the residue Subjected to lica gel chromatography, 4- (azulen-1-yl) -4-oxy Obtain ethyl sobutyrate (422 mg). (2) Tetra of ethyl 4- (azulen-1-yl) -4-oxobutyrate (206 mg) Hydrofuran (3 ml) solution at 0 ° C. in diborane 1M tetrahydrofuran solution Add (1.37 ml). Stir at ambient temperature for 20 minutes, then at 50 ° C for 20 minutes, then The reaction is stopped with an aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate at ℃. Reaction mixture with ether Extract with. The separated organic layer was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, Dry over sodium sulfate and evaporate under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel. Raffy (eluent: hexane-ethyl acetate mixture, 2: 1) was added to give 4- (acetone). Ethylene dulen-1-yl) butyrate (96 mg) is obtained. Preparation Example 4   A solution of 3-nitrobenzoyl chloride (713 mg) in 1,2-dichloroethane (5 ml) Aluminum chloride (650 mg) is added to. 10 minutes later, there, 4- (imidazo [ Ethyl 1,5-a] pyridin-3-yl) butyrate (405 mg) Tan solution (5 ml) is added. The resulting mixture is heated under reflux for 6 hours. The mixture Dilute with ethyl acetate and wash with water, saturated aqueous sodium bicarbonate and brine. The solution is dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. Residue Silica gel chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate mixture, 1: 2 ) To 4- [1- (3-nitrobenzoyl) imidazo [1,5-a] pyri Ethyl zin-3-yl] butyrate (240 mg) is obtained. In the same manner as in Preparation Example 4, the compounds described in Preparation Examples 5 to 11 below can be obtained. .Preparation Example 5   4- [1- (4-nitrobenzoyl) imidazo [1,5-a] pyridine-3- Il] ethyl butyrate Preparation Example 6   4- [3- (3-nitrobenzoyl) imidazo [1,5-a] pyridine-1- Il] ethyl butyrate Preparation Example 7   4- [3- (4-nitrobenzoyl) imidazo [l, 5-a] pyridine-1- Il] ethyl butyrate Preparation Example 8   Ethyl 4- [3- (3-nitrobenzoyl) azulen-1-yl] butyrate Preparation Example 9   Ethyl 4- [3- (4-nitrobenzoyl) azulen-1-yl] butyrate Preparation example 10   4- [1- (4-methoxybenzoyl) imidazo [1,5-a] pyridine-3 -Yl] ethyl butyrate Preparation Example 11   4- [1- (3-methoxybenzoyl) imidazo [1,5-a] pyridine-3 -Yl] ethyl butyrate Preparation example 12   4- [1- (3-nitrobenzoyl) imidazo [1,5-a] pyridine-3- [Ill] ethyl butyrate in ethanol (10 ml) in 4N sodium hydroxide (1.9 ml ) Is added and the mixture is heated under reflux for 40 minutes. After removing the organic solvent under reduced pressure, Acidify the aqueous solution with saturated aqueous potassium dihydrogenphosphate and extract with ethyl acetate. . The organic layer is washed with brine and dried over sodium sulfate. Remove the solvent under reduced pressure , 4- [1- (3-nitrobenzoyl) imidazo [1,5-a] pyridine-3 -Yl] butyric acid (638 mg) is obtained. Preparation Example 13   4- [l- (3-nitrobenzoyl) imidazo [1,5-a] pyridine-3- Il] butyric acid (93 mg) in dioxane-ethanol (5 ml; 1: 1), 10% Add radium charcoal (15 mg) and stir the mixture under a hydrogen atmosphere (4 atm) for 3 hours. It The reaction mixture is filtered through a Celite bed. Remove the solvent under reduced pressure to give 4- [1- (3-aminobenzoyl) imidazo [1,5-a] pyridin-3-yl] Butyric acid (94 mg) is obtained. In the same manner as in Preparation Example 13, the compounds described in Preparation Examples 14 to 16 below can be obtained.Preparation Example 14   4- [1- (4-aminobenzoyl) imidazo [1,5-a] pyridine-3- Il] ethyl butyrate Preparation Example 15   4- [3- (3-aminobenzoyl) imidazo [1,5-a] pyridine-1- Il] ethyl butyrate Preparation Example 16   4- [3- (4-aminobenzoyl) imidazo [1,5-a] pyridine-1- Il] ethyl butyrate Preparation Example 17   Ethyl 4- [3- (3-nitrobenzoyl) azulen-1-yl] butyrate (200m g) was suspended in ethanol (2.5 ml) and water (2 ml), to which iron powder was added under stirring. (166 mg) and ferrous sulfate heptahydrate (16 mg) were added, and the mixture was refluxed for 1 hour. heat. The reaction mixture is cooled and extracted with chloroform. Organic layer is water, hydrogen carbonate Wash with aqueous sodium chloride solution and brine and evaporate under reduced pressure to give 4- [3- (3- Ethyl aminobenzoyl) azulen-1-yl] butyrate (179 mg) is obtained. Preparation Example 18   In the same manner as in Preparation Example 17, 4- [3- (4-aminobenzoyl) azulen-1- [Ill] ethyl butyrate can be obtained. Preparation Example 19   4- [1- (4-methoxybenzoyl) imidazo [1,5-a] pyridine-3 -Yyl] ethyl butyrate in dichloromethane (10 ml) -ethanethiol (1.0 ml) solution At 0 ° C., aluminum chloride (1.5 g) is added. After stirring for 40 minutes, evaporate the solvent To remove and pour the residue into ice. Collect the resulting solids and collect water, ethanol and Wash sequentially with dichloromethane, then dry in a vacuum desiccator, 4- [1- ( 4-hydroxybenzoyl) imidazo [1,5-a] pyridin-3-yl] butyric acid Obtain ethyl (618 mg). Preparation example 20   In the same manner as in Preparation Example 19, 4- [1- (3-hydroxybenzoyl) imidazo [ Ethyl 1,5-a] pyridin-3-yl] butyrate can be obtained. Preparation example 21 (1) Ethyl 3- (3-nitrophenyl) -3-oxopropionate (4.0 g), A mixture of triethyl orthoformate (4.21 ml) and acetic anhydride (4.77 ml) was added to the mixture. Heat at 0 ° C. for 4 hours. After evaporating the solvent, the residue is chromatographed on silica gel. Attach to Raffy. Elute with hexane-ethyl acetate mixture (4: 1) to give 2- ( Toxymethylene) -3- (3-nitrophenyl) -3-oxopropionic acid ethyl ester (3.73 g) as an oil. (2) 2- (ethoxymethylene) -3- (3-nitrophenyl) -3-oxop In ethyl chloroformate (3.65g) and aniline (1.13ml) in chloroform (20ml) The mixture is stirred at 25 ° C for 1 hour. The precipitated crystals are collected by filtration, and 3- (3-nitrofuran Ethenyl) -3-oxo-2- (phenylaminomethylene) propionate ethyl (3.4g) is obtained. (3) 3- (3-Nitrophenyl) -3-oxo-2- (phenylaminomethylyl) Solution of ethyl propionate (1.0 g) in diphenyl ether (10 ml) at 180 ° C Heat for 4 hours and allow the reaction mixture to cool to 25 ° C. The precipitate is collected by filtration and 3- (3- Trobenzoyl) -4-quinolone (315 mg) is obtained. Preparation Example 22 (1) In the same manner as in Preparation Example 21- (1), 2- (ethoxymethylene) -3- (4- Ethyl nitrophenyl) -3-oxopropionate can be obtained. (2) In the same manner as in Preparation Example 21- (2), 3- (4-nitrophenyl) -3-oxy was used. Methyl so-2- (phenylaminomethylene) propionate can be obtained. (3) In the same manner as in Preparation Example 21- (3), 3- (4-nitrobenzoyl) -4-quinone was used. You can get Noron. Preparation Example 23   3- (3-nitrobenzoyl) -4-quinolone (300 mg), 4-bromobutyric acid N, N-Dimethylformamide of chill (0.29 ml) and potassium carbonate (423 mg) The mixture in (10 ml) is stirred at 50 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was mixed with ethyl acetate and 1N salt. Pour into mixture with acid. Separate the organic layer, wash with water and brine, wash with magnesium sulfate. Dry with um and evaporate. The residue was chromatographed on silica gel (30g). Attach. Elute with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 4) to give 4- [3- (3-diethylamine). Yellow crystals of ethyl trobenzoyl) -4-quinolone-1-yl] butyrate (358 mg) Get as.   The corresponding starting compound was reacted with ethyl 4-bromobutyrate as in Preparation 23. By doing so, the compounds described in Preparation Examples 24 to 27 below can be obtained.Preparation Example 24   Ethyl 4- [3- (4-nitrobenzoyl) -4-quinolone-1-yl] butyrate Preparation Example 25   4- [3- (3-nitrobenzoyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -1-yl] ethyl butyrate Preparation Example 26   Ethyl 4- (3-carboxy-1H-indazol-1-yl) butyrate Preparation Example 27   4- [3- (1-methylvinyl) -2,3-dihydro-2-oxo-1H-be Nzoimidazol-1-yl] benzyl butyrate Preparation example 28   4- [3- (1-methylvinyl) -2,3-dihydro-2-oxo-1H-be Benzimidazol-1-yl] benzyl butyrate (980 mg) in tetrahydrofuran (1 0 ml) solution, water (10 ml) and sulfuric acid (2 ml) are added, and the mixture is kept at 25 ° C for 2 hours. Stir. The reaction mixture is partitioned between ether and water. Separate the organic layer and wash with water. And washed with brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, it remains The product is subjected to silica gel chromatography. Elute with 20% ethyl acetate in hexane Then, 4- (2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazole-1- Yield) benzyl butyrate (342 mg) is obtained as an oil. Preparation Example 29   A solution of 3-nitrobenzoyl chloride (230 mg) in dichloromethane (5 ml) was added to 4- (2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) butyric acid Benzyl (320 mg), diisopropylethylamine (0.36 ml) and 4- (dim Add a mixture of tylamino) pyridine (25 mg) in dichloromethane (10 ml) at 25 ° C. Get After stirring at 25 ° C. overnight, the reaction mixture is poured into ethyl acetate-1N hydrochloric acid mixture. The organic layer is separated, washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. Solvent After evaporation, the residue is chromatographed on silica gel. In hexane Elute with 20% ethyl acetate to give 4- [3- (3-nitrobenzyl) -2,3-dihydric acid. Benzyl-2-oxo-1-H-benzimidazol-1-yl] butyrate (331 mg) as an oil. Preparation Example 30 (1) Ethyl 4- (3-carboxy-1H-indazol-1-yl) butyrate (99 To a solution of 0 mg) in dichloromethane (20 ml), oxalyl chloride (0.33 ml) and N, N- Dimethylformamide (1 drop) is added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 2 hours. solvent Was evaporated to give 4- [3- (chloroformyl) -1H-indazol-1-yl ] Ethyl butyrate (1.02 g) is obtained as a yellow solid. This is, without further purification, Used in the next step. (2) 4- [3- (chloroformyl) -1H-indazol-1-yl] butyric acid Chill (350mg) in anisole (10ml) solution at 25 ℃, aluminum chloride (475mg ) Is added and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture is ethyl acetate-1N salt Pour into the acid mixture. The organic layer is separated, washed with water and brine, magnesium sulfate. To dry. The solvent is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel. Elute with ethyl acetate-hexane mixture (1: 4) to give 4- [3- (4-methoxy) Ethyl benzoyl) -1H-indazol-1-yl] butyrate (224 mg) as an oil Get it. Preparation Example 31   Preparation example of 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine and 3-nitrobenzoyl chloride 4- (3-nitrobenzoyl) -1H-pyrrolo [2 , 3-b] Pyridine can be obtained.   In the same manner as in Preparative Example 12, the compounds of the following Preparative Examples 32 to 35 were converted into corresponding ethyl esters Can be obtained fromPreparation Example 32   4- [3- (3-nitrobenzoyl) -4-quinolone-1-yl] butyric acid Preparation Example 33   4- [3- (4-nitrobenzoyl) -4-quinolone-1-yl] butyric acid Preparation Example 34   4- [3- (4-hydroxybenzoyl) -1H-indazol-1-yl] Butyric acid Preparation Example 35   4- [3- (3-nitrobenzoyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -1-yl] butyric acid   The corresponding nitro compound is reduced with palladium charcoal in the same manner as in Preparation Example 13. By doing so, the compounds of the following Preparation Examples 36 to 38 can be obtained.Preparation Example 36   4- [3- (3-aminobenzoyl) -4-quinolone-1-yl] butyric acid Preparation Example 37   4- [3- (4-aminobenzoyl-4-quinolone-1-yl] butyric acid Preparation Example 38   4- [3- (3-aminobenzoyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine -1-yl] butyric acid Preparation Example 39   In the same manner as in Preparation Example 13, using palladium charcoal, 4- [3- (3-nitrobenzoic acid was used. Yl) -2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl ] By reducing benzyl butyrate, 4- [3- (3-aminobenzoyl)- 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl] butyric acid Obtainable. Preparation Example 40   In the same manner as in Preparation Example 19, 4- [3- (4-hydroxybenzoyl) -1H-yl Ethyl danazol-1-yl] butyrate can be obtained. Preparation Example 41   In the same manner as in Preparation Example 2- (2), ethanol was added to 4- (thien-2-yl) butyric acid. Can be reacted with to obtain ethyl 4- (thien-2-yl) butyrate. Preparation Example 42   In the same manner as in Preparation Example 3- (1), 3-phenylthiophene was added to ethylsuccinyl chloride. 4-oxo-4- (3-phenylthien-2-yl) by reacting with nil. Le) ethyl butyrate can be obtained. Preparation Example 43   HgCl2  While stirring a solution of (0.41 g) in concentrated hydrochloric acid (0.2 ml) -water (5 ml), Add zinc dust (4.1g) to. After 10 minutes, decant the aqueous layer. To the residue was added water (3 ml), concentrated hydrochloric acid (5 ml), acetic acid (1 ml) and 4-oxo-4-. A solution of ethyl (3-phenylthien-2-yl) butyrate (514 mg) in toluene (5 ml) Liquid is added and the mixture is heated under reflux for 1.5 hours. After cooling the reaction mixture with toluene Extract. Combine the organic layers, wash with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, Dry over sodium sulfate and evaporate under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel. Raffy (hexane: dichloromethane = 1: 1) was added to give 4- (3-phenyl). Ethyl thien-2-yl) butyrate (249 mg) is obtained.   The corresponding starting compound was treated with 3-nitrobenzoyl chloride in the same manner as in Preparation Example 4. The compounds of Preparation Examples 44 and 45 below can be obtained by applying the reaction.Preparation Example 44   Ethyl 4- [5- (3-nitrobenzoyl) thien-2-yl] butyrate Preparation Example 45   4- [5- (3-nitrobenzoyl) -3-phenylthien-2-yl] butyric acid ethyl   In the same manner as in Preparation Example 17, by reducing the corresponding nitro compound, the following The compounds of Preparations 46 and 47 can be obtained.Preparation Example 46   Ethyl 4- [5- (3-aminobenzoyl) thien-2-yl] butyrate Preparation Example 47   4- [5- (3-aminobenzoyl) -3-phenylthien-2-yl] butyric acid ethyl Example 1   4- [1- (3-aminobenzoyl) imidazo [1,5-a] pyridine-3- Ill] butyric acid (93 mg) in dichloromethane (6 ml), diisopropylethyl acetate Min (0.12 ml) and bis (4-isobutylphenyl) chloromethane (109 mg) Of dichloromethane (2 ml) is added. After stirring overnight at ambient temperature, dilute saturated phosphoric acid The reaction is stopped with aqueous potassium solution and 1N hydrochloric acid (0.29 ml). The mixture Extract with dichloromethane. The organic layer is washed with brine, dried over sodium sulfate, Concentrate under reduced pressure. The concentrate was subjected to thin layer chromatography using ethyl acetate. Then, 4- [1- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] ben Zoyl] imidazo [1,5-a] pyridin-3-yl] butyric acid (77 mg) is obtained.   The corresponding starting compound was bis (4-isobutylphenyl) in the same manner as in Example 1. ) By reacting with chloromethane, the compounds described in Examples 2 to 8 below are obtained. Can beExample 2   4- [1- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi Lu] imitazo [1,5-a] pyridin-3-yl] ethyl butyrate Example 3   4- [3- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi Ethyl] imidazo [1,5-a] pyridin-1-yl] butyrate Example 4   4- [3- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi Ethyl] imidazo [1,5-a] pyridin-1-yl] butyrate Example 5   4- [3- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi Lu] azulen-1-yl] ethyl butyrate Example 6   4- [3- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi Lu] azulen-1-yl] ethyl butyrate Example 7   4- [1- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl] Ethyl imidazo [1,5-a] pyridin-3-yl] butyrate Example 8   4- [1- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl] Ethyl imidazo [1,5-a] pyridin-3-yl] butyrate Example 9   4- [1- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi Ethyl] imidazo [1,5-a] pyridin-3-yl] butyrate (120 mg) To the nol (5 ml) solution is added 1N sodium hydroxide (0.8 ml). Stir for 40 minutes Afterwards, the reaction mixture is evaporated under reduced pressure. To the remaining solution, potassium dihydrogen phosphate aqueous solution (1 ml) and 1N hydrochloric acid (0.8 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is Dry with thorium. The solvent is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel. (Eluent: ethyl acetate) to give 4- [1- [4- [bis (4-isobutylphene). Phenyl) methylamino] benzoyl] imidazo [1,5-a] pyridin-3-i [L] butyric acid (78 mg) is obtained.   In the same manner as in Example 9, the corresponding ethyl ester was treated with an aqueous sodium hydroxide solution. The compound described in Examples 10 to 15 below can be obtained by hydrolysis using it can.Example 10   4- [3- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi Lu] imidazo [1,5-a] pyridin-1-yl] butyric acid Example 11   4- [3- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi Lu] imidazo [1,5-a] pyridin-1-yl] butyric acid Example 12   4- [3- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi Lu] azulen-1-yl] butyric acid Example 13   4- [3- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi Lu] azulen-1-yl] butyric acid Example 14   4- [1- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl] Imidazo [1,5-a] pyridin-1-yl] butyric acid Example 15   4- [1- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl] Imidazo [1,5-a] pyridin-3-yl] butyric acid   In the same manner as in Example 1, the corresponding amino or hydroxy compound was added to bis (4- Isobutylphenyl) chloromethane to give the following Examples 16-24 Can be obtained.Example 16   4- [3- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi ]]-4-Quinol-1-yl] butyric acid Example 17   4- [3- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi ]]-4-Quinol-1-yl] butyric acid Example 18   4- [3- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi ] -2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl] Butyric acid Example 19   4- [3- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl] -1H-indazol-1-yl] butyric acid Example 20   4- [3- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi L] -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl] butyric acid Example 21   4- [5- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi Lu] thien-2-yl] ethyl butyrate Example 22   4- [5- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi ]]-3-Phenylthien-2-yl] ethyl butyrate Example 23   4- [3- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi Lu] azulen-1-yl] butyric acid Example 24   4- [1- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl] Imidazo [1,5-a] pyridin-1-yl] butyric acid   As in Example 9, the corresponding ethyl ester was prepared using an aqueous solution of sodium hydroxide. By hydrolyzing the tellurium compound, it is possible to obtain the compounds of Examples 25 to 27 below. it can.Example 25   4- [5- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi Lu] thien-2-yl] butyric acid Example 26   4- [5- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi ]]-3-Phenylthien-2-yl] butyric acid Example 27   4- [1- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoi Lu] imidazo [1,5-a] pyridin-3-yl] butyric acid Preparation Example 48   In the same manner as in Preparation Example 19, 4- [1- (4-hydroxybenzoyl) imidazo [ 1,5-a] Pyridin-3-yl] butyric acid can be obtained. Preparation Example 49   Diacetate of 4-acetoxybenzoyl chloride (75 mg) and aluminum chloride (51 mg) To a solution of loromethane (3 ml) was added ethyl 4- (azulen-1-yl) butyrate (92 mg). Add a solution of dichloromethane (2 ml). After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was mixed with 7% hydrochloric acid. And washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. Silica gel residue Chromatograph and elute with n-hexane-ethyl acetate mixture (2: 1). Then, 4- [3- (4-acetoxybenzoyl) azulen-1-yl] butyric acid ethyl ester (71 mg) as an oil. Preparation Example 50   Ethyl 4- [3- (4-acetoxybenzoyl) azulen-1-yl] butyrate ( 40 mg) in ethanol (1 ml), sodium hydride 60% disparg in mineral oil Yon (5 mg). After stirring at room temperature for 10 minutes, the mixture was poured into 7% hydrochloric acid and treated with acetic acid. Extract with ethyl (10 ml). The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and steamed. To give 4- [3- (4-hydroxybenzoyl) azulen-1-yl] butyric acid Ethyl (39 mg) is obtained as an oil. Example 28   4- [1- (4-hydroxybenzoyl) imidazo [1,5-a] pyridine- 3-yl] methyl butyrate (267 mg), (R) -1- (4-isobutylphenyl) bu Tetrahydrofuran of tanol (179mg) and triphenylphosphine (228mg) A mixture of benzene (1 ml) -toluene (4 ml) was added to the mixture at -201 ° C. Add diethyl acidate (0.137 ml). The mixture was stirred at -20 ° C for 3 hours and then vinegar Acid (0.05 ml) is added and the mixture is warmed to room temperature. Evaporate the solvent under reduced pressure and leave The product was subjected to silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate, 3: 2). Then, (S) -4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) butoxy]] Methyl benzoyl] imidazo [1,5-a] pyridin-3-yl] butyrate (119mg ) As an oil. Example 29   In a manner similar to Example 28, the corresponding starting compound was converted to (R) -1- (4-isobutyl). By reacting with (phenyl) butanol, (S) -4- [3- [4- [1 -(4-isobutylphenyl) butoxy] benzoyl] azulen-1-yl] butyrate Ethyl acid can be obtained.   As in Example 9, the corresponding ethyl ester was prepared using an aqueous solution of sodium hydroxide. Hydrolysis of the tellurium gives the compounds described in Examples 30 and 31 below. You canExample 30   (S) -4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) butoxy] ben Zoyl] imidazo [1,5-a] pyridin-3-yl] butyric acid Example 31   (S) -4- [3- [4- [1- (4-isobutylphenyl) butoxy] ben Zoyl] azulen-1-yl] butyric acid

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＡ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 67/31 69/738 Ｚ 9546−4Ｈ 225/22 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 215/56 7019−4Ｃ 231/56 Ｃ 7019−4Ｃ 235/26 Ｃ 7019−4Ｃ 333/38 9455−4Ｃ 471/04 １０４ Ｚ 7602−4Ｃ １０８ Ｘ 7602−4Ｃ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI A61K 31/47 ADA 9454-4C C07C 67/31 69/738 Z 9546-4H 225/22 7457-4H C07D 215 / 56 7019-4C 231/56 C 7019-4C 235/26 C 7019-4C 333/38 9455-4C 471/04 104 Z 7602-4C 108 X 7602-4C

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式 Ｒ1−Ａ−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｒ2 （Ｉ） （式中、Ｒ1はカルボキシ低級アルキルまたは保護されたカルボキシ低級アルキ ルであり、 Ｒ2は置換されていてもよいアラルキルであり、 Ｘは置換されていてもよいアリーレンであり、 Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ6）−［ここに、Ｒ6は水素、低級アルキル、置換さ れていてもよいアラルキル、またはアミノ保護基である］であり、 Ａは、イミダゾピリジン、アズレン、チオフェン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリ ジン、キノロン、インダゾールまたはジヒドロベンゾイミダゾールから導かれた ２価の基であり、それらの各々は１個以上の適当な置換基によって置換されてい ていもよい。） の化合物またはその医薬として許容しうる塩。 ２．Ｒ1−Ａ−が式 で表わすことのできるものである請求項１の化合物。ただし、式中のＲ1は上に 定義した通りであり、Ｘはフェニレンであるものとする。 ３．式 Ｒ1−Ａ−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｒ2 （Ｉ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りである］の化合物ま たはその塩を製造する方法であって、 （１）式 Ｒ1−Ａ−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｈ （II） ［式中、Ｒ1、Ａ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りである］の化合物または その塩を式 ＨＯ−Ｒ2 （III） ［式中、Ｒ2は上に定義した通りである］の化合物またはそのヒドロキシ基にお ける反応性誘導体あるいはそれらの塩と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るか 、または、 （２）式 ［式中、Ｒ1 aは保護されたカルボキシ低級アルキルであり、Ｒ2、Ａ、Ｘおよび Ｙは各々上に定義した通りである］の化合物またはその塩からカルボキシ保護基 を脱離させて、式 ［式中、Ｒ1 bはカルボキシ低級アルキルであり、Ｒ2、Ａ、ＸおよびＹは各々上 に定義した通りである］の化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記の製 造法。 ４．請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩を、製薬上許容しう る実質的に無毒性の担体または賦形剤とともに含有してなる医薬組成物。 ５．請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩をヒトまたは動物に 投与することを特徴とするテストステロン５α−レダクターゼ介在性疾患の治療 または予防法。 ６．請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩の医薬としての使用 。 ７．請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩のテストステロン５ α−レダクターゼとしての使用。 ８．請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩を製薬上許容しうる 実質的に無毒性の担体または賦形剤と混合することを特徴とする医薬組成物の製 造法。[Claims] 1. Wherein R 1 -A-CO-X- Y-R 2 (I) ( wherein, R 1 is carboxy lower alkyl or protected carboxy-lower alkyl, R 2 is aralkyl substituted, X is arylene optionally substituted, Y is -O- or -N (R 6) - [here, R 6 is hydrogen, lower alkyl, aralkyl which may be substituted or an amino protecting group, A is a divalent group derived from imidazopyridine, azulene, thiophene, pyrrolo [2,3-b] pyridine, quinolone, indazole or dihydrobenzimidazole, each of which is 1 or more. Which may be substituted by a suitable substituent of), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. R 1 -A- is the formula The compound of claim 1, which can be represented by: However, R 1 in the formula is as defined above, and X is phenylene. 3. Prepare a compound of the formula R 1 -A-CO-X-Y-R 2 (I) where R 1 , R 2 , A, X and Y are each as defined above, or a salt thereof. A method of the formula (1) R 1 -A-CO-XYH (II) [wherein R 1 , A, X and Y are as defined above] or a compound thereof. Reacting a salt with a compound of formula HO-R 2 (III), wherein R 2 is as defined above, or a reactive derivative thereof at the hydroxy group or salts thereof to form a compound of formula (I) Or the equation (2) Removal of the carboxy protecting group from the compound of formula wherein R 1 a is a protected carboxy lower alkyl and R 2 , A, X and Y are each as defined above, formula Wherein R 1 b is carboxy lower alkyl and R 2 , A, X and Y are each as defined above, or a salt thereof is obtained. 4. A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable substantially non-toxic carrier or excipient. 5. A method for treating or preventing a testosterone 5α-reductase-mediated disease, which comprises administering the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a human or an animal. 6. Use of the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament. 7. Use of the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as testosterone 5 α-reductase. 8. A method for producing a pharmaceutical composition, which comprises mixing the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable substantially non-toxic carrier or excipient.
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