JPH08505614A - コレシストキニンおよびガストリン関連性疾患の治療および予防のためのｎ−アシルピロリジンおよび医療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物、それらの製造法、および同様のものを含む薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】 コレシストキニンおよびガストリン関連性疾患の治療および予防のためのＮ−ア シルピロリジンおよび医療薬 本発明は、式 の誘導体、それらの塩、それらの製造法、およびそれらを含む医療薬に関する。 式（Ｉ）においては、 Ｒは、水素原子、あるいはアルキル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキ ル基、あるいは場合によっては水素原子、ならびにアルキルおよびアルコキシ基 から選択される一つもしくは複数の置換基により置換されるフェニル基を表し、 Ｒ₁は、直鎖もしくは分岐鎖中に１−１２の炭素を含み、そして場合によっては モノ−もしくはポリ不飽和であるアルキル基、３−１２の炭素原子を含みそして 場合によってはモノ−もしくはポリ不飽和であるシクロアルキル基、６−１２の 炭素原子を含みそして場合によってはモノ−もしくはポリ不飽和であるポリシク ロアルキル基、フェニル環が場合によっては置換される（アルキルもしくはアル コキシ基、あるいはハロゲ ン原子から選択される一つもしくは複数の置換基により）フェニルアルキル基、 ジフェニルアルキル基、シンナミル基、場合によっては一つもしくは複数のアル キル基により置換されるピリジル基、場合によっては一つもしくは複数のアルキ ル基により置換されるフリル基、場合によっては一つもしくは複数のアルキル基 により置換されるチエニル基、場合によっては一つもしくは複数のアルキル基に より置換されるキノリル基、場合によっては一つもしくは複数のアルキル基によ り置換されるナフチル基、場合によっては一つもしくは複数のアルキル基により 置換されるインドリル基、あるいは場合によっては、ハロゲン原子、ならびにア ルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ Ｈ₃、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシ基から選択される一 つもしくは複数の置換基により置換されるフェニル基を表し、 Ｒ₂は、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＣＯ−Ｒ”₆、もしくは −（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₉Ｒ₁₀鎖、一つもしくは複数のアルキルにより置換されるオ キサゾリニル基、あるいは３−アルキルオキサジアゾリル基を表し、 Ｒ₃は、水素原子、あるいはアルキル、もしくはシクロアルキ基、あるいは場合 によってはハロゲン原子、ならびにアルキルおよびアルコキシ基から選択される 一つもしくは複数の置換基により置換されるフェニルアルキル基を表し、 Ｒ₄は、水素原子もしくはアルキル基を表し、 Ｒ₅は、フェニル基（場合によっては、ハロゲン原子、ならびにアルキ ル、アルコキシ、およびアルキルチオ基から選択される一つもしくは複数の置換 基により置換される）、ナフチル基、インドリル基、キノリル基、あるいはフェ ニル環が場合によってはハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシ、アルキ ルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキ シル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ヒド ロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニ ル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキ ル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−もしく はポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ− ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯ ＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ₃−Ｈ（塩 形態をとる）、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ− ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、 −Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａ ｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ− Ｒ₁₁、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₁、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₁、−ＣＯ−ＮＨ −ＳＯ₂−Ｒ₁₁、−Ｂ（ＯＨ）₂、−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＯＨ、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ₁₂ 、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ₁₂、 、もしくは２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イ ル基から選択される一つもしくは複数の置換基により置換されるフェニルアミノ 基を表し、 Ｒ₆は、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルア ルキルオキシ、フェニル、もしくは−ＮＲ₉Ｒ₁₀基を表し、 Ｒ”₆は、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ 、フェニル、もしくは−ＮＲ₉Ｒ₁₀基を表し、 Ｒ₇は、水素原子、もしくはアルキル基、フェニルアルキル基、あるいは場合に よってはハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオ基 から選択される一つもしくは複数の置換基により置換されるフェニル基を表し、 Ｒ₈は、アルキル基、フェニルアルキル基、あるいは場合によってはハロゲン原 子、ならびにアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオ基から選択される一つ もしくは複数の置換基により置換されるフェニル基を表し、 そうでなければＲ₇とＲ₈とは、それらが連結する窒素原子と一緒に、４−９の炭 素原子、および一つもしくは複数の複素原子（Ｏ、Ｎ）を含み、そして場合によ っては一つもしくは複数のアルキル基により置換される飽和もしくは不飽和の、 モノ−もしくはポリ環式複素環を形成し、 Ｒ₉は、水素原子、あるいはアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロア ルキル基、フェニルアルキル基、あるいは場合によってはハロゲン原子、ならび にアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオ基から選択される一つもしくは複 数の置換基により置換されるフェニル基を表し、 Ｒ₁₀は、アルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキル基、フェニル アルキル基、あるいは場合によってはハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコ キシ、およびアルキルチオ基から選択される一つもしくは複数の置換基により置 換されるフェニル基を表し、 そうでなければＲ₉とＲ₁₀とは、それらが連結する窒素原子と一緒に、４−９の 炭素原子、および一つもしくは複数の複素原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含み、そして場 合によっては一つもしくは複数のアルキル基により置換される飽和もしくは不飽 和の、モノ−もしくはポリ環式複素環を形成し、 Ｒ₁₁は、アルキル基、シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、あるいは、シ アノ、アルコキシ、ニトロ、もしくはアミノ基、およびハロゲン原子から選択さ れる一つもしくは複数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表 し、 Ｒ₁₂は、５−テトラゾリル基を表し、 Ｒ₁₃は、Ｃ＝ＯもしくはＳ＝Ｏを表し、 Ｒ₁₄は、０もしくはＣ＝Ｏを表し、 ｎは、０、１、もしくは２に等しく、 ｍは、１もしくは２に等しく、 Ｘは、水素原子、あるいはアルキルもしくはフェニルアルキル基を表し、 ａｌｋは、アルキルもしくはアルキレン基を表し、 ａｌｋ’は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル 、もしくはアルコキシアルキレン基を表し、 ＲおよびＲ₃が各々水素原子を表し、そしてＲ₁が、場合によっては一つもしくは 複数のアルキル基により置換されるピリジル基、場合によっては一つもしくは複 数のアルキル基により置換されるフリル基、場合によっては一つもしくは複数の アルキル基により置換されるチエニル基、場合によっては一つもしくは複数のア ルキル基により置換されるキノリル基、場合によっては一つもしくは複数のアル キル基により置換されるナフチル基、場合によっては一つもしくは複数のアルキ ル基により置換されるインドリル基、あるいは場合によってはハロゲン原子、な らびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ− ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシ基から選択 される一つもしくは複数の置換基により置換されるフェニル基を表す場合、ｎは ０以外であることが理解されている。 前述の定義および以下に記載されるであろう定義においては他に記載のある場 合を除き、アルキル、アルキレン、およびアルコキシ基、ならびにアルキル、ア ルキレン、およびアルコキシ部分は直鎖もしくは分岐鎖中に１−４の炭素原子を 含み、アシル基もしくは部分は２−４の炭素 原子を含み、そしてシクロアルキル基および部分は３−６の炭素原子を含む。 Ｒ₁が不飽和アルキル基を表す場合には、後者はイソプロピリデン基であるこ とが好ましい。 Ｒ₁がシクロアルキル基を表す場合には、後者はシクロヘキシル基であること が好ましい。 Ｒ₁が不飽和シクロアルキル基を表す場合には、後者はテトラヒドロフェニル 、シクロペンタジエン、もしくはジヒドロフェニル基であることが好ましい。 Ｒ₁がポリシクロアルキル基を表す場合には、後者はノルボルニルもしくはア ダマンチル基であることが好ましい。 Ｒ₁が不飽和ポリシクロアルキル基を表す場合には、後者はノルボルネニル基 であることが好ましい。 Ｒ₇とＲ₈とが、それらが連結する窒素原子と一緒に複素環を形成する場合には 、後者は、場合によっては一つもしくは複数のアルキルにより置換されるピペリ ジノ環、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環系であることが好ま しい。 Ｒ₉とＲ₁₀とが、それらが連結する窒素原子と一緒に複素環を形成する場合に は、後者は、ピペリジノ、ペリヒドロ−１−アゼピニル、１，２，３，６−テト ラヒドロ−１−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル、１− ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル、チオモルホ リノ、もしくは１−インドリニル環系であることが好ましく、これらの環系に関 しては、場合によっては少なくとも一つのアルキル基により置換されることが可 能である。 一つもしくは複数の不斉中心を含む式（Ｉ）の化合物は異性体形態を有する。 これらの異性体も、本発明の一部分を形成する。 Ｒ₅が場合によっては置換されるフェニルアミノ基を表す式（Ｉ）の化合物は 、場合によっては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲ ン、トリホスゲン、およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルから選択されるカルボ ン酸の反応性誘導体を式 ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有 する］の誘導体と反応させることによりインサイチューで取得されるカルバミン 酸の反応性誘導体を、フェニル環が場合によっては、ハロゲン原子、ならびにア ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アル コキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファ モイル、カルバモイル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル 、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリ ル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキル スルフィニル、モノ−もしくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ −ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ’−Ｃ ＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ 、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩形態をとる）、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝Ｎ ＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−Ｃ ＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂ −ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｎ（Ｏ Ｈ）−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₁、−ＳＯ₂ −ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₁、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₁、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ_{1 1} 、−Ｂ（ＯＨ）₂、−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＯＨ、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ₁₂、−ＣＯ−Ｎ Ｈ−Ｒ₁₂、 、もしくは２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イ ル基から選択される一つもしくは複数の置換基により置換されるアニリンと反応 させることにより製造することができる。 この反応は一般的には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化 溶媒（例えば、クロロホルムもしくは１，２−ジクロロエタン）、あるいは芳香 性溶媒（例えば、ベンゼンもしくはトルエン）のような不活性溶媒あるいはそれ らの溶媒の混合物中、２０℃とその溶媒の沸点との間の温度で実施する。 カルバミン酸の反応性誘導体は、同一溶媒および温度条件下で取得す ることができる。 式（ＩＩ）の誘導体は、式 ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有 する］の誘導体の脱保護化により取得することができる。 この脱保護化は、塩素化溶媒（例えば、クロロホルムもしくは１，２−ジクロ ロエタン）あるいはアセトニトリルのような不活性溶媒中のヨードトリメチルシ ランもしくはトリフルオロ酢酸により、１５℃と４０℃との間の温度で実施する のが好ましい。 Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆鎖を表し、そしてＲ₆がヒドロキシル基ではな い式（ＩＩＩ）の誘導体は、式 ［式中、Ｒ、Ｒ₁、およびＲ₃は式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有し、そして Ｒ₂は前述のものと同じ意味を有する］の誘導体を、式 ［式中、Ｒ₄は式（Ｉ）におけるのと同様に特定される］ の酸と反応させることにより取得することができる。 この反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、もしくは塩素化 溶媒のような不活性溶媒中、カルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキ シルカルボジイミド）もしくはクロロギ酸アルキルのようなペプチド縮合剤の存 在下、１０℃と４０℃との間の温度で実施する。 式（Ｖ）の誘導体は、アミノ酸を保護するための通常の方法に従って取得する ことができる。 Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆鎖を表し、そしてｎが１もしくは２に等しい式 （ＩＶ）の誘導体は、Ｓ．ＲＯＳＳＥＴ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ ｎ Ｌｅｔｔ．、３２、７５２１（１９９１）；Ｔ．ＧＡＬＬＡＧＨＥＲ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ、２１９３（ １９９１）、およびＪ．Ｆ．Ｗ．ＫＥＡＮＡ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４８、 ２６４４（１９８３）、により記載される方法の応用により取得することができ る。 Ｒが水素原子を表す式（ＩＶ）の誘導体は、式 ［式中、Ｒ₁およびＲ₃は式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有し、そしてＲ₂は 式（ＩＶ）におけるものと同じ意味を有する］ の化合物の還元により取得することができる。 この還元は一般的に、２０℃とこの反応混合物の沸点との間の温度下で、パラ ジウム担持木炭の存在下、アルコールもしくは酢酸エチルのような不活性溶媒中 の水素によるか、あるいはアルコール中、アルカリ金属の炭酸塩の存在下の水素 化ホウ素ナトリウムにより実施する。 Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆鎖を表し、ｎが０に等しく、Ｒ₆がヒ ドロキシル基ではなく、そしてＲ₃がアルキル、シクロアルキル、もしくは場合 によっては置換されるフェニルアルキル基を表す式（ＶＩ）の誘導体は、Ｒ₃が 水素原子を表す式（ＶＩ）の対応誘導体の、式Ｈａｌ−Ｒ₃式中、Ｒ₃は前述のも のと同じ意味を有し、そしてＨａｌはハロゲ原子、および好ましくはヨウ素原子 を表す］の誘導体との反応により取得することができる。 この反応は一般的に、テトラヒドロフランもしくはエーテルのような不活性溶 媒中、水素化ナトリウムあるいはヘキサメチルジシラザンのナトリウムもしくは リチウム塩のような塩基の存在下、−７８℃とその反応混合物の沸点との間の温 度で実施する。 Ｒ₃が水素原子を表し、そしてＲ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆基を表し、ｎが ０に等しく、そしてＲ₆がヒドロキシル基ではない式（ＶＩ）の誘導体は、式 ［式中、Ｒ₁は式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有し、そしてＲ₂およびＲ₃は 前述のものと同じ意味を有する］の誘導体、あるいはそれらの誘導体の混合物の 脱保護化および脱水により取得することができる。 これらの脱保護化および脱水操作は一般的に、２０℃付近の温度下、塩素化溶 媒（例えば、ジクロロメタン）のような不活性溶媒中のトリフルオロ酢酸もしく はヨードトリメチルシランにより実施する。 式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の誘導体は、式 Ｒ₁−Ｍ （ＩＸ） ［式中、Ｒ₁は前述のものと同じ意味を有し、そしてＲ₁−Ｍはオルガノマグネシ ウムもしくはオルガノリチウム誘導体、あるいは銅酸塩（ｃｕｐｒａｔｅ）を表 す］の誘導体の、式 ［式中、Ｒ₂およびＲ₃は前述のものと同じ意味を有する］の誘導体との反応によ り取得することができる。 この反応は、−７８℃と２０℃との間の温度下、テトラヒドロフランのような 不活性溶媒中で実施する。 式（Ｘ）の誘導体は、重炭酸ジ−第三級−ブチルを、式 ［式中、Ｒ₂およびＲ₃は前述の物と同じ意味を有する］の誘導体と反応させるこ とにより取得することができる。 この反応は一般的には、トリエチルアミンもしくは４−ジメチルアミノピリジ ンの存在下、ジクロロメタンのような塩素化溶媒中、２０℃付近の温度で実施す る。 式（ＸＩ）の誘導体は市場で入手することができるか、あるいはＭ．ＨＯＬＬ ＯＳＩ ｅｔ ａｌ．、Ａｃｔａ Ｃｈｉｍ．（Ｂｕｄａｐｅｓｔ）、７１、 １０１（１９７２）；Ｂ．ＲＩＧＯ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ ．Ｃｈｅｍ．、２５、４９（１９８８）；Ｊ． Ｈ．ＢＩＬＬＭＡＮＮ、Ｊ．Ｌ．ＲＡＮＤＡＬＬ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ ．、６６、７４５（１９４４）；Ｒ．Ｂ．ＡＮＧＩＥＲ、Ｖ．Ｋ．ＳＭＩＴＨ、 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２１、１５４０（１９５６）；Ｊ．Ｃ．ＳＡＵＥＲ、 Ｈ．ＡＤＫＩＮＳ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、６０、４０２（１９３８） 、により記載される方法に従うピログルタミン酸のエステル化もしくはアミド化 により取得することができる。 Ｒがアルキル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキル基、あるいは場合 によってはハロゲン原子、ならびにアルキルおよびアルコキシ基から選択される 一つもしくは複数の置換基により置換されるフェニル基を表す式（ＩＶ）の誘導 体は、式（ＶＩ）の対応誘導体の、式 Ｒ−Ｍ （ＸＩＩ） ［式中、Ｒは前述のものと同じ意味を有し、そしてＲ−Ｍはオルガノリチウムも しくはオルガノマグネシウム誘導体を表す］の誘導体との反応により取得するこ とができる。 この反応は、テトラヒドロフランもしくはエーテルのような不活性溶媒中、三 フッ化ホウ素もしくは四塩化チタンのようなルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸の存在下、 −７８℃とその反応混合物の沸点との間の温度で実施する。 Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＣＯ−Ｒ”₆鎖を表す式（ＩＩＩ）の誘導体は、式 ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃、およびＲ₄が式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有し、 そしてＲ₁₉が−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ鎖を表す］の誘導体を、式Ｈａｌ−ＣＯ−Ｒ”₆ 式中、Ｈａｌはハロゲン原子、そして好ましくは塩素を表し、そしてＲ”₆は式 （Ｉ）におけるものと同じ意味を有する］のハロゲン化物と反応させることによ り取得することができる。 この反応は、２０℃とその反応混合物の沸点との間の温度下、トリアルキルア ミンの存在下、塩素化溶媒のような不活性溶媒中で実施する。 Ｒ₁₉が−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ鎖を表す式（ＸＩＩＩ）の誘導体は、Ｒ₂が−（Ｃ Ｈ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆鎖を表し、ｎが０もしくは１に等しく、そしてＲ₆がアルコキ シもしくはヒドロキシル基を表す式（ＩＩＩ）の対応誘導体の還元により取得す ることができる。 この反応は、２０℃とその反応混合物の沸点との間の温度下、水素化ホウ素ナ トリウムもしくはジボランの存在下、アルコール（メタノール、エタノール、も しくは第三級−ブタノール）、テトラヒドロフラン、あるいはこれらの溶媒の混 合物のような不活性溶媒中で実施する。 Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＣＯ−Ｒ”₆鎖を表し、Ｒ”₆が−ＮＲ₉Ｒ₁₀基を表し 、そしてＲ₉が水素原子を表す式（ＩＩＩ）の誘導体も、Ｒ₁₉が−（ＣＨ₂）_m− ＯＨ鎖を表す式（ＸＩＩＩ）の誘導体の、式Ｒ₁₀ＮＣＯのイソシアン酸エステル との縮合により取得することができる。 この反応は、２０℃とその反応混合物の沸点との間の温度下、場合によっては 触媒量のアルカリ金属アルコキシドの存在下、塩素化溶媒、テトラヒドロフラン 、もしくはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で実施する。 Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₉Ｒ₁₀基を表す式（ＩＩＩ）の誘導体は、ア ミンＨＮＲ₉Ｒ₁₀［Ｒ₉およびＲ₁₀は、式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有する ］の、式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｒ₁₉は−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＳＯ₂−ＣＨ₃基を表す ］の誘導体との反応により取得することができる。 この反応は一般的に、０℃と１０℃との間の温度下での大過剰量のアミン存在 下か、あるいはアミンの塩酸塩を用いる場合には、２０℃とその反応混合物の沸 点との間の温度下での、トリアルキルアミンの存在下、塩素化溶媒中のいずれか で実施する。 Ｒ₁₉が−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＳＯ₂−ＣＨ₃基を表す式（ＸＩＩＩ）の誘導体は、 Ｒ₁₉が−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ基を表す式（ＸＩＩＩ）の対応誘導体の塩化メタンス ルホニルとの反応により取得することができる。 この反応は一般的に、０℃とその反応混合物の沸点との間の温度下、トリエチ ルアミンの存在下、アセトニトリルもしくは塩化メチレンのような不活性溶媒中 で実施する。 Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆基を表し、そしてＲ₆がヒドロキシル基を表す 式（ＩＩＩ）の誘導体は、Ｒ₆がアルコキシ基を表す式（ＩＩＩ）の対応誘導体 のけん化により取得することができる。 この反応は、０℃と２５℃との間の温度下、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ ム、もしくは水酸化リチウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン、メタ ノール、もしくはジオキサン、および水のような不活性溶媒中で実施する。 Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆基を表し、そしてＲ₆がアルコキシ、シクロア ルコキシ、もしくはシクロアルキルアルキルオキシ基を表す式（ＩＩＩ）の誘導 体は、Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆基を表し、そしてＲ₆がヒドロキシル基を 表す式（ＩＩＩ）の対応誘導体のエステル化 により取得することができる。 この反応は、０℃と２５℃との間の温度において、ピリジン中の塩化トシルの 存在下、Ｒ₁₆がアルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキル基 を表すアルコールＲ₁₆−ＯＨにより実施する。 Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆基を表し、そしてＲ₆がフェニル基を表す式（ ＩＩＩ）の誘導体は、Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆基を表し、そしてＲ₆がア ルコキシ基を表す式（ＩＩＩ）の対応誘導体を、臭化フェニルマグネシウムと反 応させることにより取得することができる。 この反応は、−７０℃とその反応混合物の沸点との間の温度でテトラヒドロフ ランもしくはジエチルエーテルのような不活性溶媒中で実施するのが好ましい。 Ｒ₂が場合によっては置換されるオキサゾリニル基を表す式（ＩＩＩ）の誘導 体は、Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆基を表し、ｎが０に等しく、そしてＲ₆が ヒドロキシル基を表す式（ＩＩＩ）の対応誘導体を、場合によっては一つもしく は複数のアルキル基により置換される２−アミノエタノールと反応させることに より取得することができる。 この反応は、この反応混合物の沸点において、トルエンのような不活性溶媒中 、形成される水を除去しながら実施する。 Ｒ₂が３−アルキルオキサジアゾリル基を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ₂が −（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆基を表し、ｎが０に等しく、そしてＲ₆がアルコキシ基 を表す式（ＩＩＩ）の対応誘導体を、アルキルアミドオキシムと反応させること により取得することができる。 この反応は、２５℃とその反応混合物の沸点との間の温度で水素化ナトリウム の存在下、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で実施す る。 Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆鎖を表し、そしてＲ₆が−ＮＲ₉Ｒ₁₀基を表す式 （ＩＩＩ）の誘導体は、Ｒ₆がヒドロキシル基を表す式（ＩＩＩ）の対応誘導体 、あるいはこの酸の反応性誘導体を、式ＨＮＲ₉Ｒ₁₀のアミンと反応させること により取得することができる。 酸を使用する場合には、この反応は、０℃とその反応混合物の還流温度との間 の温度下、エーテル（例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）、アミ ド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、あるいは塩素化溶媒（例えば、塩化メチ レン、１，２−ジクロロエタン、もしくはクロロホルム）のような不活性溶媒中 、カルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）もし くはＮ，Ｎ’−カルボジイミダゾールのようなペプチド化学において用いられる 縮合剤の存在下で実施する。 この酸の反応性誘導体を用いる場合、無水物、混合無水物、もしくはエステル （その酸の活性化もしくは不活化エステルから選択することができる）を反応さ せることが可能である。 その後この反応を、０℃とこの反応混合物の還流温度との間の温度において、 記述の溶媒もしくはそれらの溶媒の混合物中、場合によっては窒素性有機塩基（ 例えば、トリアルキルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０ ］ウンデク−７−エン、もしくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン− ５−エン）のような酸受容体の存在下、有機培地中か、そうでなければ０℃と４ ０℃との間の温度下、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩基（水酸化ナト リウム、水酸化カリウム）、あるいはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の 炭酸塩も しくは重炭酸塩の存在下の二相の水／有機培地中のいずれかで実施する。 ｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｈｏｕｂｅ ｎ Ｗｅｉｌ、Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩ／１、ｐ３６０；Ｇ．Ｊ．ＥＳＳＥＬＥＮ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、３６、３２２（１９１４）；Ｇ ．ＡＤＲＩＡＮＴ ｅｔ ａｌ．、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、１５ １１（１９７０）；Ｗ．Ａ．ＪＡＣＯＢＳ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅ ｍ．Ｓｏｃ．、３９、２４１８（１９１７）、およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ ｃ．、３９、１４３８（１９１７）、および実施例により記載される方法の応用 もしくは適用により取得することができる。 Ｒ₅がフェニルアミノ基を表し、そのフェニル環が場合によっては、ハロゲン 原子、ならびにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニ トロ、アシル、シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル 、アルコキシイミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−Ｃ Ｏ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメ チルスルホンアミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩形態をとる）、−Ｏ−ａｌｋ−Ｃ ＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ 、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌ ｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、も しくは−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基［式中、Ｘは水素原子以外である］から選択され る一つもしくは複数の置換基により置換される式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉ Ｉ）の誘導体を、フェニル環が場合によっては、ハ ロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチ ル、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバ モイル、アルコキシイミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌｋ− Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフル オロメチルスルホンアミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩形態をとる）、−Ｏ−ａｌ ｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−Ｃ ＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂ −ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯ Ｘ、もしくは−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基［式中、Ｘは水素原子以外である］から選 択される一つもしくは複数の置換基により置換されるイソシアン酸フェニルと反 応させることにより製造することもできる。 この反応は一般的に、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 塩素化溶媒（例えば、クロロホルムもしくは１，２−ジクロロエタン）、あるい は芳香性溶媒（例えば、ベンゼンもしくはトルエン）のような不活性溶媒中、１ ０℃とその溶媒の沸点との間の温度下で実施する。 イソシアン酸フェニルは市場で入手することができるか、もしくはＲ．ＲＩＣ ＨＴＥＲ ｅｔ ａｌ．、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆＣｙａｎａｔｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｔｈｉｏ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、Ｓ．ＰＴＡＴＩ、Ｐ ａｒｔ ２、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７７）、および実施例により 記載される方法の応用もしくは適用により取得することができる。 Ｒ₅がナフチル、インドリル、キノリル、もしくは場合によっては置 換されるフェニル基を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の誘導体を、式ＨＯ ＯＣ−Ｒ₅［式中、Ｒ₅が前述のものと同じ意味を有する］の酸あるいはその酸の 反応性誘導体と反応させることにより製造することができる。 酸を使用する場合には、この反応は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン もしくはジオキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド）、あるいは塩素化溶媒 （例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、もしくはクロロホルム）の ような不活性溶媒中、カルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカ ルボジイミド）もしくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのようなペプチド 化学において用いられる縮合剤の存在下、０℃とその反応混合物の還流温度との 間の温度で実施する。 この酸の誘導体を用いる場合には、無水物、混合無水物、もしくはエステル（ これはこの酸の活性化もしくは不活性化エステルから選択することができる）を 反応させることが可能である。 その後この反応を、０℃とこの反応混合物の還流温度との間の温度において、 既述のような溶媒もしくはそれらの溶媒の混合物中、場合によっては窒素性有機 塩基（例えば、トリアルキルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５． ４．０］ウンデク−７−エン、もしくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ ノン−５−エン）のような酸受容体の存在下、有機培地中か、そうでなければ０ ℃と４０℃との間の温度下、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩基（水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム）、あるいはアルカリ金属もしくはアルカリ土類 金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下の二相の水／有機培地中のいずれかで実 施 する。 Ｒ₅がフェニルアミノ基を表し、そのフェニル環が場合によっては、カルボキ シル、−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＨ、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ＳＯ −ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯ Ｈ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＨ、もしくは−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−Ｃ ＯＯＨ基により置換され、そして／またはＲ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨ鎖を表 す式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の対応エステルの加水分解、もしくは状況に応 じて水素化分解により製造することもできる。 アルキルもしくはフェニルアルキルエステルを用いる場合には、２０℃と４０ ℃との間の温度下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、メタノールのような 不活性溶媒もしくはこれらの溶媒の混合物中の水酸化ナトリウム、水酸化カリウ ム、もしくは水酸化リチウムのような塩基による加水分解を実施するのが有利で ある。フェニルアルキルエステルを用いる場合には、メタノールもしくは酢酸エ チルのような溶媒中のパラジウム担持木炭のような触媒の存在下、水素もしくは ギ酸アンモニウムを用いる水素化分解を実施するのも有利であることがある。第 三級−ブチルエステルを用いる場合は、トリフルオロ酢酸のような酸を用いる加 水分解を実施するのが有利である。 Ｒ₅がフェニルアミノ基を表し、このフェニル環がヒドロキシイミノアルキル もしくはアルコキシイミノアルキル基により置換される式（Ｉ）の化合物は、式 （Ｉ）の対応アシル化誘導体を、式 Ｈ₂Ｎ−ＯＲ₁₈ （ＸＩＶ） ［式中、Ｒ₁₈は、水素原子もしくはアルキル基を表す］ の誘導体と反応させることにより製造することもできる。 この反応は一般的に、アルコール（例えば、メタノールもしくはエタノール） 、水のような不活性溶媒あるいはこれらの溶媒の混合物中、この溶媒の沸点下、 および場合によってはピリジンのような塩基の存在下で実施する。 Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆鎖を表し、Ｒ₆がヒドロキシル基ではなく、そ してＲ₅がナフチル、インドリル、キノリル、あるいは場合によっては置換され るフェニル基、あるいはフェニル環が場合によっては、ハロゲン原子、ならびに アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、 シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシイ ミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、− ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメチルスルホンア ミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩形態をとる）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌ ｋ（−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯ Ｘ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、もしくは−ａｌ ｋ’−ＣＯＯＸ基［式中、Ｘは水素原子以外である］から選択される一つもしく は複数の置換基により置換されるフェニルアミノ基を表す式（Ｉ）の化合物は、 式（ＩＶ）の誘導体を、式 ［式中、Ｒ₅は前述のものと同じ意味を有し、そしてＲ₄は式（Ｉ）におけるもの と同じ意味を有する］の酸もしくはその酸の反応性誘導体と反応させることによ り製造することもできる。 この反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、もしくは塩素化溶媒のよ うな溶媒中、カルボジイミドのようなペプチド化学において用いられる還元剤の 存在下か、あるいはジクロロメタン中の塩化チオニルにより、１０℃とその溶媒 の沸点との間の温度下で実施することが好ましい。 式（ＸＶ）の酸は、Ｊ．Ｒ．ＪＯＨＮＳＯＮ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ ｅｍ．Ｓｏｃ．、６９、２３７０（１９４７）、により記載される方法の応用も しくは適用により取得することができるか、あるいはＲ₅が場合によっては置換 されるフェニルアミノ基を表す化合物に関しては、フェニル環が場合によっては 、ハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロ メチル、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カ ルバモイル、アルコキシイミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌ ｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリ フルオロメチルスルホンアミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩形態をとる）、−Ｏ− ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ −ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ− ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ− ＣＯＯＸ、もしくは−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基［式中、Ｘは水素原子以外である］ から選択される一つもしくは複数の置換基により置換されるイソシアン酸フェニ ルを、式 ［式中、Ｒ₄は式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有する］の誘導体と反応させ ることにより取得することができる。 この反応は一般的に、２０℃付近の温度においてアルカリ金属の重炭酸塩もし くはジオキサン水溶液のような塩基の存在下、水溶液中で実施する。 当業者にとっては、既述の本発明に従う方法を使用する際には、Ｔ．Ｗ．ＧＲ ＥＥＮＥ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ ｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ 、により記載されるもののようなアミン、アルコール、酸、もしくはケトン基の 保護基を導入することが、副反応を回避する目的で必要である可能性があるとい うことが理解される。例えば、アミン基は第三級−ブチルもしくはカルバミン酸 メチルの形態で遮断し、そしてその後にヨードトリメチルシランにより再生させ るか、あるいはカルバミン酸ベンジルの形態で遮断し、そしてその後に本発明に 従う方法を実施してから水素化により再生させることができる。例えばアルコー ル基は安息香酸形態において遮断し、そしてその後に本発明の方法を実施してか らアルカリ性培地中での加水分解により再生させることができる。ケトン基は１ ，３−ジオキソランの形態において遮断し、そしてその後に塩酸／酢酸混合物に より再生させることができる。 少なくとも一つの不斉部位を含む式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、例え ば、キラルカラム上でのクロマトグラフィーによるか、もしくはキラル前駆体か らの合成によるラセミ体の分離により取得することで きる。 式（Ｉ）の化合物は、結晶化、クロマトグラフィー、もしくは抽出を例とする 標準的な既知の方法により精製することができる。 塩基性残基を含む式（Ｉ）の化合物は場合によっては、無機もしくは有機酸と の付加塩へ、アルコール、ケトン、エーテル、もしくは塩素化溶媒のような有機 溶媒中のこのような酸と反応させることにより転化させることができる。 酸残基を含む式（Ｉ）の化合物は場合によっては、金属塩もしくは窒素性塩基 との付加塩へ、それ自体既知の方法に従って転化させることができる。これらの 塩は、金属塩（例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属）、アンモニア 、アミン、もしくはアミンの塩を、ある溶媒中で式（Ｉ）の化合物と反応させる ことにより取得することができる。形成される塩を標準法により分離する。 これらの塩も本発明の一部分を形成する。 薬剤学的に許容される塩の例としては、無機もしくは有機酸との付加塩（酢酸 塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シ ュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イソチオン酸塩、テオフェリン酢酸塩、サリチ ル酸塩、メチレンビス（β−ヒドロキシナフトエ酸塩）、塩酸塩、硫酸塩、硝酸 塩、およびリン酸塩）、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、もしくはリチウ ム）あるいはアルカリ土類金属（カルシウムもしくはマグネシウム）との塩、ア ンモニウム塩、あるいは窒素性塩基の塩（エタノールアミン、トリメチルアミン 、メチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、コリ ン、アルギニン、ロイシン、リシン、もしくはＮ−メチルグルカミン） を挙げることができる。 式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的特性を有する。これらの化合物はコレシス トキニン（ＣＣＫ）レセプターおよびガストリンレセプターに対する強力な親和 性を有し、そしてそのため神経系および胃腸系に影響を及ぼすＣＫＫおよびガス トリンに関連する疾患の治療および予防に有用である。 従ってこれらの化合物を、精神病、不安性疾患、鬱病、神経変性、パニック発 作、パーキンソン病、晩発性ジスキネジー、過敏性腸症候群、急性膵臓炎、潰瘍 、腸運動性疾患、ＣＣＫに対して感受性を示す特定腫瘍の治療もしくは予防、食 欲調節剤として、慢性治療およびアルコールもしくは薬物依存症からの脱離時、 ならびに眼の瞳孔収縮剤として役立つことがある。 これらの化合物は、麻酔性および非麻酔性医療薬の鎮痛活性における有望な効 果をも有する。これらは追加的に特異的な鎮痛効果を有することがある。 その上、ＣＣＫレセプターに対する強力な親和性を有する化合物は記憶能力を 改変させる。従ってこれらの化合物は記憶障害に有効であることがある。 ＣＣＫレセプターに対する式（Ｉ）の化合物の親和性は、Ａ．ＳＡＩＴＯ ｅ ｔ ａｌ．（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ．Ｃｈｅｍ．、３７、４８３−４９０（１９８１） ）により示唆される技術に従って大脳皮質および膵臓において決定した。 これらの検査においては、式（Ｉ）の化合物のＩＣ₅₀は一般的に１０００ｎＭ を下回るか、もしくはそれに等しい。 その上、ＣＣＫの大脳レセプターを認識する生成物は胃腸管におけるガストリ ンのレセプターに対して類似の特異性を有することが知られている（ＢＯＣＫ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３２、１６−２３（１９８９）；ＲＡ ＹＦＥＬＤ ｅｔ ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２４０、Ｇ２５５− ２６６（１９８１）；ＢＥＩＮＦＥＬＤ ｅｔ ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉ ｄｅｓ、３、４１１−４２７（１９８３））。 式（Ｉ）の化合物は毒性が低い。マウスにおけるこれらの皮下ＬＤ₅₀は一般的 に４０ｍｇ／ｋｇを上回る。 Ｒがハロゲン原子、あるいはアルキルもしくはにより置換されるフェニル基を 表し、Ｒ₁がアルキルもしくはフェニル基を表し、Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆ 鎖を表し、Ｒ₃が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ₄がアルキル基を表し 、Ｒ₅がフェニルアミノ基を表し、この場合このフェニル環がカルボキシル基に より置換され、Ｒ₆がアルコキシ基を表し、そしてｎが０に等しい式（Ｉ）の化 合物、それらの塩、およびそれらの異性体は特に有利である。 以下に示す化合物、 （Ｓ）−３−３−２−（２−第三級−ブトキシカルボニル−５，５−ジフェニル −１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 （２Ｓ，５Ｒ）−３−３−２−（２−第三級−ブトキシカルボニル−５−メチル −５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸 、 （２ＲＳ，５ＳＲ）−３−３−２−（２−第三級−ブトキカルボニル−２−メチ ル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香 酸、 （２Ｓ，５Ｓ）−３−３−２−（２−第三級−ブトキシカルボニル−５−ブチル −１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 それらの塩、およびそれらの異性体は特に有利である。 以下に示す実施例は制限となることなく本発明を詳細に説明する。実施例１ Ａ １００ｃｍ³の酢酸エチル中の２ｇの（Ｓ）−１−｛２−［３−（３−（ベ ンジルオキシカルボニル）フェニル）ウレイド］アセチル｝−５，５−ジフェニ ルピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルの溶液に、０．２ｇの１０％パラ ジウム担持木炭を添加する。この懸濁液を２０時間、２０℃付近の温度下、水素 雰囲気（１３０ｋＰａ）下で撹拌する。触媒をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通す 濾過により分離し、そして５０ｃｍ³の酢酸エチルですすぎ、そしてこの濾液を 減圧下で乾燥するまで濃縮する。この残渣をシリカ上でクロマトグラフィーにか ける［溶出液：ジクロロメタン／メタノール（容量比９０／１０）］。期待され る生成物を含む分画を合わせ、そして減圧下で濃縮する。この残渣を１０cm³の ジイソプロピルエーテル中に再懸濁させ、濾過し、そして減圧下、４０℃付近の 温度で乾燥させる。このようにして１８０℃で溶解する０．６５ｇの（Ｓ）−３ −３−２（２−第三級−ブトキシカルボニル−５，５−ジフェニル−１−ピロリ ジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸を取得する；Ｒ_f＝０．２２ ［シリカ上でのＴＬＣ、溶出 液：ジクロロメタン／メタノール（容量比９０／１０）］。Ｂ （Ｓ）−１−｛２−［３−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル） ウレイド］アセチル｝−５，５−ジフェニルピロリジン−２−カルボン酸第三級 −ブチルは以下に示す方法で取得することができる。５０ｃｍ³のジクロロメタ ン中の２．８ｇの（Ｓ）−５，５−ジフェニル−１−（２−フタルイミドアセチ ル）ピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルの溶液に、５℃付近の温度で０ ．９ｃｍ³のメチルヒドラジンを添加する。この反応混合物を５℃付近の温度に ２０時間維持し、そしてその後に還流温度に４時間加熱する。２０℃付近の温度 に冷ました後、有機相を５０ｃｍ³の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムに通し て脱水し、そして減圧下で濃縮する。この残渣を５０ｃｍ³のテトラヒドロフラ ンで希釈し、その後にこれに１．４ｇの３−イソシアナート安息香酸ベンジルを 添加する。この反応混合物を２０℃付近の温度で２０時間撹拌し、そしてその後 に減圧下で濃縮する。この残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製す る［溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル（容量比７０／３０）］。期待される 生成物を含む分画を合わせ、そして減圧下で濃縮する。このようにして２ｇの（ Ｓ）−１−｛２−［３−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）ウレイ ド］アセチル｝−５，５−ジフェニルピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチ ルを泡状物の形態で取得し、これをそのまま後続の合成に用いる。Ｃ （Ｓ）−５，５−ジフェニル−１−（２−フタルイミドアセチル）ピロリジ ン−２−カルボン酸第三級−ブチルは以下に示す方法で製造することができる。 ３０ｃｍ³の１，４−ジオキサン中の１ｇの（Ｓ）−５，５−ジフェニルピロリ ジン−２−カルボン酸第三級−ブチルの溶液 に、２０℃付近の温度で０．２５ｃｍ³のピロリジンを、次いで２０ｃｍ³の１， ４−ジオキサン中の０．７ｇの塩化フタロイルグリシンを添加する。この反応混 合物を２０時間、２０℃付近の温度で撹拌し、そしてその後に減圧下で濃縮する 。この残渣を１００ｃｍ³の酢酸エチル中に溶かし、そして有機相を５０ｃｍ³の 蒸留水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして減圧下で濃縮す る。この残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製する［溶出液：シク ロヘキサン／酢酸エチル（容量比７０／３０）］。期待される生成物を含む分画 を合わせ、そして減圧下で濃縮する。このようにして１ｇの（Ｓ）−５，５−ジ フェニル−１−（２−フタルイミドアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸第三 級−ブチルを泡状物の形態で取得し、これをそのまま後続の合成に用いる。Ｄ （Ｓ）−５，５−ジフェニルピロリジン−２−カルボン酸第第三級−ブチル は以下に示す方法で製造することができる。１００ｃｍ³のテトラヒドロフラン 中の４．９５ｇの（Ｓ）−５−フェニル−Δ⁵−ピロリジン−２−カルボン酸第 三級−ブチルの溶液に、０℃付近の温度で２．５ｃｍ³の三フッ化ホウ素エーテ ル溶液（ｅｔｈｅｒａｔｅ）を添加する。この混合物を３０分間、０℃付近の温 度で撹拌し、そしてその後にエーテル／ヘキサン混合物中のフェニルリチウムの １１ｃｍ³の２Ｍ溶液を３０分にわたって−７０℃付近の温度で添加する。この 反応混合物を４時間、−５０℃付近の温度で撹拌し、そしてその後に２００ｃｍ³ の飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れる。水相を１００ｃｍ³の酢酸エチル で３回抽出する。この有機抽出物を合わせ、そして１００ｃｍ³の水で２回洗浄 し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして減圧下で 濃縮する。この残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製する［溶出液 ：石油エーテル／ジエチルエーテル（容量比７０／３０）］。期待される生成物 を含む分画を合わせ、そして減圧下で濃縮する。このようにして１ｇの（Ｓ）− ５，５−ジフェニルピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルを油状物の形態 で取得し、これをそのまま後続の合成に用いる。Ｅ （Ｓ）−５−フェニル−Δ⁵−ピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチル は以下に示す方法で製造することができる。２５ｃｍ³のジクロロメタン中の１ ．８ｇの（Ｓ）−２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−フ ェニルペンタン酸第三級−ブチルの溶液に、２０℃付近の温度で２．３ｃｍ³の トリフルオロ酢酸を添加する。この反応混合物を２０℃付近の温度で６時間撹拌 し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。沈降が生じた後に水相を 分離し、２０ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そし て減圧下で濃縮する。このようにして０．９ｇの（Ｓ）−５−フェニル−Δ⁵− ピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルを油状物の形態で取得し、そしてこ れをそのまま後続の合成に用いる。Ｆ （Ｓ）−２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−フェニ ルペンタン酸第三級−ブチルは以下に示す方法で製造することができる。２０ｃ ｍ³のテトラヒドロフラン中の０．７２ｇのマグネシウムの懸濁液に、３０分に わたり２０℃と３０℃との間の温度で、６０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の２ ．８ｃｍ³のブロモベンゼンの溶液を添加する。この反応混合物を２４℃付近の 温度下で１４５分間撹拌し続け、そしてその後に２０分間にわたり−７５℃付近 の温度に維持してあ る８０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の５．７ｇの（Ｓ）−１−第三級−ブトキ シカルボニル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルの溶液に 添加する。この反応混合物をさらに３時間、−７８℃付近の温度で撹拌し、そし てその後に−１５℃付近の温度に暖める。その後に１５分間にわたり１００ｃｍ³ の１０％塩化アンモニウム水溶液を添加する。沈降が生じた後に水相を分離し 、そして１００ｃｍ³のジエチルエーテルで３回抽出する。有機相を合わせ、そ して２５ｃｍ³の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして減 圧下、５０℃付近の温度で濃縮する。この残渣を２０ｃｍ³のペンタンからの再 結晶により精製する。このようにして１０７℃で溶解する２．５ｇの（Ｓ）−２ −第三級−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸第 三級−ブチルを取得する。この生成物は、８５℃で溶解する（２Ｓ，５ＲＳ）− １−第三級−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−５−フェニルピロリジン− ２−カルボン酸第三級−ブチルの形態を取ることもできる。 （Ｓ）−１−第三級−ブトキシカルボニル−５−オキソピロリジン−２−カル ボン酸第三級−ブチルは、Ｊ．ＡＣＫＥＲＭＡＮＮ ａｎｄ Ｍ．ＭＡＴＴＥＳ 、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、７３、１２２−１３２、（１９９０）、によ り記載される方法に従って取得することができる。Ｇ ３−イソシアナート安息香酸ベンジルは以下に示す方法で製造することがで きる。１２．５ｃｍ³のクロロギ酸トリクロロメチルと５０ｃｍ³のトルエンとの 混合物中の２ｇの木炭の懸濁液に、１５分間にわたり−２５℃付近の温度で、２ ７ｇの塩酸３−アミノ安息香酸ベンジル を１５０ｃｍ³のトルエン中の１４．４ｃｍ³のトリエチルアミンで中和し、そし てこのようにして得られた懸濁液を濾過することにより製造する１５０ｃｍ³の トルエン中の３−アミノ安息香酸ベンジルの溶液を添加する。この反応混合物を ２５℃付近の温度で２時間撹拌し、その後に１１０℃付近の温度で２時間加熱す る。２５℃付近の温度に冷ました後、この反応混合物を窒素の気泡通過により脱 気し、濾紙を通して濾過し、そして減圧下、５２℃付近の温度で濃縮する。この ようにして２７ｇの３−イソシアナート安息香酸ベンジルを油状物の形態で取得 し、これをそのまま後続の合成に用いる。 ３−アミノ安息香酸ベンジルは、Ｈ．Ａ．ＳＨＯＮＬＥ ｅｔ ａl.、Ｊ．Ａ ｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、４３，３６１（１９２１）、により記載される方 法に従って製造することができる。 塩化フタロイルグリシンは、Ｗ．ＧＲＡＳＳＭＡＮＮ ａｎｄ Ｅ．ＳＣＨＵ ＬＴＥ−ＵＥＲＢＩＮＧ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、８３、２４４（１９５０）、に より記載される方法に従って製造することができる。実施例２ Ａ １００ｃｍ³の酢酸エチル中の０．５５ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛２−［ ３−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）ウレイド］アセチル｝−５ −メチル−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルの溶液に０ ．０５ｇの１０％パラジウム担持木炭を添加する。この懸濁液を２０時間、２０ ℃付近の温度下、水素雰囲気（１３０ｋＰａ）下で撹拌する。触媒をセライト（ Ｃｅｌｉｔｅ）を通す濾過により分離し、そして５０ｃｍ³の酢酸エチルですす ぎ、そしてこの濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。この残渣をシリカ上での クロマトグ ラフィーにかける［溶出液：ジクロロメタン／メタノール（容量比９０／１０） ］。期待される生成物を含む分画を合わせ、そして減圧下で濃縮する。この残渣 を１０ｃｍ³の石油エーテル中に再懸濁させ、濾過し、そして吸引下、４０℃付 近の温度で乾燥させる。このようにして０．３ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−３−３−２ −（２−第三級−ブトキシカルボニル−５−メチル−５−フェニル−１−ピロリ ジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸を取得する；Ｒ_f＝０．１６ ［シリカ上でのＴＬＣ、溶出液：ジクロロメタン／メタノール（容量比９０／１ ０）］。Ｂ （２Ｓ，５Ｒ）−１−｛２−［３−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フ ェニル）ウレイド］アセチル｝−５−メチル−５−フェニルピロリジン−２−カ ルボン酸第三級−ブチルは以下に示す方法で製造することができる。５０ｃｍ³ のアセトニトリル中の０．５ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−５−フェニルピ ロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルおよび０．６３ｇの２−｛３−［３− （ベンジルオキシカルボニル）フェニル］ウレイド｝酢酸の溶液に、２０℃付近 の温度で０．４ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加する。こ の反応混合物を２０時間、２０℃付近の温度で撹拌し、減圧下で濃縮し、２５ｃ ｍ³の酢酸エチル中に溶かし、濾過し、そして５ｃｍ³の酢酸エチルですすぐ。こ の濾液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーに より精製する［溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル（容量比７０／３０）］。 期待される生成物を含む分画を合わせ、そして減圧下で濃縮する。このようにし て０．５５ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛２−［３−（３−（ベンジルオキシカル ボニル）フェニル）ウレイド］アセチル｝−５−メチル−５−フェニルピロリジ ン−２−カルボン 酸第三級−ブチルを泡状物の形態で取得し、これをそのまま後続の合成に用いる 。Ｃ （２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸第 三級−ブチルは実施例ＩＤに記載される要領で、ただし１００ｃｍ³のテトラヒ ドロフラン中の４．３５ｇの（Ｓ）−５−フェニルーΔ⁵−ピロリジン−２−カ ルボン酸第三級−ブチル、２．５ｃｍ³の三フッ化ホウ素エーテル溶液、および ジエチルエーテル中の１３．７５ｃｍ³のメチルリチウムの１．６Ｍ溶液から出 発して製造することができる。処理後、０．５ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル −５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルを油状物の形態で取 得し、これをそのまま後続の合成に用いる。Ｄ ２−｛３−［３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル］ウレイド｝酢酸 は以下に示す方法で製造することができる。９０ｃｍ³の水中の３．９７ｇのグ リシンおよび１４．６２ｇの炭酸カリウムの溶液に、１５分間にわたり、７０ｃ ｍ³の１，４−ジオキサン中の１３．４ｇの３−イソシアナート安息香酸ベンジ ルを添加する。この反応混合物を４時間、２０℃付近の温度で撹拌し、その後に ４Ｎの塩酸水溶液で酸性化する。不溶性生成物を濾過により分離し、５０ｃｍ³ の水で３回洗浄し、そして空気乾燥する、このようにして１３ｇの２−｛３−［ ３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル］ウレイド｝酢酸を取得し、これを そのまま後続の合成に用いる。実施例３ Ａ この反応は実施例１Ａに記載されるものに類似する要領で、ただし３０ｃｍ³ の酢酸エチル中の０．５４ｇの（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２ −［３−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）ウレイド］アセチル｝ −２−メチル−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルおよ び０．１５ｇの１０％パラジウム担持木炭から出発して製造することができる。 処理後、１５０℃で溶解する０．２５ｇの（２ＲＳ，５ＳＲ）−３−３−２−（ ２−第三級−ブトキシカルボニル−２−メチル−５−フェニル−１−ピロリジニ ル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸を取得する。Ｂ （２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−［３−（３−（ベンジルオキシカルボニル ）フェニル）ウレイド］アセチル｝−２−メチル−５−フェニルピロリジン−２ −カルボン酸第三級−ブチルは実施例２Ｂに記載される要領で、ただし２５ｃｍ³ のアセトニトリル中の０．８０ｇの（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−メチル−５−フ ェニルピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチル、１．０ｇの２−｛３−［３ −（ベンジルオキシカルボニル）フェニル］ウレオド｝安息香酸、および０．６ ３ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドから出発して製造することが できる。処理後、０．６ｇの（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−［３−（３−（ベ ンジルオキシカルボニル）フェニル）ウレイド］アセチル｝−２−メチル−５− フェニルピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルを油状物の形態で取得し、 これをそのまま後続の合成に用いる。Ｃ （２ＲＳ，５ＳＲ）−２−メチル−５−フェニルピロリジン−２−カルボン 酸第三級−ブチルは以下に示す方法で製造することができる。１５ｃｍ³のエタ ノールと７．５ｃｍ³の蒸留水との混合物中の５．０ｇの（ＲＳ）−２−メチル −５−フェニル−Δ⁵−ピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルの溶液に、 ５℃付近の温度で、５ｃｍ³の蒸留水 中の０．７６ｇの水素化ホウ素ナトリウムおよび０．３５ｇの炭酸ナトリウムの 溶液を添加する。この混合物を６０時間、２０℃付近の温度で撹拌し、そしてそ の後に１５０ｃｍ³の蒸留水で希釈する。水相を１００ｃｍ³のジクロロメタンで ２回抽出し、そして合わせた抽出物を５０ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネ シウムに通して脱水し、そして減圧下で濃縮する。この残渣をシリカ上でのクロ マトグラフィーにより精製する［溶出液：ジクロロメタン、次いでジクロロメタ ン／メタノール（容量比９９／１）］。期待される生成物を含む分画を合わせ、 そして減圧下で濃縮する。このようにして０．９ｇの（２ＲＳ，５ＳＲ）−２− メチル−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルを油状物の形 態で取得し、これをそのまま後続の合成に用いる。Ｄ （ＲＳ）−２−メチル−５−フェニル−Δ⁵−ピロリン−２−カルボン酸第 三級−ブチルは以下に示す方法で製造することができる。５０ｃｍ³のテトラヒ ドロフラン中で石油ゼリー状になっている１．６ｇの５０％水素化ナトリウムの 溶液に、１５０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の７．５ｇの（Ｓ）−５−フェニ ル−Δ⁵−ピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルの溶液を滴下して添加す る。この混合物を４時間、２５℃付近の温度で撹拌し、そしてその後に２．０５ ｃｍ³のヨウ化メチルを添加する。この反応混合物を１８時間、２５℃付近の温 度で撹拌し、そしてその後に５ｃｍ³の蒸留水を添加する。この混合物を減圧下 で濃縮し、そして２００ｃｍ³の１５％塩化ナトリウム水溶液で希釈する。水相 を１００ｃｍ³のジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、そして１０ ０ｃｍ³の蒸留水で２回洗浄し、３Ｓ木炭で処理する間に硫酸マグネシウムに通 して乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。こ のようにして５．１ｇの（ＲＳ）−２−メチル−５−フェニル−Δ⁵−ピロリジ ン−２−カルボン酸第三級−ブチルを油状物の形態で取得し、これはやがて固化 し、そしてこれをそのまま後続の合成に用いる。実施例４ Ａ この反応は実施例１Ａに記載されるものに類似する方法で、ただし１００ｃ ｍ³のエタノール中の２．４ｇの（２Ｓ，５Ｓ）−１−２−３−（３−（ベンジ ルオキシカルボニル）フェニル）ウレイド］アセチルー５−ブチルピロリジン− ２−カルボン酸第三級−ブチルおよび１０％のパラジウム担持木炭から出発して 製造することができる。処理後、１ｇの（２Ｓ，５Ｓ）−３−３−２−（２−第 三級−ブトキシカルボニル−５−ブチル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチ ル］ウレイド」安息香酸を取得する；［α］²⁰ _D＝−３８．４°（ｃ＝１．０、 メタノール）。Ｂ （２Ｓ，５Ｓ）−１−｛２−［３−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フ ェニル）ウレイド］アセチル｝−５−ブチルピロリジン−２−カルボン酸第三級 −ブチルは実施例２Ｂに記載される要領で、ただし２５ｃｍ³のアセトニトリル 中の１．１５ｇの（２Ｓ，５Ｓ）−５−ブチルピロリジン−２−カルボン酸第三 級−ブチル、１．６５ｇの２−｛３−［３−（ベンジルオキシカルボニル）フェ ニル］ウレイド｝安息香酸第三級−ブチル、および１．０５ｇのＮ，Ｎ’−ジシ クロヘキシルカルボジイミドから製造することができる。処理後、２．４ｇの（ ２Ｓ，５Ｓ）−１−｛２−［３−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル ）ウレイド］アセチル｝−５−ブチルピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチ ルを泡状物の形態で取得し、これをそのまま後続の合成に用いる。Ｃ （２Ｓ，５Ｓ）−５−ブチルピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルは 以下に示す方法で製造することができる。５０ｃｍ³のエタノール中の１．３ｇ の（Ｓ）−５−ブチルーΔ⁵−ピロリン−２−カルボン酸第三級−ブチルの溶液 に０．５ｇの酸化プラチナを添加する。この懸濁液を２０時間、２０℃付近の温 度下、水素雰囲気（１３０ｋＰａ）下で撹拌する。触媒をセライト（Ｃｅｌｉｔ ｅ）を通す濾過により分離し、そして５０ｃｍ³のエタノールですすぎ、そして この濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。このようにして１．２ｇの（２Ｓ， ５Ｓ）−５−ブチルピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルを油状物の形態 で取得し、これをそのまま後続の合成に用いる。Ｄ （Ｓ）−５−ブチルーΔ⁵−ピロリン−２−カルボン酸第三級−ブチルは実 施例１Ｅに記載される要領で、ただし７５ｃｍ³のクロロホルム中の２ｇの（Ｓ ）−２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソノナン酸第三級−ブチ ルおよび２．６５ｃｍ³のトリフルオロ酢酸から出発して製造することができる 。処理後、０．６ｇの（Ｓ）−５−ブチル−Δ⁵−ピロリン−２−カルボン酸第 三級−ブチルを油状物の形態で取得し、これをそのまま後続の合成に用いる。Ｅ （Ｓ）−２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソノナン酸第三 級−ブチルは以下に示す方法で製造することができる。９．６ｃｍ³のヘキサン 中のブチルリチウムの２．５Ｎ溶液と１０ｃｍ³のテトラヒドロフランとの混合 物に、３０分にわたり−５０℃付近の温度で、３０ｃｍ³のテトラヒドロフラン 中の５．７１ｇの（Ｓ）−１−第三級−ブトキシカルボニル−５−オキソピロリ ジン−２−カルボン酸第三級−ブチルの溶液を添加する。この反応混合物をさら に８時間、−５０℃ 付近の温度で撹拌し、その後に２０℃付近の温度に暖め、そして１６時間撹拌す る。その後にこの混合物を１００ｃｍ³の飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入 れる。水相を５０ｃｍ³の酢酸エチルで２回抽出する。これらの有機相を合わせ 、５０ｃｍ³の蒸留水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして 減圧下で濃縮する。この残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製する ［溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル（容量比７０／３０）］。期待される生 成物を含む分画を合わせ、そして減圧下で濃縮する。このようにして２ｇの（Ｓ ）−２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソノナン酸第三級−ブチ ルを油状物の形態で取得し、そしてこれをそのまま後続の合成に用いる。実施例５ Ａ この反応は実施例１Ａに記載されるものに類似する方法で、ただし５０ｃｍ³ のエタノール中の１．６５ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛２−［３−（３−（ベ ンジルオキシカルボニル）フェニル）ウレイド］アセチル｝−５−イソブチルピ ロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルおよび０．２５ｇの１０％パラジウム 担持木炭から出発して実施する。処理後、０．５７ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−３−３ −２−（２−第三級−ブトキシカルボニル−５−イソブチル−１−ピロリジニル ）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸を取得し、この旋光度は［α］²⁰ _D ＝−３６．８°（ｃ＝１．０）メタノール）である。Ｂ （２Ｓ，５Ｒ）−１−｛２−［３−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フ ェニル）ウレイド］アセチル｝−５−イソブチルピロリジン−２−カルボン酸第 三級−ブチルは実施例２Ｂに記載される要領で、ただし７５ｃｍ³のアセトニト リル中の１．９ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−５−イ ソブチルピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチル、２．７５ｇの２−｛３− ［３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル］ウレイド｝安息香酸、および１ ．７３ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドから出発して製造するこ とができる。処理後、１．６５ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛２−［３−（３−（ ベンジルオキシカルボニル）フェニル）ウレイド］アセチル｝−５−イソブチル ピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチルを泡状物の形態で取得し、これをそ のまま後続の合成に用いる。Ｃ （２Ｓ，５Ｒ）−５−イソブチルピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチ ルは実施例４Ｃに記載される要領で、ただし５０ｃｍ³のエタノール中の１．９ ｇの（Ｓ）−５−イソブチルーΔ⁵−ピロリン−２−カルボン酸第三級−ブチル および０．２ｇの酸化プラチナから出発して製造することができる。処理後、１ ．９ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−５−イソブチルピロリジン−２−カルボン酸第三級− ブチルを油状物の形態で取得し、これをそのまま後続の合成に用いる。Ｄ （Ｓ）−５−イソブチル−Δ⁵−ピロリン−２−カルボン酸第三級−ブチル は実施例１Ｅに記載される要領で、ただし１００ｃｍ³のクロロホルム中の３ｇ の（Ｓ）−２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−７−メチル−５−オキソオ クタン酸第三級−ブチルおよび４ｃｍ³のトリフルオロ酢酸から出発して製造す ることができる。処理後、１．９ｇの（Ｓ）−５−イソブチル−Δ⁵−ピロリン −２−カルボン酸第三級−ブチルを油状物の形態で取得し、これをそのまま後続 の合成に用いる。Ｅ （Ｓ）−２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−７−メチル−５−オキソ オクタン酸第三級−ブチルは実施例１Ｆに記載される要領で、 ただし９０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の４．３ｇの（Ｓ）−１−第三級−ブ トキシカルボニル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸第三級−ブチル、２ ．１２ｃｍ³の臭化イソブチル、および０．５４ｇのマグネシウムから出発して 製造することができる。処理後、３ｇの（Ｓ）−２−第三級−ブトキシカルボニ ルアミノ−７−メチル−５−オキソオクタン酸第三級−ブチルを油状物の形態で 取得し、これをそのまま後続の合成に用いる。 本発明に従う医療薬は、遊離形態もしくは薬剤学的に許容される塩の形態、純 粋な状態、あるいは不活性もしくは生理学的に活性であることができる他のいず れかの薬剤学的に適合可能な生成物と組合わさっている組成物の形態をとる式（ Ｉ）の化合物からできている。本発明に従う医療薬は、経口的、非経口的、経腸 的、もしくは局所的に利用することができる。 経口投与用の固形組成物としては、錠剤、ピル剤、粉末剤（ゼラチンカプセル 剤もしくはカシェカプセル剤）、あるいは顆粒剤を用いることができる。これら の組成物中では本発明に従う活性成分を、デンプン、セルロース、スクロース、 ラクトース、もしくはシリカのような一つもしくは複数の不活性賦形剤とアルゴ ン流動下で混合する。これらの組成物はまた、一つもしくは複数の潤滑剤（ステ アリン酸マグネシウムもしくはタルクのようなもの）、着色料、被包剤（糖衣錠 ）もしくはニス剤を例とする賦形剤以外の物質も含むことができる。 経口投与用の液体組成物としては、水、エタノール、グリセロール、植物油、 もしくはパラフィン油のような不活性賦形剤を含む薬剤学的に許容される水剤、 懸濁剤、乳剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を使 用することができる。これらの組成物は、湿潤用、甘味用、増粘用、矯味・矯臭 用、もしくは安定化用物質を例とする、賦形剤以外の物質を含むことができる。 非経口投与用の滅菌組成物は、懸濁剤、乳剤、あるいは水性もしくは非水性水 剤であることが好ましい。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、具体的にはオリーブ油である植物油、例えばオレイン酸エチルのような注射用 有機エステル、あるいは他の適切な有機溶媒を溶剤もしくは賦形剤として使用す ることができる。これらの組成物はまた、補助剤、具体的には湿潤剤、等張化剤 、乳化剤、分散剤、および安定化剤を含むこともできる。安定化は、例えば、無 菌濾過、その組成物中への安定化剤の取り込み、照射、もしくは加熱のような数 々の方法で実施することができる。それらはまた、使用時に、滅菌水もしくは他 のいずれかの注射用滅菌培地中に溶かすことができる固形滅菌組成物の形態で調 製することもできる。 経腸投与用の組成物は、活性生成物以外に、ココアバター、半合成グリセリド 、もしくはポリ（エチレングリコール）のような賦形剤を含む座薬もしくは直腸 カプセル剤である。 局所投与用の組成物は、クリーム剤、ローション剤、点眼剤、口中洗浄剤、点 鼻剤、もしくはエアロゾル剤を例とするものであることができる。 ヒトの治療に際しては、本発明に従う化合物は神経系および胃腸系に影響を及 ぼすＣＣＫおよびガストリンに関連する疾患の治療および予防に特に有用である 。従ってこのような化合物を、精神病、不安性障害、鬱病、神経変性、パニック 発作、パーキンソン病、晩発性ジスキネジー、 過敏性腸症候群、急性膵炎、潰瘍、腸運動性の疾患、ＣＣＫに対して感受性を示 す特定の腫瘍、記憶性疾患の治療および予防に、慢性的な治療およびアルコール もしくは薬物依存症からの離脱時、眼の瞳孔の収縮剤として、鎮痛剤として、麻 酔性もしくは非麻酔性鎮痛剤の鎮痛活性の有望な薬剤として、そして食欲調節剤 として用いることができる。 用量は、所望の効果、治療期間、および用いる投与経路に依存し、一般的に成 人用経口投与の場合には、一日当たり０．０５ｇと１ｇとの間になり、単位用量 は１０ｍｇ−５００ｍｇの活性物質の範囲にわたる。 一般的には医師が、年齢、体重、および治療を施すべき被検体に特有な全ての 他の因子に依存する適切な用量を決定するであろう。 以下に示す実施例は、本発明に従う組成物を詳しく説明する。実施例Ａ ５０ｍｇの活性生成物を含み、そして以下に示す組成を有する硬質ゼラチンカ プセル剤を通常の技術に従って調製する。 − ３−３−２−（２−第三級−ブトキシカルボニル−５，５−ジフェニル− １−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド）安息香酸 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５０ｍｇ −セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１８ｍｇ −ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５５ｍｇ −コロイド状シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １ｍｇ −カルボキシメチルデンプンナトリウム・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・ １ｍｇ実施例Ｂ ５０ｍｇの活性生成物を含み、そして以下に示す組成を有する錠剤を通常の技 術に従って調製する。 − ３−３−２−（２−第三級−ブトキシカルボニル−５−メチル−５−フェ ニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド）安息香酸 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５０ｍｇ −ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０４ｍｇ 一セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４０ｍｇ −ポリビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −カルボキシメチルデンプンナトリウム・・・・・・・・・・２２ｍｇ −タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ −コロイド状シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ −右記の重量の１錠の仕上がりフィルムコート錠剤にするための適量の、ヒド ロキシメチルセルロース、グリセロール、および酸化チタンの混合物（７２／３ ．５／２４．５） ２４５ｍｇ実施例Ｃ １０ｍｇの活性生成物を含み、そして以下に示す組成を有する注射用水剤を調 製する。 − ３−３−２−（２−第三級−ブトキシカルボニル−５−メチル−５−ジフ ェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド） 安息香酸 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ −ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・・・・・・・０．０６ｃｍ³ −安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ −９５％エタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．４ｃｍ³ ー水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２４ｍｇ −プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・・・・１．６ｃｍ³ −水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４ｃｍ³にするための適量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＡＫ ＡＡＭ ＡＢＬ ＡＣＪ Ｃ０７Ｋ 5/062 8318−4Ｈ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＡＥ ＡＣＪ ＡＢＬ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式、 ［式中、 Ｒは、水素原子、あるいはアルキル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキ ル基、あるいは場合によっては水素原子、ならびにアルキルおよびアルコキシ基 から選択される一つもしくは複数の置換基により置換されるフェニル基を表し、 Ｒ₁は、直鎖もしくは分岐鎖中に１−１２の炭素を含み、そして場合によっては モノ−もしくはポリ不飽和であるアルキル基、３−１２の炭素原子を含みそして 場合によってはモノ−もしくはポリ不飽和であるシクロアルキル基、６−１２の 炭素原子を含みそして場合によってはモノ−もしくはポリ不飽和であるポリシク ロアルキル基、フェニル環が場合によってはアルキルもしくはアルコキシ基、あ るいはハロゲン原子から選択される一つもしくは複数の置換基により置換される フェニルアルキル基、ジフェニルアルキル基、シンナミル基、場合によっては一 つもしくは複数のアルキル基により置換されるピリジル基、場合によっては一つ もしくは複数のアルキル基により置換されるフリル基、場合によっては一つもし くは複数のアルキル基により置換されるチエニル基、場合によっては一つもしく は複数のアルキル基により置換されるキノリル基、場合 によっては一つもしくは複数のアルキル基により置換されるナフチル基、場合に よっては一つもしくは複数のアルキル基により置換されるインドリル基、あるい は場合によっては、ハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ ル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカル ボニル、−ＣＯ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメチル、もし くはトリフルオロメトキシ基から選択される一つもしくは複数の置換基により置 換されるフェニル基を表し、 Ｒ₂は、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＣＯ−Ｒ”₆、もしくは −（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₉Ｒ₁₀鎖、一つもしくは複数のアルキルにより置換されるオ キサゾリニル基、あるいは３−アルキルオキサジアゾリル基を表し、 Ｒ₃は、水素原子、あるいはアルキル、もしくはシクロアルキ基、あるいは場合 によってはハロゲン原子、ならびにアルキルおよびアルコキシ基から選択される 一つもしくは複数の置換基により置換されるフェニルアルキル基を表し、 Ｒ₄は、水素原子もしくはアルキル基を表し、 Ｒ₅は、フェニル基（場合によっては、ハロゲン原子、ならびにアルキル、アル コキシ、およびアルキルチオ基から選択される一つもしくは複数の置換基により 置換される）、ナフチル基、インドリル基、キノリル基、あるいはフェニル環が 場合によってはハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、 トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニ トロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ヒドロキシイ ミノアルキル、アル コキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボ ニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスル ホンアミド、アルキルスルフィニル、モ−もしくはポリヒドロキシアルキル、ス ルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌ ｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ 、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ₃−Ｈ（塩形態をとる）、−ＣＨ＝ＣＨ− ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａ ｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯ Ｘ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ 、−ａｌｋ−ＳＯ₂Ｈ、ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ_1l、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₁ 、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₁、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₁、−Ｂ（ＯＨ）₂、− Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＯＨ、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ₁₂、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ₁₂、 、もしくは２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イ ル基から選択される一もしくは複数の置換基により置換されるフェニルアミノ基 を表し、 Ｒ₆は、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルア ルキルオキシ、フェニル、もしくは−ＮＲ₉Ｒ₁₀基を表し、 Ｒ”₆は、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ 、フェニル、もしくは−ＮＲ₉Ｒ₁₀基を表し、 Ｒ₇は、水素原子、もしくはアルキル基、フェニルアルキル基、あるいは場合に よってはハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオ基 から選択される一つもしくは複数の置換基により置換されるフェニル基を表し、 Ｒ₈は、アルキル基、フェニルアルキル基、あるいは場合によってはハロゲン原 子、ならびにアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオ基から選択される一つ もしくは複数の置換基により置換されるフェニル基を表し、 そうでなければＲ₇とＲ₈とは、それらが連結する窒素原子と一緒に、４−９の炭 素原子、および一つもしくは複数の複素原子（Ｏ、Ｎ）を含み、そして場合によ っては一つもしくは複数のアルキル基により置換される飽和もしくは不飽和の、 モノ−もしくはポリ環式複素環を形成し、 Ｒ₉は、水素原子、あるいはアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロア ルキル基、フェニルアルキル基、あるいは場合によってはハロゲン原子、ならび にアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオ基から選択される一つもしくは複 数の置換基により置換されるフェニル基を表し、 Ｒ₁₀は、アルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキル基、フェニル アルキル基、あるいは場合によってはハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコ キシ、およびアルキルチオ基から選択される一つもしくは複数の置換基により置 換されるフェニル基を表し、 そうでなければＲ₉とＲ₁₀とは、それらが連結する窒素原子と一緒に、４−９の 炭素原子、および一つもしくは複数の複素原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含み、そして場 合によっては一つもしくは複数のアルキル基により置換される飽和もしくは不飽 和の、モノ−もしくはポリ環式複素環を形成し、 Ｒ₁₁は、アルキル基、シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、あるいは、シ アノ、アルコキシ、ニトロ、もしくはアミノ基、およびハロゲン原子から選択さ れる一つもしくは複数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表 し、 Ｒ₁₂は、５−テトラゾリル基を表し、 Ｒ₁₃は、Ｃ＝ＯもしくはＳ＝Ｏを表し、 Ｒ₁₄は、ＯもしくはＣ＝Ｏを表し、 ｎは、０、１、もしくは２に等しく、 ｍは、１もしくは２に等しく、 Ｘは、水素原子、あるいはアルキルもしくはフェニルアルキル基を表し、 ａｌｋは、アルキルもしくはアルキレン基を表し、 ａｌｋ’は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル 、もしくはアルコキシアルキレン基を表し、 ＲおよびＲ₃が各々水素原子を表し、そしてＲ₁が、場合によっては一つもしくは 複数のアルキル基により置換されるピリジル基、場合によって は一つもしくは複数のアルキル基により置換されるフリル基、場合によっては一 つもしくは複数のアルキル基により置換されるチエニル基、場合によっては一つ もしくは複数のアルキル基により置換されるキノリル基、場合によっては一つも しくは複数のアルキル基により置換されるナフチル基、場合によっては一つもし くは複数のアルキル基により置換されるインドリル基、あるいは場合によっては ハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ 、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−Ｎ Ｒ₇Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロエ トキシ基から選択される一つもしくは複数の置換基により置換されるフェニル基 を表す場合、ｎは０以外であることが理解され、そしてまた他に記載のある場合 を除き、アルキル、アルキレン、およびアルコキシ基、ならびにアルキル、アル キレン、およびアルコキシ部分は直鎖もしくは分岐鎖中に１−４の炭素原子を含 み、アシル基もしくは部分は２−４の炭素原子を含み、そしてシクロアルキル基 および部分は３−６の炭素原子を含むものと理解される］ の化合物、 およびそれらの塩、ならびにそれらが少なくとも一つの不斉中心を含む場合には それらの異性体。 ２． Ｒ₁が、イソプロペニル、シクロヘキシル、テトラヒドロフェニル、シ クロペンタジエン、ジヒドロフェニル、ノルボルニル、アダマンチル、もしくは ノルボルネニル基を表す、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物、 およびそれらの塩、ならびにそれらが少なくとも一つの不斉中心を含む 場合にはそれらの異性体。 ３． Ｒ₇とＲ₈とが、それらが連結する窒素原子と一緒になって、場合によっ ては一つもしくは複数のアルキル基により置換されるペピリジノ環類、あるいは １，２，３，４−テトラヒドロキノリン環系から選択される複素環を形成する、 請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物。 ４． Ｒ₉とＲ₁₀とが、それらが連結する窒素原子と一緒になって、ピペリジ ノ、ペルヒドロ−１−アセピニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジ ル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル、１−ピロリジニル、１，２ ，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル、チオモルホリノ、もしくは１−イ ンドリニル環系から選択される複素環を形成し、これらの環については場合によ っては少なくとも一つのアルキル基により置換されることが可能である、請求の 範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物。 ５． Ｒが、水素原子、あるいはアルキルもしくはフェニル基を表し、Ｒ₁が アルキルもしくはフェニル基を表し、Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆鎖を表し、 Ｒ₃が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ₄がアルキル基を表し、Ｒ₅が、そ のフェニル環が場合によってはカルボキシル基により置換されるフェニルアミノ 基を表し、Ｒ₆がアルコキシ基を表し、そしてｎが０に等しい、請求の範囲１に 記載される式（Ｉ）の化合物、およびその塩、ならびにその異性体。 ６． 以下に示す化合物、 − （Ｓ）−３−３−２−（２−第三級−ブトキシカルボニル−５，５−ジフェ ニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 − （２Ｓ，５Ｒ）−３−３−２−（２−第三級−ブトキシカルボニル−５−メ チル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息 香酸、 − （２ＲＳ，５ＳＲ）−３−３−２−（２−第三級−ブトキカルボニル−２− メチル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安 息香酸、 − （２Ｓ，５Ｓ）−３−３−２−（２−第三級−ブトキシカルボニル−５−ブ チル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 それらの塩、およびそれらの異性体。 ７． Ｒ₅が場合によっては置換されるフェニルアミノ基を表し、場合によっ ては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホス ゲン、およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルから選択されるカルボン酸の反応性 誘導体を式 ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有 する］の誘導体と反応させることによりインサイチューで取得されるカルバミン 酸の反応性誘導体を、フェニル環が場合によっては、ハロゲン原子、ならびにア ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アル コキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファ モイル、カルバモイル、ヒ ドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボ ニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアル キル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−もし くはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ −ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−Ｃ ＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩 形態をとる）、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ− ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、 −Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａ ｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ− Ｒ₁₁、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₁、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₁、−ＣＯ−ＮＨ −ＳＯ₂−Ｒ₁₁、−Ｂ（ＯＨ）₂、−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＯＨ、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ₁₂ 、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ₁₂、 、もしくは２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン −５−イル基から選択される一つもしくは複数の置換基により置換されるアニリ ンと反応させることを特徴とする、請求の範囲１に記載される式（Ｉ）の化合物 、 およびその単離済みの、そして場合によっては塩に添加済みの生成物の製造のた めの方法。 ８． Ｒ₅がフェニルアミノ基を表し、そのフェニル環が場合によっては、ハ ロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチ ル、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバ モイル、アルコキシイミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌｋ− Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフル オロメチルスルホンアミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩形態をとる）、−Ｏ−ａｌ ｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−Ｃ ＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂ −ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯ Ｘ、もしくは−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基［式中、Ｘは水素原子以外である］から選 択される一つもしくは複数の置換基により置換され、式 ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ4は請求の範囲１と同じ意味を有する］ の誘導体を、フェニル環が場合によっては、ハロゲン原子、ならびにアルキル、 アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、シアノ、ス ルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシイミノアルキ ル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ −ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメチルスルホンアミド、−ａ ｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩形態をとる）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ ＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯ Ｘ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝ Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、もしくは−ａｌｋ’−ＣＯＯ Ｘ基［式中、Ｘは水素原子以外である］から選択される一つもしくは複数の置換 基により置換されるイソシアン酸フェニルと反応させることを特徴とする、請求 の範囲１に記載される式（Ｉ）の化合物、 およびその単離済みの、そして場合によっては塩に添加済みの生成物の製造のた めの方法。 ９． Ｒ₅がナフチル、インドリル、キノリル、もしくは場合によっては置換 されるフェニル基を表し、式 ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は請求の範囲１と同じ意味を有する］ の誘導体を、Ｒ₅が前述のものと同じ意味を有する式ＨＯＯＣ−Ｒ₅の酸 あるいはその酸の反応性誘導体と反応させることを特徴とする、請求の範囲１に 記載される式（Ｉ）の化合物、 およびその単離済みの、そして場合によっては塩に添加済みの生成物の製造のた めの方法。 １０． Ｒ₅がフェニルアミノ基を表し、そのフェニル環が場合によっては、カ ルボキシル、−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ａｌｋ’−ＣＯ ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、 −ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）− ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＨ、もしくは−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌ ｋ−ＣＯＯＨ基により置換され、そして／またはＲ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨ 鎖を表し、式（Ｉ）の対応エステルを加水分解する、もしくは状況に応じて水素 化分解に供することを特徴とする、請求の範囲１に記載される式（Ｉ）の化合物 、 およびその単離済みの、そして場合によっては塩に添加済みの生成物の製造のた めの方法。 １１． Ｒ₅がフェニルアミノ基を表し、このフェニル環がヒドロキシイミノア ルキルもしくはアルコキシイミノアルキル基により置換され、式（Ｉ）の対応ア シル化誘導体を、式 Ｈ₂Ｎ−ＯＲ₁₈ （ＸＩＶ） ［式中、Ｒ₁₈は、水素原子もしくはアルキル基を表す］ の誘導体と反応させることを特徴とする、請求の範囲１に記載される式（Ｉ）の 化合物、 およびその単離済みの、そして場合によっては塩に添加済みの生成物の製造のた めの方法。 １２． Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆鎖を表し、Ｒ₆がヒドロキシル基ではな く、そしてＲ₅がナフチル、インドリル、キノリル、あるいは場合によっては置 換されるフェニル基、あるいはフェニル環が場合によっては、ハロゲン原子、な らびにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、ア シル、シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコ キシイミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌ ｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメチルスル ホンアミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩形態をとる）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ −ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−Ｃ ＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、もしくは− ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基［式中、Ｘは水素原子以外である］から選択される一つも しくは複数の置換基により置換されるフェニルアミノ基を表し、式 ［式中、Ｒ、Ｒ₁、およびＲ₃は請求の範囲１におけるものと同じ意味を有し、そ してＲ₂は前述のものと同じ意味を有する］ の誘導体を、 ［式中、Ｒ₅は前述のものと同じ意味を有し、そしてＲ₄は式（Ｉ）にお けるものと同じ意味を有する］の酸もしくはその酸の反応性誘導体と反応させる ことを特徴とする、請求の範囲１に記載される式（Ｉ）の化合物、 およびその単離済みの、そして場合によっては塩に添加済みの生成物の製造のた めの方法。 １３． 活性成分として請求の範囲１−６の内の一つに記載の少なくとも一つの 化合物を含む医療薬。 １４． ＣＣＫおよびガストリンに関連する疾患の治療のために用いることがで きる請求の範囲１３に記載の医療薬。