JPH08505364A - カルシトニン含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 カルシトニンおよび加多価グリコール分解グリセリドからなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 カルシトニン含有医薬組成物 本発明は、カルシトニン含有医薬組成物および粘膜を通してのカルシトニン吸 収を促進する新規方法に関する。 カルシトニンは、天然および合成起源の薬理学的活性ペプチドの１のクラスで あって、約３２個のアミノ酸からなり、血清カルシウムレベルを調節する能力が ある。 例えば、天然のヒト、サケおよびウナギおよび合成のウナギ・カルシトニンア ナログであるエルカトニンをはじめとする種々のカルシトニンは現在市販されて おり、例えば、パジェット病（Paget'ｓ disease）、サデック病（Sudeck'ｓ di sease）および骨粗彫症において、一般的に使用されている。 ペプチド投与に関する、かなり、そしてよく知られた問題は、経口投与された 場合、ペプチドが、酸および酵素による急激な分解を受けるということである。 このため、今までのところ、非経口投与が、最も広く用いられている投与手段で あって、カルシトニンのごとき高分子ペプチドの場合には唯一の重要な投与方法 である。 注射による投与は、特に、例えば、カルシトニンでの閉経期後の骨粗鬆症の治 療のように長期間にわたり一定間隔をおいて投与しなければならない場合、患者 にとって不便で不愉快である可能性がある。よって、より許容できる非侵害的な 投与の別経路、例えば舌下錠、坐薬、肺内投与粉末、鼻腔内滴剤、スプレー、粉 末、ゲル、軟膏および挿入物によるペプチドの投与に対する興味が深まってきて いる。 多くのペプチド、特に高分子ペプチドに伴う重要な問題は、それらが、例えば 粘膜のような生体膜を通してほとんど吸収ず、したがって、そのペプチドの生体 利用性がしばしば低いということである。それゆえ、ペプチドの経皮的吸収の改 善方法を見いだすために、かなりの研究がなされている。１つのアプローチは、 アジュバントまたは吸収促進物質の使用であって、ペプチド吸収促進特性を有す ると言われる化合物の報告は膨大である。 よって、例えば、コリンエステル類（ＥＰ第２１４８９８号）、アシルカルニ チン類（ＥＰ第２１５６９７号），アルドース類およびグルコサミン類（日本国 特許出願第６１−１２６０３４号）、アスコルビン酸類およびサリチル酸類（Ｅ Ｐ第３７９４３号）、アルファーシクロデキストリン（ＥＰ第００９４１５７号 ）、ピログルタミン酸エステル類（ＥＰ第１７３９９０号）、キレート剤（米国 特許第４,４７６,１１６号）、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチ レングリコール４００（ＥＰ第３７１０１０号）が吸収促進剤として提案されて いる。 界面活性剤が、ポリペプチドの吸収を促進しうるという多くの公表された報告 がある。例えば、ＥＰ第１１６５２７号（アーマー（Armour））、英国特許第２ ，１２７２６８９号（サンド（Sandoz））、米国特許第４，５４８，９２２号（ カレイ（Carey）ら）およびヒライ（Hirai）ら，インターナショナル・ジャーナ ル・オブ・ファーマコロジー（Int.J.Pharm.）第９巻，１６５〜１８４頁（１９ ８１年）参照。しかしながら、界面活性吸収促進剤に関して認識されている問題 は、それらが、投与部位において刺激および組織傷害を引き起こし得るというこ とである。いくつかの場合、このことは、使用量に依存する。ペプチドを長期間 にわたり常に投与する場合、これらの問題が重要となる。 本発明者らは、加多価グリコール分解グリセリドを伴う処方としてカルシトニ ンを投与する場合、直腸投与後のカルシトニン吸収が驚くほど促進されること、 ならびにかかる処方は刺激または組織傷害を引き起こさないことを、ついに見い だした。さらに本発明者らは、加多価グリコール分解グリセリドを伴う処方とし てカルシトニンを結腸粘膜に投与する場合、驚くべき吸収促進を見いだした。 それゆえ、第１の態様において、本発明は、カルシトニン、加多価グリコール 分解グリセリドおよび医薬上許容される担体を含有する組成物を提供する。 また本発明は、粘膜を通しての吸収を促進する方法であって、加多価グリコー ル分解グリセリドである有効量の吸収促進剤をカルシトニンとともに投与するこ とからなる方法を提供する。 本発明の加多価グリコール分解グリセリドは、飽和であっても不飽和であって もよい。加多価グリコール分解飽和グリセリドは、ポリエチレングリコールで水 素化植物油を部分的に加アルコール分解することにより、あるいはポリエチレン グリコールおよびグリセロールで飽和脂肪酸をエステル化することにより得るこ とができる。加多価グリコール分解不飽和グリセリドは、ポリエチレングリコー ルで水素化されていない植物油を部分的に加アルコール分解することにより得る ことができる。 本発明に使用しうる加多価グリコール分解グリセリドとしては、例えば、商品 名ゲルサイア（Ge1ucire）３３／０１、３５／１０または４４／１４のようなゲ ルサイア；および、例えば、ラブラフィル（Labrafil）ＷＬ２５１４ＣＳのよう なラブラフィルのごとき市販のＣ₈〜Ｃ₁₈グリセリドおよびポリエチレングリコ ールエステルからなる加多価グリコール分解飽和グリセリド；商品名ラブラフィ ルＷＬ２６０９またはＭ２１２５ＣＳのようなラブラフィルのごとき市販のＣ₁₆ 〜Ｃ₂₀グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルからなる加多価グリコ ール分解不飽和グリセリド；ならびに商品名ラブラソール（Labrasol）として市 販されているような加多価グリコール分解飽和Ｃ₈〜Ｃ₁₀グリセリドが挙げられ る。所望ならば、加多価グリコール分解グリセリド混合物を使用することができ る。本発明における使用に特に好ましい加多価グリコール分解グリセリドとして は、ゲルサイア４４／１４およびラブラソールが挙げられる。 加多価グリコール分解グリセリドは、５ないし１００重量％、例えば５ないし ５０重量％の全賦形剤からなる。よって、それをカルシトニン用担体としてのみ 使用することができ、あるいは他の賦形剤と混合することもできる。その能力か ら見て、処方中のカルシトニン重量は、賦形剤重量に対して非常に少ないことが 理解されよう。 本明細書で使用するカルシトニンなる語は、天然に存在するカルシトニンのみ ならず、例えば１個またはそれ以上のアミノ酸残基または天然に存在する配列が 除去、置換、反転された、もしくは誘導体化された、あるいはＮまたはＣ末端が 修飾された種々のカルシトニン誘導体およびアナログをはじめとする薬理学的に 活性なペプチドをいう。 本明細書で用いる一般的な用語であるカルシトニンは、天然のものであれ合成 されたものであれ、かかるすべてのカルシトニンを意味する。 天然に存在するカルシトニンの例としては： で示される構造を有するヒト・カルシトニン（ケミカル・アブストラクト・サー ビス・レジストリー・ナンバー（Chemical Abstract Service Registry Number ）（ＣＡＳＲＮ）＝２１２１５−６２−３）； で示される構造を有するラット・カルシトニン（ＣＡＳＲＮ＝１１１１８−２５ −５）； で示される構造を有するサケ・カルシトニン（ＣＡＳＲＮ＝４７９３１−８５− １）； で示される構造を有するウナギ・カルシトニン（ＣＡＳＲＮ＝５７０１４−０２ −５）； で示される構造を有する還元ニワトリ・カルシトニンＩ（ＣＡＳＲＮ＝９６１５ ７−９８−１）； で示される構造を有するニワトリ・カルシトニンII（ＣＡＳＲＮ＝１０３４６８ −６５−１）； で示される構造を有するスイギュウ・カルシトニン（ＣＡＳＲＮ＝２６１１２− ２９−８）； で示される構造を有するブタ・カルシトニン（ＣＡＳＲＮ＝１２３２１−４４− ７）；および で示される構造を有するヒツジ・カルシトニン（ＣＡＳＲＮ＝４０９９８−５７ −６）が挙げられる。 １個またはそれ以上のアミノ酸が除去されているカルシトニンの例としては、 米国特許第４,５９７,９００号記載のデス−［Ｓｅｒ²,Ｔｙｒ²²］−Ｇｌｙ⁸− カルシトニンおよび米国特許第４,３０４,６９２号記載のデス−［Ｔｙｒ²²］− サケ・カルシトニンが挙げられる。 天然配列が修飾されているカルシトニンの例としては、 で示される構造を有するウナギ・１,７−ジカルバカルシトニン（エルカトニン ＣＡＳＲＮ＝６０７３１−４６−６）； で示される構造を有するサケ・１,７−ジカルバカルシトニン（ＣＡＳＲＮ＝６ ０８６４−３７−１）；および で示される構造を有するヒト・１,７−ジカルバカルシトニン（ＣＡＳＲＮ＝６ ６８１１−５６−１）のごとき１,７−ジカルバ−カルシトニンが挙げられる。 本発明の文脈内において、特に好ましいカルシトニンは、エルカトニン（ＣＡ ＳＲＮ＝６０７３１−４６−６）である。エルカトニンおよび関連１,７−ジカ ルバカルシトニンの調製および性質は、英国特許第１,５１６,９４７号（東洋醸 造）に記載されている。 もう１つの好ましいカルシトニンは、天然のウナギ・カルシトニン（ＣＡＳＲ Ｎ＝５７０１４−０２−５）である。ウナギ・カルシトニンの調製および性質は 、米国特許第３,９８８,３０９号（マツダ（Matsuda）ら）に記載されている。 本発明組成物は、適当には、粘膜を通しての、および経皮的な薬理学的活性物 質の送達に関する分野で知られた方法により投与することができる。本発明組成 物を、例えば、直腸、膣、鼻腔内、舌下、ほほ側および結腸粘膜ならびに皮膚か ら投与することができる。本発明組成物は、滴剤、エアロゾル、錠剤、カプセル 剤、腸溶コーチングされた固形経口用組成物、ウエハー、ゲル、軟膏、挿入物、 坐薬、ペッサリー、パッチおよび膜の形態であってよい。 特別な組成物は、直腸および膣粘膜への投与のための組成物である。組成物を 直腸または膣粘膜に適用する場合、特別な剤形としては、ペッサリー、坐薬、溶 液、泡状物、懸濁液、ゲル、軟膏、錠剤および軟ゼラチンカプセルが挙げられる 。 一般的には、直腸または膣に投与する組成物は、固形坐薬または半固形あるい は軟ゼラチンカプセルに充填された液体処方として提供される。それゆえ、かか る坐薬またはカプセル剤処方に使用される賦形剤を選択し、必要ならば混合して 室温および体温において所望の稠度の処方を得る。よって、坐薬基材が、例えば 、多価グリコールを加えて分解されたグリセリドと混合しうる油、脂肪およびポ リエチレングリコールから選択される１種またはそれ以上の成分からなっていて もよい。好ましくは、油および／または脂肪は、ヤシ油、分別ヤシ油（例えばミ グリオール（Miglyol））、パーム核油、カカオバターまたはラードのごとき主 成分である１種またはそれ以上のトリグリセリドからなる。硬脂肪坐薬基材の例 としては、ウィテプソール（Witepsol）およびサポサイア（Suppocire）が挙げ られる。カプセル剤処方で使用するためには、好ましくは、ポリエチレングリコ ール成分は、室温において液体であるポリエチレングリコール−２００、３００ 、４００または６００のごときものであるが、固形坐薬には、より高分子のポリ エチレングリコールが好ましい。賦形剤の相対的割合は、とりわけ、必要とされ る処方の稠度に依存するのはもちろんである。所望ならば、多価グリコールを加 えて分解されたグリセリドを、カプセル処方における単一の担体として用いるこ とができる。 上記直腸投与用組成物が、特に好ましい。 活性成分を結腸粘膜に送達する組成物もまた好ましい。これらの組成物として は、経口投与を意図した腸溶コーチングされた組成物が挙げられ、例えば、カル シトニンに胃を通過せしめ、ついで好ましくは結腸にて放出せしめるコーチング 剤でコーチングされたカプセルの形態であってもよい。適当なコーチング剤とし ては、アクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマー（例えばユードラギットＳ （Eudragit S））のごときがアニオン性ポリマー挙げられる。別法として、処方 を、ＷＯ ９０／０９１６８記載のごとき放出調節送達形態（controlled relea se delivery form）中に入れてもよい。かかる腸溶カプセルまたは放出調 節送達形態中に入れることのできる賦形剤としては、例えば、上記の直腸または 膣用処方に用いるものが挙げられる。 組成物を鼻腔内送達に用いる場合、特別な剤形は溶液、エアロゾル、滴剤およ びゲルである。 特別なほほ側および舌下投与用剤形は、ゲル、懸濁液、錠剤、パッチ、軟膏、 溶液、エアロゾルおよびウエハーである。 エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の 活性成分の溶液または微粒子懸濁液からなり、通常は、密閉容器に入れて１回ま たは複数回投与するために提供される。密閉容器は、霧化装置付きのカートリッ ジまたはリフィルであってもよく、１回用鼻腔内吸入器（フランス特許出願ＦＥ 第２５７８４２６号）のごとき１回分を分注する装置、または容器内容物が使用 されれば使い捨てにする計量弁つきエアロゾル分注器の形態であってもよい。剤 形がエアロゾル分注器からなる場合、圧縮空気のごとき気体、またはフルオロク ロロ炭化水素のごとき有機推進剤であってよい推進剤を含有するであろう。あか るエアロゾル分注器は当該分野で知られている。さらにエアロゾル剤形がポンプ −霧化器の形態であってもよく、かかる形態もまた当該分野で知られている。霧 化または分注器は当該分野で知られている。さらにエアロゾル剤形がポンプ−霧 化器の形態であってもよく、かかる形態もまた当該分野で知られている。エアロ ゾルのスプレーを分注するための霧化または分注装置は、典型的には、１０ミク ロンより大きいサイズの粒子を分注するように設計される。有意量の組成物が口 腔または鼻腔粘膜と接触したままであり、吸い込まれないようにするには、粒子 サイズは、適当には約１０〜１６０ミクロンである。 組成物を液体スプレーとして投与する場合には、組成物をスプレーできるよう にするための知られた方法により、液体の粘度を必要に応じて調節することがで きる。 ウエハー形態の組成物は、例えばＰＣＴ／ＧＢ９１／００６５１記載のごとき ものである。かかるウエハーは、実質的には、澱粉から調製され、厚み０.３な いし１.０ｍｍが適当である。 本発明組成物が、水性または生理学的に許容される非水性溶媒あるいは液体担 体を含有していてもよい。非水性溶媒または担体は、アルコール類、特に、プロ ピレングリコールおよびグリセロールのごときポリヒドロキシアルコール類、な らびに植物油および鉱油である。所望であれば、かかる非水性溶媒または担体を 水と混合して、例えばエマルジョンを形成することができる。 本発明処方が、抗酸化剤、安定剤、保存料（例えばパラベンまたはベンジルア ルコール）、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、粘度調節剤、浸透 圧調節剤（例えば塩化ナトリウム、グリセリンまたはマンニトール）、および緩 衝化剤を含有していてもよい。 組成物が、グリシルリチン酸またはその塩、例えば、グリチルリチン酸ナトリ ウムまたはカリウムあるいはグリチルリチン酸アンモニウムを含有していてもよ い。グリチルリチン酸またはその塩の濃度は、典型的には、組成物の全重量に対 して少なくとも０.１％（ｗ／ｗ）、適当には０.１ないし１０％（ｗ／ｗ）、そ して好ましくは０.２ないし５％（ｗ／ｗ）である。直腸または膣投与用の坐薬 および軟ゼラチンカプセル中、適当には、グリチルリチン酸またはその塩は、組 成物１００ｇにつき０.１ないし２ｇの間に対応する量で存在する。好ましくは 、グリチルリチン酸またはその塩は、組成物１００ｇにつき０.２ｇないし１ｇ の間に対応する量で存在する。 組成物が、プロテアーゼ阻害剤、好ましくは、ＥＰ１２７５３５に記載のよう な非界面活性剤系プロテアーゼ阻害剤を含有していてもよい。 本発明組成物のｐＨを、組成物中のそれぞれの成分の物理化学的性質に応じて 広範囲にわたり変化させることができる。しかしながら、適当には、組成物のｐ Ｈは、３ないし８の範囲、好ましくは、ｐＨ約３.５ないし約７の範囲である。 ｐＨを調節し、適当な値を維持させるために、緩衝化剤が組成物中に含まれてい てもよい。使用可能な緩衝化剤の例としては、クエン酸塩（例えば、クエン酸と クエン酸ナトリウムの混合物）、酢酸塩、リン酸塩およびアジピン酸塩が挙げら れる。上記緩衝化剤のほかに、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウ ムが、ｐＨ調節のために含有されてもよい。 誤解を避けるため、カルシトニン、ゲルサイア、グリチルリチン酸アンモニウ ムおよびベンジルアルコールからなる混合物を含有する組成物を、特別に本願か ら除外する。かかる処方は、国際出願ＷＯ９３／０６８５４に記載されている。 一般的には、上記組成物を、よく知られた製薬方法により製造することができ る。例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Remingto n's Pharmaceutical Sciences）第１７版、マーク・パブリッシング・カンパニ ー（Mark Pub1ishing Company），１９８５年参照。軟ゼラチンカプセルを、例 えば、ＷＯ８４／０３４１７またはＥＰＡ１２２４６３記載のようにして製造す ることができる。 本発明組成物を、パジェット病（変形性骨炎）、閉経後の骨粗鬆症を誘導する 骨粗鬆症、サデック病および種々の高カルシウム血症のごとき疾病の治療に用い ることができる（例えば、フィジシャンズ・デスク・リファレンス（Physician' s Desk Reference）第４２版,１９８８年，１７９６および１７９７頁参照）。 本発明組成物１剤形中医薬上活性のある物質の量は、カルシトニンの効力およ び組成物の性質に応じて変更されよう。しかしながら、一般的には、ヒト用途の 組成物の１剤形は、典型的には、１ないし１０００国際単位（Ｉ.Ｕ.）の間のカ ルシトニンを含有する。エルカトニンについては、一般的には、１剤形は、５な いし２００Ｉ.Ｕ.を含有する。結腸投与用の１剤形は、好ましくは、４０ないし ８００Ｉ.Ｕ.のエルカトニンを含有する。問題となっている疾病を治療するのに 有効な量のカルシトニンを含有する用量にて、組成物が患者に投与されよう。エ ルカトニンに関する典型的な投与規則は、１日あたり５ないし２００Ｉ.Ｕ.（あ るいは、直腸投与には４０〜８００Ｉ.Ｕ.）であって、これを、例えば連日また は１日おきに、１回で、あるいは何回かに分けて投与することができる。 「国際単位」なる語は、英国,ＥＮ６ ３ＱＧ，ハートフォードシャー（Hertf ordshire），サウス・ミムス（South Mimms），ブランシェ・レイン（Blanche L ane）のザ・ナショナル・インスティテュート・フォー・バイオロジカル・スタ ンダーズ・アンド・コントロール（the National Institute for Biological St andards and Control）により確立された、ヒト、サケまたはブタ・ カルシトニンの適切なインターナショナル・リファレンス・プレパレイション（ International Reference Preparation）（Ｉ.Ｒ.Ｐ.）をいう。 以下の実施例により本発明をより詳細に説明する。 膣、直腸または経口投与用処方 実施例１ 方法 クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、蒸留水、エルカトニンおよ び必要に応じてグリチルリチンアンモニウムおよび水酸化ナトリウムを、約７０ ℃に調節した水浴中で混合し、ついで、約５５℃に冷却する。約５０ないし６０ ℃においてゲルサイアを融解し、ポリエチレングリコール６００を添加し、つい で、約４５ないし５０℃に冷却し、攪拌しながら上記溶液を添加する。 約３０℃に冷却された最終的に得られた混合物を、膣投与用に軟ゼラチンカプ セル中（カプセル１個につき１ｇの処方（ａ））または経口投与用に軟ゼラチン カプセル中（カプセル１個につき３００ｍｇの処方（ｂ））に充填する。所望に より、該混合物を真空乾燥し、経口投与用に硬ゼラチンカプセル中（カプセル１ 個あたり２９０ｍｇ（ｂ）の処方）に充填する。経口投与用カプセルを以下のコ ーチングで被覆してもよい。 ｍｇ／カプセル ユードラギットＳ ３３．０ タルク ９．０ フタル酸ギブチル ６．６ ＰＥＧ６０００ ０．９ 実施例２ 方法 ゲルサイアを約５０℃ないし６０℃において融解し、ポリエチレングリコール を添加し、ついで、約４５ないし５０℃に冷却する。混合物を、直腸、膣または 経口投与用に軟ゼラチンカプセル中に充填することができ、ついで、所望により 実施例１のごとく経口投与用にコーチングを行ってもよい。別法として、経口投 与用に、該混合物を、上記のごとくコーチングした硬ゼラチンカプセル中に充填 してもよい。 実施例３ 方法 ポリエチレングリコールを含有させずに、実施例１と同様のやり方で処方を製 造する。 実施例４ 方法 ゲルサイアを５０ないし６０゜において融解し、ついで、約４５ないし５０℃ に冷却し、エルカトニンを添加する。混合物をゼラチンカプセルに充填し、所望 により実施例１および２のごとくコーチングする。 実施例５ 方法 ポリエチレングリコールを含有させずに、実施例１と同様のやり方で処方を製 造する。 実施例６ 方法 ゲルサイアを５０ないし６０゜において融解し、ついで、約４５ないし５０℃ に冷却し、エルカトニンを添加する。混合物をゼラチンカプセルに充填し、所望 により実施例１および２のごとくコーチングしてもよい。 実施例７ 方法 ゲルサイアを約５０ないし６０℃にて融解し、ラブラフィルを添加し、ついで 、約４５℃ないし５０℃に冷却し、ついで、実施例１記載のごとく緩衝化された エルカトニン溶液を添加する。実施例１記載のごとく、混合物をカプセル中に充 填してもよい。 実施例８ 方法 ゲルサイアを約５０ないし６０℃にて融解し、ラブラフィルを添加し、ついで 、約４５℃ないし５０℃に冷却し、攪拌しながらエルカトニンを添加する。実施 例１および２記載のごとく、混合物をカプセル中に充填してもよい。 実施例９ 方法 緩衝化されたエルカトニン溶液を実施例１のごとく調製し、ついで、攪拌しな がらラブラソールを添加する。実施例１記載のごとく、混合物をカプセル中に充 填してもよい。 実施例１０ 方法 ラブラソールおよびエルカトニンを攪拌しながら混合する。実施例１および２ 記載のごとく、混合物をカプセル中に充填してもよい。 実施例１１ 方法 ラブラソールをポリエチレングリコールと混合し、攪拌しながら緩衝化された エルカトニン溶液を添加する。実施例１のごとく混合物をカプセル中に充填して もよい。 実施例１２ 方法 実施例２と同様。 実施例１３ 方法 実施例１０と同様。 実施例１４ 方法 実施例１０と同様。 実施例１５ 方法 実施例８と同様。 実施例１６ 方法 実施例８と同様。 実施例１７ 方法 実施例８と同様。 直腸または膣投与用坐薬 実施例１８ エルカトニン（ｍｇ） （効力６５００Ｉ．Ｕ／ｍｇ） １５．４ 硬脂肪（ｇ） ７５０．０ ラブフィルＷＬ２５１４ＣＳ（ｇ） ７５０．０ 方法 硬脂肪およびラブラフィルを５０ないし６０℃にて融解、混合し、ついで、４ ５ないし５０℃に冷却し、攪拌しながらエルカトニンを添加する。得られた物質 を坐薬型に入れ、室温まで冷却して各１.５ｇの坐薬を得る。 鼻腔内、舌下、ほほ側、直腸または膣投与用溶液 実施例１９ 方法 エルカトニン以外のすべての成分を、約３５ないし４０℃にて、８０％の水に 溶解し、得られた溶液を室温まで冷却する。残りの２０％の水にエルカトニンを 溶解し、攪拌しながら２つの溶液を混合する。鼻腔内、舌下またはほほ側投与用 には、溶液を１００μｌの体積として投与することができ、直腸または膣投与用 には２００ないし４００μｌの体積とすることができる。 経皮投与用剤形 実施例２０ エルカトニン（ｇ） （効力６５００Ｉ．Ｕ．／ｍｇ） ６．０ ６．０ ゲルサイア４４／１４または３５／１０（ｇ） ８．０ ８．０ ポリエチレンゴリコール６００（ｇ） １１．０ １１．０ グリチルリチアンモニウム（ｇ） ２．０ − カーボポール９３４（ｇ） ２．０ ２．０ クエン酸（ｍｇ） ３７．０ ３７．０ クエン酸ナトリウム２水和物（ｍｇ） ４６３．０ ４６３．０ 塩化ナトリウム（ｍｇ） ６００．０ ６００．０ 蒸留水 添加して１００ｇとする １Ｎ ＮａＯＨ 添加してｐＨ６とする 方法 ゲルサイア、ポリエチレングリコール６００、クエン酸、クエン酸ナトリウム ２水和物、塩化ナトリウム、カーボポール９３４、水酸化ナトリウム、グリチル リチン酸アンモニウム（使用する場合）および蒸留水の一部を、約７０℃の温度 に調節した水浴中で混合することにより実施例２０の処方を調製する。室温まで 冷却し、得られたゲルに、残りの蒸留水中のエルカトニン溶液を添加する。最終 的に得られたゲルを各５００ｍｇのパッチ中に充填する。 直腸または膣投与用処方 実施例２１ エルカトニン（ｍｇ） （効力６５００Ｉ．Ｕ．／ｍｇ） １４．８ ポリエチレングリコール６００（ｇ） ５５０．０ ゲルサイア４４／１４（ｇ） ４００．０ 蒸留水（ｇ） ４９．４４９ 塩化ナトリウム（ｍｇ） ３００．０ クエン酸ナトリウム２水和物（ｍｇ） ２３１．５ クエン酸（ｍｇ） １８．５ 水酸化ナトリウム（ｍｇ） １．０ 方法 クエン酸、クエン酸ナトリウム２水和物、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム 、蒸留水およびエルカトニンを、約５５℃の温度の水浴中で混合する。５０ない し６０℃にてゲルサイアを融解し、ポリエチレングリコール６００を添加する。 この混合物を約４５ないし５０℃に冷却し、ついで、攪拌しながら上記溶液に添 加する。 約３０℃に冷却して最終的に得られた混合物を、直腸または膣投与用に軟ゼラ チンカプセル中に充填してもよい（カプセル１個につき１ｇ）。 膣、直腸または経口投与用処方 実施例２２ 方法 エルカトニンをポリエチレングリコール２００に溶解し、ついで、他のすべて の成分を添加し、混合する。 最終的に得られる混合物を、実施例１記載のごとくカプセル中に充填してもよ い。 実施例２３ エルカトニン（ｍｇ） （効力６５００Ｉ．Ｕ．／ｍｇ） ２．５５ ラブラソール（ｇ） ５００．０ ポリエチレングリコール６００（ｇ） ３９８．５ ポリエチレングリコール２００（ｇ） １００．０ ラウリル硫酸ナトリウム（ｇ） １．５ 方法 実施例２３の処方を、実施例２２記載のごとく調製した。 実施例２４ 方法 クエン酸、クエン酸ナトリウム２水和物、塩化ナトリウム、グリチルリチン酸 アンモニウム、蒸留水およびエルカトニンを、約５５℃の水浴で混合する。ポリ エチレングリコール２００、ポリエチレングリコール６００およびラブラソール を混合する。２つの混合物を混ぜ、室温まで冷却する。 最終的に得られた混合物を、実施例１記載のごとくカプセル中に充填してもよ い。 実施例２５ 方法 エルカトニンをポリエチレングリコール２００および蒸留水に溶解し、ついで 、ラブラソール、ラウリル硫酸ナトリウム、アジピン酸および酢酸ナトリウム３ 水和物を添加し、混合する。 最終的に得られた混合物を、実施例１記載のごとくカプセル中に充填してもよ い。 試行Ａ 加多価グリコール分解グリセリド（ゲルサイア４４／１４）の吸収促進特性を 、以下の試行により示した。 ゲルサイア４４／１４を４０％含有する実施例２１に示した標品を、ウサギに おける薬理学的活性試験にて、すなわち、血清中のカルシウム濃度低下について 、以下の組成を有するゲルサイア不含リファレンス標品と比較した。 リファレンス標品 エルカトニン（ｍｇ） （効力６５００Ｉ．Ｕ．／ｍｇ） １４．８ ポリエチレングリコール６００（ｇ） ８８０．０ ポリエチレングリコール４０００（ｇ） ７０．０ 蒸留水（ｇ） ４９．４４９ 塩化ナトリウム（ｍｇ） ３００．０ クエン酸ナトリウム２水和物（ｍｇ） ２３１．５ クエン酸（ｍｇ） １８．５ 水酸化ナトリウム（ｍｇ） １．０ （実施例２１の標品の粘度と同様にするために、ポリエチレングリコール４００ ０を添加した。調製法は実施例２１と同様である。） 標品を、体重約２Ｋｇの一晩絶食させた意識のあるニュージーランドラビット （New Zealand rabbit）６匹からなるグループに、体重１Ｋｇあたり０.５ｇの 量（約５０ Ｉ.Ｕ.／Ｋｇに相当）となるよう小型のカテーテルで直腸から投与 した。 標品の投与から、０、６０、１２０、１８０および２４０分後に、各動物の耳 の外側の静脈から得た血液試料について血清カルシウム濃度を測定した（原子吸 収スペクトル光度計ＶＡＲＩＡＮ３０／４０にて）。 ベースライン値（０分）と比較した血清カルシウム濃度の残存パーセント値と して表された結果を、表１に示す。 試行Ｂ 加多価グリコール分解グリセリド（ラバソール）の吸収促進特性を、この試行 により示す。 ５０％のラバソールを含有する実施例２３に示す標品を、ラットにおける薬理 学的活性試験にて、すなわち、血清中のカルシウム濃度低下について、ラバソー ル不含リファレンス標品と比較した（ラバソールを完全にポリエチレングリコー ル６００に置き換えた）。 標品を、体重約２２０±２０ｇの一晩絶食させた意識のあるスプラグ・ダウリ ー・ラット（Sprague Dawley rat）４匹からなるグループに、体重１Ｋｇあたり ２ｍｌの量（約３０ Ｉ.Ｕ.／Ｋｇに相当）となるよう小型のカテーテルで結腸 から投与した。 標品の投与から、０、６０および１２０分後に、各動物の尾の外側の静脈から 得た血液試料について血清カルシウム濃度を測定した（原子吸収スペクトル光度 計ＶＡＲＩＡＮ３０／４０にて）。 ベースライン値（０分）と比較した血清カルシウム濃度の残存パーセント値と して表された結果を、表２に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 フォニオ，テオドロ イタリア国ミラノ20021バランツァーテ・ ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ（番地の表示なし） スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティチ・ソシ エタ・ペル・アチオニ (72)発明者 ランカティ，ジャンフランコ イタリア国ミラノ20021バランツァーテ・ ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ（番地の表示なし） スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティチ・ソシ エタ・ペル・アチオニ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．カルシトニンおよび加多価グリコール分解グリセリドからなる医薬組成物 。 ２．加多価グリコール分解したグリセリドが加多価グリコール分解飽和グリセ リドである請求項１記載の組成物。 ３．加多価グリコール分解飽和グリセリドがＣ₈〜Ｃ₁₈グリセリドおよびポリ エチレングリコールエステルからなる請求項２記載の組成物。 ４．加多価グリコール分解飽和グリセリドがＣ₈〜Ｃ₁₀グリセリドを含有する 請求項２記載の組成物。 ５．加多価グリコール分解グリセリドが不飽和である請求項１記載の組成物。 ６．加多価グリコール分解不飽和グリセリドがＣ₁₆〜Ｃ₂₀グリセリドおよびポ リエチレングリコールエステルからなる請求項５記載の組成物。 ７．カルシトニンがエルカトニンである請求項１ないし６いずれか１に記載の 組成物。 ８．直腸、膣、鼻腔内、舌下、ほほ側、経口、経皮または結腸投与に適合した 請求項１ないし７いずれか１に記載の組成物。 ９．経口投与およびその後の結腸粘膜領域における放出に適合した放出調節送 達形態からなる請求項８記載の組成物。 １０．１ないし１０００Ｉ.Ｕ.のカルシトニンを含有する剤形の形態である請 求項１ないし９のいずれか１に記載の組成物。 １１．約３.５ないし約７の範囲のｐＨを有する請求項１ないし１０いずれか １に記載の組成物。