JPH08277223A - 高カルシウム血症治療のための薬剤 - Google Patents
高カルシウム血症治療のための薬剤Info
- Publication number
- JPH08277223A JPH08277223A JP2254396A JP2254396A JPH08277223A JP H08277223 A JPH08277223 A JP H08277223A JP 2254396 A JP2254396 A JP 2254396A JP 2254396 A JP2254396 A JP 2254396A JP H08277223 A JPH08277223 A JP H08277223A
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- Japan
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- bisphosphonates
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 高カルシウム血症を治療する有効な薬剤を提
供すること。 【解決手段】 式（I） 【化１】 で表される化合物およびビスホスホネート類は互いに他
方の化合物の血中カルシウム濃度低下作用を増強し、こ
れらを組み合わせることにより高カルシウム血症を治療
するための有効な薬剤となる。
供すること。 【解決手段】 式（I） 【化１】 で表される化合物およびビスホスホネート類は互いに他
方の化合物の血中カルシウム濃度低下作用を増強し、こ
れらを組み合わせることにより高カルシウム血症を治療
するための有効な薬剤となる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は高カルシウム血症を
治療する薬剤に関する。
治療する薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】高カルシウム血症の原因としては多彩で
あるが原発性副甲状腺機能亢進症と悪性腫瘍に由来する
ものがそのほとんどを占める。悪性腫瘍における高カル
シウム血症は急速に進行し、致命的となる場合もあるた
め有効な対処をすることが必要となる。高カルシウム血
症に対する治療法としては生理的食塩水の大量補液とフ
ルセマイドなどに代表されるループ利尿剤による尿中カ
ルシウム排泄促進およびビスホスホネート類などによる
骨吸収の抑制が主なものである。とりわけ、ビスホスホ
ネート類は強力な骨吸収抑制活性を有し、現在、高カル
シウム血症の第一選択薬として臨床応用されつつある。
あるが原発性副甲状腺機能亢進症と悪性腫瘍に由来する
ものがそのほとんどを占める。悪性腫瘍における高カル
シウム血症は急速に進行し、致命的となる場合もあるた
め有効な対処をすることが必要となる。高カルシウム血
症に対する治療法としては生理的食塩水の大量補液とフ
ルセマイドなどに代表されるループ利尿剤による尿中カ
ルシウム排泄促進およびビスホスホネート類などによる
骨吸収の抑制が主なものである。とりわけ、ビスホスホ
ネート類は強力な骨吸収抑制活性を有し、現在、高カル
シウム血症の第一選択薬として臨床応用されつつある。
【０００３】また、最近ビタミンＤ誘導体が高カルシウ
ム血症に有効であることを示唆する報告もなされている
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．２６８，１６７３
０（１９９３））。しかしながらこれらの薬剤の効果は
未だに十分なものとはいえず、より有効な治療法の開発
が待ち望まれている。
ム血症に有効であることを示唆する報告もなされている
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．２６８，１６７３
０（１９９３））。しかしながらこれらの薬剤の効果は
未だに十分なものとはいえず、より有効な治療法の開発
が待ち望まれている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、高カルシウ
ム血症、特に悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症を治療す
る薬剤を提供することを目的とする。
ム血症、特に悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症を治療す
る薬剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は高カルシウム
血症の治療剤について鋭意研究を重ねた結果ビスホスホ
ネート類と式（I）
血症の治療剤について鋭意研究を重ねた結果ビスホスホ
ネート類と式（I）
【化５】 で表されるビタミンＤ誘導体（以下、ＯＣＴと記す）を
併用すると悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症に極めて有
効であることを見いだし本発明を完成した。
併用すると悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症に極めて有
効であることを見いだし本発明を完成した。
【０００６】すなわち、ＯＣＴとビスホスホネート類は
ともに血中カルシウム濃度を低下させる作用を有する
が、この２つの薬剤を併用することにより、互いの作用
を増強し各々を単独で用いた場合からは予想外の非常に
すぐれた血中カルシウム低下作用を示すことが明らかと
なった。
ともに血中カルシウム濃度を低下させる作用を有する
が、この２つの薬剤を併用することにより、互いの作用
を増強し各々を単独で用いた場合からは予想外の非常に
すぐれた血中カルシウム低下作用を示すことが明らかと
なった。
【０００７】本発明はＯＣＴとビスホスホネート類を含
む高カルシウム血症治療剤に関する。また、本発明はＯ
ＣＴとビスホスホネート類とを組み合わせて含有する高
カルシウム血症治療のために使用する組み合わせ製剤に
関する。さらに、本発明はＯＣＴを含有するビスホスホ
ネート類の血中カルシウム濃度低下作用の増強剤に関す
る。さらに、本発明はビスホスホネート類を含有するＯ
ＣＴの血中カルシウム濃度低下作用の増強剤に関する。
む高カルシウム血症治療剤に関する。また、本発明はＯ
ＣＴとビスホスホネート類とを組み合わせて含有する高
カルシウム血症治療のために使用する組み合わせ製剤に
関する。さらに、本発明はＯＣＴを含有するビスホスホ
ネート類の血中カルシウム濃度低下作用の増強剤に関す
る。さらに、本発明はビスホスホネート類を含有するＯ
ＣＴの血中カルシウム濃度低下作用の増強剤に関する。
【０００８】本発明におけるビスホスホネート類とはピ
ロリン酸のリン原子（Ｐ）にはさまれている酸素原子
（Ｏ）を炭素原子（Ｃ）に置換した一連の化合物を示
す。すなわち、式（II）
ロリン酸のリン原子（Ｐ）にはさまれている酸素原子
（Ｏ）を炭素原子（Ｃ）に置換した一連の化合物を示
す。すなわち、式（II）
【化６】 で表される部分構造を有する化合物を示す。式（II）に
おいて炭素原子に結合する置換基としては特に制限はな
いが、水素原子、カルボキシル基、ハロゲン原子（たと
えば、クロロ）、低級アルキル基（たとえば、メチル
基、エチル基）、アミノ低級アルキル基（たとえば、２
−アミノエチル基、３−アミノプロピル基５−アミノペ
ンチル基）、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基（た
とえば、３−ジメチルアミノプロピル基、Ｎ−メチル−
Ｎ−ｎ−ペンチルアミノエチル基）、ハロゲン置換フェ
ニルチオ基、低級シクロアルキルアミノ基（たとえば、
シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基）、
ピリジル低級アルキル基（たとえば、３−ピリジルメチ
ル基）、ピロリル低級アルキル基（たとえば、２−（１
−ピロリル）エチル基）、式（II）の炭素原子とともに
形成される窒素原子含有複素環（たとえば、アゼピン
環）などから選択される。
おいて炭素原子に結合する置換基としては特に制限はな
いが、水素原子、カルボキシル基、ハロゲン原子（たと
えば、クロロ）、低級アルキル基（たとえば、メチル
基、エチル基）、アミノ低級アルキル基（たとえば、２
−アミノエチル基、３−アミノプロピル基５−アミノペ
ンチル基）、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基（た
とえば、３−ジメチルアミノプロピル基、Ｎ−メチル−
Ｎ−ｎ−ペンチルアミノエチル基）、ハロゲン置換フェ
ニルチオ基、低級シクロアルキルアミノ基（たとえば、
シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基）、
ピリジル低級アルキル基（たとえば、３−ピリジルメチ
ル基）、ピロリル低級アルキル基（たとえば、２−（１
−ピロリル）エチル基）、式（II）の炭素原子とともに
形成される窒素原子含有複素環（たとえば、アゼピン
環）などから選択される。
【０００９】式（II）で表されるビスホスホネート類
は、塩を形成していてもよい。形成される塩は薬学上許
容されるものであればかまわないが、好ましい例として
は、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などがあげら
れ、最も好ましい例としてはナトリウム塩があげられ
る。本発明において、ビスホスホネート類とはその塩を
も包含する。また、本発明の高カルシウム血症治療剤、
高カルシウム血症治療のために使用する組み合わせ製
剤、ビスホスホネート類の血中カルシウム濃度低下作用
の増強剤および式（I）で表される化合物の血中カルシ
ウム濃度低下作用の増強剤において用いられるビスホス
ホネート類は１種でも２種以上であってもよい。
は、塩を形成していてもよい。形成される塩は薬学上許
容されるものであればかまわないが、好ましい例として
は、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などがあげら
れ、最も好ましい例としてはナトリウム塩があげられ
る。本発明において、ビスホスホネート類とはその塩を
も包含する。また、本発明の高カルシウム血症治療剤、
高カルシウム血症治療のために使用する組み合わせ製
剤、ビスホスホネート類の血中カルシウム濃度低下作用
の増強剤および式（I）で表される化合物の血中カルシ
ウム濃度低下作用の増強剤において用いられるビスホス
ホネート類は１種でも２種以上であってもよい。
【００１０】本発明において用いられるビスホスホネー
トとしては、たとえば下記式に示すように、エチドロネ
ート（ＨＥＢＰ、ＥＨＤＰ、化合物１）、クロドロネー
ト（Ｃｌ2ＭＢＰ、Ｃｌ2ＭＤＰ、化合物２）、パミドロ
ネート（ＡＨＰｒＢＰ、ＡＰＤ、化合物３）、アレンド
ロネート（ＡＨＢｕＢＰ、ＡＢＰ、化合物４）、チルド
ロネート（化合物５）、ＹＭ−１７５（化合物６）、Ａ
ＨＨｅｘＢＰ（化合物７）、Ｍｅ2ＡＨＰｒＢＰ（化合
物８）、リセドロネート（ＮＥ−５８０９５、化合物
９）、ＢＭ２１０９５５（化合物１０）、ＥＢ−１０５
３（化合物１１）、アザシクロヘプチリデン−２，２−
ビスホスホン酸（化合物１２）などがあげられ、好まし
くはエチドロネート、クロドロネート、パミドロネー
ト、ＹＭ−１７５である。
トとしては、たとえば下記式に示すように、エチドロネ
ート（ＨＥＢＰ、ＥＨＤＰ、化合物１）、クロドロネー
ト（Ｃｌ2ＭＢＰ、Ｃｌ2ＭＤＰ、化合物２）、パミドロ
ネート（ＡＨＰｒＢＰ、ＡＰＤ、化合物３）、アレンド
ロネート（ＡＨＢｕＢＰ、ＡＢＰ、化合物４）、チルド
ロネート（化合物５）、ＹＭ−１７５（化合物６）、Ａ
ＨＨｅｘＢＰ（化合物７）、Ｍｅ2ＡＨＰｒＢＰ（化合
物８）、リセドロネート（ＮＥ−５８０９５、化合物
９）、ＢＭ２１０９５５（化合物１０）、ＥＢ−１０５
３（化合物１１）、アザシクロヘプチリデン−２，２−
ビスホスホン酸（化合物１２）などがあげられ、好まし
くはエチドロネート、クロドロネート、パミドロネー
ト、ＹＭ−１７５である。
【００１１】
【化７】
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の薬剤はビタミンＤ類およ
びビスホスホネート類の通常の製剤方法により製造され
る。経口剤の他に、非経口剤としては、例えば水系の溶
剤を主成分とした注射剤などの液剤、点鼻剤などの非侵
襲的製剤、クリーム剤、軟膏剤等の外用剤も可能である
が経口剤および注射剤が好ましい。
びビスホスホネート類の通常の製剤方法により製造され
る。経口剤の他に、非経口剤としては、例えば水系の溶
剤を主成分とした注射剤などの液剤、点鼻剤などの非侵
襲的製剤、クリーム剤、軟膏剤等の外用剤も可能である
が経口剤および注射剤が好ましい。
【００１３】本発明の薬剤の投与方法としては、経口剤
あるいは注射剤を全身投与することが好ましいが、場合
によって外用剤などによる局所投与も可能である。
あるいは注射剤を全身投与することが好ましいが、場合
によって外用剤などによる局所投与も可能である。
【００１４】本発明のＯＣＴおよびビスホスホネート類
の投与量は、年齢、性別、症状等により異なるが、通常
一人あたり、ＯＣＴの投与量の下限としては０．０１μ
ｇがあげられ、好ましくは０．１μｇ以上であり、さら
に好ましくは１μｇ以上であり、上限としては１０００
μｇがあげられ、好ましくは１００μｇ以下であり、さ
らに好ましくは２０μｇ以下である。また、ビスホスホ
ネート類はさらに用いる化合物によっても異なるが、投
与量の下限としては０．００１ｍｇ／ｋｇがあげられ、
好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ以上であり、さらに好ま
しくは０．１ｍｇ／ｋｇ以上であり、上限としては１０
００ｍｇ／ｋｇがあげられ、好ましくは１００ｍｇ／ｋ
ｇ以下であり、さらに好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下で
ある。
の投与量は、年齢、性別、症状等により異なるが、通常
一人あたり、ＯＣＴの投与量の下限としては０．０１μ
ｇがあげられ、好ましくは０．１μｇ以上であり、さら
に好ましくは１μｇ以上であり、上限としては１０００
μｇがあげられ、好ましくは１００μｇ以下であり、さ
らに好ましくは２０μｇ以下である。また、ビスホスホ
ネート類はさらに用いる化合物によっても異なるが、投
与量の下限としては０．００１ｍｇ／ｋｇがあげられ、
好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ以上であり、さらに好ま
しくは０．１ｍｇ／ｋｇ以上であり、上限としては１０
００ｍｇ／ｋｇがあげられ、好ましくは１００ｍｇ／ｋ
ｇ以下であり、さらに好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下で
ある。
【００１５】ＯＣＴとビスホスホネート類は同一の製剤
中に含まれていても、別々の製剤中に含まれていてもよ
く、また、同時に投与しても時間的にずらして投与して
もよい。また、本発明の組み合わせ製剤には、ＯＣＴを
含有する製剤とビスホスホネート類を含有する製剤とを
単一包装で含む複合剤のキットも含まれる。
中に含まれていても、別々の製剤中に含まれていてもよ
く、また、同時に投与しても時間的にずらして投与して
もよい。また、本発明の組み合わせ製剤には、ＯＣＴを
含有する製剤とビスホスホネート類を含有する製剤とを
単一包装で含む複合剤のキットも含まれる。
【００１６】
【実施例】以下に実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。本実施例ではビスホスホネート類としては、パ
ミドロネートを用いた。
明する。本実施例ではビスホスホネート類としては、パ
ミドロネートを用いた。
【００１７】実施例１ 高カルシウム血症モデルマウス
に対する効果 ヒト膵癌細胞株ＦＡ−６を移植し、癌に伴う高カルシウ
ム血症を呈するヌードマウスに薬剤を経静脈的に投与し
た。
に対する効果 ヒト膵癌細胞株ＦＡ−６を移植し、癌に伴う高カルシウ
ム血症を呈するヌードマウスに薬剤を経静脈的に投与し
た。
【００１８】移植後、２７日目に群分けを行い（一群６
匹）、第１群には、溶媒を同日と翌日に、第２群には、
同日にＯＣＴを、また翌日に溶媒を、第３群には同日に
溶媒を翌日にパミドロネートを、また、第４群には同日
にＯＣＴを翌日にパミドロネートを１回静脈的に投与し
た。
匹）、第１群には、溶媒を同日と翌日に、第２群には、
同日にＯＣＴを、また翌日に溶媒を、第３群には同日に
溶媒を翌日にパミドロネートを、また、第４群には同日
にＯＣＴを翌日にパミドロネートを１回静脈的に投与し
た。
【００１９】実験動物の血中カルシウム濃度は、投与前
日で、第１群では１．８７±０．３６ｍｍｏｌ／ｌであ
ったものが、投与開始３日目には２．１２±０．４４ｍ
ｍｏｌ／ｌであった。これに対して、第２群および第３
群では、それぞれ、１．６７±０．１９、１．６２±
０．１８ｍｍｏｌ／ｌであった。また、第４群では、
１．４２±０．０９ｍｍｏｌ／ｌであった。結果を図１
に示す。この結果より、ＯＣＴとビスホスホネート類を
併用するとそれぞれを単独で用いた場合に比べ、高カル
シウム血症を著明に改善することが明かとなった。
日で、第１群では１．８７±０．３６ｍｍｏｌ／ｌであ
ったものが、投与開始３日目には２．１２±０．４４ｍ
ｍｏｌ／ｌであった。これに対して、第２群および第３
群では、それぞれ、１．６７±０．１９、１．６２±
０．１８ｍｍｏｌ／ｌであった。また、第４群では、
１．４２±０．０９ｍｍｏｌ／ｌであった。結果を図１
に示す。この結果より、ＯＣＴとビスホスホネート類を
併用するとそれぞれを単独で用いた場合に比べ、高カル
シウム血症を著明に改善することが明かとなった。
【００２０】また、このとき、投与前日で、第１群の体
重は２２．０２±１．６４ｇであったものが、投与開始
後３日目には２０．６３±１．９５ｇへと減少したのに
対し、第２群、第３群、第４群ではそれぞれ２１．４１
±１．４３ｇ、２２．２７±１．０３ｇ、２１．９５±
０．７３ｇであった。結果を図２に示す。この結果より
本発明のＯＣＴとビスホスホネート類との併用は高カル
シウム血症に伴う体重減少を改善することが明かとなっ
た。
重は２２．０２±１．６４ｇであったものが、投与開始
後３日目には２０．６３±１．９５ｇへと減少したのに
対し、第２群、第３群、第４群ではそれぞれ２１．４１
±１．４３ｇ、２２．２７±１．０３ｇ、２１．９５±
０．７３ｇであった。結果を図２に示す。この結果より
本発明のＯＣＴとビスホスホネート類との併用は高カル
シウム血症に伴う体重減少を改善することが明かとなっ
た。
【００２１】
【発明の効果】本発明によれば、ＯＣＴとビスホスホネ
ート類とを併用することにより、非常に強い血中カルシ
ウム濃度低下作用が示され、高カルシウム血症に対する
有効な治療剤が提供される。
ート類とを併用することにより、非常に強い血中カルシ
ウム濃度低下作用が示され、高カルシウム血症に対する
有効な治療剤が提供される。
【図１】高カルシウム血症モデルマウスのイオン化カル
シウムに対する各薬剤の効果を示す図である。
シウムに対する各薬剤の効果を示す図である。
【図２】高カルシウム血症モデルマウスの体重に及ぼす
各薬剤の効果を示す図である。
各薬剤の効果を示す図である。
Claims (4)
- 【請求項１】 式（I） 【化１】 で表される化合物およびビスホスホネート類を有効成分
として含有する高カルシウム血症治療剤。 - 【請求項２】 式（I） 【化２】 で表される化合物およびビスホスホネート類を有効成分
として組み合わせて含有する高カルシウム血症治療のた
めに使用する組み合わせ製剤。 - 【請求項３】 式（I） 【化３】 で表される化合物を有効成分として含有する、ビスホス
ホネート類の血中カルシウム濃度低下作用の増強剤。 - 【請求項４】 ビスホスホネート類を有効成分として含
有する、式（I） 【化４】 で表される化合物の血中カルシウム濃度低下作用の増強
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2254396A JPH08277223A (ja) | 1995-02-08 | 1996-02-08 | 高カルシウム血症治療のための薬剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2047895 | 1995-02-08 | ||
| JP7-20478 | 1995-02-08 | ||
| JP2254396A JPH08277223A (ja) | 1995-02-08 | 1996-02-08 | 高カルシウム血症治療のための薬剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08277223A true JPH08277223A (ja) | 1996-10-22 |
Family
ID=26357443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2254396A Pending JPH08277223A (ja) | 1995-02-08 | 1996-02-08 | 高カルシウム血症治療のための薬剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08277223A (ja) |
-
1996
- 1996-02-08 JP JP2254396A patent/JPH08277223A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20061226 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20070222 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070403 |