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JPH0819003B2 - Nucleated granule and method for producing the same - Google Patents

Nucleated granule and method for producing the same

Info

Publication number
JPH0819003B2
JPH0819003B2 JP1251437A JP25143789A JPH0819003B2 JP H0819003 B2 JPH0819003 B2 JP H0819003B2 JP 1251437 A JP1251437 A JP 1251437A JP 25143789 A JP25143789 A JP 25143789A JP H0819003 B2 JPH0819003 B2 JP H0819003B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
granules
coating
nucleated
granule
coated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1251437A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JPH02174931A (en
Inventor
博義 小山
俊一 伊藤
真一郎 平井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to JP1251437A priority Critical patent/JPH0819003B2/en
Publication of JPH02174931A publication Critical patent/JPH02174931A/en
Publication of JPH0819003B2 publication Critical patent/JPH0819003B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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  • Formation And Processing Of Food Products (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、食品・医薬などの分野における、顆粒強度
が強くしかも崩壊性のすぐれた有核顆粒及びその製造法
に関する。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Field of Industrial Application) The present invention relates to a nuclear granule having high granule strength and excellent disintegration and a method for producing the same in the fields of food, medicine and the like.

(従来の技術) 近年、薬物放出制御システム(ドラッグデリバリーシ
ステム)に関する検討が数多く行なわれ、特に経口投与
剤形としては、顆粒に各種コーティングを施したいわゆ
るコーティング顆粒を用いることが多くなり、そのまま
顆粒剤とするか、あるいはカプセルに充填したカプセル
剤として開発されている。
(Prior Art) In recent years, many studies have been carried out on drug release control systems (drug delivery systems), and in particular, as oral dosage forms, so-called coated granules in which various coatings have been applied to granules are often used. It has been developed as a capsule or by filling a capsule.

その理由としては、生物薬剤学的な観点から錠剤に較
べて顆粒剤の方が、胃排出速度、吸収性等において個体
差がみられず、また食事の影響もほとんど受けないこと
が挙げられている。
The reason for this is that from the viewpoint of biopharmaceuticals, granules have less individual difference in gastric emptying rate, absorbability, etc. than tablets, and are hardly affected by diet. There is.

球形顆粒の製造に関しては、押し出し造粒後、転動造
粒を用いて球形化する方法が一般的に知られているが、
真球度に乏しく、粒度分布が大きいため均一なコーティ
ングが難しく精度の高い放出制御製剤を調製することが
困難であるとされている。
Regarding the production of spherical granules, a method of spheroidizing using rolling granulation after extrusion granulation is generally known,
It is said that it is difficult to prepare a controlled-release preparation with high accuracy because it is difficult to coat uniformly because of poor sphericity and large particle size distribution.

一方、球形度の良い顆粒を得る方法として、遠心流動
型コーティング造粒装置(以下、CF装置と記載すること
もある。)を用いて造粒することが検討されている。
On the other hand, as a method for obtaining granules having a good sphericity, it has been studied to granulate using a centrifugal fluidized coating granulator (hereinafter sometimes referred to as a CF device).

該方法は、球形の核顆粒あるいは核の表面に、水ある
いは結合剤を含む溶液を噴霧しながら、必要ならば散布
剤を使用して、コーティングするもので、真球度が高く
かつ粒度分布幅の小さい球形顆粒が得られる。〔ドラッ
グ・デベロップメント・アンド・インダストリアル・フ
ァーマシー(Drug Development and Industrial Pharma
cy)、11(8),1523−1541(1985)参照〕 薬剤放出制御製剤を作るためには得られた球形顆粒の
表面を、薬物の放出を制御する目的でワックスあるいは
ポリマー等でコーティングをするが、これらのコーティ
ング法として一般的には、CF装置を用いたCFコーティン
グや流動層コーティング機を用いた流動コーティングが
検討されている。
In this method, the surface of the spherical core granules or cores is sprayed with water or a solution containing a binder, and if necessary, a spraying agent is used for coating, which has a high sphericity and a particle size distribution width. Spherical granules of small size are obtained. [Drug Development and Industrial Pharmacy (Drug Development and Industrial Pharma
cy), 11 (8), 1523-1541 (1985)] In order to prepare a drug release-controlled preparation, the surface of the obtained spherical granules is coated with wax or a polymer for the purpose of controlling drug release. However, as these coating methods, CF coating using a CF device and fluidized coating using a fluidized bed coating machine are generally under study.

(発明が解決しようとする課題) しかし、CFコーティングや流動コーティングにおいて
は、その初期に球形顆粒の破壊、ケズレ等の障害がしば
しば発生する。該障害は、コーティングされた顆粒剤に
おいて薬物の放出制御機能を損なうのみならず、球形顆
粒及びコーティング顆粒の製造時の収率にも大きな影響
を及ぼす。さらに、顆粒剤として市場に流通した場合、
流通過程において顆粒は破損されやすく、顆粒強度を強
くするため、例えばポリビニルピロリドンを結合剤とし
て添加している〔阪本ら、薬剤学、45(2)181−187
(1985)〕。また、顆粒強度を強くした場合、該顆粒の
崩壊性が悪くなる傾向があり、崩壊のすみやかなしかも
強度の強い顆粒が要望されていた。
(Problems to be Solved by the Invention) However, in CF coating and fluidized coating, obstacles such as destruction of spherical granules and scratches often occur at the initial stage. The obstacle not only impairs the controlled release function of the drug in the coated granules, but also has a great influence on the yield in the production of spherical granules and coated granules. In addition, when distributed in the market as granules,
In the distribution process, the granules are easily broken and, for example, polyvinylpyrrolidone is added as a binder in order to increase the strength of the granules [Sakamoto et al., Pharmaceutical Science, 45 (2) 181-187.
(1985)]. In addition, when the strength of the granules is increased, the disintegration property of the granules tends to be deteriorated, and there has been a demand for granules that rapidly disintegrate and have high strength.

(課題を解決するための手段) 本発明者らは、この様な事情を考慮し、CF装置を用い
て、顆粒強度の強いしかも崩壊のすみやかな球形顆粒に
ついて鋭意検討した結果、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースをコーティング時の噴霧する液に添加し造粒
すると、意外にも顆粒強度が強くかつ崩壊性にもすぐれ
た球形顆粒が得られ、さらに、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースを散布剤として使用する場合問題となる
製造時の粉末飛散がほとんどない事を確認し、本発明を
完成した。
(Means for Solving the Problems) In view of such circumstances, the inventors of the present invention have diligently studied a spherical granule having strong granule strength and quick disintegration using a CF device, and as a result, a low substitution degree hydroxy. When propyl cellulose is added to the spraying liquid during coating and granulated, spherical granules with surprisingly strong granule strength and excellent disintegration are obtained. Furthermore, low-substituted hydroxypropyl cellulose is used as a dusting agent. In this case, it was confirmed that there was almost no powder scattering at the time of production, which was a problem, and the present invention was completed.

すなわち本発明は、有核顆粒中の低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースの含有量が0.1〜15重量%になるよ
うに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの分散液
を核顆粒に噴霧することを特徴とする有核顆粒の製造法
および該製造法で得られる有核顆粒に関する。
That is, the present invention is characterized in that the dispersion of low-substituted hydroxypropyl cellulose is sprayed onto the core granules so that the content of the low-substituted hydroxypropyl cellulose in the dry granules is 0.1 to 15% by weight. The present invention relates to a method for producing a nucleated granule and a nucleated granule obtained by the method.

本発明において用いられる低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース(以下、L−HPCと記載することもあ
る。)のヒドロキシプロポキシル基含量は、一般に約4
〜20%であり、好ましくは5〜16%、より好ましくは10
〜13%である。また、該L−HPCの平均粒子径として
は、一般に200μm以下であれば良く、好ましくは100μ
m以下、より好ましくは30μm以下である。
The hydroxypropoxyl group content of the low-substituted hydroxypropyl cellulose (hereinafter sometimes referred to as L-HPC) used in the present invention is generally about 4.
-20%, preferably 5-16%, more preferably 10%
~ 13%. The average particle size of the L-HPC is generally 200 μm or less, preferably 100 μm.
m or less, more preferably 30 μm or less.

本発明に使用される核顆粒としては、例えばショ糖
(75重量部)をコーンスターチ(25重量部)で自体公知
の方法でコーティングしたノンパレル(Nonpareil)及
び結晶セルロースを用いた球形顆粒等が挙げられ、ま
た、核顆粒自体が目的とする主薬と異なる他の主薬成分
であっても良い。さらに、核顆粒にワックスやポリマー
でコーティングし核としても良い。
Examples of the nuclear granules used in the present invention include nonpareils coated with sucrose (75 parts by weight) with corn starch (25 parts by weight) by a method known per se, and spherical granules using crystalline cellulose. Further, the core granules themselves may be other main drug components different from the intended main drug. Further, the core granules may be coated with wax or polymer to form cores.

本発明において噴霧する分散液は、L−HPCを水、た
とえばエタノール等の有機溶媒、またはこれらの混液に
均一に分散及び/または溶解することにより得られる。
The dispersion liquid sprayed in the present invention can be obtained by uniformly dispersing and / or dissolving L-HPC in water, an organic solvent such as ethanol, or a mixed liquid thereof.

該分散液には、L−HPC以外にさらに主薬および他の
添加剤を均一に分散及び/または溶解してもよい。
In addition to L-HPC, the main component and other additives may be uniformly dispersed and / or dissolved in the dispersion liquid.

該主薬としては、顆粒剤として投与できる物ならば特
に限定されず、例えば中枢神経系薬物として、ジアゼパ
ム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセ
タモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナ
ック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニ
トラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテ
ンザミド、ケトプロフェン等が、循環器系薬物として
は、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、
メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテ
レン、ニフェジピン、アテノロール、スピロノラクト
ン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝
酸イソソルビド等が、呼吸器系薬物としては、アムレキ
サノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プ
ソイドエフェドリン、サルブタモール、グアイフェネシ
ン等が、消化器系薬物としては、2−{〔3−メチル−
4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジ
ル〕メチルスルフィニル}ベンツイミダゾール(以下、
化合物Aと記載することもある)及び5−メトキシ−2
−〔(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジル)
メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール等の抗潰瘍作
用を有するベンツイミダゾール系薬物、シメチジン、ラ
ニチジン、パンクレアチン、ビサコジル、5−アミノサ
リチル酸等が、抗生物質及び化学療法剤としては、セフ
ァレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシ
リン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシ
リン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレー
ト、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリ
ム/スルファメトキサゾール等が、代謝系薬物として
は、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリ
フォスフェート、グリベンクラミド、塩化カリウム等
が、ビタミン系薬物としては、ビタミンB1、ビタミン
B2、ビタミンB6、ビタミンC、フルスルチアミン等が挙
げられる。
The main drug is not particularly limited as long as it can be administered as a granule, for example, as a central nervous system drug, diazepam, idebenone, aspirin, ibuprofen, paracetamol, naproxen, piroxicam, diclofenac, indomethacin, sulindac, lorazepam, nitrazepam, phenytoin. , Acetaminophen, etenzamid, ketoprofen, etc., as cardiovascular drugs molsidomine, vinpocetine, propranolol,
Methyldopa, dipyridamole, furosemide, triamterene, nifedipine, atenolol, spironolactone, metoprolol, pindolol, captopril, isosorbide dinitrate, etc. As a systemic drug, 2-{[3-methyl-
4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methylsulfinyl} benzimidazole (hereinafter,
Compound A may be referred to) and 5-methoxy-2
-[(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)
Methylsulfinyl] benzimidazole and other benzimidazole drugs having antiulcer action, cimetidine, ranitidine, pancreatin, bisacodyl, 5-aminosalicylic acid and the like, and antibiotics and chemotherapeutic agents include cephalexin, cefaclor, cefradine and amoxicillin. , Pivampicillin, bacampicillin, dicloxacillin, erythromycin, erythromycin stearate, lincomycin, doxycycline, trimethoprim / sulfamethoxazole, etc. , As vitamin drugs, vitamin B 1 , vitamin
Examples include B 2 , vitamin B 6 , vitamin C, and fursultiamine.

該添加剤としては、顆粒を製造する際に一般に配合さ
れる添加剤が挙げられ、例として賦形剤(例、乳糖、コ
ーンスターチ、ショ糖、タルク、結晶セルロース、マン
ニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カ
ルシウム、L−システィン等)、結合剤(例、アルファ
ー化デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プ
ルラン、デキストリン、アラビアゴム等)、崩壊剤(カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン類、ク
ロスリンクドカルボキシメチルセルロースナトリウム、
クロスリンクドインソルブルポリビニルピロリドン
等)、着色剤(酸化チタン、ベンガラ、タール色素等)
などが挙げられ、これらの2種以上を用いてもよい。
Examples of the additive include additives that are generally blended when producing granules, and examples thereof include excipients (eg, lactose, corn starch, sucrose, talc, crystalline cellulose, mannitol, light anhydrous silicic acid, carbonic acid). Magnesium, calcium carbonate, L-cystine, etc.), binder (eg, pregelatinized starch, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, gum arabic, etc.), disintegrant (carboxymethylcellulose) Calcium, starches, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose,
Cross-linked insoluble polyvinylpyrrolidone, etc.), colorants (titanium oxide, red iron oxide, tar dyes, etc.)
And the like, and two or more of these may be used.

また本発明においては、該分散液を核顆粒に噴霧しな
がら、前述の主薬及び添加剤を均一に混和して得られる
粉状散布剤を散布してもよい。該散布剤の粒度として
は、一般に約100μm以下、好ましくは約50μm以下で
ある。
Further, in the present invention, a powdery spraying agent obtained by uniformly mixing the above-mentioned main drug and additives may be sprayed while spraying the dispersion liquid onto the core granules. The particle size of the dusting agent is generally about 100 μm or less, preferably about 50 μm or less.

L−HPCの分散液に対する配合割合は、当然ながら配
合される主約及び他の添加剤の種類、配合割合等により
異なるが、通常、0.5〜50重量%、とりわけ5〜30重量
%であることが好ましい。一般に0.3%未満の配合割合
では顆粒強度を強くするのに必要な量をコーティングし
ようとした場合、液中の濃度が低く時間がかかるためあ
まり好ましくない。また、60%をこす場合には液の粘度
の増加などの障害を生じ顆粒製造時にトラブルを起こす
場合がある。さらに、当然ではあるが、目的に応じて分
散液に対するL−HPCの配合割合を、コーティング中
に、連続的にまたは段階的に変動させてもよい。その場
合には、一般的に0.5〜50重量%の配合割合を越えた分
散液でコーティングする場合がある。さらには、同時に
主薬や他の添加剤が分散されている場合にはそれらの配
合割合も変動してもよい。
The blending ratio of L-HPC to the dispersion varies depending on the types of main additives and other additives to be blended, the blending ratio, etc., but is usually 0.5 to 50% by weight, especially 5 to 30% by weight. Is preferred. Generally, if the compounding ratio is less than 0.3%, it is not preferable to coat in an amount necessary to increase the strength of the granule, because the concentration in the liquid is low and it takes time. Also, if it rubs 60%, problems such as an increase in the viscosity of the liquid may occur, causing troubles during granule production. Further, of course, the blending ratio of L-HPC to the dispersion liquid may be changed continuously or stepwise during the coating depending on the purpose. In that case, the dispersion may be generally coated in an amount exceeding 0.5 to 50% by weight. Furthermore, when the main drug and other additives are dispersed at the same time, their compounding ratios may be changed.

また、得られた強度が強く崩壊のすみやかな顆粒中に
は、L−HPCの配合割合として通常、0.1〜15重量%であ
ることが望ましい。0.05%未満の添加率では顆粒強度を
強くするには充分でない。また、20%をこえる場合には
他のコーティング成分の添加率が低くなり好ましくな
い。
In addition, the content of L-HPC in the obtained granules with high strength and rapid disintegration is usually preferably 0.1 to 15% by weight. An addition rate of less than 0.05% is not sufficient to increase the granule strength. On the other hand, if it exceeds 20%, the rate of addition of other coating components becomes low, which is not preferable.

次に、本発明の有核顆粒の製造法についてさらに詳述
する。核顆粒にL−HPCおよび、必要に応じて主薬及び
/または添加剤を分散及び/または溶解した液を粉霧し
ながら、必要に応じて粉状散布剤で散布し、造粒する。
このとき主薬の安定性に問題なければ製造中の液の温度
は特に調整する必要はなく、一般に室温(1〜30℃)で
よい。また、造粒物を乾燥後篩過することにより粒度の
そろった球形の有核顆粒が得られる。用いられる篩とし
ては例えば12〜32メッシュの丸篩が挙げられ、12メッシ
ュを通過し32メッシュを通過しない顆粒を選別すればよ
い。
Next, the method for producing the dry-coated granules of the present invention will be described in more detail. While granulating a liquid in which L-HPC and, if necessary, a main drug and / or an additive are dissolved and / or dissolved in the core granules, the liquid is sprayed with a powdery spraying agent as needed to granulate.
At this time, if there is no problem with the stability of the main drug, it is not necessary to adjust the temperature of the liquid during production, and generally room temperature (1 to 30 ° C.) may be used. Further, by drying the granulated product and then sieving it, spherical nucleated granules having a uniform particle size can be obtained. The sieve used may be, for example, a 12-32 mesh round sieve, and granules that pass 12 mesh but not 32 mesh may be selected.

このようにして得られた有核顆粒を、味のマスキン
グ、腸溶性、胃溶性、持続性等をもたせる目的で、自体
公知の方法によりコーティングしてもよく、さらに、主
薬の配合性が悪い場合には、有核顆粒の製造途中に安定
化の目的でコーティングしてもよい。また、自体公知の
方法でカプセルに充填してもよい。さらに、他の成分と
混合し錠剤を製造してもよい。
The thus-obtained nucleated granules may be coated by a method known per se for the purpose of imparting taste masking, enteric properties, gastric properties, persistence, etc., and further, when the compounding properties of the main drug are poor. May be coated during the production of the dry granules for the purpose of stabilization. Alternatively, the capsule may be filled by a method known per se. Furthermore, tablets may be produced by mixing with other ingredients.

該コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
オキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニック
F68、ヒマシ油、セルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、アクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセ
ルロース、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテー
ト、セラック、ワックス類、及びタルク、酸化チタン、
ベンガラ等の色素が挙げられる。
Examples of the coating agent include hydroxypropyl methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic
F68, castor oil, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, acrylic acid copolymer, carboxymethylethylcellulose, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, shellac, waxes, and talc, titanium oxide,
Examples include pigments such as red iron oxide.

(実施例) 以下に実施例,参考例及び実験例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明する。なお、これらにおいて用いられ
る原料物質は、いずれも粉末状である。
(Example) Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Reference Examples and Experimental Examples. The raw materials used in these are all in powder form.

実施例1 ノンパレル(20〜28メッシュ)2700gをCF装置(CF−3
60,フロイント社製)に入れ、ローター回転数200rpm
で、水2000mlにL−HPC(ヒドロキシプロポキシル基置
換度:10.0〜13.0%(W/W)、平均粒子径30μm以下、以
後の実施例,実験例においてもこれと同じ置換度及び平
均粒子径の物を用いた。)を3%(W/W)及びヒドロキ
シプロピルセルロースを2%(W/W)分散及び溶解した
液を25ml/分で噴霧しながら、散布剤2000g(化合物A、
炭酸マグネシウム、グラニュウ糖及びコーンスターチを
等量混合)を25g/分で散布しながらコーティングし、丸
篩を用いて12〜32メッシュの球形有核顆粒を得た。
Example 1 2700 g of non-pareil (20 to 28 mesh) was added to a CF device (CF-3
60, made by Freund), rotor speed 200 rpm
In 2000 ml of water, L-HPC (hydroxypropoxyl group substitution degree: 10.0 to 13.0% (W / W), average particle diameter of 30 μm or less, the same substitution degree and average particle diameter as in the following Examples and Experimental Examples. 3% (W / W) and 2% (W / W) of hydroxypropylcellulose were dispersed and dissolved at a rate of 25 ml / min, while spraying 2000 g (compound A, compound A,
Magnesium carbonate, granulated sugar and corn starch were mixed in an equal amount) at a rate of 25 g / min for coating, and 12 to 32 mesh spherical nucleated granules were obtained using a round sieve.

得られた球形有核顆粒3800gを流動コーティング機グ
ラットWSG−15(グラット社,西ドイツ)に入れ、送風
温度50℃、品温40℃にコントロールし下記組成の腸溶性
フィルム液を50ml/分で噴霧してコーティングを行い、
腸溶性有核顆粒を得た。得られた顆粒は、コーティング
中の粒破壊がなく均一に腸溶性被膜により被覆され、第
11改正日本薬局方に規定する粒度及び腸溶性の崩壊試験
に適合した。
The obtained spherical nucleated granules (3800 g) were placed in a fluid coating machine Glatt WSG-15 (Grat, West Germany), and the air temperature was controlled at 50 ° C and the product temperature at 40 ° C, and an enteric film solution of the following composition was sprayed at 50 ml / min. Coating
Enteric-coated nucleated granules were obtained. The obtained granules are uniformly coated with an enteric coating without particle breakage during coating.
11 Compliant with the particle size and enteric disintegration test prescribed by the revised Japanese Pharmacopoeia.

〔腸溶性フィルム液〕[Enteric film solution]

オイドラギットL−30D−55 628g タルク 192g ポリエチレングリコール6000 64g 酸化チタン 64g ツイーン80 32g 水 4400g 実施例2 ノンパレル(24〜32メッシュ)42kgをCF装置(CF−13
00、フロイント社製)に入れ、ローター回転数60rpmと
し、あらかじめ調製した下記組成のコーティング液を20
0ml/分×2ガンで噴霧し造粒した。造粒物を40℃、16時
間真空乾燥後、丸篩を用いて12〜32メッシュの球形有核
顆粒を得た。
Eudragit L-30D-55 628g Talc 192g Polyethylene glycol 6000 64g Titanium oxide 64g Tween 80 32g Water 4400g Example 2 Non-pareil (24-32 mesh) 42kg in CF device (CF-13
00, manufactured by Freund Co., Ltd., the rotor speed is 60 rpm, and a coating solution of the following composition prepared in advance is used:
Granulated by spraying with 0 ml / min × 2 gun. The granulated product was vacuum-dried at 40 ° C. for 16 hours, and then 12 to 32 mesh spherical nucleated granules were obtained using a round sieve.

〔コーティング液〕[Coating liquid]

セラペプターゼ 3000g L−HPC 1600g 乳糖 160g グラニュウ糖 1600g タルク 1600g エタノール 11500g 水 9700g 得られた球形有核顆粒48kgを流動コーティング機(FL
O−60、フロイント/大川原社製)に入れ、送風温度60
℃、排気温度約40℃にコントロールし、あらかじめ調製
した下記組成の腸溶性フィルム液を170g/分×3ガンで
噴霧してコーティングを行い腸溶性有核顆粒を得た。得
られた顆粒は、コーティング中の粒破壊がなく均一に腸
溶性被膜により被覆され、第11改正日本薬局方に規定す
る粒度及び腸溶性の崩壊試験に適合した。
Serapeptase 3000g L-HPC 1600g Lactose 160g Granulose 1600g Talc 1600g Ethanol 11500g Water 9700g The obtained spherical nucleated granules 48kg are flow coated (FL)
O-60, Freund / Okawara Co., Ltd.), blast temperature 60
C., the exhaust temperature was controlled to about 40.degree. C., and an enteric film solution of the following composition prepared in advance was sprayed at 170 g / min.times.3 gun for coating to obtain enteric coated nucleated granules. The obtained granules were uniformly coated with an enteric coating without particle breakage during the coating, and were suitable for the particle size and enteric disintegration tests specified in the 11th revised Japanese Pharmacopoeia.

〔腸溶性フィルム液〕[Enteric film solution]

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート220824
11600g セラック 2800g ポリエチレングリコール6000 660g エタノール 56300g アセトン 131500g 上記で得た腸溶性有核顆粒420g、水酸化アルミニウム
・炭酸水素ナトリウム共沈物270g、結晶セルロース580
g、クロスリンクドカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム150g、ステアリン酸マグネシウム20g及びあらかじ
め下記方法により調整していた打錠用顆粒1440gをタン
ブル型混合機(TM−15、昭和化学機械製作所製)で3分
間混合した(混合条件:10rpm,3分間)。混合した物をピ
ュアプレス・コレクト19K(菊水製作所製)を用い、杵
はオブロングタイプを使用して、圧縮圧1トン/cm2で打
錠した。錠剤の重量は1錠480mg、長径は15mm、短径は
6.5mm、厚みは6.4mm、崩壊時間は1.2分の白色の素錠を
得た。
Hydroxypropyl methylcellulose phthalate 220824
11600g Shellac 2800g Polyethylene glycol 6000 660g Ethanol 56300g Acetone 131500g Enteric-coated nucleated granules 420g obtained above, aluminum hydroxide / sodium hydrogencarbonate coprecipitate 270g, crystalline cellulose 580
g, 150 g of cross-linked sodium carboxymethyl cellulose, 20 g of magnesium stearate, and 1440 g of tableting granules prepared in advance by the following method were mixed with a tumble type mixer (TM-15, Showa Kagaku Kikai Seisakusho) for 3 minutes ( Mixing conditions: 10 rpm, 3 minutes). The mixture was tableted at a compression pressure of 1 ton / cm 2 using Pure Press Collect 19K (manufactured by Kikusui Seisakusho) and an oblong type punch. Each tablet weighs 480 mg, the major axis is 15 mm and the minor axis is
A white plain tablet having a thickness of 6.5 mm, a thickness of 6.4 mm and a disintegration time of 1.2 minutes was obtained.

〔打錠用顆粒〕[Granule for tableting]

アセトアミノフェン900g、マレイン酸クロルフェニラ
ミン7.5g、ノスカピン48g、無水カフェイン75g、リン酸
ジヒドロコデイン24g、d1−塩酸メチルエフェドリン60
g、クロスリンクドカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム72g及びコーンスターチ72gからなる混合物に結晶セ
ルロースを添加し1389.6gとし、パーチカルグラニュレ
ータ(FM−G25型、富士産業社製)で充分混合後、混合
条件:400rpm,15分間、ヒドロキシプロピルセルロース5
0.4gを溶解した水溶液で練合した。白色の練合物を流動
乾燥機(FD−3S、富士産業社製)で60℃の送風温度で30
分間乾燥し、パワーミル(P−3型、昭和化学機械製作
所製)を用い1.5mmφパンチングスクリーンで篩過して
打錠用顆粒とした。
Acetaminophen 900 g, chlorpheniramine maleate 7.5 g, noscapine 48 g, anhydrous caffeine 75 g, dihydrocodeine phosphate 24 g, d1-methylephedrine hydrochloride 60
g, 1389.6 g by adding crystalline cellulose to a mixture consisting of 72 g of cross-linked carboxymethyl cellulose sodium and 72 g of corn starch, and thoroughly mixed with a vertical granulator (FM-G25 type, manufactured by Fuji Sangyo Co., Ltd.), mixing conditions: 400 rpm, 15 minutes, hydroxypropyl cellulose 5
An aqueous solution in which 0.4 g was dissolved was kneaded. Use a fluidized dryer (FD-3S, manufactured by Fuji Sangyo Co., Ltd.) to mix the white kneaded material at a blast temperature of 60 ° C for 30 minutes.
The granules were dried for a minute and sieved through a 1.5 mmφ punching screen using a power mill (P-3 type, Showa Kagaku Kikai Seisakusho) to give tableting granules.

実施例3 ノンパレル(24〜32メッシュ)85gをミニCF装置(フ
ロイント社製)に入れ、ローター回転数を400rpmとし、
エタノール50gにL−HPCを30%(W/W)及びヒドロキシ
プロピルセルロースを1%(W/W)それぞれ分散または
溶解し得られたコーティング液を2.5g/分で噴霧しなが
ら、イデベノン10g、グラニュウ糖10g、コーンスターチ
30gを均質に混和した散布剤を5g/分で散布し、散布終了
後もコーティング液を噴霧し造粒物を得た。造粒物を40
℃で16時間真空乾燥し、丸篩を用いて12〜32メッシュの
球形有核顆粒を得た。該顆粒剤240mgを、カプセル充填
機(パークデービス社製)を用いて2号硬カプセル(重
量:65mg)に充填しカプセル剤を製造した。
Example 3 85 g of non-pareil (24-32 mesh) was put in a mini CF device (manufactured by Freund), and the rotation speed of the rotor was 400 rpm,
L-HPC 30% (W / W) and hydroxypropyl cellulose 1% (W / W) were dispersed or dissolved in 50 g of ethanol, respectively, and the resulting coating solution was sprayed at 2.5 g / min. 10g sugar, corn starch
A spraying agent obtained by uniformly mixing 30 g was sprayed at 5 g / min, and the coating liquid was sprayed even after the spraying was completed to obtain a granulated product. Granulate 40
After vacuum drying at ℃ for 16 hours, 12-32 mesh spherical nucleated granules were obtained using a round sieve. No. 2 hard capsules (weight: 65 mg) were filled with 240 mg of the granules using a capsule filling machine (manufactured by Park Davis Co., Ltd.) to produce capsules.

実施例4 ノンパレル(24〜32メッシュ)85gをミニCF装置(フ
ロイント社製)に入れ、ローター回転数を400rpmとし、
水50gにL−HPCを5g及びタルクを4g分散し、さらに塩酸
フルスルチアミンを6g、グラニュウ糖を4g及びヒドロキ
シプロピルセルロースを1g溶解したコーティング液を2.
5g/分で噴霧し造粒物を得た。造粒物を40℃で16時間真
空乾燥し、丸篩を用いて12〜32メッシュの球形有核顆粒
を得た。
Example 4 85 g of non-pareil (24-32 mesh) was put into a mini CF device (manufactured by Freund), and the rotation speed of the rotor was 400 rpm,
Disperse 5 g of L-HPC and 4 g of talc in 50 g of water, and further dissolve 6 g of fursultiamine hydrochloride, 4 g of granulose sugar and 1 g of hydroxypropyl cellulose to obtain 2.
A granulated product was obtained by spraying at 5 g / min. The granulated product was vacuum dried at 40 ° C. for 16 hours, and 12 to 32 mesh spherical nucleated granules were obtained using a round sieve.

実施例5 実施例2で使用したコーティング液のL−HPCとグラ
ニュウ糖をコーティング初期、中期及び後期にそれぞれ
下表のように変量させたコーティング液で造粒し球形有
核顆粒を製造した。得られた有核顆粒はコーティング中
の粒破壊がなく、均一に腸溶性被膜により被覆され、第
11改正日本薬局方に規定する粒度及び腸溶性の崩壊試験
に適合した。
Example 5 Spherical nucleated granules were produced by granulating the coating solution used in Example 2 with L-HPC and granuose in a coating solution in which the amounts were varied as shown in the table below in the initial, middle and latter stages of coating. The nucleated granules thus obtained were uniformly coated with an enteric coating without particle destruction during coating.
11 Compliant with the particle size and enteric disintegration test prescribed by the revised Japanese Pharmacopoeia.

参考例1 実施例4の方法において、コーティング液中の塩酸フ
ルスルチアミン、L−HPC、グラニュウ糖及びタルクを
削除し、かつ塩酸フルスルチアミン、L−HPC、グラニ
ュウ糖及びタルクを均一に混合して散布剤を調製した。
コーティング液を3g/分で噴霧しながら散布剤を1.2g/分
で散布コーティングし、40℃で16時間真空乾燥後、丸篩
を用いて12〜32メッシュの球形有核顆粒を得た。
Reference Example 1 In the method of Example 4, fursultiamine hydrochloride, L-HPC, granulose sugar and talc in the coating liquid were deleted, and fursultiamine hydrochloride, L-HPC, granule sugar and talc were uniformly mixed. To prepare a spray.
The spraying agent was spray-coated at 1.2 g / min while spraying the coating solution at 3 g / min, vacuum-dried at 40 ° C. for 16 hours, and then 12-32 mesh spherical nucleated granules were obtained using a round sieve.

参考例2 実施例4の方法において、コーティング液中のL−HP
Cを結晶セルロース,コーンスターチ,アルファー化デ
ンプン,ヒドロキシプロピルセルロース,プルラン,カ
ルボキシメチルセルロースまたは乳糖に変えたコーティ
ング液で造粒し球形有核顆粒を製造した。これを丸篩を
用いて12〜32メッシュの球形有核顆粒を得た。
Reference Example 2 In the method of Example 4, L-HP in the coating liquid was used.
Spherical nucleated granules were produced by granulating C with a coating solution in which crystalline cellulose, corn starch, pregelatinized starch, hydroxypropyl cellulose, pullulan, carboxymethyl cellulose or lactose was changed. Using a round sieve, 12 to 32 mesh spherical nucleated granules were obtained.

実験例1 実施例4,実施例5,参考例1および参考例2で得られた
該顆粒(12〜32メッシュ)5gを、50mlのステンレスシリ
ンダー(50ml内容積、直径32mm)に入れ、スペックスミ
ル(スペックス社製,ドイツ)で15分間振盪した後32メ
ッシュの丸篩で篩過し篩上の量を測定して顆粒の残存率
を求め顆粒強度とした。さらに、日本薬局方(第11改
正)崩壊試験法に従い顆粒の崩壊時間の測定も行った。
その結果、第1表から明らかなように本発明の有核顆粒
は強度が強く、しかも崩壊性にすぐれていた。
Experimental Example 1 5 g of the granules (12 to 32 mesh) obtained in Example 4, Example 5, Reference Example 1 and Reference Example 2 were put into a 50 ml stainless cylinder (50 ml internal volume, diameter 32 mm), and specs mill. After shaking for 15 minutes (Specs, Germany), it was passed through a 32 mesh round sieve and the amount on the sieve was measured to determine the residual ratio of the granules, which was defined as the granule strength. Furthermore, the disintegration time of the granules was measured according to the Japanese Pharmacopoeia (11th revision) Disintegration Test Method.
As a result, as is clear from Table 1, the dry-coated granules of the present invention had high strength and excellent disintegration property.

実験例2 実施例4で得た顆粒の収量と、参考例1で得た顆粒
(対照)の収量と塩酸フルスルチアミンの含量を比較し
た結果、第2表のように実施例4の収量及び含量は参考
例1よりも高く、本発明の製造法は製造時の主薬の粉末
飛散がほとんどないと確認できた。
Experimental Example 2 As a result of comparing the yield of the granules obtained in Example 4 with the yield of the granules (control) obtained in Reference Example 1 and the content of fursultiamine hydrochloride, as shown in Table 2, the yield of Example 4 and The content was higher than that in Reference Example 1, and it was confirmed that the production method of the present invention caused almost no powder scattering of the active ingredient during production.

(発明の効果) 本発明において得られる有核顆粒は、顆粒強度が強く
しかも崩壊性にすぐれる。しかも、L−HPCを粉末状で
散布する場合に比較して、顆粒中に含まれる主薬の粉末
飛散がすくないので主薬含量を一定に保つことができ、
さらに顆粒強度も強いという利点がある。
(Effects of the Invention) The nucleated granules obtained in the present invention have high granule strength and excellent disintegration. Moreover, compared to the case of spraying L-HPC in powder form, the powder dispersion of the main drug contained in the granules is less, so the main drug content can be kept constant,
Furthermore, there is an advantage that the granule strength is also strong.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−30709(JP,A) 特開 昭59−5122(JP,A) 特開 昭63−83025(JP,A) 特開 昭61−176533(JP,A) 欧州特許公開277741(EP,A) ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (56) Reference JP 62-30709 (JP, A) JP 59-5122 (JP, A) JP 63-83025 (JP, A) JP 61- 176533 (JP, A) European Patent Publication 277741 (EP, A)

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】有核顆粒中の低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースの含有量が0.1〜15重量%になるように、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロースの分散液を核顆粒
に噴霧することを特徴とする有核顆粒の製造法。
1. A dispersion of low-substituted hydroxypropyl cellulose is sprayed onto the core granules so that the content of the low-substituted hydroxypropyl cellulose in the dry granules is 0.1 to 15% by weight. A method for producing nucleated granules.
【請求項2】分散液を噴霧しながら粉状散布剤を散布す
る請求項(1)の製造法。
2. The method according to claim 1, wherein the powdery spraying agent is sprayed while spraying the dispersion liquid.
【請求項3】分散液に主薬を配合する請求項(1)また
は(2)の製造法。
3. The method according to claim 1, wherein the dispersion is mixed with a main drug.
【請求項4】粉状散布剤に主薬を配合する請求項(2)
または(3)の製造法。
4. The powdered dusting agent containing a main drug (2).
Alternatively, the production method of (3).
【請求項5】請求項(1)ないし(4)の製造法で得ら
れる有核顆粒。
5. A dry-coated granule obtained by the method according to any one of claims (1) to (4).
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