JPH0816068B2

JPH0816068B2 - 医薬製剤

Info

Publication number: JPH0816068B2
Application number: JP61169644A
Authority: JP
Inventors: ジーレンベルグベルント
Original assignee: ベ−リンガ− インゲルハイムコマンデイツトゲゼルシヤフト
Priority date: 1985-07-19
Filing date: 1986-07-18
Publication date: 1996-02-21
Anticipated expiration: 2011-02-21
Also published as: NO174086C; PT83009B; AU589983B2; FI88674C; GR861872B; NO174086B; ZA865363B; DK343586D0; DD265327A5; JPS6270322A; FI88674B; EP0209121A3; IL79439A; ES2001858A6; FI862967A; ATE72110T1; CA1289076C; FI862967A0; IE59024B1; CS264133B2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、担体物質と医薬活性物質からなり、活性物
質が制御された遅放性を示す医薬製剤、およびその製造
方法に関する。

活性物質の一定な放出を確保し、したがつて活性物質
の生体内濃度を一定に保持できるカプセル、錠剤および
フイルムの剤型の医薬製剤は公知である。カプセルや錠
剤の場合、活性物質の放出は、たとえばフイルムコート
錠のように、適当なコーテイングによつて通常制御され
る。持続放出性の剤型は、医薬活性物質を異なる速度で
放出する異なる担体の顆粒混合物から製造することもで
きる。活性物質の遅延放出性を示す分割可能な錠剤はド
イツ公開明細書第33 14 003号によつて知られてい
る。この乳化重合ポリアクリレートから調製された錠剤
では、放出速度は顆粒サイズおよび顆粒サイズの分布に
よつて調節されている。

経皮的に適用されるシステムでは、活性物質の放出
は、特異的な膜（米国特許第3,731,683号）または補助
剤たとえばアミン類、脂肪もしくは高級アルコールを用
いることによつて調整できる。

従来技術において公知の、活性物質遅放性医薬製剤
は、実際上必ずしも満足できるものではなかつた。ひと
つには、フイルムでコーテイングされた錠剤は分割され
るとその放出特性が変化するし、他方、ドイツ公開明細
書第33 14 003号によつて公知の顆粒サイズによる活
性物質の放出制御の可能性は、顆粒サイズが自由に選択
できないという事実によつて制限される。活性物質が充
填された顆粒の異種性と最小数のような技術的な問題の
ために、顆粒サイズには上限と下限があり、その結果、
活性物質の至適放出速度は常に達成できるとは限らない
のである。

本発明は、乳化重合担体物質からなる医薬製剤におい
ては、放出速度が単に乳化重合ポリマービーズの粒子径
を変えることおよびポリマーのガラス温度を換えること
のみで、驚くべきことに調整可能であることを発見し完
成されたものである。

顆粒サイズ、粒子サイズおよびガラス温度の組合せに
より、医薬製剤の活性物質の放出を、錠剤やカプセルの
ような粉末医薬製剤において広範囲に調整することがで
きる。

経皮投与用フイルム剤型の医薬製剤の場合は、放出速
度はその層厚を40〜200ミクロンの範囲、好ましくは60
〜140ミクロンの範囲に変えることにより、また粒子サ
イズとガラス温度を変えることにより調整できる。

粒子サイズとは、製造後のポリマー物質の粒子の直径
を指し、本発明によれば50〜500nmである。粒子サイズ
（直径）は重合条件の函数として調整できる。粒子サイ
ズを小さくすれば放出速度は上昇する。

ガラス温度は、モノマー組成を変えることによつて調
整可能で、本発明の場合−20℃〜＋80℃、好ましくは−
20℃〜＋40℃、とくに好ましくは−10℃＋30℃である。
ガラス温度が上昇すると放出速度は低下する。

顆粒サイズは10〜500ミクロンの範囲である。顆粒サ
イズを調整するためには、ある粒子サイズをもつ乳化重
合ポリマーを活性物質とともに適当な有機溶媒に溶解
し、ついでこの溶液を注いでフイルムを形成させ、溶媒
を蒸発させる。次にこのフイルムを、できる限りそのガ
ラス温度以下で所望の顆粒サイズに粉砕し、必要ならば
篩過する。

担体物質は、乳化重合によつて製造できるポリマー、
たとえば、PVC、ポリラクタイド、ポリスチレン、ポリ
酢酸ビニル、ポリブタジエン、ポリアクリロニトリル、
ポリビニルエステル、ポリビニルエーテルおよびそれら
のコポリマーからなる。アクリル酸およびメタクリル酸
のメチルおよび／またはエチルエステルの乳化重合コポ
リマーが好ましい。乳化ポリマーの分子量は10⁴〜10⁷で
ある。担体物質は、たとえば凍結乾燥によつて固体の形
で回収することもでき、この場合、このポリマー粒子は
その形状およびサイズを維持する。

本発明の医薬製剤は、所望の粒子サイズとガラス温度
を有する乳化ポリマーを、活性物質とともに、できる限
り揮発性の溶媒に溶解または懸濁することにより製造で
きる。

活性物質と乳化ポリマーを含有する溶液または懸濁液
を調製するのに適当な溶媒としては、低温度で蒸発する
溶媒、たとえばメタノール、エタノールのような低沸点
アルコール；アセトン；メチルエチルケトン；メチレン
クロリドのようなハロゲン化炭化水素；酢酸メチルおよ
びエチル；アセト酢酸メチルおよびエチル；テトラヒド
ロフランもしくはジオキサンのようなエーテル；ジメチ
ルスルホキシド；低沸点フレオン；ならびにこれらの溶
媒の混合物を挙げることができる。

活性物質の放出速度は、さらに、補助剤、すなわち拡
散に影響する物質によつても変えることができる。これ
らのいわゆる補助剤には、たとえば、ポリビニルピロリ
ドン、セルロースエステル、アミン、脂肪および高級ア
ルコールが包含される。所望により、これらの物質は活
性物質の溶液に添加できる。

この溶液はさらに次のように処理することもできる。

活性物質を経皮治療用のフイルム剤型中に含有する医
薬製剤の製造のためには、得られた溶液を、溶媒の蒸発
後にフイルムの厚さが40〜200ミクロン、好ましくは60
〜140ミクロンになるような所定の層厚のフイルムを形
成するように注ぐ。ついでフイルム蒸気不透過性の支持
層と所望により粘着層を付与し、包装する。

活性物質を含有する粉末剤型の医薬製剤の製造のため
には、上述の溶液の溶媒を、吸湿したり酸化されやすい
医薬組成物の場合には所望により保護気体に除去し、得
られた残留物をそのガラス温度以下で10〜500ミクロン
の所望の顆粒サイズに粉砕する。必要ならば、粉砕も乳
糖、ステアリン酸マグネシウム、微粉末シリカまたは類
似の微粉末滑沢剤のような不活性賦形剤または担体の存
在下に実施できる。活性物質含有乳化ポリマーと微粉末
増量剤の質量比は広範囲に変化させることができ、約1
0:4から1:4の範囲である。錠剤またはカプセルを製造す
るための以後の処理は、結合剤、不活性増量剤、滑沢剤
および崩壊剤のような慣用の賦形剤を用いて公知方法に
より実施される。

本発明の製剤によれば、それが分断されたときにもそ
の特性を保持する点にあるので、本発明の好ましい態様
は分割可能な錠剤である。経皮的に適用されるフイルム
の製造に際しては、与えられたフイルム厚および添加さ
れた医薬物質の量に対する放出速度を粒子サイズおよび
ガラス温度の変化で調整することができる。

担体物質に対する負荷を増加していくと、放出速度は
増大し、その結果、活性物質の持続的放出はも早保証で
きなくなる。これは、顆粒サイズを大きくすることが補
償できるが、錠剤中の負荷顆粒の最小数が限外の400以
下に低下する危険が生じる。この数以下では、医薬活性
物質の錠剤間の均一な分布はも早保証できない。本発明
によれば、この問題は、顆粒サイズを一定にしたままで
も、乳化重合担体物質のガラス温度を高くすることおよ
び粒子サイズを大きくすることによつて解決できる。錠
剤、カプセルまたはフイルムでは、これによつて、担体
により多量の医薬物質を負荷することが可能になる。

本発明によれば、活性物質の負荷量が大きい場合で
も、上述の粒子サイズ、顆粒サイズおよびガラス温度を
変えることによつて放出速度を広範囲に調整できるの
で、医薬物質と担体のより好ましい割合を達成すること
ができ、したがつて持続放出原理を高用量投与される医
薬物質にまで拡大することも可能になる。

本発明の製剤は一般には、活性物質0.1〜30重量％、
好ましくは１〜10重量％を含有する。

例Ａ）フイルム例１第１表に掲げた乳化重合ポリアクリレートを処理して
経皮投与用フイルムを製造し、その放出速度を試験す
る。

ラテツクス粒子は、相当する分散液（Ｒhm GmhH
社、Darmstadt）から水を除いて乾燥させる。乾燥ポリ
アクリレート21.3gを、クロニジン1.6gとともにアセト
ン142g中に溶解し、平坦な表面上に注いでフイルムを形
成させる。溶媒を蒸発させたのちの層厚は80ミクロンで
ある。放出速度は、水性メジウムの存在下、pH7、37℃
で測定し、放出の解析はHPLCを用いて実施した。

３種の異なるラテツクスについて得られた分散係数を
第２表に示す。

第１図には、３種の物理的に異なるラツツクスについ
て放出速度を示す。この曲線から明らかなように、放出
特性はラテツクスの粒子サイズおよびガラス温度の両者
によつて影響される。

例２第３表に掲げた塩化ビニルとアクリル酸エステルの乳
化重合コポリマーを処理して経皮投与用フイルムを製造
し、その放出速度を試験する。

乳化重合で得られた２種の材料はガラス温度、したが
つてポリマーの柔軟度が異なるが、両製品ともラテツクスサイズはほぼ等しい。水性分散
液を乾燥してポリマーを得、これをついで医薬物質、ク
ロニジンとともにメチレクロリドに溶解し、公知方法で
注いで層厚約100ミクロンのフイルムを形成させる。こ
のCPA（controlled percutaneous application）フイル
ム（3cm²）からの医薬物質の放出をUSPテスターで測定
し、その含量をHPLCで解析する。

各時間における放出クロニジン量（％）を第４表に示
す。放出速度はガラス温度が上昇すると低下する。すな
わち、ラテツクスが硬いほど放出は遅くなる。

Ｂ）錠剤異なる３種のポリアクリレートを活性物質と処理して
錠剤を製造し、その放出特性を第２図に示す。

ポリマーＤ（Eudragit E 30D）およびＥは乳化重合ポ
リアクリレート、ポリマーＦ（Eudragit RS 100）はＲ
hm GmbH社（Darmstadt）製のバルク重合ポリアクリレ
ートである。２種のポリマーＥとＦはほぼ同じガラス温
度（Tg 30℃）をもつが、物理的には形態が異なり、Ｅ
はビーズ型のラテツクス、Ｆはポリマーコイルである。
同じくビーズ型のラテツクスであるポリアクリレートＤ
のガラス温度はTg＝−８℃である。ガラス温度はポリマ
ーを作るモノマーの割合を変えることで調整でき、一
方、形状は重合条件によつて変えることができる。

例１ポリマーE23.75gを適当な容器中でアセトン400mlとと
もに澄明な溶液が生成するまで攪拌し、ついで1.25gの
Ｂ−HT933からなる活性物質のメタノール100ml溶液を加
える。生成した溶液から保護気体（N₂）下に溶媒を蒸発
させ、活性物質が充填された残つたフイルムをドライア
イスで約−40℃に冷却し、冷却下、回転ブレード付きミ
ル内で、9:1の割合に乳糖と混合してバツチで粉砕す
る。活性物質が負荷された65〜500ミクロンのポリアク
リレートが対数正規分布で存在する自由流動性粉末が得
られる。

上述のようにして得られた混合物を、次の操作で、乳
糖トーモロコシデンプン、コロイド状シリカおよび／ま
たはステアリン酸マグネシウムのような慣用の錠剤製造
用賦形剤とともに公知方法で圧縮すると、ポリマー担体
ベースに活性物質５％を負荷含有する錠剤が生成する。

例２例１と同様にして、ジクロロメタン250mlに溶解した9
5gのポリマーＦとメタノール40ml中5.0gのＢ−HT933を
処理してフイルムを生成させ、ついでこれを粉砕し、錠
剤に圧縮する。

例３例１と同様にして、アセトン500mlに溶解した95gのポ
リアクリレートＥとメタノール40ml中5.0gのＢ−HT933
を処理してフイルムを生成させ、ついでこれを粉砕し、
錠剤に圧縮する。

これらの錠剤のin vitroでの放出を、受容メジウムと
してpH7の水を用い米国薬局法第XVII版テスターで37℃
において試験した。

第２図から明らかなように、バルク重合ポリアクリレ
ートからはわずか２時間後にほとんど完全に活性物質は
放出されてしまつたが、一方、乳化重合ポリアクリレー
トの場合、所望の放出像、たとえばt_1hで19％、t_6hで60
％の医薬物質の放出がガラス温度によつて達成される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、３種の異なるE30Dラテツクスを用いて製造し
た本発明のクロニジン含有フイルム製剤の放出曲線を比
較した図であつて、縦軸はクロニジン放出％、横軸は日
数である。第２図は、乳化重合ポリマーＤおよびＥに活性物質５％
を負荷した本発明の錠剤ならびに対照としてバルクポリ
マーに同じく活性物質５％を負荷した錠剤からの活性物
質の放出を示す曲線で、縦軸は放出率（％）、横軸は時
間である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】乳化ポリマーを基材とする担体物質を含有
し、活性物質を可変制御下に遅延放出する医薬製剤であ
って、この医薬製剤は、50〜500nmの粒子径に重合され
ており、かつまた−20℃＋80℃のガラス転移温度を有す
る乳化ポリマーを、溶媒中に溶解されていてもよい医薬
活性物質とともに、溶媒中に懸濁し、ａ）上記活性物質を含有する懸濁液を注入成型して、フ
ィルムを形成し、次いで溶媒の蒸発の後に、所望によ
り、この活性物質含有フィルムに蒸気不透過性裏打ち層
を付与し、次いでこのフィルムをパッケージするか、ま
たはｂ）溶媒を蒸発させ、活性物質を含有する固形乳化ポリ
マーを、そのガラス転移温度以下の温度で粉砕して、10
〜500μｍの顆粒サイズを有する顆粒を生成し、この顆
粒を慣用の錠剤形成用助剤により処理し、次いで、圧縮
して錠剤を形成するか、またはカプセル中に封入する、ことによって得ることができ、この医薬製剤は、上記粒子径が減少すると、その放出速
度が増加し、かつまたそのガラス転移温度が上昇する
と、その放出速度が減少する、ただし、約140nmの粒子径および約30℃のガラス転移温
度を有する乳化ポリアクリレートからなる製剤を除外す
る、上記医薬製剤。
【請求項２】乳化ポリマーは、−10℃〜＋30℃のガラス
温度を有する、特許請求の範囲第１項に記載の医薬製
剤。
【請求項３】医薬活性物質を含有する担体物質は、10〜
500ミクロンの顆粒サイズを有する、錠剤またはカプセ
ル剤型の、特許請求の範囲第１項または第２項のいずれ
か一つに記載の医薬製剤。
【請求項４】フィルムは、40〜200ミクロン、好ましく
は60〜140ミクロンの層厚を有する、フィルム形態の特
許請求の範囲第１項または第２項のいずれか一つに記載
の医薬製剤。
【請求項５】ポリマーは、アクリル酸およびメタクリル
酸のメチルおよび／またはエチルエステルの乳化重合コ
ポリマーからなる、特許請求の範囲第１項から第４項ま
でのいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項６】0.1〜30重量％の活性物質を含有する、特
許請求の範囲第１項から第５項までのいずれか一つに記
載の医薬製剤。
【請求項７】活性物質がクロニジンまたはその医薬とし
て許容される酸付加塩である、特許請求の範囲第６項に
記載の医薬製剤。
【請求項８】錠剤形態であって、活性物質がクロニジン
またはその医薬として許容される酸付加塩である、特許
請求の範囲第１項−第４項および第６項のいずれか一つ
に記載の医薬製剤。
【請求項９】乳化ポリマーを基材とする担体物質を含有
し、活性物質を可変制御下に遅延放出する医薬製剤の製
造方法であって、50〜500nmの粒子径に重合されてお
り、かつまた−20℃＋80℃のガラス転移温度を有する乳
化ポリマーを、溶媒中に溶解されていてもよい医薬活性
物質とともに、溶媒中に懸濁し、ａ）上記活性物質を含有する懸濁液を注入成型して、フ
ィルムを形成し、次いで溶媒の蒸発後に、所望により、
この活性物質含有フィルムに蒸気不透過性裏打ち層を付
与し、次いでこのフィルムをパッケージするか、またはｂ）溶媒を蒸発させ、活性物質を含有する固形乳化ポリ
マーを、ガラス転移温度以下の温度で粉砕して、10〜50
0μｍの顆粒サイズを有する顆粒を生成し、慣用の錠剤
形成用助剤により処理し、次いで、圧縮して錠剤を形成
するか、またはカプセル中に封入する、ことを特徴とし、この医薬製剤は、上記粒子径が減少すると、その放出速
度が増加し、かつまたそのガラス転移温度が上昇する
と、その放出速度が減少する、ただし約140nmの粒子径および約30℃のガラス転移温度
を有する乳化ポリアクリレートからなる製剤を除外す
る、上記医薬製剤の製造方法。