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JPH08152428A - Reagent for measuring no gas - Google Patents

Reagent for measuring no gas

Info

Publication number
JPH08152428A
JPH08152428A JP7059764A JP5976495A JPH08152428A JP H08152428 A JPH08152428 A JP H08152428A JP 7059764 A JP7059764 A JP 7059764A JP 5976495 A JP5976495 A JP 5976495A JP H08152428 A JPH08152428 A JP H08152428A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
lower alkyl
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7059764A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Masayuki Kato
眞行 加藤
Yasuhiro Kita
康浩 喜多
Shigetaka Nishino
重孝 西野
Mitsuko Hamano
満津子 濱野
Hisashi Takasugi
寿 高杉
Yoshimi Hirasawa
芳美 平沢
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP7059764A priority Critical patent/JPH08152428A/en
Publication of JPH08152428A publication Critical patent/JPH08152428A/en
Pending legal-status Critical Current

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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
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  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

PURPOSE: To obtain a standard reagent which immediately releases NO gas after being dissolved in water or a proper solvent by using a compound expressed by a specific formula or its salt as a main constituent. CONSTITUTION: A standard reagent uses a compound expressed by a formula I (R<1> is hydrogen, a lower alkyl group etc., R<2> and R<6> are respectively hydrogen or lower alkyl groups, R<3> and R<5> are respectively hydrogen or form a single bond by mutual bounding, R<4> is hydrogen or a lower alkyl group etc., R<7> is hydrogen, hudroxyiminomethyl group, cyano group etc.) or its salt as main constituent. For example, a compound of formula II (R<1> is hydrogen, a lower alkyl group etc., R<2> , R<4> , and R<6> are respectively hydrogen or lower alkyl groups, and R<7> is hydrogen etc.) is especially preferable. For example, methyl, ethyl etc., or 1-6C alkane residue in straight or branched chain are preferable as a lower alkyl group. These compounds are dissolved in a proper solvent such as water or dimethylsulfoxide and then immediately releases NO gas, thus easily drawing a calibration curve by the normal method.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【0001】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は生体中でのNOガス測定
用標準試薬および該NOガス測定用標準試薬を用いるN
Oガス測定法方法に関する。
The present invention relates to a standard reagent for measuring NO gas in a living body and N using the standard reagent for measuring NO gas.
The present invention relates to an O 2 gas measuring method.

【0002】[0002]

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】血管内
皮細胞により産生される一酸化窒素(NO)が内皮由来
血管弛緩因子の本態であることが明らかにされて以来、
NOの生理作用及び病態との関与についての研究が盛ん
におこなわれている。しかし、その反面NOが生理条件
下であまりに不安定なために、生理活性を示す濃度が正
確に求められていないのが現状である。それに従って、
低濃度でしかも選択的にNOの濃度を決定できる測定機
の開発が国内・外において、盛んにおこなわれるように
なった。NO測定の方法としては、化学発光法や、ポー
ラログラフィー法等が開発されている。
BACKGROUND OF THE INVENTION Since it was revealed that nitric oxide (NO) produced by vascular endothelial cells is the essential form of endothelium-derived vasorelaxant,
The research on the physiological action of NO and its involvement in pathological conditions has been actively conducted. On the other hand, however, NO is so unstable under physiological conditions that the concentration showing physiological activity has not been accurately determined at present. According to it
The development of measuring instruments that can selectively determine the concentration of NO at low concentrations has become popular in Japan and overseas. A chemiluminescence method, a polarography method, and the like have been developed as NO measurement methods.

【0003】NOの測定機が開発されるにつれ、標準試
薬としての純粋なNOが必要となる。現在、標準試薬と
しての純粋なNOは、主に市販のNOガスを水に溶解さ
せることにより得られるが、この時のNOの正確な濃度
を知ることはむずかしい。また、用時、NO濃度をNO
ボンベから調整しないといけないため、非常に不便さを
感じる。したがって、標準試薬として、水に溶解するだ
けできまった量のNOが放出しうるNO放出剤なるもの
があれば、上に述べた問題点が解決されうる。このよう
なことを考慮し、例えば生体中でのNOガス測定用標準
試薬として水又は適当な溶媒に溶解後ただちにNOを放
出する標準試薬を開発した。
As NO measuring instruments are developed, pure NO is required as a standard reagent. Currently, pure NO as a standard reagent is obtained mainly by dissolving commercially available NO gas in water, but it is difficult to know the exact concentration of NO at this time. Also, when using, change the NO concentration to NO.
I feel very inconvenient because I have to adjust from the cylinder. Therefore, if there is an NO-releasing agent capable of releasing the amount of NO just dissolved in water as the standard reagent, the above-mentioned problems can be solved. In consideration of such circumstances, for example, as a standard reagent for measuring NO gas in a living body, a standard reagent that releases NO immediately after being dissolved in water or an appropriate solvent was developed.

【0004】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明のNOガス測定用
標準試薬の主成分は下記の一般式(I)またはその塩で
示される。
The main component of the standard reagent for measuring NO gas of the present invention is represented by the following general formula (I) or a salt thereof.

【0005】また下記の一般式(II)、(III)お
よび(IV)で示される化合物またはその塩もNOガス
測定用標準試薬の主成分として使用することができる。
The compounds represented by the following general formulas (II), (III) and (IV) or salts thereof can also be used as the main component of the standard reagent for measuring NO gas.

【0006】一般式(I) [式中、R1 は水素、低級アルキル基、低級アルコキ
シ(低級)アルキル基または低級アルコキシフエニル
基、R2 は水素または低級アルキル基、R3 および
5 はそれぞれ水素、または相互に結合して一重結合
を形成する、R4は水素または低級アルキル基、低級ア
ルコキシ(低級)アルキル基、または は環化して を形成する(式中、X1 aはアルキレン基を示し、その鎖
中に酸素原子、硫黄原子、置換基を有していてもよい窒
素原子を含んでいてもよい、Y1 aはアルキル基で置換さ
れていてもよいアルキレン基を示し、pは0〜3の整
数)、R6 は水素または低級アルキル基、R7 は水
素、ヒドロキシイミノメチル基、シアノ基、ホルミルピ
ペラジンカルボニル基、アルカノイル基、エステル化さ
れたカルボキシ基、ヒドロキシもしくは低級アルカノイ
ルオキシを有していてもよい低級アルキル基、または
式: テル化されたカルボキシ、ヒドロキシおよびフエニルか
ら選ばれた1個以上の置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、フエ
ニル、カルバモイル、ハロゲン、アミノ、低級アルキル
チオ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニルアミノおよ
びカルバモイルメチルから選ばれた1個以上の置換基で
置換されていてもよい複素環基;複素環低級アルキル基
を意味するか、または R8 および R9 は相互に結
合してピペリジン環を形成する)で示される基、R10
は水素またはカルボキシもしくはエステル化されたカル
ボキシを有していてもよい低級アルキル基、またはR7
は式: (式中、X1 bは−O−、−S−または−NH−、mは0
または1の整数、およびR11はカルバモイル基、低級ア
ルキルカルバモイル基、低級アルカノイル基、ジ低級ア
ルキルアミノスルホニル基、低級アルキルスルホニル
基、オキサモイル基または式:(Y1 bn−R12(式
中、Y1 bは−CO−、−SO2−、−COCH2−または nは0または1の整数、およびR12は低級アルキル、低
級アルコキシ、フエニル、カルバモイル、ハロゲン、ア
ミノ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、低級アルキルス
ルホニルアミノおよびカルバモイルメチルから選ばれた
1個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基、ま
たはR7は式: [式中、aは NH、Oまたは Sを表わし、 b、c
および dは同一または異なって、 CHまたは N
を表わし、R13、 R14およびR15は同一または異なっ
て、水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、
ベンジル、(CH2MOR16(式中、R16は水素または
低級アルキルを表わし、Mは0〜3の整数である)、低
級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルを表わす]
をそれぞれ意味する]。
General formula (I) [Wherein R 1 is hydrogen, a lower alkyl group, a lower alkoxy (lower) alkyl group or a lower alkoxyphenyl group, R 2 is hydrogen or a lower alkyl group, R 3 and
R 5 is hydrogen, or is bonded to each other to form a single bond, R 4 is hydrogen or a lower alkyl group, a lower alkoxy (lower) alkyl group, or Is cyclized (In the formula, X 1 a represents an alkylene group, and may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent in the chain, Y 1 a is an alkyl group. Represents an alkylene group which may be substituted with, p is an integer of 0 to 3, R 6 is hydrogen or a lower alkyl group, R 7 is hydrogen, a hydroxyiminomethyl group, a cyano group, a formylpiperazinecarbonyl group, an alkanoyl group. An esterified carboxy group, hydroxy or a lower alkyl group optionally having a lower alkanoyloxy, or a formula: A lower alkyl group which may have one or more substituents selected from terified carboxy, hydroxy and phenyl, or lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, carbamoyl, halogen, amino, lower alkylthio, hydroxy, lower A heterocyclic group which may be substituted with one or more substituents selected from alkylsulfonylamino and carbamoylmethyl; means a heterocyclic lower alkyl group, or R 8 and R 9 are bonded to each other to piperidine Forming a ring), R 10
Is hydrogen or a lower alkyl group optionally having carboxy or esterified carboxy, or R 7
Is the formula: (In the formula, X 1 b is —O—, —S— or —NH—, and m is 0.
Or an integer of 1, and R 11 is a carbamoyl group, a lower alkylcarbamoyl group, a lower alkanoyl group, a di-lower alkylaminosulfonyl group, a lower alkylsulfonyl group, an oxamoyl group or a formula: (Y 1 b ) n —R 12 (wherein , Y 1 b is —CO—, —SO 2 —, —COCH 2 — or n is an integer of 0 or 1, and R 12 is substituted with one or more substituents selected from lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, carbamoyl, halogen, amino, lower alkylthio, hydroxy, lower alkylsulfonylamino and carbamoylmethyl. An optionally substituted heterocyclic group, or R 7 has the formula: [In the formula, a represents NH, O or S, and b, c
And d are the same or different and are CH or N
Wherein R 13 , R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, cyano,
Benzyl, (CH 2 ) M OR 16 (in the formula, R 16 represents hydrogen or lower alkyl, M is an integer of 0 to 3), lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl]
Respectively.].

【0007】一般式(II) [式中、R17 は水酸基、低級アルコキシ基または式: −N(R19 )(R20 ) (式中、R19 、R20 は同一または異なって水素、低
級アルキル基またはアラルキル基を示すか、またはR19
、R20 は結合して隣接する窒素原子とともに含窒素
複素環を形成する。)により表わされる基を、R18
水素、低級アルキル基、アラルキル基、アルコキシカル
ボニル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシアル
キル基、アラルコキシアルキル基、アシル基、アルコキ
シカルボニルアルキル基、アリールオキシカルボニルア
ルキル基またはアラルキルオキシカルボニルアルキル基
をX2は式: (式中、R21 、R22、R23 およびR24 は同一また
は異なって水素、低級アルキル基、アリール基またはア
ラルキル基を、Y2は酸素原子、硫黄原子、式: N−R25 (式中、R25は水素、アシル基、アルキル基、アラルキ
ル基またはアルコキシカルボニル基を示す。)または
式: (式中、R26 、R27 は同一または異なって水素、低
級アルキル基、アリール基またはアラルキル基を、na
は0、1または2を示す。)を、1a、maはそれぞれ
0、1または2を示す。)により表わされる基を示
す。]。
General formula (II) [In the formula, R 17 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a formula: —N (R 19 ) (R 20 ) (In the formula, R 19 and R 20 are the same or different and represent hydrogen, a lower alkyl group or an aralkyl group. , Or R 19
, R 20 are bonded to each other to form a nitrogen-containing heterocycle with the adjacent nitrogen atom. R 18 is hydrogen, a lower alkyl group, an aralkyl group, an alkoxycarbonyl group, an aralkoxycarbonyl group, an alkoxyalkyl group, an aralkoxyalkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an aryloxycarbonyl group. X 2 alkyl or aralkyloxycarbonyl group is the formula: (In the formula, R 21 , R 22 , R 23 and R 24 are the same or different and each is hydrogen, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, Y 2 is an oxygen atom, a sulfur atom, a formula: N—R 25 (formula: R 25 represents hydrogen, an acyl group, an alkyl group, an aralkyl group or an alkoxycarbonyl group.) Or
formula: (In the formula, R 26 and R 27 are the same or different and each represents hydrogen, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group,
Indicates 0, 1 or 2. ), 1a and ma represent 0, 1 or 2, respectively. ) Represents a group represented by ].

【0008】一般式(III) [式中、R28はアリール基またはヘテロアリール基を、
29は水素、アリール基またはヘテロアリール基を、R
30は水素、低級アルキル基、アラルキル基、アルコキシ
カルボニル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシ
アルキル基、アラルコキシアルキル基、アシル基、アル
コキシカルボニルアルキル基、アリールオキシカルボニ
ルアルキル基、アラルキルオキシカルボニルアルキル
基、カルバモイル基またはN−置換カルバモイル基を、
31 、R32 は同一または異なって水素、低級アルキ
ル基またはアラルキル基を示すか、一緒になってカルボ
ニル基を示し、X3は式: (式中、R33 、R34、R35 およびR37 は同一また
は異なって水素、低級アルキル基、アリール基またはア
ラルキル基を、Y3は酸素原子、硫黄原子、式: N−R37 (式中、R37は水素、アシル基、アルキル基、アラルキ
ル基またはアルコキシカルボニル基を示す。)または
式: (式中、R38 、R39 は同一または異なって水素、低
級アルキル基、アリール基またはアラルキル基を、nb
は0、1または2を示す。)を、1b、mb はそれぞ
れ0、1または2を示す。)により表わされる基を示
す。1’−2’間および1’−3間の結合は一方が単結
合、他方が二重結合を示す。]。
General formula (III) [Wherein R 28 represents an aryl group or a heteroaryl group,
R 29 is hydrogen, an aryl group or a heteroaryl group,
30 is hydrogen, lower alkyl group, aralkyl group, alkoxycarbonyl group, aralkoxycarbonyl group, alkoxyalkyl group, aralkoxyalkyl group, acyl group, alkoxycarbonylalkyl group, aryloxycarbonylalkyl group, aralkyloxycarbonylalkyl group A carbamoyl group or an N-substituted carbamoyl group,
R 31 and R 32 are the same or different and each represent hydrogen, a lower alkyl group or an aralkyl group, or they together represent a carbonyl group, and X 3 is a group represented by the formula: (In the formula, R 33 , R 34 , R 35 and R 37 are the same or different and each is hydrogen, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, Y 3 is an oxygen atom, a sulfur atom, a formula: N—R 37 (the formula: R 37 represents hydrogen, an acyl group, an alkyl group, an aralkyl group or an alkoxycarbonyl group.) Or
formula: (In the formula, R 38 and R 39 are the same or different and each represents hydrogen, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group;
Indicates 0, 1 or 2. ), 1b and mb are 0, 1 or 2, respectively. ) Represents a group represented by Regarding the bond between 1'-2 'and 1'-3, one is a single bond and the other is a double bond. ].

【0009】一般式(IV) [式中、R40 、R41 、R42 は同一または異なって
水素、低級アルキル、アラルキル、アリール。ヘテロア
リールを示し、またはR41 、R42 は結合して式 −(CR4647)mc−X4−(CR4849 )nc− (a) (ここでR46、R48、R49 は同一または異なって水
素、低級アルキル、アラルキル、アリールを示し、X4
は酸素、硫黄、=N−R50は水素、アシル、低級アルキ
ル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ
カルボニルを示す。)、−(CR5152)q−(ここで
51 、R52 は同一または異なって水素、低級アルキ
ル、アラルキル、アリールを示し、qは0、1、2また
は3の整数を示す。)を示し、mc、ncはそれぞれ
0、1または2を示す。)を示し、R43、R44 は同一
または異なって水素、低級アルキル、アラルキル、アリ
ールを示すか、R43 、R44 の一方がR42 と結合し
て一重結合を形成するか、あるいは、R43 、R44
一緒になってカルボニル、=N−OR53 (ここでR53
は水素、低級アルキル、アラルキル、アルコキシカルボ
ニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、
アラルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキ
シカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキ
ル、アシルを示す。)、炭素数3〜7個のシクロアルキ
ルを示し、R45 は水素、シアノ、低級アルキル、−C
H=N−OR54 (ここでR54 水素、低級アルキル、
アラルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカル
ボニル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、
カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、
アラルコキシカルボニルアルキル、アシルを示す。)、
式 −CR5556−OR58 (b) (ここでR55 、R56 は同一または異なって水素、低
級アルキル、アラルキル、アリールを示し、R58 は水
素、低級アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、
アラルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキ
シカルボニルアルキル、アシルを示す。)、 または式 −COR58 (c) (ここではR58 は水素、水酸基、低級アルキル、低級
アルコキシ、アラルコキシ、−NR5960 (ここでR
59、R60 は同一または異なって水素、低級アルキル。
アラルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニ
ルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヒドロ
キシアルキル、アリール、ヘテロアリールを示すか、R
59 、R60 が結合して隣接する窒素原子とともに複素
環を形成する基を示す。)を示す。)を示す]。
General formula (IV) [In the formula, R 40 , R 41 and R 42 are the same or different and each is hydrogen, lower alkyl, aralkyl or aryl. Indicates heteroaryl, or R 41, R 42 is bonded to the formula - (CR 46 R 47) mc -X 4 - (CR 48 R 49) nc- (a) ( wherein R 46, R 48, R 49 Are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, aralkyl or aryl, and X 4
Represents oxygen and sulfur, and = NR 50 represents hydrogen, acyl, lower alkyl, aralkyl, alkoxycarbonyl and aralkoxycarbonyl. ),-(CR 51 R 52 ) q- (wherein R 51 and R 52 are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl, aralkyl or aryl, and q represents an integer of 0, 1, 2 or 3). And mc and nc represent 0, 1 or 2, respectively. And R 43 and R 44 are the same or different and each represent hydrogen, lower alkyl, aralkyl or aryl, or one of R 43 and R 44 is bonded to R 42 to form a single bond, or 43 and R 44 together form a carbonyl, = N-OR 53 (where R 53
Is hydrogen, lower alkyl, aralkyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkoxyalkyl,
It represents aralkoxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoxycarbonylalkyl, and acyl. ), A cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, R 45 is hydrogen, cyano, lower alkyl, -C
H = N-OR 54 (wherein R 54 hydrogen, lower alkyl,
Aralkyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkoxyalkyl, aralkoxyalkyl,
Carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl,
Indicates aralkoxycarbonylalkyl and acyl. ),
Formula —CR 55 R 56 —OR 58 (b) (wherein R 55 and R 56 are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, aralkyl and aryl, and R 58 is hydrogen, lower alkyl, aralkyl, alkoxyalkyl,
It represents aralkoxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, and acyl. ) Or the formula —COR 58 (c) (wherein R 58 is hydrogen, hydroxyl group, lower alkyl, lower alkoxy, aralkoxy, —NR 59 R 60 (where R
59 and R 60 are the same or different and each is hydrogen or lower alkyl.
Aralkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, aryl, heteroaryl, or R
59 and R 60 are combined to form a heterocycle with the adjacent nitrogen atom. ). )]].

【0010】本発明の化合物(I)、(II)、(II
I)および(IV)は例えば特開昭59−152366
号公報、特開平4−364157号公報、特開平5−2
13909号公報、特開平5−294917号公報、特
開平5−310695号公報、国際公開WO93/10
097号公報に記載された公知化合物、および新規化合
物を含み、新規化合物はこれらの公報に記載された方法
に準じてあるいは下記に示す合成例に示す方法より製造
することができる。
Compounds (I), (II) and (II of the present invention
I) and (IV) are described in, for example, JP-A-59-152366.
Japanese Patent Laid-Open No. 4-364157 and Japanese Patent Laid-Open No. 5-2.
13909, JP-A-5-294917, JP-A-5-310695, and International Publication WO93 / 10.
Including the known compounds and novel compounds described in JP-A No. 097, the novel compounds can be produced according to the methods described in these publications or by the methods shown in the synthesis examples shown below.

【0011】この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な
例および説明を以下詳細に説明する。
In the above and subsequent descriptions of the present specification, preferred examples and explanations of various definitions included within the scope of the present invention will be explained in detail below.

【0012】「低級」とは、特に指示がなければ、炭素
原子 1ないし6個を意味するものとする。「低級アル
キル基」の好適な例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル等のような直鎖状もしくは分岐鎖状の
炭素数1ないし6のアルカンの残基が挙げられる。
The term "lower" means 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified. Preferable examples of "lower alkyl group" include linear or branched chain such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl and the like. Examples thereof include alkane residues having 1 to 6 carbon atoms.

【0013】「低級アルコキシ基」の好適な例として
は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の基が挙げられる。
「(低級)アルカノイル基」の好適な例としては、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、3,3−ジメチルブチリル、ラウロイル、ステアロ
イル等の基が挙げられる。
Preferable examples of "lower alkoxy group" include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like groups.
Preferable examples of “(lower) alkanoyl group” include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, 3,3-dimethylbutyryl, lauroyl, stearoyl and the like.

【0014】「エステル化されたカルボキシ基」の好適
な例としては、アルキルエステルすなわち、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、第三級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカル
ボニル基のようなアルコキシカルボニル基が挙げられ
る。「ハロゲン」の好適な例としてはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、等が挙げられる。
Preferable examples of "esterified carboxy group" include alkylesters, that is, lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl and the like. Alkoxycarbonyl groups such as Preferable examples of “halogen” include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.

【0015】「低級アルカノイルオキシ基」の好適な例
としては、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、第三級ブチリルオキシ等の基が挙げられる。
「低級アルキルカルバモイル基」の好適な例としては、
例えばメチルカルバモイル、N,Nジメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソ
プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチ
ルカルバモイル、第三級ブチルカルバモイル等の基が挙
げられる。
Preferable examples of "lower alkanoyloxy group" include acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, tertiary butyryloxy and the like groups.
Preferable examples of "lower alkylcarbamoyl group" include:
Examples thereof include groups such as methylcarbamoyl, N, N dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, and tert-butylcarbamoyl.

【0016】「低級アルコキシ(低級)アルキル基」の
好適な例としては、例えばメトキシメチル、メトキシエ
チル、エトキシメチル、プロポキシメチル等の基が挙げ
られる。
Preferable examples of "lower alkoxy (lower) alkyl group" include groups such as methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl and the like.

【0017】「ジ低級アルキルアミノスルホニル基」の
好適な例としては、例えばジメチルアミノスルホニル、
ジエチルアミノスルホニル等の基が挙げられる。「低級
アルキルスルホニル基」の好適な例としては、例えば、
メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等の基が挙げら
れる。
Preferable examples of "di-lower alkylaminosulfonyl group" include dimethylaminosulfonyl,
Examples include groups such as diethylaminosulfonyl. Preferable examples of “lower alkylsulfonyl group” include, for example,
Examples include groups such as mesyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl and butylsulfonyl.

【0018】「低級アルキルチオ基」の好適な例として
は、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ等の基が挙げられる。R
8 、R9およびR12で示される「低級アルキル、低級ア
ルコキシ、フエニル、カルバモイル、ハロゲン、アミ
ノ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、低級アルキルスル
ホニルアミノおよびカルバモイルメチルから選ばれた1
個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基」の
「複素環基」好適な例としては、窒素原子1〜4個を含
有する不飽和3〜8員(さらに好ましくは5または6
員)複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのN−オキシ
ド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、トリアゾリル(例えば、4H−1,2,4−
トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H
−1,2,3−トリアゾリル、等)、テトラゾリル(例
えば、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル、
等)、等;窒素原子1〜4個を含有する飽和3〜8員
(さらに好ましくは5または6員)複素単環基、例え
ば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピ
ペラジニル、等;窒素原子1〜4個を含有する不飽和縮
合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、イ
ンドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミド
ピリジン、等;酸素原子1〜2個および窒素原子1〜3
個を含有する不飽和3〜8員(さらに好ましくは5また
は6員)複素単環基、例えば、チミニル、シトシニル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例
えば、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オ
キサジアゾリル、1、2、5−オキサジアゾリル、
等)、等;酸素原子1〜2個および窒素原子1〜3個を
含有する飽和3〜8員(さらに好ましくは5または6
員)複素単環基、例えば、モルホリニル、シドノニル、
等;酸素原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含有す
る不飽和縮合複素環基、例えば、ベンズオキサゾリル、
ベンズオキサジアゾリル、ベンゾピペリドニル、等;硫
黄原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含有する不飽
和3〜8員(さらに好ましくは5または6員)複素単環
基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾ
リル(例えば、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,
4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、
1,2,5−チアジアゾリル、等)、ジヒドロチアジニ
ル、等;硫黄原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含
有する飽和3〜8員(さらに好ましくは5または6員)
複素単環基、例えば、チアゾリジニル、等;硫黄原子1
〜2個を含有する不飽和3〜8員(さらに好ましくは5
または6員)複素単環基、例えば、チエニル、ジヒドロ
ジチイニル、ジヒドロジチオリル、等;硫黄原子1〜2
個および窒素原子1〜3個を含有する不飽和縮合複素環
基、例えば、ベンゾチアゾリル、、ベンゾチアジアゾリ
ル、等;酸素原子1個を含有する不飽和3〜8員(さら
に好ましくは5または6員)複素単環基、例えば、フリ
ル、等;酸素原子1個および硫黄原子1〜2個を含有す
る不飽和3〜8員(さらに好ましくは5または6員)複
素単環基、例えば、ジヒドロオキサチイニル、等;硫黄
原子1〜2個を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、
ベンゾチエニル、ベンゾチイニル、等;酸素原子1個お
よび硫黄原子1〜2個を含有する不飽和縮合複素環基、
例えば、ベンズオキサチイニル、等;のような複素環
基、が挙げられる。
Preferable examples of "lower alkylthio group" include, for example, methylthio, ethylthio, propylthio,
Examples include groups such as isopropylthio and butylthio. R
8 , 1 selected from lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, carbamoyl, halogen, amino, lower alkylthio, hydroxy, lower alkylsulfonylamino and carbamoylmethyl represented by R 9 and R 12.
“Heterocyclic group” of “heterocyclic group optionally substituted with one or more substituents” is preferably an unsaturated 3 to 8 membered containing 1 to 4 nitrogen atoms (more preferably 5 or 6).
Member) heteromonocyclic groups such as pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl and its N-oxides, dihydropyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (eg 4H-1,2,4-
Triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H
-1,2,3-triazolyl, etc.), tetrazolyl (for example, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl,
Etc.), etc .; saturated 3 to 8 membered (more preferably 5 or 6 membered) heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, for example, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, etc .; nitrogen atom 1 to 4 Unsaturated fused heterocyclic groups containing, for example, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, pyrimidopyridine, etc .; 1-2 oxygen atoms and 1 nitrogen atom Three
Unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group containing, for example, thyminyl, cytosinyl,
Oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (for example, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl,
Etc.), etc .; saturated 3-8 member (more preferably 5 or 6) containing 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms.
Member) heteromonocyclic group, for example, morpholinyl, sydnonyl,
Etc .; unsaturated fused heterocyclic groups containing 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms, eg benzoxazolyl,
Benzoxadiazolyl, benzopiperidonyl, etc .; unsaturated 3-8 membered (more preferably 5 or 6 membered) heteromonocyclic groups containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms, for example, Thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (eg 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,
4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl,
1,2,5-thiadiazolyl, etc.), dihydrothiazinyl, etc .; saturated 3-8 member (more preferably 5 or 6 member) containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms.
Heteromonocyclic groups such as thiazolidinyl, etc .; sulfur atom 1
Unsaturated containing 3 to 8 members (more preferably 5
Or 6-membered) heteromonocyclic group, for example, thienyl, dihydrodithiynyl, dihydrodithiolyl, etc .; sulfur atom 1-2
Fused heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, for example, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, etc .; Unsaturated 3 to 8 membered containing 1 oxygen atom (more preferably 5 or 6). Member) heteromonocyclic group such as furyl; etc .; unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group containing 1 oxygen atom and 1-2 sulfur atoms, for example, dihydro. Oxathiynyl, etc .; unsaturated fused heterocyclic groups containing 1-2 sulfur atoms, eg,
Benzothienyl, benzothiynyl, etc .; unsaturated fused heterocyclic groups containing one oxygen atom and 1-2 sulfur atoms,
For example, a heterocyclic group such as benzoxathiynyl and the like;

【0019】R19 、R20 は結合して隣接する窒素原
子とともに含窒素複素環基を形成するに示される「含窒
素複素環基」の好適な例としては、例えばピロリジニ
ル、ピペリジノ、、1−ピペラジニル、4−メチル−1
−ピペラジニル、4−ベンジル−1−ピペラジニル、モ
ルホリノ等が挙げられる。
Preferable examples of the "nitrogen-containing heterocyclic group" shown in R 19 and R 20 which combine with each other to form a nitrogen-containing heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom include, for example, pyrrolidinyl, piperidino, 1- Piperazinyl, 4-methyl-1
-Piperazinyl, 4-benzyl-1-piperazinyl, morpholino and the like can be mentioned.

【0020】化合物(I)の医薬として許容される塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、例えばカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩;エタノールアミン塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機アミン塩等
のような無機塩基との塩または有機塩基との塩が挙げら
れる。
The pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, ammonium salts; ethanolamine salts, triethylamine salts, dicyclohexyl. Examples thereof include salts with inorganic bases such as organic amine salts such as amine salts, and salts with organic bases.

【0021】本発明の化合物(I)、(II)、(II
I)および(IV)において、種々の定義の好適な例お
よび説明を以下詳細に説明する。
Compounds (I), (II) and (II of the present invention
In I) and (IV), suitable examples and explanations of various definitions are described in detail below.

【0022】アラルキルとはアルキル部が炭素数1〜6
個のアルキルを有するアラルキルであってベンジル、2
−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニ
ルプチル、5−フェニルペンチル、6−フェニルヘキシ
ル、ナフチルメチル、2−ナフチルエチル、3−ナフチ
ルプロピル、4−ナフチルプチル、さらにこれらの芳香
族環上にハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素、フッ素)、低
級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロ、アミノおよびアラルキルから選
ばれる置換基を少なくとも1個有しているアラルキルを
示す。炭素数3〜7個のシクロアルキルとはシクロプロ
ピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロペンチルなどを、アラルコキシとはアルコキ
シ部が炭素数1〜6個のアルコキシを有するアラルキル
アオキシであってベンジルオキシ、2−フェニルエトキ
シ、3−フェニルプロポキシ、4−フェニルプトキシ、
5−フェニルペンチルオキシ、6−フェニルヘキシルオ
キシ、さらにこれらの芳香族環上にハロゲン(塩素、臭
素、ヨウ素、フッ素)、低級アルキル、低級アルコキ
シ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ア
ミノおよびアラルキルから選ばれる置換基を少なくとも
1個有しているアラルコキシなどを、ヒドロキシアルキ
ルとは炭素数1〜6個の直鎖または分枝鎖状のヒドロキ
シ化されたアルキルであって、2−ヒドロキシエチル、
3−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシメチルエチ
ル、4−ヒドロキシブチル、5−ヒドロキシペンチル、
6−ヒドロキシヘキシルなどを、カルボキシアルキルと
は炭素数1〜6個の直鎖または分枝鎖状のカルボキシ化
されたアルキルであってカルボキシメチル、2−カルボ
キシエチル、3−カルボキシプロピル、1−カルボキシ
メチルエチル、4−カルボキシブチル、5−カルボキシ
ペンチル、6−カルボキシヘキシルなどを、アリールと
はフェニル、ナフチルまたは芳香族環上にハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロ、アミノおよびアラルキルから選
ばれる置換基を少なくとも1個有しているフェニル、ナ
フチルなどを示す。
Aralkyl means that the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms.
Aralkyl having 3 alkyl, benzyl, 2
-Phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylputyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, naphthylmethyl, 2-naphthylethyl, 3-naphthylpropyl, 4-naphthylputyl, and halogens on these aromatic rings. An aralkyl having at least one substituent selected from (chlorine, bromine, iodine, fluorine), lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino and aralkyl is shown. The cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms is cyclopropyl, cycloputyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentyl, etc., and the aralkoxy is aralkylaoxy having an alkoxy part having alkoxy having 1 to 6 carbon atoms and is benzyloxy, 2 -Phenylethoxy, 3-phenylpropoxy, 4-phenylbutoxy,
5-phenylpentyloxy, 6-phenylhexyloxy, and halogen (chlorine, bromine, iodine, fluorine), lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino and aralkyl on these aromatic rings. Aralkoxy or the like having at least one substituent selected from, hydroxyalkyl is a linear or branched hydroxylated alkyl having 1 to 6 carbon atoms, 2-hydroxyethyl,
3-hydroxypropyl, 1-hydroxymethylethyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl,
6-Hydroxyhexyl and the like, carboxyalkyl is a linear or branched carboxylated alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and is carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, 1-carboxy. Methyl ethyl, 4-carboxybutyl, 5-carboxypentyl, 6-carboxyhexyl and the like, aryl is phenyl, naphthyl or halogen on the aromatic ring, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro, It represents phenyl, naphthyl or the like having at least one substituent selected from amino and aralkyl.

【0023】ヘテロアリールとはフリル(2−フリル、
3−フリル)、ピリジル(2−ピリジル、3−チエニ
ル、4−ピリジル)、チエニル(2−チエニル、3−チ
エニル)、ピロリル(2−ピロリル、3−ピロリル)、
イミダゾリル(2−イミダゾリルなど)、ピラゾリル
(3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、ピラジニル、ピ
リミジニル(2−ピリミジニルなど)、ピリダジニル
(3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、トリアジニ
ル([1,2,4]トリアジン−3−イルなど)、トリ
アゾリル([1,2,4]トリアゾール−3−イルな
ど)、チアゾリル(2−チアゾリルなど)、テトラゾリ
ル(テトラゾール−5−イル)、キノリル(2−キノリ
ル、3−キノリル、4−キノリル)、インドリル(2−
インドリル、5−インドリルなど)、イソキノリル(1
−イソキノリルなど)、ピロロピリジル(1H−ピロロ
[2,3−b]ピリジン−4−イル、1H−ピロロ
[3,2−b]ピリジン−7−イル、1H−ピロロ
[3,4−b]ピリジン−4−イルなど)、ピラゾロピ
リジル(1h−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−
イル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−7−イ
ルなど)、イミダゾピリジル(1H−イミダゾ[4,5
−b]ピリジン−7−イルなど)、ピロロピリミジニル
(1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、
1H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル、1
H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルな
ど)、ピラゾロピリミジニル(1H−ピラゾロ[3,4
−d]ピリミジン−4−イル、ピラゾロ[1,5−a]
ピリミジン−7−イル、1H−ピラゾロ[4,3−d]
ピリミジン−7−イルなど)、イミダゾピリミジニル
(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−イル、1H
−イミダゾ[4,5−d]ピリミジン−7−イルな
ど)、ピロロトリアジニル(ピロロ[1,2−a]−
1,3,5−トリアジン−4−イル、ピロロ[2,1−
f]−1,2,4−トリアジン−4−イルなど)、ピラ
ゾロトリアジニル(ピラゾロ[1,5−a]−1,3,
5−トリアジン−7−イルなど)、トリアゾロピリジル
(1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジ
ン−7−イルなど)、トリアゾロピリミジニル(1,
2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イ
ル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン
−5−イル、1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−
d]ピリミジン−7−イルなど)、ピリドピリダジニル
(ピリド[2,3−c]ピリダジン−4−イル、ピリド
[2,3−c]ピリダジン−5−イルなど)、ピリドピ
ラジニル(ピリド[2,3−b]ピラジン−5−イルな
ど)、ピリドピリミジニル(ピリド[2,3−d]ピリ
ミジン−4−イル、ピリド[2,3−d]ピリミジン−
5−イル、ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イ
ル、ピリド[3,2−d]ピリミジン−8−イルな
ど)、ピリミドピリミジニル(ピリミド[4,5−d]
ピリミジン−4−イル、ピリミド[5,4−d]ピリミ
ジン−4−イルなど)、ピラジノピリミジニル(ピラジ
ノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルなど)、ナフチ
リジニル(1,8−ナフチリジン−4−イルなど)、キ
ナゾリニル(4−キナゾリニルなど)、テトラゾロピリ
ミジニル(テトラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−
イルなど)、チエノピリジル(チエノ[2,3−b]ピ
リジン−4−イルなど)、チエノピリミジニル(チエノ
[2,3−d]ピリミジン−4−イルなど)、チアゾロ
ピリジルウウウウウ(チアゾロ[4,5−b]ピリジン
−7−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−7−イ
ルなど)、チアゾロピリミジニル(チアゾロ[4,5−
d]ピリミジン−7−イル、チアゾロ[5,4−d]ピ
リミジン−7−イルなど)、オサキゾロピリジル(オキ
サゾロ4,5−b]ピリジン−7−イル、オキサゾロ
[5,4−b]ピリジン−7−イルなど)、オキサゾロ
ピリミジニル(オキサゾロ[4,5−b]ピリミジン−
4−イル、オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−
イルなど)、フロピリジル(フロ[2,3−b]ピリジ
ン−4−イル、フロ[3,2−b]ピリジン−7−イル
など)、フロピリミジニル(フロ[2,3−d]ピリミ
ジン−4−イル、フロ[3,2−d]ピリミジン−4−
イルなど)、2,3−ジヒドロピロロピリジイイル
(2,3−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−b]ピリ
ジン−4−イル、2,3−ジヒドロ−5H−ピロロ
[3,2−b]ピリジン−4−イルなど)、2,3ジヒ
ドロピロロピリミジニル(2,3−ジヒドロ−7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、2,3−ジ
ヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−
イルなど)、6,7−ジヒドロピリドピリミジニル
(6,7−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン
−4−イル、6,7−ジヒドロ−ピリド[3,2−d]
ピリミジン−4−イルなど)、5,6,7,8−テトラ
ヒドロピリドピリミジニル(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルな
ど)、6,7,8,9テトラヒドロピリドピリミジニル
(6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[1,2−
a]ピリミジン−4−イルなど、6,7−ジヒドロナフ
チリジニル(6,7−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−4−イルなど)−5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ドピリミジニル(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−4−イルなど、5,6,
7,8−テトラヒドロナフチリジニル(5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−4−イルな
ど)、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル(5,
6,7,8−テトラヒドロキノリン−4−イルなど)、
または環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ア
ミノおよびアラルキルから選ばれる置換基を少なくとも
1個有しているヘテロアリールを示す。
Heteroaryl means furyl (2-furyl,
3-furyl), pyridyl (2-pyridyl, 3-thienyl, 4-pyridyl), thienyl (2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl),
Imidazolyl (2-imidazolyl, etc.), pyrazolyl (3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), pyrazinyl, pyrimidinyl (2-pyrimidinyl, etc.), pyridazinyl (3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), triazinyl ([1,2,4] triazine) -3-yl), triazolyl ([1,2,4] triazol-3-yl, etc.), thiazolyl (2-thiazolyl, etc.), tetrazolyl (tetrazol-5-yl), quinolyl (2-quinolyl, 3-quinolyl). , 4-quinolyl), indolyl (2-
Indolyl, 5-indolyl, etc., isoquinolyl (1
-Isoquinolyl etc.), pyrrolopyridyl (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl, 1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-7-yl, 1H-pyrrolo [3,4-b] pyridine -4-yl), pyrazolopyridyl (1h-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-
1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-7-yl), imidazopyridyl (1H-imidazo [4,5]
-B] pyridin-7-yl etc.), pyrrolopyrimidinyl (1H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl,
1H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-yl, 1
H-pyrrolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl), pyrazolopyrimidinyl (1H-pyrazolo [3,4]
-D] pyrimidin-4-yl, pyrazolo [1,5-a]
Pyrimidin-7-yl, 1H-pyrazolo [4,3-d]
Pyrimidin-7-yl), imidazopyrimidinyl (imidazo [1,2-a] pyrimidin-5-yl, 1H
-Imidazo [4,5-d] pyrimidin-7-yl), pyrrolotriazinyl (pyrrolo [1,2-a]-
1,3,5-triazin-4-yl, pyrrolo [2,1-
f] -1,2,4-triazin-4-yl etc.), pyrazolotriazinyl (pyrazolo [1,5-a] -1,3,
5-triazin-7-yl), triazolopyridyl (1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridin-7-yl, etc.), triazolopyrimidinyl (1,3).
2,4-Triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyrimidin-5-yl, 1H-1,2,3-triazolo [4,4 5-
d] pyrimidin-7-yl), pyridopyridazinyl (pyrid [2,3-c] pyridazin-4-yl, pyrido [2,3-c] pyridazin-5-yl, etc.), pyridopyrazinyl (pyrid [2,3-b] pyrazin-5-yl, etc., pyridopyrimidinyl (pyrido [2,3-d] pyrimidin-4-yl, pyrido [2,3-d] pyrimidin-
5-yl, pyrido [3,2-d] pyrimidin-4-yl, pyrido [3,2-d] pyrimidin-8-yl, etc.), pyrimidopyrimidinyl (pyrimido [4,5-d])
Pyrimidin-4-yl, pyrimido [5,4-d] pyrimidin-4-yl, etc.), pyrazinopyrimidinyl (pyrazino [2,3-d] pyrimidin-4-yl, etc.), naphthyridinyl (1,8-naphthyridine-, etc.) 4-yl and the like), quinazolinyl (4-quinazolinyl and the like), tetrazolopyrimidinyl (tetrazolo [1,5-a] pyrimidine-7-
, Etc.), thienopyridyl (thieno [2,3-b] pyridin-4-yl, etc.), thienopyrimidinyl (thieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl, etc.), thiazolopyridylwou (thiazolo [4, 5-b] pyridin-7-yl, thiazolo [5,4-b] pyridin-7-yl, etc.), thiazolopyrimidinyl (thiazolo [4,5-
d] pyrimidin-7-yl, thiazolo [5,4-d] pyrimidin-7-yl, etc.), oxazolopyridyl (oxazolo4,5-b] pyridin-7-yl, oxazolo [5,4-b] pyridine. -7-yl), oxazolopyrimidinyl (oxazolo [4,5-b] pyrimidine-
4-yl, oxazolo [5,4-d] pyrimidin-7-
, Etc.), furopyridyl (furo [2,3-b] pyridin-4-yl, furo [3,2-b] pyridin-7-yl, etc.), furopyrimidinyl (furo [2,3-d] pyrimidin-4) -Yl, furo [3,2-d] pyrimidin-4-
Etc.), 2,3-dihydropyrrolopyridiiyl (2,3-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl, 2,3-dihydro-5H-pyrrolo [3,2- b] pyridin-4-yl etc.), 2,3 dihydropyrrolopyrimidinyl (2,3-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl, 2,3-dihydro-5H-pyrrolo [3 , 2-d] pyrimidine-4-
And the like), 6,7-dihydropyridopyrimidinyl (6,7-dihydro-pyrido [2,3-d] pyrimidin-4-yl, 6,7-dihydro-pyrido [3,2-d]
Pyrimidin-4-yl etc.), 5,6,7,8-tetrahydropyridopyrimidinyl (5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [2,3-d] pyrimidin-4-yl etc.), 6,7 , 8,9 Tetrahydropyridopyrimidinyl (6,7,8,9-tetrahydro-pyrido [1,2-
a] pyrimidin-4-yl, etc., 6,7-dihydronaphthyridinyl (6,7-dihydro-1,8-naphthyridin-4-yl, etc.)-5,6,7,8-tetrahydropyridopyrimidinyl (5 , 6,7,8-Tetrahydro-pyrido [2,3-d] pyrimidin-4-yl, etc.
7,8-Tetrahydronaphthyridinyl (5,6,7,8
-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-4-yl etc.), 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl (5,5)
6,7,8-tetrahydroquinolin-4-yl etc.),
Or a heteroaryl having at least one substituent selected from halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino and aralkyl on the ring.

【0024】アシルとはホルミル、低級アルカノイル又
はアロイルなどを意味し、低級アルカノイルとは炭素数
2〜5個のアルカノイルであって、フェニルによって置
換されていてもよく、アセチル、プロピオニル、プチリ
ル、パレリル、ピバロイル、フェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル、フェニルブチリル、さらにこれらの芳
香環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水
酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノお
よびアラルキルから選ばれる置換基を少なくとも1個有
しているフェニル置換アルカノイルなどを、アロイルと
はベンゾイル、ナフトイルさらにこれらの芳香環上にハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリ
フルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノおよびアラル
キルから選ばれる置換基を少なくとも1個有しているア
ロイルなどを示す。
Acyl means formyl, lower alkanoyl or aroyl and the like, lower alkanoyl is alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms, which may be substituted by phenyl, and is acetyl, propionyl, butyryl, pareryl, Pivaloyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, and at least one substituent selected from halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino and aralkyl on these aromatic rings. Phenyl-substituted alkanoyl and the like, aroyl is selected from benzoyl, naphthoyl, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino and aralkyl on these aromatic rings. Shows aroyl and having at least one substituent.

【0025】アルコキシカルボニルとはアルコキシ部が
炭素数1〜6個のアルコキシを有するものであってメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、第3級ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニルなどを、アラルキルオキシカルボニルとはアルキル
部が炭素数1〜6個のアルキルを有するアラルキルを有
するものであってベンジルオキシカルボニル、2−フェ
ニルエトキシカルボニル、3−フェニルプロポキシカル
ボニル、4−フェニルブトキシカルボニル、5−フェニ
ルペンチルオキシカルボニル、6−フェニルヘキシルオ
キシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル、2−ナ
フチルプロポキシカルボニル、4−ナフチルブトキシカ
ルボニル、さらにこれらの芳香環上にハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ニトロ、アミノおよびアラルキルから選ば
れる置換基を少なくとも1個有しているアラルキルオキ
シカルボニルを示す。
Alkoxycarbonyl means that the alkoxy part has an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like, and aralkyloxycarbonyl is an aralkyl having an aralkyl having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as benzyloxycarbonyl, 2-phenylethoxycarbonyl and 3-phenylpropoxycarbonyl. , 4-phenylbutoxycarbonyl, 5-phenylpentyloxycarbonyl, 6-phenylhexyloxycarbonyl, naphthylmethoxycarbonyl, 2-naphthylpropoxy Arbonyl, 4-naphthylbutoxycarbonyl, and aralkyl having at least one substituent selected from halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino and aralkyl on these aromatic rings. Indicates oxycarbonyl.

【0026】アルコキシアルとはアルコキシ部およびア
ルキル部が炭素数1〜6個のアルコキシおよびアルキル
を有するものであってメトキシメチル、2−メトキシエ
チル、3−メトキシプロピル、4−メトキシブチル、5
−メトキシペンチル、6−メトキシヘキシル、エトキシ
メチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、ペンチル
オキシメチル、ヘキシルオキシメチルなどを、アラルコ
キシアルとはアルコキシ部およびアルキル部が炭素数1
〜6個のアルコキシおよびアルキルを有するアラルキル
オキシアルキルであってベンジルオキシメチル、(2−
フェニルエトキシ)メチル、(3−フェニルプロポキ
シ)メチル、(4−フェニルブトキシ)メチル、(5−
フェニルペンチルオキシ)メチル、(6−フェニルヘキ
シルオキシ)メチル、2−ベンジルオキシエチル、3−
ベンジルオキシプロピル、4−ベンジルオキシブチル、
5−ベンジルオキシペンチル、6−ベンジルオキシヘキ
シルなどを示す。
Alkoxyal means that the alkoxy part and the alkyl part have alkoxy and alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and is methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 4-methoxybutyl, 5
-Methoxypentyl, 6-methoxyhexyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, butoxymethyl, pentyloxymethyl, hexyloxymethyl, etc., and aralkoxy has an alkoxy part and an alkyl part having 1 carbon atom.
Aralkyloxyalkyl having ~ 6 alkoxy and alkyl, benzyloxymethyl, (2-
Phenylethoxy) methyl, (3-phenylpropoxy) methyl, (4-phenylbutoxy) methyl, (5-
Phenylpentyloxy) methyl, (6-phenylhexyloxy) methyl, 2-benzyloxyethyl, 3-
Benzyloxypropyl, 4-benzyloxybutyl,
5-benzyloxypentyl, 6-benzyloxyhexyl and the like are shown.

【0027】アルコキシカルボニルアルキルとはアルコ
キシ部およびアルキル部が炭素数1〜6個のアルコキシ
およびアルキルを有するものであってメトキシカルボニ
ルメチル、2−メトキシカルボニルエチル、3−メトキ
シカルボニルプロピル、4−メトキシカルボニルブチ
ル、5−メトキシカルボニルペンチル、6−メトキシカ
ルボニルヘキシル、エトキシカルボニルメチル、プロポ
キシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、ペ
ンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシルオキシカルボ
ニルメチルなどを、アラルコキシカルボニルアルキルと
はアルコキシ部およびアルキル部が炭素数1〜6個のア
ルコキシおよびアルキルを有するものであってベンジル
オキシカルボニルメチル、(2−フェニルエトキシ)カ
ルボニルメチル、(3−フェニルプロポキシ)カルボニ
ルメチル、(4−フェニルブトキシ)カルボニルメチ
ル、(5−フェニルペンチルオキシ)カルボニルメチ
ル、(6−フェニルヘキシルオキシ)カルボニルメチ
ル、2−ベンジルオキシカルボニルエチル、3−ベンジ
ルオキシカルボニルブチル、5−ベンジルオキシカルボ
ニルペンチル、6−ベンジルオキシカルボニルヘキシル
などを示す。
Alkoxycarbonylalkyl means that the alkoxy part and the alkyl part have alkoxy and alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and is methoxycarbonylmethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 3-methoxycarbonylpropyl, 4-methoxycarbonyl. Butyl, 5-methoxycarbonylpentyl, 6-methoxycarbonylhexyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, pentyloxycarbonylmethyl, hexyloxycarbonylmethyl and the like, and the aralkoxycarbonylalkyl is an alkoxy part and an alkyl part. Are those having alkoxy and alkyl having 1 to 6 carbon atoms and are benzyloxycarbonylmethyl, (2-phenylethoxy) carbonylmethyl, ( -Phenylpropoxy) carbonylmethyl, (4-phenylbutoxy) carbonylmethyl, (5-phenylpentyloxy) carbonylmethyl, (6-phenylhexyloxy) carbonylmethyl, 2-benzyloxycarbonylethyl, 3-benzyloxycarbonylbutyl, 5-benzyloxycarbonylpentyl, 6-benzyloxycarbonylhexyl and the like are shown.

【0028】R59、R60が結合して隣接する窒素原子と
ともに形成する複素環とはピロリジニル、ピペリジノ、
1−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、さら
にこれらの環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、
アミノ、アシルおよびアラルキルから選ばれる置換基を
少なくとも1個有している複素環などをそれぞれ示す。
The heterocycle formed by R 59 and R 60 together with the adjacent nitrogen atom is pyrrolidinyl, piperidino,
1-piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, and halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro on these rings.
A heterocycle having at least one substituent selected from amino, acyl and aralkyl is shown respectively.

【0029】カルボキシル基を有する一般式(IV)の
化合物はエステルとすることができ、そのエステルとし
ては生体内で加水分解されうるエステルがあげられ、生
体内で加水分解されうるエステルを形成するエステル残
基とは、生体内で容易に分解して遊離のカルボン酸また
はその塩としうるものであって、ジメチルアミノエチ
ル、ジメチルアミノプロピル、ベンジルメチルアミノエ
チルなどのアミノアルキルエステル、アセトキシメチ
ル、ビバロイルオキシメチル、1−アセトキシエチル、
1−ピパロイルオキシエチルなどのアルカノイルオキシ
アルキルエステル、エトキシカルボニルオキシメチル、
1−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシ
カルボニルオキシアルキルエステル、フタリジル、ジメ
トキシフタリジルなどのエステル、カルバモイルメチ
ル、カルバモイルエチル、N−メチルカルバモイルメチ
ル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジ
メチルカルバモイルエチル、N,N−ジエチルカルバモ
イルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルエチルなど
のカルバモイルアルキルエステル、メトキシメチル、メ
トキシエチルなどのアルコキシアルキルエステルまたは
5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オン−4−イ
ルメチルエステルなどをあげることができる。さらに、
上記カルボキシル基を有する化合物はアミドとすること
ができ、そのアミドを形成する場合のアミド形成する場
合のアミド形成残基としてはアミノまたはメチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、プチルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ
ブチルアミノなどのモノもしくはジアルキルアミノをあ
げることができる。
The compound of the general formula (IV) having a carboxyl group can be an ester, and examples of the ester include an ester that can be hydrolyzed in vivo, and an ester that forms an ester that can be hydrolyzed in vivo. The residue is a compound that can be easily decomposed in vivo to give a free carboxylic acid or a salt thereof, and includes aminoalkyl esters such as dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, benzylmethylaminoethyl, acetoxymethyl, and bivaloyl. Oxymethyl, 1-acetoxyethyl,
Alkanoyloxyalkyl esters such as 1-piparoyloxyethyl, ethoxycarbonyloxymethyl,
Alkoxycarbonyloxyalkyl esters such as 1-ethoxycarbonyloxyethyl, esters such as phthalidyl and dimethoxyphthalidyl, carbamoylmethyl, carbamoylethyl, N-methylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylethyl , N, N-diethylcarbamoylmethyl, carbamoylalkyl ester such as N, N-diethylcarbamoylethyl, alkoxyalkyl ester such as methoxymethyl, methoxyethyl or 5-methyl-1,3-dioxolen-2-on-4-yl A methyl ester etc. can be mentioned. further,
The compound having a carboxyl group can be an amide, and as the amide-forming residue in the case of forming the amide in the case of forming the amide, amino or methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, Mention may be made of mono- or dialkylamino such as dipropylamino and dibutylamino.

【0030】アリールオキシカルボニルアルキル基とは
フェノキシカルボニルメチル、フェノキシカルボニルエ
チル、フェノキシカルボニルプロピルまたは芳香族環上
にハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸
基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノから
選ばれる置換基を少なくとも1個有しているフェノキシ
カルボニルメチル、フェノキシカルボニルエチル、フェ
ノキシカルボニルプロピルなどがあげられ、N−置換カ
ルバモイル基とはN位が低級アルキルまたは置換基を有
していてもよいアリールで置換されたカルバモイル基を
示し、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロ
ピルカルバモイル、フェニルカルバモイルなどがあげら
れる。
The aryloxycarbonylalkyl group is selected from phenoxycarbonylmethyl, phenoxycarbonylethyl, phenoxycarbonylpropyl or a halogen, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro or amino on an aromatic ring. Examples of the N-substituted carbamoyl group include phenoxycarbonylmethyl, phenoxycarbonylethyl, and phenoxycarbonylpropyl having at least one substituent. The N-substituted carbamoyl group is lower alkyl at the N-position or optionally substituted aryl. Represents a carbamoyl group substituted with, and includes methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, phenylcarbamoyl and the like.

【0031】本発明に使用する化合物のうちとくに好ま
しい例を示すと下記の通りである。 一般式 [式中、R1 は水素、低級アルキル基または低級アル
コキシ(低級)アルキル基、R2 は水素または低級ア
ルキル基、R4 は水素または低級アルキル基、R6は水
素または低級アルキル基、R7 は水素、または式: (式中、R8 および R9 はそれぞれ水素、ピリジル
基、ピルジル低級アルキル基またはチミニル基、または
7は式: (式中、X1 bは−O−または−NH−、mは0または1
の整数、およびR11はカルバモイル基、低級アルカノイ
ル基または式:(Y1 bn−R12(式中、Y1 bは−CO
−、−SO2−、または−COCH2−) nは0または1の整数、およびR12はカルバモイル基;
低級アルキル、ハロゲン、アミノもしくは低級アルキル
チオから選ばれた1個以上の置換基で置換されていても
よい、ピリジル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル
基、ピリミジル基あるいはベンゾチアゾリル基を意味す
る]で示される化合物。
Particularly preferred examples of the compound used in the present invention are as follows. General formula [Wherein R 1 is hydrogen, a lower alkyl group or a lower alkoxy (lower) alkyl group, R 2 is hydrogen or a lower alkyl group, R 4 is hydrogen or a lower alkyl group, R 6 is hydrogen or a lower alkyl group, R 7 Is hydrogen or the formula: (Wherein R 8 and R 9 are each hydrogen, a pyridyl group, a pyridyl lower alkyl group or a thyminyl group, or R 7 is a group represented by the formula: (In the formula, X 1 b is —O— or —NH—, and m is 0 or 1.
And R 11 is a carbamoyl group, a lower alkanoyl group or the formula: (Y 1 b ) n —R 12 (wherein Y 1 b is —CO
-, - SO 2 -, or -COCH 2 -) n is an integer of 0 or 1, and R 12 is a carbamoyl group;
Means a pyridyl group, a tetrazolyl group, a thiadiazolyl group, a pyrimidyl group or a benzothiazolyl group, which may be substituted with one or more substituents selected from lower alkyl, halogen, amino or lower alkylthio].

【0032】一般式 [式中、X1 a’は−0−または−CH 2−、R1 は水
素、低級アルキル基または低級アルコキシ(低級)アル
キル基、R2 は水素または低級アルキル基、R4は水素
または低級アルキル基、R6は水素または低級アルキル
基、R7 は水素、または式: (式中、R8 および R9 はそれぞれ水素、低級アル
キルで置換されていてもよいピリジル基またはチミニル
基、またはR7は式: (式中、X1 bは−O−または−NH−、mは0または1
の整数、およびR11はカルバモイル基、低級アルカノイ
ル基または式:(Y1 bn−R12(式中、Y1 bは−CO
−、−SO2−、または−COCH2−) nは0または1の整数、およびR12はカルバモイル基;
低級アルキル、ハロゲン、アミノもしくは低級アルキル
チオから選ばれた1個以上の置換基で置換されていても
よい、ピリジル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル
基、ピリミジル基あるいはベンゾチアゾリル基を意味す
る]で示される化合物。
General formula[Where X is1 a'Is -0- or -CH 2-, R1 Is water
Elementary, lower alkyl group or lower alkoxy (lower) ar
Kill group, R2 Is hydrogen or a lower alkyl group, RFourIs hydrogen
Or a lower alkyl group, R6Is hydrogen or lower alkyl
Group, R7 Is hydrogen or the formula:(In the formula, R8 And R9 Are hydrogen and lower
Pyridyl group or thyminyl optionally substituted with kill
Group, or R7Is the formula:(In the formula, X1 bIs -O- or -NH-, m is 0 or 1
Integer and R11Is a carbamoyl group, lower alkanoy
Group or formula: (Y1 b)n-R12(In the formula, Y1 bIs -CO
-, -SO2-Or-COCH2-) N is an integer of 0 or 1, and R12Is a carbamoyl group;
Lower alkyl, halogen, amino or lower alkyl
Even if it is substituted with one or more substituents selected from thio
Good, pyridyl group, tetrazolyl group, thiadiazolyl
Group, pyrimidyl group or benzothiazolyl group
] The compound shown by these.

【0033】上記好ましい化合物として示した式
(Ia)および(Ib)で示される化合物のうち、さらに
好ましい具体例を構造式で示すと下記の通りである。
Among the compounds represented by the formulas (I a ) and (I b ) shown as the above preferable compounds, more preferable specific examples are shown by the structural formulas.

【0034】 [0034]

【0035】[0035]

【発明の効果】本発明のNOガス測定用試薬の主成分で
ある一般式(I)、(Ia)(Ib)、(II)、(II
I)および(IV)で示される化合物は水またはジメチ
ルスルホキシド等の適度な溶媒に溶解後ただちにNOガ
スを放出するので、常法により検量線を作成することが
容易にできる。すなわち前記のように、生成したNOを
直接測定する方法としては、化学発光法や、ポーラログ
ラフィー法等が知られている。
EFFECTS OF THE INVENTION General formulas (I), (I a ) (I b ), (II) and (II) which are the main components of the reagent for measuring NO gas of the present invention.
Since the compounds represented by I) and (IV) release NO gas immediately after they are dissolved in an appropriate solvent such as water or dimethylsulfoxide, a calibration curve can be easily prepared by a conventional method. That is, as described above, the chemiluminescence method, the polarography method, and the like are known as methods for directly measuring the generated NO.

【0036】本発明で使用する化合物は、これらの方法
により、溶液中でNOを産生することが確認されている
ので、これらの化合物を用いこのような方法におけるN
Oの検量線を作成することができる。
Since the compounds used in the present invention have been confirmed to produce NO in solution by these methods, N in such a method can be used with these compounds.
An O calibration curve can be created.

【0037】一方、NOは極めて不安定な化合物であ
り、NOを直接測定することは容易でないので、NOが
安定な代謝体NO 2 -へと変換した後、それを定量して
NOの産生量を見積もる方法はよく用いられる公知の技
術である(J, Pharmacol. Sci.
, 637(1963))ので、該方法により、NO
産生量を測定し、NOの検量線を作成することができ
る。
On the other hand, NO is an extremely unstable compound.
Therefore, it is not easy to measure NO directly, so NO
Stable metabolite NO 2 -And then quantify it
The method for estimating the amount of NO produced is a well-known technique that is often used.
Surgery (J, Pharmacol. Sci.5
2, 637 (1963)), so that
It is possible to measure the production amount and create a calibration curve for NO.
It

【0038】作成した検量線を用いてNOガス含量の未
知の例えば生体中のNO量を測定することができる。ま
た、これらの化合物はNOガス発生試薬としても有効で
ある。本発明のNOガス測定用試薬の有用性を示すた
め、主成分である化合物(I)の代表的化合物について
試験を行った。試験化合物は例えば下記の表1に示す公
知化合物および新規化合物である。
The prepared calibration curve can be used to measure, for example, the amount of NO in a living body whose NO gas content is unknown. Further, these compounds are also effective as NO gas generating reagents. In order to show the usefulness of the reagent for measuring NO gas of the present invention, a test was conducted on a representative compound of the compound (I) as the main component. Test compounds are, for example, known compounds and novel compounds shown in Table 1 below.

【0039】[0039]

【表1】 [Table 1]

【0040】試験1 試験方法 NOは水溶液中では、溶存酸素と反応し、ただちにNO
2 -及びNO 3 -に酸化されてしまうので、NOの酸化
物の1つであるNO 2 -をジアゾカップリング法により
定量した。試験化合物を50mMの濃度でジメチルスル
ホキシドに溶解し、それの0.2mlを、0.1Nりん
酸ナトリウム緩衝液(pH8.0)の3.8mlに加え
た。この時の化合物の濃度は2.5mMであった。この
後ただちに30℃でインキュベーションした。インキュ
ベーション剤及びインキュベーション後の種々の時間
に、上で調整した溶液の0.1mlを、3.9mlの
0.5N.HClに加え、0.5mlのスルファニル酸
(2mg/ml)と10分間室温で反応させた。その
後、0.5mlのN−1−ナフチルエチレンジアミン
(1mg/ml)を加え、室温で放置した。40分後、
548mmの波長で吸光度を測定した。このとき、標準
試薬として、NaNO2を用い溶液中のNO 2 -濃度を
決定した。
Test 1 Test Method NO reacts with dissolved oxygen in an aqueous solution and immediately reacts with NO.
2 -And NO 3 -Oxidation of NO
NO, one of the things 2 -By the diazo coupling method
Quantified. Test compound at a concentration of 50 mM in dimethyl sulphate
Dissolve it in HOxide and add 0.2 ml of it to 0.1N phosphorus.
Add to 3.8 ml of sodium acid buffer (pH 8.0)
Was. The concentration of the compound at this time was 2.5 mM. this
Immediately afterwards, incubation was carried out at 30 ° C. Incu
Basation agent and various times after incubation
Then, 0.1 ml of the solution prepared above was added to 3.9 ml.
0.5 N. In addition to HCl, 0.5 ml of sulfanilic acid
(2 mg / ml) was reacted for 10 minutes at room temperature. That
Then 0.5 ml of N-1-naphthylethylenediamine
(1 mg / ml) was added and left at room temperature. 40 minutes later,
Absorbance was measured at a wavelength of 548 mm. At this time, the standard
As a reagent, NaNO2NO in solution using 2 -Concentration
Decided.

【0041】試験結果 試験化合物において、NO 2 -の産生は1次反応でおこ
った。下の1次反応式に回帰することによって、化合物
のNO 2 -の産生速度定数kを求めた。 試験化合物の構造及びデータは下記の表2に示した。
Test Results In the test compound, NO 2 -Is produced in the first reaction
It was. By returning to the first-order reaction formula below, the compound
NO 2 -The production rate constant k was determined.The structures and data of the test compounds are shown in Table 2 below.

【0042】[0042]

【表2】 本発明で使用する化合物は分解しつつNOを発生するの
で、試験1で得られるNO産生速度と化合物の分解速度
は比例すると予想できる。それゆえ、繁雑な試験1にか
わり、簡便にNO産生速度を見積る別法として、化合物
の水溶液中での分解速度を測定した。即ち、この試験2
で分解が速い化合物ほどNOの産生速度は大きいと推定
できる。
[Table 2] Since the compound used in the present invention decomposes to generate NO, it can be expected that the NO production rate obtained in Test 1 is proportional to the decomposition rate of the compound. Therefore, instead of the complicated test 1, the decomposition rate of the compound in an aqueous solution was measured as another method for simply estimating the NO production rate. That is, this test 2
Therefore, it can be estimated that the faster the decomposition of the compound, the higher the NO production rate.

【0043】試験2 試験方法 化合物0.05mmolを1mlのDMSOに溶かし、
それに30℃に保温したpH8.0のりん酸塩緩衝液を
加え20mlに調節する。(ここを t=0分(mi
n)とする) この溶液を30℃に保温。t=0,20,40,60,
90分後に2ml溶液をぬきとりpH1.0の溶液で希
釈して20mlとし、HPLCで残存量を測定する。3
0%化合物が分解した時間をt0.7(分)とし、t0.7
60min以下の化合物を表3に示す。
Test 2 Test Method Compound 0.05 mmol was dissolved in 1 ml DMSO,
A pH 8.0 phosphate buffer solution kept at 30 ° C. is added thereto to adjust the volume to 20 ml. (Here, t = 0 minutes (mi
n)) Keep this solution warm at 30 ° C. t = 0, 20, 40, 60,
After 90 minutes, the 2 ml solution is removed, diluted with a solution having a pH of 1.0 to 20 ml, and the remaining amount is measured by HPLC. Three
The time taken for the 0% compound to decompose was defined as t 0.7 (minutes), and Table 3 shows the compounds having t 0.7 of 60 min or less.

【0044】[0044]

【表3】 [Table 3]

【0045】試験3 前記化合物番号1から自発的に発生するNO生成量の経
時変化(pH依存性)の測定を行った。NO量の測定方
法として、(A)carboxy−PTIOによるスピ
ントラップ(ESR法)(Biochemistry
(1993)32 827)、(B)NOの酸化生成物
であるNO 2 -の検出量(グリース反応)を用いた。
Test 3 The NO generation amount spontaneously generated from the compound No. 1
The change over time (pH dependence) was measured. How to measure NO amount
As a method, (A) carboxy-PTIO
Trap (ESR method) (Biochemistry)
(1993) 32 827), (B) NO oxidation product
Is NO 2 -The detected amount (Griess reaction) was used.

【0046】試験(A) 試験方法 前記化合物番号1 0.1mMとcarboxy−P
TIO(スピントラップ剤)0.1mMを含む各pHの
緩衝液を37℃で保存し、経時的にサンプリングして、
ESRスペクトルの測定を行った。Mn2+のシグナルを
内部標準として、carboxy−PTIOの最も低磁
場のシグナルの高さを測定し、FK409から放出され
たNO量は、この高さのinitialからの減少量に
相当すると仮定して計算を行った(表中の値は、3回の
繰り返し測定の平均値を示した)。
Test (A) Test Method Compound No. 1 (0.1 mM) and carboxy-P
A buffer solution containing TIO (spin trap agent) 0.1 mM at each pH was stored at 37 ° C., sampled with time,
The ESR spectrum was measured. The height of the signal in the lowest magnetic field of carboxy-PTIO was measured using the signal of Mn 2+ as an internal standard, and it is assumed that the amount of NO released from FK409 corresponds to the reduction amount from the initial value of this height. Calculations were performed (the values in the table represent the average value of three repeated measurements).

【0047】試験結果 NO生成量の経時変化 Test Results Change in NO Production over Time

【0048】試験(B) 試験方法 前記化合物番号1 1.5mMを含む各pHの緩衝液を
37℃で保存し、経時的にサンプリングして、グリース
反応(酸性条件下で、NO 2 -とスルファニル酸及びN
−1−ナフチルエチレンジアミン二塩酸塩の反応により
生成する化合物の548nmにおける吸光度を測定)に
より、NO 2 -量の経時変化の測定を行った(表には3
回の繰り返し測定の平均値を示した)。
Test (B) Test Method A buffer solution containing 1.5 mM of Compound No. 1 at each pH was used.
Store at 37 ℃, sample over time, grease
Reaction (NO under acidic conditions 2 -And sulfanilic acid and N
By the reaction of -1-naphthylethylenediamine dihydrochloride
(Measure the absorbance at 548 nm of the produced compound)
Than NO 2 -The amount of change with time was measured (3 in the table).
The average of repeated measurements is shown).

【0049】試験結果 NO 2 -生成量の経時変化 43 以下、合成例によりこの発明を説明する。Test result NO 2 -Change over time in production 43The present invention will be described below with reference to synthetic examples.

【0050】合成例 合成例1 ジエチルホスホノアセトアミド(2.92g)の塩化メ
チレン(10ml)溶液に、0℃で、カリウム t−ブ
トキシド(1.68g)を加え、窒素雰囲気中、同温度
で攪拌する。10分後、(E)−4−メトキシ−2−メ
チル−2−ブテナール(1.71g)を5分間で0℃で
滴下し、同温度で1時間攪拌する。反応混合物を冷水お
よび食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去する。残渣を塩化メチレン−ジエチ
ルエーテルから結晶化して、(E),(E)−6−メト
キシ−4−メチル−2,4−ヘキサジエンアミドを得
る。 mp:91−93℃ IR(ヌジョール):3300,3150,1665
cm-1 NMR(DMSO−d6,δ):1.74(3H,
s),3.24(3H,s),4.07(2H,d,J
=6.19Hz)5.92(1H,t,J=6.19H
z),6.00(1H,d,J=15.54Hz),
7.05(1H,d,J=15.54Hz),7.0
(1H,bs),7.4(1H,bs)
Synthesis Example Synthesis Example 1 To a solution of diethylphosphonoacetamide (2.92 g) in methylene chloride (10 ml) was added potassium t-butoxide (1.68 g) at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature in a nitrogen atmosphere. To do. After 10 minutes, (E) -4-methoxy-2-methyl-2-butenal (1.71 g) was added dropwise at 0 ° C. over 5 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was washed with cold water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate,
The solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is crystallized from methylene chloride-diethyl ether to give (E), (E) -6-methoxy-4-methyl-2,4-hexadienamide. mp: 91-93 ° C IR (nujol): 3300, 3150, 1665
cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.74 (3H,
s), 3.24 (3H, s), 4.07 (2H, d, J
= 6.19 Hz) 5.92 (1 H, t, J = 6.19 H
z), 6.00 (1H, d, J = 15.54Hz),
7.05 (1H, d, J = 15.54Hz), 7.0
(1H, bs), 7.4 (1H, bs)

【0051】合成例2 6−メトキシ−4−メチル−2,4−ヘキサジエンアミ
ド(1.1g)、亜硝酸ナトリウム(2.93g)、水
(7ml)および塩化メチレン(7ml)の混合物に、
6N塩酸(4.3ml)を15分間で、10〜15℃で
滴下する。30分間攪拌後、生成した沈殿を集め、水と
塩化メチレンで洗浄して、2−ヒドロキシイミノ−6−
メトキシ−4−メチル−5−ニトロ−3−ヘキセンカル
ボキサミドを得る。 mp:113−114℃ IR(ヌジョール):3300,1640,1550,
1535,1375cm-1 NMR(DMSO−d6,δ):1.61(3H,
s),3.31(3H,s),3.6−4.2(2H,
m),5.57(1H,d,d,J=3.27Hz),
6.27(1H,s),7.32(1H,s),7.4
5(1H,s),12.0(1H,s)
Synthesis Example 2 A mixture of 6-methoxy-4-methyl-2,4-hexadienamide (1.1 g), sodium nitrite (2.93 g), water (7 ml) and methylene chloride (7 ml) was added.
6N hydrochloric acid (4.3 ml) is added dropwise at 10 to 15 ° C over 15 minutes. After stirring for 30 minutes, the formed precipitate was collected, washed with water and methylene chloride, and then treated with 2-hydroxyimino-6-
Methoxy-4-methyl-5-nitro-3-hexenecarboxamide is obtained. mp: 113-114 ° C IR (nujol): 3300, 1640, 1550,
1535, 1375 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.61 (3H,
s), 3.31 (3H, s), 3.6-4.2 (2H,
m), 5.57 (1H, d, d, J = 3.27Hz),
6.27 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.4
5 (1H, s), 12.0 (1H, s)

【0052】合成例3 合成例1と同様にして、下記化合物を得る。 3−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト
−2−エン−2−イル)プロペンアミド IR(ヌジョール):3350,3170,1655,
1600cm-1 NMR(DMSO−d6,δ):0.75(3H,
s),1.32(3H,s),1.90−2.20(2
H,m),2.30−2.50(4H,m),5.90
(1H,d,J=15.6Hz),5.97(1H,b
rs),6.92(1H,brs),7.02(1H,
d,J=15.6Hz),7.32(1H,brs)
Synthetic Example 3 In the same manner as in Synthetic Example 1, the following compound was obtained. 3- (6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-en-2-yl) propenamide IR (nujol): 3350, 3170, 1655,
1600 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.75 (3H,
s), 1.32 (3H, s), 1.90-2.20 (2
H, m), 2.30-2.50 (4H, m), 5.90.
(1H, d, J = 15.6 Hz), 5.97 (1H, b
rs), 6.92 (1H, brs), 7.02 (1H,
d, J = 15.6 Hz), 7.32 (1H, brs)

【0053】合成例4 合成例2と同様にして、下記化合物を得る。 2−ヒドロキシイミノ−3−(6,6−ジメチル−2−
ニトロビシクロ[3.1.1.]ヘプト−2−イリデ
ン)プロパンアミド。 mp:136−138℃(dec)(CH2Cl2 ) IR(ヌジョール):3460,3350,3150,
1690,1585,1550cm-1 元素分析 C 1217 34として 計算値: C,53.92;H,6,41;N,15.72 実測値: C,54.24:H,6.54;N,15.72
Synthesis Example 4 In the same manner as in Synthesis Example 2, the following compound was obtained. 2-hydroxyimino-3- (6,6-dimethyl-2-
Nitrobicyclo [3.1.1. ] Hept-2-Iride
N) Propanamide. mp: 136-138 ° C (dec) (CH2Cl2) IR (Nujol): 3460, 3350, 3150,
1690, 1585, 1550 cm-1 Elemental analysis C 12H17N3OFourCalculated as: C, 53.92; H, 6, 41; N, 15.72 Measured value: C, 54.24: H, 6.54; N, 15.72

【0054】合成例5 特開昭59−152366g号公報の実施例1と同様に
して、下記化合物を得る。 N−(ピリジン−3−イル)メチル−4−エチル−2−
ヒドロキシイミノ−5−ニトロ−3−ヘキセンアミド mp : 110−112(H2O) IR(ヌジョール) : 3300, 1655, 1
600, 1580,1540cm-1 NMR(DMSO−d6,δ): 0.83(3H,
t,J=7Hz),1.59(3H,d,J=7H
z),1.96(2H,q,J=7Hz),4.40
(2H,d,J=6Hz),15.42(1H,q,J
=7Hz),6.22(1H,s),7.50(1H,
m),7.85(1H,m),8.55(2H,m),
8.86(1H,t,J=6Hz),12.04(1
H,s),MS m/Z=306(M+
Synthesis Example 5 Same as Example 1 of JP-A-59-152366g
Then, the following compound is obtained. N- (pyridin-3-yl) methyl-4-ethyl-2-
Hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamide mp: 110-112 (H2O) IR (Nujol): 3300, 1655, 1
600, 1580, 1540 cm-1  NMR (DMSO-d6, Δ): 0.83 (3H,
t, J = 7 Hz), 1.59 (3H, d, J = 7H)
z), 1.96 (2H, q, J = 7Hz), 4.40.
(2H, d, J = 6Hz), 15.42 (1H, q, J
= 7 Hz), 6.22 (1H, s), 7.50 (1H,
m), 7.85 (1H, m), 8.55 (2H, m),
8.86 (1H, t, J = 6Hz), 12.04 (1
H, s), MS m / Z = 306 (M+)

【0055】合成例6 合成例2と同様にして、下記化合物を得る。 N−[2.4−ジオキソ(1H,3H)−ピリミジン−
5−イル)−4−メチル−2−ヒドロキシ−イミノ−5
−ニトロ−3−ヘプテンアミド mp : 239−241℃(ジオキサン−H2O) IR(ヌジョール) : 3115, 1725,
1640, 1550cm-1 NMR(DMSO−d6,δ) : 0.89(3H,
t, J=7.4H z), 1.56(3H,
s), 1.82−2.22(2H, m), 5.3
1(1H, t, J=7.4H z), 6.22(1
H, s), 8.06(1H, d, J=6.0H
z), 8.90(1H, s), 10.76(1
H, d, J=6.0H z), 11.63(1H,
s),12.54(1H, s)
Synthesis Example 6 In the same manner as in Synthesis Example 2, the following compound was obtained. N- [2.4-dioxo (1H, 3H) -pyrimidine-
5-yl) -4-methyl-2-hydroxy-imino-5
-Nitro-3-heptenamide mp: 239-241 ° C (dioxane-H2O) IR (Nujol): 3115, 1725,
 1640, 1550cm-1  NMR (DMSO-d6, Δ): 0.89 (3H,
 t, J = 7.4H z), 1.56 (3H,
s), 1.82-2.22 (2H, m), 5.3.
1 (1H, t, J = 7.4H z), 6.22 (1
H, s), 8.06 (1H, d, J = 6.0H
z), 8.90 (1H, s), 10.76 (1
H, d, J = 6.0H z), 11.63 (1H,
 s), 12.54 (1H, s)

【0056】合成例7 3−(1−シクロヘキセン−1−イル)−2−プロペン
−1−アミン(4.8g)とトリエチルアミン(3.3
g)の塩化メチレン(50ml)中の溶液に0℃で酢酸
無水物(6.1g)を滴下する。1時間後、反応混合物
を水洗(30ml 2回)し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧で溶媒留去する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィ(溶出液:10%メタノ−ル/クロロホル
ム)にかけて、1−アセチルアミノ−3−(1−シクロ
ヘキセン−1−イル)−2−プロペン(3.5g)を得
る。 融点 63−65℃ IR(ヌジョ−ル):3300,1640,1530
cm-1 NMR(DMSO−d6,δ):1.4−1.8(4
H,m),1.81(3H,s),1.9−2.2(4
H,m),3.68,3.70(2H,dd,J=5.
7,5.7Hz),5.3−5.6(1H,m),5.
70(1H,brs),6.08(1H,d,J=1
5.7Hz),7.96(1H,brs)
Synthesis Example 7 3- (1-Cyclohexen-1-yl) -2-propen-1-amine (4.8 g) and triethylamine (3.3)
To a solution of g) in methylene chloride (50 ml) at 0 ° C. is added acetic anhydride (6.1 g) dropwise. After 1 hour, the reaction mixture is washed with water (30 ml twice), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel chromatography (eluent: 10% methanol / chloroform) to give 1-acetylamino-3- (1-cyclohexen-1-yl) -2-propene (3.5 g). Melting point 63-65 ° C IR (nujol): 3300, 1640, 1530
cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.4-1.8 (4
H, m), 1.81 (3H, s), 1.9-2.2 (4
H, m), 3.68, 3.70 (2H, dd, J = 5.
7, 5.7 Hz), 5.3-5.6 (1 H, m), 5.
70 (1H, brs), 6.08 (1H, d, J = 1
5.7 Hz), 7.96 (1H, brs)

【0057】合成例8 1−アセチルアミノ−3−(1−シクロヘキセン−1−
イル)−2−プロペン(3.2g)、亜硝酸ナトリウム
(7.4g)、水(18ml)およびメタノ−ル(54
ml)の混合物に15℃で6N塩酸水溶液(14ml)
を20分間で滴下する。1時間攪拌後、反応混合物を水
で希釈し、クロロホルム(50ml 3回)で抽出す
る。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧で溶媒留去する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィ(溶出液:50%酢酸エチル/
クロロホルム)にかける。最初の溶出化合物を異性体
A、次の溶出化合物を異性体Bとする。薄層クロマトグ
ラフィ−(8%メタノ−ル/クロロホルム)上で高Rf
値をもつ異性体Aと低Rf値をもつ異性体Bとは、所望
の1−アセチルアミノ−2−ヒドロキシイミノ−3−
(2−ニトロシクロヘキシリデン)プロパンのヒドロキ
シイミノ基における立体配置異性体である。異性体Aを
酢酸エチル/ジエチルエ−テルから結晶化して、1−ア
セチルアミノ−2−ヒドロキシイミノ−3−(2−ニト
ロシクロヘキシリデン)プロパン(372mg)の1異
性体を得る。 融点 115−117℃ IR(ヌジョ−ル):3270,1620,1545,
1375 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):1.2−2.5(7
H,m),2.8−3.0(1H,m),3.97(2
H,d,J=6.0Hz),5.29(1H,t,J=
4.1Hz),5.77(1H,s),8.07(1
H,t,J=5.9Hz),11.26(1H,s)
Synthesis Example 8 1-Acetylamino-3- (1-cyclohexene-1-
Yl) -2-propene (3.2 g), sodium nitrite (7.4 g), water (18 ml) and methanol (54
ml) mixture at 15 ° C. with 6N aqueous hydrochloric acid solution (14 ml).
Is added dropwise over 20 minutes. After stirring for 1 hour, the reaction mixture is diluted with water and extracted with chloroform (50 ml 3 times). The extracts are combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: 50% ethyl acetate /
Chloroform). The first eluting compound is isomer A and the second eluting compound is isomer B. High Rf on thin layer chromatography (8% methanol / chloroform)
Isomer A having a value and Isomer B having a low Rf value are the desired 1-acetylamino-2-hydroxyimino-3-
(2-nitrocyclohexylidene) It is a configurational isomer in the hydroxyimino group of propane. Isomer A is crystallized from ethyl acetate / diethyl ether to give the 1 isomer of 1-acetylamino-2-hydroxyimino-3- (2-nitrocyclohexylidene) propane (372 mg). Melting point 115-117 ° C IR (nujol): 3270, 1620, 1545,
1375 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.2-2.5 (7
H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3.97 (2
H, d, J = 6.0 Hz), 5.29 (1H, t, J =
4.1 Hz), 5.77 (1 H, s), 8.07 (1
H, t, J = 5.9 Hz), 11.26 (1H, s)

【0058】2番目の溶出化合物から、1−アセチルア
ミノ−2−ヒドロキシイミノ−3−(2−ニトロシクロ
ヘキシリデン)プロパンの他の異性体B(1.0g)が
油状物として得られる。 IR(ニ−ト):3250,1650,1540,13
70 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):1.3−2.5(8
H,m),1.80(3H,S),3.86(2H,d
d,J=1.6,5.8Hz),5.34(1H,t,
J=4.3Hz),5.86(1H,s),8.04
(1H,t,J=5.8Hz),10.91(1H,
s)
From the second eluting compound, the other isomer B (1.0 g) of 1-acetylamino-2-hydroxyimino-3- (2-nitrocyclohexylidene) propane is obtained as an oil. IR (neat): 3250, 1650, 1540, 13
70 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.3-2.5 (8
H, m), 1.80 (3H, S), 3.86 (2H, d
d, J = 1.6, 5.8 Hz), 5.34 (1H, t,
J = 4.3 Hz), 5.86 (1H, s), 8.04
(1H, t, J = 5.8Hz), 10.91 (1H,
s)

【0059】合成例9 4−エチル−2,4−ヘプタジエンアミド(3.1
g)、亜硝酸ナトリウム(8.3g)、水(15ml)
およびメタノ−ル(45ml)の混合物に20℃で6N
塩酸水溶液(16ml)を15分間で滴下する。1時間
攪拌後、溶液に亜硝酸ナトリウム(8.3g)を添加
し、次に6N塩酸水溶液(16ml)を15分間で滴下
する。混合物を同温で1時間攪拌する。反応混合物を水
で希釈し、クロロホルム(30ml 2回)で抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧で溶媒留去する。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィ(溶出液:8%メタノ−ル/クロロホル
ム)にかけ、4−エチル−2−ヒドロキシイミノ−5−
ニトロ−3−ヘプテンアミド(1.90g)を得る。 融点 132−134℃ IR(ヌジョ−ル):3420,3200,1660,
1550,1375 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.8−1.1(6
H,m),1.8−2.3(4H,m),5.21(1
H,t,J=7.6Hz),6.19(1H,s),
7.31(1H,s),7.47(1H,s),11.
90(1H,s)
Synthesis Example 9 4-Ethyl-2,4-heptadienamide (3.1
g), sodium nitrite (8.3 g), water (15 ml)
And a mixture of methanol (45 ml) at 20 ° C.
Aqueous hydrochloric acid solution (16 ml) is added dropwise over 15 minutes. After stirring for 1 hour, sodium nitrite (8.3 g) is added to the solution, and then 6N hydrochloric acid aqueous solution (16 ml) is added dropwise over 15 minutes. The mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture is diluted with water and extracted with chloroform (30 ml twice). The extract is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (eluent: 8% methanol / chloroform) to give 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-.
Nitro-3-heptenamide (1.90 g) is obtained. Melting point 132-134 ° C IR (nujol): 3420, 3200, 1660,
1550,1375 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.8-1.1 (6
H, m), 1.8-2.3 (4H, m), 5.21 (1
H, t, J = 7.6 Hz), 6.19 (1H, s),
7.31 (1H, s), 7.47 (1H, s), 11.
90 (1H, s)

【0060】合成例10 合成例9と同様にして下記の化合物を得る。 6,6−ジメチル−4−エチル−2−ヒドロキシイミノ
−5−ニトロ−3−ヘプテンアミド 融点 157−158℃ IR(ヌジョ−ル):3470,3270,1670,
1640,1570,1550,1370 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.92(3H,
t,J=7.5Hz),1.06(9H,s),1.8
−2.3(2H,m),5.18(1H,s),6.2
7(1H,s),7.29(1H,s),7.47(1
H,s),11.88(1H,s)
Synthesis Example 10 In the same manner as in Synthesis Example 9, the following compound was obtained. 6,6-Dimethyl-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-heptenamide Melting point 157-158 ° C IR (nujol): 3470, 3270, 1670,
1640, 1570, 1550, 1370 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.92 (3H,
t, J = 7.5 Hz), 1.06 (9H, s), 1.8
-2.3 (2H, m), 5.18 (1H, s), 6.2
7 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.47 (1
H, s), 11.88 (1H, s)

【0061】合成例11 合成例9と同様にして下記の化合物を得る。 4−エチル−2−ヒドロキシイミノ−6−メチル−5−
ニトロ−3−ヘプテンアミド 融点 146−148℃ IR(ヌジョ−ル):3460,3230,1665,
1640,1555,1375 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.8−1.1(9
H,m),2.06(2H,q,J=7.0Hz),
2.3−2.5(1H,m),4.94(1H,d,J
=10.7Hz),6.29(1H,s),7.31
(1H,s),7.47(1H,s),11.90(1
H,s)
Synthesis Example 11 In the same manner as in Synthesis Example 9, the following compound was obtained. 4-ethyl-2-hydroxyimino-6-methyl-5-
Nitro-3-heptenamide Melting point 146-148 ° C IR (nujol): 3460, 3230, 1665,
1640, 1555, 1375 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.8-1.1 (9
H, m), 2.06 (2H, q, J = 7.0Hz),
2.3-2.5 (1H, m), 4.94 (1H, d, J
= 10.7 Hz), 6.29 (1H, s), 7.31
(1H, s), 7.47 (1H, s), 11.90 (1
H, s)

【0062】合成例12 合成例9と同様にして下記の化合物を得る。 2−ヒドロキシイミノ−4−イソプロピル−5−ニトロ
−3−ヘキセンアミド融点 181−182℃ IR(ヌジョ−ル):3460,3200,1665,
1655,1590,1550 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.9−1.1(6
H,m),1.62(3H,d,J=6.7Hz),
2.5−2.7(1H,m),5.42(1H,q,J
=6.7Hz),6.10(1H,s),7.28(1
H,s),7.43(1H,s),11.84(1H,
s)
Synthesis Example 12 In the same manner as in Synthesis Example 9, the following compound was obtained. 2-Hydroxyimino-4-isopropyl-5-nitro-3-hexenamide melting point 181-182 ° C IR (nujol): 3460, 3200, 1665,
1655, 1590, 1550 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.9-1.1 (6
H, m), 1.62 (3H, d, J = 6.7 Hz),
2.5-2.7 (1H, m), 5.42 (1H, q, J
= 6.7 Hz), 6.10 (1 H, s), 7.28 (1
H, s), 7.43 (1H, s), 11.84 (1H,
s)

【0063】合成例13 ジエチルホスホノアセタミド(8.6g)の塩化メチレ
ン(25ml)溶液に−10℃でカリウムt−ブトキシ
ド(5g)を窒素雰囲気下で加える。混合物を同温で1
0分間攪拌したのち、4,4−ジメチル−2−エチル−
2−ペンテナル(6.2g)を加える。混合物を15℃
で2時間攪拌する。反応混合物を冷水に注ぎ、塩化メチ
レン(50ml 2回)で抽出する。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶
媒留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(溶出
液:10%酢酸エチル/クロロホルム)にかけて、
(E,E)−6,6−ジメチル−4−エチル−2,4−
ヘプタジエンアミド(6.4g)を油状物として得る。 IR(ニ−ト):3320,3170,1670,16
10 cm-1 NMR(CDCl3 ,δ):0.8−1.1(3H,
m),1.17(9H,S),2.1−2.5(2H,
m),5.82(1H,d,J=15.2Hz),5.
84(1H,s),7.08(1H,d,J=15.2
Hz)
Synthesis Example 13 To a solution of diethylphosphonoacetamide (8.6 g) in methylene chloride (25 ml) was added potassium t-butoxide (5 g) at -10 ° C under a nitrogen atmosphere. 1 mixture at the same temperature
After stirring for 0 minutes, 4,4-dimethyl-2-ethyl-
2-Pentenal (6.2 g) is added. The mixture at 15 ° C
Stir for 2 hours. The reaction mixture is poured into cold water and extracted with methylene chloride (2 x 50 ml). The extract is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (eluent: 10% ethyl acetate / chloroform),
(E, E) -6,6-Dimethyl-4-ethyl-2,4-
Heptadiene amide (6.4 g) is obtained as an oil. IR (neat): 3320, 3170, 1670, 16
10 cm -1 NMR (CDCl 3 , δ): 0.8-1.1 (3H,
m), 1.17 (9H, S), 2.1-2.5 (2H,
m), 5.82 (1H, d, J = 15.2Hz), 5.
84 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 15.2)
Hz)

【0064】合成例14 合成例13と同様にして下記の化合物を得る。 (E,E)−4−エチル−2,4−ヘプタジエンアミド IR(ニ−ト):3320,3180,1660,16
00 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.8−1.1(6
H,m),2.0−2.4(4H,m),5.75(1
H,t,J=7.5Hz),5.95(1H,d,J=
15.6Hz),6.92(1H,d,J=15.6H
z),6.91(1H,s),7.38(1H,s)
Synthesis Example 14 In the same manner as in Synthesis Example 13, the following compound was obtained. (E, E) -4-Ethyl-2,4-heptadienamide IR (Neat): 3320, 3180, 1660, 16
00 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.8-1.1 (6
H, m), 2.0-2.4 (4H, m), 5.75 (1
H, t, J = 7.5 Hz), 5.95 (1H, d, J =
15.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 15.6H)
z), 6.91 (1H, s), 7.38 (1H, s)

【0065】合成例15 合成例13と同様にして下記の化合物を得る。 (E,E)−4−エチル−6−メチル−2,4−ヘプタ
ジエンアミド 融点 34−35℃ IR(ヌジョ−ル):3350,3180,1665,
1600 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.8−1.1(9
H,m),2.22(2H,q,J=7.5Hz),
2.5−2.7(1H,m),5.56(1H,d,J
=9.8Hz),5.96(1H,d,J=15.7H
z),6.89(15.7Hz),6.93(1H,
s),7.39(1H,s)
Synthesis Example 15 In the same manner as in Synthesis Example 13, the following compound was obtained. (E, E) -4-Ethyl-6-methyl-2,4-heptadienamide Melting point 34-35 ° C IR (nujol): 3350, 3180, 1665,
1600 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.8-1.1 (9
H, m), 2.22 (2H, q, J = 7.5 Hz),
2.5-2.7 (1H, m), 5.56 (1H, d, J
= 9.8 Hz), 5.96 (1H, d, J = 15.7H)
z), 6.89 (15.7 Hz), 6.93 (1H,
s), 7.39 (1H, s)

【0066】合成例16 合成例13と同様にして下記の化合物を得る。 (E,E)−4−イソプロピル−2,4−ヘキサジエン
アミド(油状物) IR(ニ−ト):3350,3180,1650,16
00 cm-1 NMR(CDCl3 ,δ):1.0−1.2(6H,
m),1.79(3/2H,d,J=7.2Hz),
1.87(3/2H,d,J=7.2Hz),2.5−
2.7(1/2H,m),2.8−3.0(1/2H,
m),5.7−6.3(4H,m),7.22(1/2
H,d,J=15.6Hz),7.64(1/2H,
d,J=15.6Hz)
Synthesis Example 16 In the same manner as in Synthesis Example 13, the following compound was obtained. (E, E) -4-Isopropyl-2,4-hexadienamide (oil) IR (neat): 3350,3180,1650,16
00 cm -1 NMR (CDCl 3 , δ): 1.0-1.2 (6H,
m), 1.79 (3 / 2H, d, J = 7.2Hz),
1.87 (3 / 2H, d, J = 7.2Hz), 2.5-
2.7 (1 / 2H, m), 2.8-3.0 (1 / 2H,
m), 5.7-6.3 (4H, m), 7.22 (1/2)
H, d, J = 15.6 Hz), 7.64 (1 / 2H,
d, J = 15.6 Hz)

【0067】合成例17 ジイソプロピルアミン(21.4g)のテトラヒドロフ
ラン(100ml)溶液に−10℃でn−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液(1.66M,132ml)を窒素雰
囲気下で加える。混合物を20分間攪拌したのち、1−
(N−tert−ブチル)ブチルイミン(26.9g)
を同温で添加する。溶液を−10℃で20分間攪拌した
のち、−65℃に冷却し、トリメチルアセトアルデヒド
(18.2g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液
を添加する。反応混合物を−65℃に2時間保ったの
ち、ゆっくり室温へ温め、室温で1夜攪拌する。得られ
た混合物を飽和シュウ酸水溶液(300ml)に注ぎ、
混合物を2時間攪拌する。有機層を分離し、水層を酢酸
エチル(100ml 2回)で抽出する。有機層を合わ
せ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧で溶媒留去して、4,4−ジメチル−2−エチ
ル−2−ペンテナル(6.3g)を油状物として得る。 IR(ニ−ト):2970,1690,1635,12
30 cm-1 NMR(CDCl3 ,δ):0.8−1.1(3H,
m),1.35(9H,S),2.2−2.5(2H,
m),6.34(3/4H,s),6.43(1/4
H,s),9.27(3/4H,s),9.37(1/
4H,s)
Synthesis Example 17 To a solution of diisopropylamine (21.4g) in tetrahydrofuran (100ml) was added a hexane solution of n-butyllithium (1.66M, 132ml) at -10 ° C under a nitrogen atmosphere. After stirring the mixture for 20 minutes, 1-
(N-tert-butyl) butylimine (26.9 g)
Is added at the same temperature. The solution is stirred at -10 ° C for 20 minutes, then cooled to -65 ° C and a solution of trimethylacetaldehyde (18.2g) in tetrahydrofuran (40ml) is added. The reaction mixture is kept at -65 ° C for 2 hours, then slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was poured into saturated aqueous oxalic acid solution (300 ml),
The mixture is stirred for 2 hours. The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate (100 ml x 2). The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 4,4-dimethyl-2-ethyl-2-pentenal (6.3 g) as an oil. . IR (Neat): 2970, 1690, 1635, 12
30 cm -1 NMR (CDCl 3 , δ): 0.8-1.1 (3H,
m), 1.35 (9H, S), 2.2-2.5 (2H,
m), 6.34 (3 / 4H, s), 6.43 (1/4)
H, s), 9.27 (3/4 H, s), 9.37 (1 /
4H, s)

【0068】合成例18 4−オキソ−(4H)−ピリミド[1,2−a]ピリジ
ン−3−カルボン酸(3.8g)、1−エチル−3−
(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸
塩(4.22g)およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾ
−ル(3.1g)のジメチルホルムアミド(90ml)
溶液を5℃で15分間攪拌する。4−メチル−2,4−
ヘプタジエン−1−イルアミン(2.84g)の塩化メ
チレン(10ml)溶液を添加し、溶液を室温で2時間
攪拌する。反応混合物を減圧で溶媒留去したのち、残渣
を炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)と酢酸エチ
ル(100ml)とで希釈する。分離した有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
で溶媒留去する。残渣を酢酸エチルから結晶化して、N
−[(2E,4E)−および(2Z,4E)−4−メチ
ル−2,4−ヘプタジエン−1−イル]−4−オキソ−
(4H)−ピリミド[1,2−a]ピリジン−3−カル
ボキサミド(2.99g)を得る。 融点 173−177℃ IR(ヌジョ−ル):3300,1730,1630,
1570,1550 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.94(3H,
t,J=7.5Hz),1.69(3H,s),2.0
−2.2(2H,m),4.05(2H,t,J=5.
8Hz),5.45(1H,t,J=7.3Hz),
5.51−5.73(1H,m),6.21(1H,
d,J=15.6Hz),7.5−7.7(1H,
m),7.90(1H,d,J=8.3Hz),8.1
2−8.33(1H,m),9.0−9.1(2H,
m),9.19(1H,d,J=6.3Hz)
Synthesis Example 18 4-oxo- (4H) -pyrimido [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid (3.8 g), 1-ethyl-3-
Dimethylformamide (90 ml) of (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (4.22 g) and N-hydroxybenzotriazole (3.1 g)
The solution is stirred at 5 ° C for 15 minutes. 4-methyl-2,4-
A solution of heptadien-1-ylamine (2.84 g) in methylene chloride (10 ml) is added and the solution is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure, and the residue is diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml) and ethyl acetate (100 ml). The separated organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate to give N
-[(2E, 4E)-and (2Z, 4E) -4-methyl-2,4-heptadien-1-yl] -4-oxo-
(4H) -pyrimido [1,2-a] pyridine-3-carboxamide (2.99 g) is obtained. Melting point 173-177 ° C IR (nujol): 3300, 1730, 1630,
1570, 1550 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.94 (3H,
t, J = 7.5 Hz), 1.69 (3H, s), 2.0
-2.2 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 5.
8Hz), 5.45 (1H, t, J = 7.3Hz),
5.51-5.73 (1H, m), 6.21 (1H,
d, J = 15.6 Hz), 7.5-7.7 (1H,
m), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.1
2-8.33 (1H, m), 9.0-9.1 (2H,
m), 9.19 (1H, d, J = 6.3Hz)

【0069】合成例19 合成例8と同様にして下記の化合物を得る。 N−(2−ヒドロキシイミノ−4−メチル−5−ニトロ
−3−ヘプテン−1−イル)−4−オキソ−(4H)−
ピリミド[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド 異性体A: 融点 166−173℃(dec.) IR(ヌジョ−ル):3290,1670,1630,
1570,1530,1520,1490,1450,
1370 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.75(3H,
t,J=7.4Hz),1.69−2.13(2H,
m),1.84(3H,s),4.32(2H,d,J
=6.1Hz),5.09(1H,t,J=7.5H
z),6.13(1H,s),7.59−7.66(1
H,m),7.90(1H,d,J=8.7Hz),
8.18−8.26(1H,m),9.01(1H,
s),9.20(1H,d,J=6.8Hz),9.2
8(1H,t,J=7.5Hz),11.51(1H,
s)
Synthesis Example 19 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 8. N- (2-hydroxyimino-4-methyl-5-nitro-3-hepten-1-yl) -4-oxo- (4H)-
Pyrimido [1,2-a] pyridine-3-carboxamide Isomer A: Melting point 166-173 ° C. (dec.) IR (nujol): 3290, 1670, 1630,
1570, 1530, 1520, 1490, 1450,
1370 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.75 (3H,
t, J = 7.4 Hz), 1.69-2.13 (2H,
m), 1.84 (3H, s), 4.32 (2H, d, J
= 6.1 Hz), 5.09 (1H, t, J = 7.5H
z), 6.13 (1H, s), 7.59-7.66 (1
H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.7 Hz),
8.18-8.26 (1H, m), 9.01 (1H,
s), 9.20 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.2.
8 (1H, t, J = 7.5 Hz), 11.51 (1H,
s)

【0070】異性体B: 融点 158−161℃ IR(ヌジョ−ル):1670,1630,1540,
1520 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.83(3H,
t,J=7.3Hz),1.67(3H,d,J=0.
93Hz),1.82−2.84(2H,m),4.2
4(2H,d,J=5.4Hz),5.19(1H,
t,J=7.5Hz),6.19(1H,s),7.5
8−7.66(1H,m),7.91(1H,d,J=
8.4Hz),8.17−8.26(1H,m),9.
04(1H,s),9.19(1H,d,J=6.3H
z),9.27(1H,t,J=5.4Hz),11.
18(1H,s)
Isomer B: melting point 158-161 ° C. IR (nujol): 1670, 1630, 1540,
1520 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.83 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.67 (3H, d, J = 0.
93 Hz), 1.82-2.84 (2H, m), 4.2
4 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.19 (1H,
t, J = 7.5 Hz), 6.19 (1H, s), 7.5
8-7.66 (1H, m), 7.91 (1H, d, J =
8.4 Hz), 8.17-8.26 (1 H, m), 9.
04 (1H, s), 9.19 (1H, d, J = 6.3H)
z), 9.27 (1H, t, J = 5.4Hz), 11.
18 (1H, s)

【0071】合成例20 合成例18と同様にして下記の化合物を得る。 N−[(2E,4E)−4−メチル−2,4−ヘプタジ
エン−1−イル]−2−アミノ−3−ピリジンカルボキ
サミド 融点 153−156℃ IR(ヌジョ−ル):3300,3200,1630
cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.94(3H,
t,J=7.5Hz),1.68(3H,s),2.0
−2.2(2H,m),3.84−4.00(2H,
m),5.4−5.7(2H,m),6.15(1H,
d,J=15.6Hz),6.57(1H,dd,J=
4.8,7.7Hz),7.07(2H,s),7.9
2(1H,dd,J=1.6,7.7Hz),8.07
(1H,dd,J=1.6,4.8Hz),8.59
(1H,t,J=5.5Hz)
Synthesis Example 20 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 18. N-[(2E, 4E) -4-methyl-2,4-heptadien-1-yl] -2-amino-3-pyridinecarboxamide Melting point 153-156 ° C IR (nujol): 3300, 3200, 1630
cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.94 (3H,
t, J = 7.5 Hz), 1.68 (3H, s), 2.0
-2.2 (2H, m), 3.84-4.00 (2H,
m), 5.4-5.7 (2H, m), 6.15 (1H,
d, J = 15.6 Hz), 6.57 (1H, dd, J =
4.8, 7.7 Hz), 7.07 (2H, s), 7.9
2 (1H, dd, J = 1.6, 7.7Hz), 8.07
(1H, dd, J = 1.6, 4.8Hz), 8.59
(1H, t, J = 5.5Hz)

【0072】合成例21 合成例8と同様にして下記の化合物を得る。 N−(2−ヒドロキシイミノ−4−メチル−5−ニトロ
−3−ヘプテン−1−イル)−2−アミノ−3−ピリジ
ンカルボキサミド 異性体A: 融点 181−185℃ IR(ヌジョ−ル):3300,1620,1550,
1370,1350 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.73(3H,
t,J=7.3Hz),1.73−2.11(2H,
m),1.84(3H,s),4.08−4.31(2
H,m),5.08(1H,t,J=7.4Hz),
6.04(1H,s),6.59(1H,dd,J=
4.8,7.7Hz),7.04(2H,brs),
7.88(1H,dd,J=1.8,7.7Hz),
8.07(1H,dd,J=1.8,4.8Hz),
8.70(1H,t,J=5.8Hz),11.33
(1H,s)
Synthesis Example 21 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 8. N- (2-hydroxyimino-4-methyl-5-nitro-3-hepten-1-yl) -2-amino-3-pyridinecarboxamide Isomer A: melting point 181-185 ° C IR (nujol): 3300 , 1620, 1550,
1370, 1350 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.73 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.73-2.11 (2H,
m), 1.84 (3H, s), 4.08-4.31 (2
H, m), 5.08 (1H, t, J = 7.4Hz),
6.04 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J =
4.8, 7.7 Hz), 7.04 (2H, brs),
7.88 (1H, dd, J = 1.8, 7.7Hz),
8.07 (1H, dd, J = 1.8, 4.8Hz),
8.70 (1H, t, J = 5.8Hz), 11.33
(1H, s)

【0073】異性体B: 融点 140−142℃ IR(ヌジョ−ル):3250,1625,1540,
1370 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.80(3H,
t,J=7.3Hz),1.64(3H,d,J=0.
7Hz),1.71−2.15(2H,m),4.08
(2H,d,J=5.7Hz),5.16(1H,t,
J=7.5Hz),6.08(1H,s),6.55
(1H,dd,J=4.8,7.7Hz),7.01
(2H,brs),7.85(1H,dd,J=1.
3,7.7Hz),8.06(1H,dd,J=1.
7,4.7Hz),8.63(1H,t,J=5.7H
z),11.00(1H,s)
Isomer B: melting point 140-142 ° C IR (nujol): 3250, 1625, 1540,
1370 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.80 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.64 (3H, d, J = 0.
7 Hz), 1.71-2.15 (2H, m), 4.08
(2H, d, J = 5.7 Hz), 5.16 (1H, t,
J = 7.5 Hz), 6.08 (1H, s), 6.55
(1H, dd, J = 4.8, 7.7 Hz), 7.01
(2H, brs), 7.85 (1H, dd, J = 1.
3, 7.7 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.
7, 4.7 Hz), 8.63 (1H, t, J = 5.7H
z), 11.00 (1H, s)

【0074】合成例22 合成例18と同様にして下記の化合物を得る。 6−[4−(4−メチル−2,4−ヘプタジエノイル)
−1−ピペラジニル]−3,4−ジヒドロカルボスチリ
ル(非晶質粉末) IR(ヌジョ−ル):3175,1720,1640,
1590,1510 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.98(3H,
t,J=7.6Hz),1.79(3H,s),2.1
0−2.25(2H,m),2.35−2.43(2
H,m),2.78−2.86(2H,m),3.02
−3.07(4H,m),3.65−3.82(4H,
m),5.87(1H,t,J=7.3Hz),6.4
4(1H,d,J=15.1Hz),6.71−6.7
5(2H,m),6.82(1H,s),7.13(1
H,d,J=15.1Hz),9.87(1H,s)
Synthesis Example 22 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 18. 6- [4- (4-methyl-2,4-heptadienoyl)
-1-Piperazinyl] -3,4-dihydrocarbostyril (amorphous powder) IR (nujol): 3175, 1720, 1640,
1590,1510 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.98 (3H,
t, J = 7.6 Hz), 1.79 (3H, s), 2.1
0-2.25 (2H, m), 2.35-2.43 (2
H, m), 2.78-2.86 (2H, m), 3.02
-3.07 (4H, m), 3.65-3.82 (4H,
m), 5.87 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.4
4 (1H, d, J = 15.1Hz), 6.71-6.7.
5 (2H, m), 6.82 (1H, s), 7.13 (1
H, d, J = 15.1Hz), 9.87 (1H, s)

【0075】合成例23 合成例8と同様にして下記の化合物を得る。 6−[4−(2−ヒドロキシイミノ−4−メチル−5−
ニトロ−3−ヘプテノイル)−1−ピペラジニル]−
3,4−ジヒドロカルボスチリル 融点 191−192℃(塩化メチレン) IR(ヌジョ−ル):3200,1660,1550,
1520 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.86(3H,
t,J=7.3Hz),1.77(3H,s),1.8
2−2.23(2H,m),2.44−2.51(2
H,m),2.89−2.99(6H,m),3.52
−3.63(4H,m),5.26(1H,t,J=
7.5Hz),6.24(1H,s),7.30(1
H,s),7.36(2H,s),10.27(1H,
s),11.89(1H,s)
Synthesis Example 23 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 8. 6- [4- (2-hydroxyimino-4-methyl-5-
Nitro-3-heptenoyl) -1-piperazinyl]-
3,4-dihydrocarbostyril Melting point 191-192 ° C (methylene chloride) IR (nujol): 3200, 1660, 1550,
1520 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.86 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.77 (3H, s), 1.8
2-2.23 (2H, m), 2.44-2.51 (2
H, m), 2.89-2.99 (6H, m), 3.52
-3.63 (4H, m), 5.26 (1H, t, J =
7.5 Hz), 6.24 (1 H, s), 7.30 (1
H, s), 7.36 (2H, s), 10.27 (1H,
s), 11.89 (1H, s)

【0076】合成例24 合成例18と同様にして下記の化合物を得る。 N−[2,4(1H,3H)−ジオキソピリミジン−5
−イル]−(2E,4E)−4−メチル−2,4−ヘプ
タジエンアミド(非晶質粉末) IR(ヌジョ−ル):3450,1725,1690,
1645,1600,1560 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.98(3H,
t,J=7.4Hz),1.74(3H,s),2.1
0−2.34(2H,m),5.89(1H,t,J=
7.3Hz),6.49(1H,d,J=15.2H
z),7.09(1H,d,J=15.2Hz),8.
23(1H,d,J=5.9Hz),9.23(1H,
s),10.65(1H,d,J=5.9Hz),1
1.47(1H,brs)
Synthesis Example 24 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 18. N- [2,4 (1H, 3H) -dioxopyrimidine-5
-Yl]-(2E, 4E) -4-methyl-2,4-heptadienamide (amorphous powder) IR (nujol): 3450, 1725, 1690,
1645, 1600, 1560 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.98 (3H,
t, J = 7.4 Hz), 1.74 (3H, s), 2.1
0-2.34 (2H, m), 5.89 (1H, t, J =
7.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 15.2H)
z), 7.09 (1H, d, J = 15.2 Hz), 8.
23 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.23 (1H,
s), 10.65 (1H, d, J = 5.9Hz), 1
1.47 (1H, brs)

【0077】合成例25 合成例8と同様にして下記の化合物を得る。 N−[2,4(1H,3H)−ジオキソピリミジン−5
−イル]−4−メチル−2−ヒドロキシイミノ−5−ニ
トロ−3−ヘプテンアミド 融点 239−241℃(ジオキサン−水) IR(ヌジョ−ル):3115,1725,1640,
1550 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.89(3H,
t,J=7.3Hz),1.56(3H,s),1.8
2−2.22(2H,m),5.31(1H,t,J=
7.5Hz),6.22(1H,s),8.06(1
H,d,J=6.0Hz),8.90(1H,br
s),10.76(1H,d,J=6.0Hz),1
1.63(1H,brs),12.54(1H,s)
Synthesis Example 25 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 8. N- [2,4 (1H, 3H) -dioxopyrimidine-5
-Yl] -4-methyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-heptenamide Melting point 239-241 ° C (dioxane-water) IR (nujol): 3115, 1725, 1640,
1550 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.89 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.56 (3H, s), 1.8
2-2.22 (2H, m), 5.31 (1H, t, J =
7.5 Hz), 6.22 (1 H, s), 8.06 (1
H, d, J = 6.0 Hz), 8.90 (1H, br
s), 10.76 (1H, d, J = 6.0 Hz), 1
1.63 (1H, brs), 12.54 (1H, s)

【0078】合成例26 合成例18と同様にして下記の化合物を得る。 N−(2−ヒドロキシピリジン−5−イル)−(2E,
4E)−4−メチル−2,4−ヘプタジエンアミド(非
晶質粉末) IR(ヌジョ−ル):3400,1670,1610,
1570 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.99(3H,
t,J=7.5Hz),1.76(3H,s),2.1
2−2.23(2H,m),5.92(1H,t,J=
7.5Hz),6.02(1H,d,J=15.3H
z),6.36(1H,d,J=9.6Hz),7.1
3(1H,d,J=15.3Hz),7.43,7.4
8(1H,dd,J=2.9,9.6Hz),7.99
(1H,d,J=2.9Hz),9.82(1H,br
s),11.33(1H,brs)
Synthesis Example 26 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 18. N- (2-hydroxypyridin-5-yl)-(2E,
4E) -4-Methyl-2,4-heptadienamide (amorphous powder) IR (nujol): 3400, 1670, 1610,
1570 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.99 (3H,
t, J = 7.5 Hz), 1.76 (3H, s), 2.1
2-2.23 (2H, m), 5.92 (1H, t, J =
7.5 Hz), 6.02 (1H, d, J = 15.3H)
z), 6.36 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.1
3 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.43, 7.4
8 (1H, dd, J = 2.9, 9.6 Hz), 7.99
(1H, d, J = 2.9 Hz), 9.82 (1H, br
s), 11.33 (1H, brs)

【0079】合成例27 合成例8と同様にして下記の化合物を得る。 N−(2−ヒドロキシピリジン−5−イル)−4−メチ
ル−2−ヒドロキシイミノ−5−ニトロ−3−ヘプテン
アミド 融点 198−199(塩化メチレン) NMR(DMSO−d6 ,δ):0.88(3H,
t,J=7.3Hz),1.58(3H,s),1.8
2−2.22(2H,m),5.31(1H,t,J=
7.5Hz),6.35(1H,d,J=9.7H
z),6.36(1H,s),7.58,7.63(1
H,dd,J=2.9,9.7Hz),7.88(1
H,d,J=2.9Hz),9.99(1H,br
s),11.40(1H,brs),12.17(1
H,brs)
Synthesis Example 27 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 8. N-(5-2-hydroxy-yl) -4-methyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-Heputen'amido mp 198-199 (methylene chloride) NMR (DMSO-d 6, δ): 0.88 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.58 (3H, s), 1.8
2-2.22 (2H, m), 5.31 (1H, t, J =
7.5 Hz), 6.35 (1H, d, J = 9.7H)
z), 6.36 (1H, s), 7.58, 7.63 (1
H, dd, J = 2.9, 9.7 Hz), 7.88 (1
H, d, J = 2.9 Hz), 9.99 (1H, br
s), 11.40 (1H, brs), 12.17 (1
H, brs)

【0080】合成例28 合成例18と同様にして下記の化合物を得る。 N−(1H−テトラゾ−ル−2−イル)−(2E,4
E)−4−メチル−2,4−ヘプタジエンアミド(非晶
質粉末) IR(ヌジョ−ル):3150,1680,1610,
1330 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):1.00(3H,
t,J=7.4Hz),1.77(3H,s),2.1
5−2.30(2H,m),6.07(1H,t,J=
7.4Hz),6.24(1H,d,J=15.4H
z),7.37(1H,d,J=15.4Hz),1
2.02(1H,S),15.86(1H,brs)
Synthesis Example 28 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 18. N- (1H-tetrazol-2-yl)-(2E, 4
E) -4-Methyl-2,4-heptadienamide (amorphous powder) IR (nujol): 3150, 1680, 1610,
1330 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.00 (3H,
t, J = 7.4 Hz), 1.77 (3H, s), 2.1
5-2.30 (2H, m), 6.07 (1H, t, J =
7.4 Hz), 6.24 (1H, d, J = 15.4H)
z), 7.37 (1H, d, J = 15.4Hz), 1
2.02 (1H, S), 15.86 (1H, brs)

【0081】合成例29 合成例8と同様にして下記の化合物を得る。 N−(1H−テトラゾ−ル−2−イル)−4−メチル−
2−ヒドロキシイミノ−5−ニトロ−3−ヘプテンアミ
ド 融点 151−153(ジオキサン−水) IR(ヌジョ−ル):3650,3400,3200,
1700,1595 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.90(3H,
t,J=7.3Hz),1.59(3H,s),1.8
3−2.24(2H,m),5.34(1H,t,J=
7.5Hz),6.37(1H,s),12.07(1
H,brs),12.70(1H,brs),16.0
9(1H,brs)
Synthesis Example 29 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 8. N- (1H-tetrazol-2-yl) -4-methyl-
2-Hydroxyimino-5-nitro-3-heptenamide Melting point 151-153 (dioxane-water) IR (nujol): 3650, 3400, 3200,
1700,1595 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.90 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.59 (3H, s), 1.8
3-2.24 (2H, m), 5.34 (1H, t, J =
7.5 Hz), 6.37 (1 H, s), 12.07 (1
H, brs), 12.70 (1H, brs), 16.0
9 (1H, brs)

【0082】合成例30 合成例18と同様にして下記の化合物を得る。 N−[(2E,4E)−4−メチル−2,4−ヘプタジ
エン−1−イル]−2−ヒドロキシ−6−メチルピリジ
ン−3−カルボキサミド(非晶質粉末) IR(ヌジョ−ル):3100,1670,1610,
1550,1320 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.94(3H,
t,J=7.5Hz),1.68(3H,s),2.0
2−2.17(2H,m),2.29(3H,s),
3.97(2H,t,J=5.7Hz),5.44(1
H,t,J=7.3Hz),5.52−5.66(1
H,m),6.17(1H,d,J=15.6Hz),
6.31(1H,d,J=7.4Hz),8.22(1
H,d,J=7.4Hz),9.78(1H,t,J=
5.7Hz),12.47(1H,brs)
Synthesis Example 30 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 18. N-[(2E, 4E) -4-Methyl-2,4-heptadien-1-yl] -2-hydroxy-6-methylpyridine-3-carboxamide (amorphous powder) IR (nujol): 3100 , 1670, 1610,
1550, 1320 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.94 (3H,
t, J = 7.5 Hz), 1.68 (3H, s), 2.0
2-2.17 (2H, m), 2.29 (3H, s),
3.97 (2H, t, J = 5.7Hz), 5.44 (1
H, t, J = 7.3 Hz), 5.52-5.66 (1
H, m), 6.17 (1H, d, J = 15.6 Hz),
6.31 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.22 (1
H, d, J = 7.4 Hz), 9.78 (1H, t, J =
5.7 Hz), 12.47 (1H, brs)

【0083】合成例31 合成例8と同様にして下記の化合物を得る。 N−(2−ヒドロキシイミノ−4−メチル−5−ニトロ
−3−ヘプテン−1−イル)−2−ヒドロキシ−6−メ
チル−3−ピリジンカルボキサミド 異性体A: 融点 161−163℃(メタノ−ル−水) IR(ヌジョ−ル):3150,1655,1630,
1540 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.75(3H,
t,J=7.3Hz),1.82(3H,s),2.0
0−2.13(2H,m),2.28(3H,s),
4.26(2H,d,J=6.0Hz),5.08(1
H,t,J=7.4Hz),6.06(1H,s),
6.29(1H,d,J=7.4Hz),8.19(1
H,d,J=7.4Hz),9.92(1H,t,J=
6.0Hz),11.41(1H,brs),12.4
6(1H,brs)
Synthesis Example 31 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 8. N- (2-hydroxyimino-4-methyl-5-nitro-3-hepten-1-yl) -2-hydroxy-6-methyl-3-pyridinecarboxamide Isomer A: Melting point 161-163 ° C (methanol) -Water) IR (nujol): 3150, 1655, 1630,
1540 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.75 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.82 (3H, s), 2.0
0-2.13 (2H, m), 2.28 (3H, s),
4.26 (2H, d, J = 6.0Hz), 5.08 (1
H, t, J = 7.4 Hz), 6.06 (1H, s),
6.29 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.19 (1
H, d, J = 7.4 Hz), 9.92 (1H, t, J =
6.0 Hz), 11.41 (1H, brs), 12.4
6 (1H, brs)

【0084】異性体B: 融点 182−184℃(メタノ−ル−水) IR(ヌジョ−ル):3150,1650,1625,
1540 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.81(3H,
t,J=7.4Hz),1.65(3H,s),1.8
3−2.24(2H,m),2.28(3H,s),
4.15(2H,d,J=6.0Hz),5.18(1
H,t,J=7.4Hz),6.14(1H,s),
6.29(1H,d,J=7.4Hz),8.20(1
H,d,J=7.4Hz),9.92(1H,t,J=
6.0Hz),11.08(1H,s),12.44
(1H,brs)
Isomer B: Melting point 182-184 ° C. (methanol-water) IR (nujol): 3150, 1650, 1625,
1540 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.81 (3H,
t, J = 7.4 Hz), 1.65 (3H, s), 1.8
3-2.24 (2H, m), 2.28 (3H, s),
4.15 (2H, d, J = 6.0Hz), 5.18 (1
H, t, J = 7.4 Hz), 6.14 (1H, s),
6.29 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.20 (1
H, d, J = 7.4 Hz), 9.92 (1H, t, J =
6.0 Hz), 11.08 (1H, s), 12.44
(1H, brs)

【0085】合成例32 合成例18と同様にして下記の化合物を得る。 N−[(2E,4E)−4−エチル−6−メチル−2,
4−ヘプタジエン−1−イル]−5−メチル−4−イミ
ダゾ−ルカルボキサミド(油状物) IR(ニ−ト):3100,1620,1515 cm
-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.92−1.00
(9H,m),2.17(2H,q,J=7.5H
z),2.44(3H,s),2.49−2.67(1
H,m),3.87(2H,t,J=5.8Hz),
5.14(1H,d,J=9.6Hz),5.54−
5.68(1H,m),5.96(1H,d,J=1
5.8Hz),7.54(1H,s),7.84(1
H,t,J=5.8Hz),12.24(1H,br
s)
Synthesis Example 32 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 18. N-[(2E, 4E) -4-ethyl-6-methyl-2,
4-heptadien-1-yl] -5-methyl-4-imidazolecarboxamide (oil) IR (neat): 3100, 1620, 1515 cm
-1 NMR (DMSO-d 6, δ): 0.92-1.00
(9H, m), 2.17 (2H, q, J = 7.5H
z), 2.44 (3H, s), 2.49-2.67 (1
H, m), 3.87 (2H, t, J = 5.8Hz),
5.14 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.54-
5.68 (1H, m), 5.96 (1H, d, J = 1
5.8 Hz), 7.54 (1 H, s), 7.84 (1
H, t, J = 5.8 Hz), 12.24 (1H, br
s)

【0086】合成例33 合成例8と同様にして下記の化合物を得る。 N−(4−エチル−2−ヒドロキシイミノ−6−メチル
−5−ニトロ−3−ヘプテン−1−イル)−5−メチル
−4−イミダゾ−ルカルボキサミド 異性体A: 融点 148−149℃(酢酸エチル) IR(ヌジョ−ル):3150,1740,1630,
1590,1530 cm-1 NMR(DMSO−d6 ,δ):0.65(3H,
d,J=6.7Hz),0.84(3H,d,J=6.
3Hz),0.96(3H,t,J=7.4Hz),
2.22−2.33(3H,m),2.40(3H,
s),4.08−4.19(2H,m),4.73(1
H,d,J=10.7Hz),6.16(1H,s),
7.53(1H,s),8.06(1H,t,J=6.
4Hz),11.27(1H,s),12.21(1
H,brs)
Synthesis Example 33 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 8. N- (4-Ethyl-2-hydroxyimino-6-methyl-5-nitro-3-hepten-1-yl) -5-methyl-4-imidazolecarboxamide Isomer A: melting point 148-149 ° C (acetic acid Ethyl) IR (nujol): 3150, 1740, 1630,
1590, 1530 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.65 (3H,
d, J = 6.7 Hz), 0.84 (3H, d, J = 6.
3Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.4Hz),
2.22-2.33 (3H, m), 2.40 (3H,
s), 4.08-4.19 (2H, m), 4.73 (1)
H, d, J = 10.7 Hz), 6.16 (1 H, s),
7.53 (1H, s), 8.06 (1H, t, J = 6.
4 Hz), 11.27 (1 H, s), 12.21 (1
H, brs)

【0087】異性体B: 融点 188−189℃(酢酸エチル) NMR(DMSO−d6 ,δ):0.83(3H,
d,J=6.7Hz),0.91(3H,d,J=6.
3Hz),0.94(3H,t,J=7.4Hz),
2.12(2H,q,J=7.4Hz),2.34−
2.46(1H,m),2.41(3H,s),4.0
4(2H,d,J=5.5Hz),4.86(1H,
d,J=10.7Hz),6.16(1H,s),7.
51(1H,s),7.84(1H,t,J=5.5H
z),10.97(1H,s),12.23(1H,b
rs)
Isomer B: melting point 188-189 ° C. (ethyl acetate) NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.83 (3H,
d, J = 6.7 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.
3Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz),
2.12 (2H, q, J = 7.4Hz), 2.34-
2.46 (1H, m), 2.41 (3H, s), 4.0
4 (2H, d, J = 5.5Hz), 4.86 (1H,
d, J = 10.7 Hz), 6.16 (1H, s), 7.
51 (1H, s), 7.84 (1H, t, J = 5.5H
z), 10.97 (1H, s), 12.23 (1H, b
rs)

【0088】合成例34 合成例18と同様にして下記の化合物を得る。 N−[(2E,4E)−4−エチル−6−メチル−2,
4−ヘプタジエン−1−イル]−(1H)−1,2,4
−トリアゾ−ル−3−カルボキサミド(非晶質粉末) NMR(DMSO−d6 ,δ):0.92−0.99
(9H,m),2.18(2H,q,J=7.5H
z),2.56−2.68(1H,m),3.91(2
H,t,J=5.7Hz),5.18(1H,d,J=
9.6Hz),5.54−5.68(1H,m),5.
98(1H,d,J=15.8Hz),8.46(1
H,brs),8.76(1H,brs),14.64
(1H,brs)
Synthesis Example 34 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 18. N-[(2E, 4E) -4-ethyl-6-methyl-2,
4-heptadien-1-yl]-(1H) -1,2,4
- triazol --3-carboxamide (amorphous powder) NMR (DMSO-d 6, δ): 0.92-0.99
(9H, m), 2.18 (2H, q, J = 7.5H
z), 2.56-2.68 (1H, m), 3.91 (2
H, t, J = 5.7 Hz), 5.18 (1H, d, J =
9.6 Hz), 5.54-5.68 (1 H, m), 5.
98 (1H, d, J = 15.8Hz), 8.46 (1
H, brs), 8.76 (1H, brs), 14.64.
(1H, brs)

【0089】合成例35 合成例8と同様にして下記の化合物を得る。 N−(4−エチル−2−ヒドロキシイミノ−6−メチル
−5−ニトロ−3−ヘプテン−1−イル)−(1H)−
1,2,4−トリアゾ−ル−3−カルボキサミド 異性体A: 融点 174−176℃(塩化メチレン) NMR(DMSO−d6 ,δ):0.60(3H,
d,J=6.7Hz),0.75−0.84(3H,
m),0.89−1.00(3H,m),2.09−
2.33(3H,m),4.17−4.26(2H,
m),4.75(1H,d,J=10.7Hz),6.
16(1H,s),8.68(1H,brs),11.
37(1H,s),14.65(1H,brs)
Synthesis Example 35 The following compound was obtained in the same manner as in Synthesis Example 8. N- (4-Ethyl-2-hydroxyimino-6-methyl-5-nitro-3-hepten-1-yl)-(1H)-
1,2,4-Triazol-3-carboxamide Isomer A: Melting point 174-176 ° C. (methylene chloride) NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.60 (3H,
d, J = 6.7 Hz), 0.75-0.84 (3H,
m), 0.89-1.00 (3H, m), 2.09-
2.33 (3H, m), 4.17-4.26 (2H,
m), 4.75 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.
16 (1H, s), 8.68 (1H, brs), 11.
37 (1H, s), 14.65 (1H, brs)

【0090】異性体B: 融点 180−183℃(塩化メチレン) NMR(DMSO−d6 ,δ):0.80(3H,
d,J=6.7Hz),0.89−0.98(6H,
m),2.06−2.18(2H,m),2.32−
2.44(1H,m),4.08(2H,d,J=6.
1Hz),4.85(1H,d,J=10.7Hz),
6.13(1H,s),8.43(1H,brs),
8.70(1H,brs),10.99(1H,s)
Isomer B: Melting point 180-183 ° C. (methylene chloride) NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.80 (3H,
d, J = 6.7 Hz), 0.89-0.98 (6H,
m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.32-
2.44 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 6.
1Hz), 4.85 (1H, d, J = 10.7Hz),
6.13 (1H, s), 8.43 (1H, brs),
8.70 (1H, brs), 10.99 (1H, s)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 213/53 213/56 213/70 213/81 213/82 215/38 233/90 A 239/26 239/28 239/54 249/10 257/04 N M 257/06 A 277/74 285/04 285/125 309/28 471/04 117 A (72)発明者 高杉 寿 堺市百舌鳥梅北3−116−10 (72)発明者 平沢 芳美 大阪市生野区勝山南4−9−12─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical indication location C07D 213/53 213/56 213/70 213/81 213/82 215/38 233/90 A 239 / 26 239/28 239/54 249/10 257/04 NM 257/06 A 277/74 285/04 285/125 309/28 471/04 117 A (72) Inventor Hisashi Takasugi 3-116 Momokita, Sakai City -10 (72) Inventor Yoshimi Hirasawa 4-9-12 Minami Katsuyama, Ikuno-ku, Osaka

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】 一般式 [式中、R1 は水素、低級アルキル基、低級アルコキ
シ(低級)アルキル基または低級アルコキシフエニル
基、R2 は水素または低級アルキル基、R3 および
5 はそれぞれ水素、または相互に結合して一重結合
を形成する、R4は水素または低級アルキル基、低級ア
ルコキシ(低級)アルキル基、または は環化して を形成する(式中、X1 aはアルキレン基を示し、その鎖
中に酸素原子、硫黄原子、置換基を有していてもよい窒
素原子を含んでいてもよい、Y1 aはアルキル基で置換さ
れていてもよいアルキレン基を示し、pは0〜3の整
数)、R6 は水素または低級アルキル基、R7 は水
素、ヒドロキシイミノメチル基、シアノ基、ホルミルピ
ペラジンカルボニル基、アルカノイル基、エステル化さ
れたカルボキシ基、ヒドロキシもしくは低級アルカノイ
ルオキシを有していてもよい低級アルキル基、または
式: テル化されたカルボキシ、ヒドロキシおよびフエニルか
ら選ばれた1個以上の置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基;あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、フ
エニル、カルバモイル、ハロゲン、アミノ、低級アルキ
ルチオ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニルアミノお
よびカルバモイルメチルから選ばれた1個以上の置換基
で置換されていてもよい複素環基;複素環低級アルキル
基を意味するか、または R8 および R9 は相互に
結合してピペリジン環を形成する)で示される基、R10
は水素またはカルボキシもしくはエステル化されたカ
ルボキシを有していてもよい低級アルキル基、またはR
7は式: (式中、X1 bは−O−、−S−または−NH−、mは0
または1の整数、およびR11はカルバモイル基、低級ア
ルキルカルバモイル基、低級アルカノイル基、ジ低級ア
ルキルアミノスルホニル基、低級アルキルスルホニル
基、オキサモイル基または式:(Y1 bn−R12(式
中、Y1 bは−CO−、−SO2−、−COCH2−または nは0または1の整数、およびR12は低級アルキル、低
級アルコキシ、フエニル、カルバモイル、ハロゲン、ア
ミノ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、低級アルキルス
ルホニルアミノおよびカルバモイルメチルから選ばれた
1個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基、ま
たはR7は式: [式中、aは NH、Oまたは Sを表わし、 b、c
および dは同一または異なって、 CHまたは N
を表わし、R13、 R14およびR15は同一または異なっ
て、水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、
ベンジル、(CH2MOR16(式中、R16は水素または
低級アルキルを表わし、Mは0〜3の整数である)、低
級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルを表わす]
をそれぞれ意味する]で示される化合物またはその塩を
含有するNOガス測定用標準試薬。
1. A general formula [Wherein R 1 is hydrogen, a lower alkyl group, a lower alkoxy (lower) alkyl group or a lower alkoxyphenyl group, R 2 is hydrogen or a lower alkyl group, R 3 and
R 5 is hydrogen, or is bonded to each other to form a single bond, R 4 is hydrogen or a lower alkyl group, a lower alkoxy (lower) alkyl group, or Is cyclized (In the formula, X 1 a represents an alkylene group, and may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent in the chain, Y 1 a is an alkyl group. Represents an alkylene group which may be substituted with, p is an integer of 0 to 3, R 6 is hydrogen or a lower alkyl group, R 7 is hydrogen, a hydroxyiminomethyl group, a cyano group, a formylpiperazinecarbonyl group, an alkanoyl group. An esterified carboxy group, hydroxy or a lower alkyl group optionally having a lower alkanoyloxy, or a formula: A lower alkyl group which may have one or more substituents selected from terified carboxy, hydroxy and phenyl; or lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, carbamoyl, halogen, amino, lower alkylthio, hydroxy, A heterocyclic group optionally substituted with one or more substituents selected from lower alkylsulfonylamino and carbamoylmethyl; means a heterocyclic lower alkyl group, or R 8 and R 9 are bonded to each other. Forming a piperidine ring), R 10
Is hydrogen or a lower alkyl group optionally having carboxy or esterified carboxy, or R
7 is the formula: (In the formula, X 1 b is —O—, —S— or —NH—, and m is 0.
Or an integer of 1, and R 11 is a carbamoyl group, a lower alkylcarbamoyl group, a lower alkanoyl group, a di-lower alkylaminosulfonyl group, a lower alkylsulfonyl group, an oxamoyl group or a formula: (Y 1 b ) n —R 12 (wherein , Y 1 b is —CO—, —SO 2 —, —COCH 2 — or n is an integer of 0 or 1, and R 12 is substituted with one or more substituents selected from lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, carbamoyl, halogen, amino, lower alkylthio, hydroxy, lower alkylsulfonylamino and carbamoylmethyl. An optionally substituted heterocyclic group, or R 7 has the formula: [In the formula, a represents NH, O or S, and b, c
And d are the same or different and are CH or N
Wherein R 13 , R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, cyano,
Benzyl, (CH 2 ) M OR 16 (in the formula, R 16 represents hydrogen or lower alkyl, M is an integer of 0 to 3), lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl]
A standard reagent for measuring NO gas containing a compound or a salt thereof.
【請求項2】 一般式 [式中、R1 は水素、低級アルキル基または低級アル
コキシ(低級)アルキル基、R2 は水素または低級ア
ルキル基、R4 は水素または低級アルキル基、R 6は水
素または低級アルキル基、R7 は水素、または式: (式中、R8 および R9 はそれぞれ水素、ピリジル
基、ピルジル低級アルキル基またはチミニル基、または
7は式: (式中、X1 bは−O−または−NH−、mは0または1
の整数、およびR11はカルバモイル基、低級アルカノイ
ル基または式:(Y1 bn−R12(式中、Y1 bは−CO
−、−SO2−、または−COCH2−) nは0または1の整数、およびR12はカルバモイル基;
低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシもしくは
低級アルキルチオから選ばれた1個以上の置換基で置換
されていてもよい、ピリジル基、テトラゾリル基、チア
ジアゾリル基、ピリミジル基、ベンゾチアゾリル基、イ
ミダゾール基あるいはトリアゾール基を意味する]で示
される化合物またはその塩を含有するNOガス測定用標
準試薬。
2. The general formula[Wherein, R1 Is hydrogen, a lower alkyl group or a lower alkyl
Coxy (lower) alkyl group, R2 Is hydrogen or lower
Rukiru group, RFour Is hydrogen or a lower alkyl group, R 6Is water
Elementary or lower alkyl group, R7 Is hydrogen or the formula:(In the formula, R8 And R9 Are hydrogen and pyridyl, respectively
Group, pyridyl lower alkyl group or thyminyl group, or
R7Is the formula:(In the formula, X1 bIs -O- or -NH-, m is 0 or 1
Integer and R11Is a carbamoyl group, lower alkanoy
Group or formula: (Y1 b)n-R12(In the formula, Y1 bIs -CO
-, -SO2-Or-COCH2-) N is an integer of 0 or 1, and R12Is a carbamoyl group;
Lower alkyl, halogen, amino, hydroxy or
Substituted with one or more substituents selected from lower alkylthio
Optionally, pyridyl group, tetrazolyl group, thia
Diazolyl group, pyrimidyl group, benzothiazolyl group, a
Means imidazole group or triazole group]
For measuring NO gas containing a compound to be treated or its salt
Semi-reagent.
【請求項3】一般式 [式中、X1 a’は−0−または−CH 2−、R6は水素ま
たは低級アルキル基、R7 は水素、または式: (式中、R8 および R9 はそれぞれ水素、低級アル
キルで置換されていてもよいピリジル基またはチミニル
基、またはR7は式: (式中、X1 bは−O−または−NH−、mは0または1
の整数、およびR11はカルバモイル基、低級アルカノイ
ル基または式:(Y1 bn−R12(式中、Y1 bは−CO
−、−SO2−、または−COCH2−) nは0または1の整数、およびR12はカルバモイル基;
低級アルキル、ハロゲン、アミノもしくは低級アルキル
チオから選ばれた1個以上の置換基で置換されていても
よい、ピリジル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル
基、ピリミジル基あるいはベンゾチアゾリル基を意味す
る]で示される化合物またはその塩を含有するNOガス
測定用標準試薬。
3. General formula[Where X is1 a'Is -0- or -CH 2-, R6Is hydrogen
Or lower alkyl group, R7 Is hydrogen or the formula:(In the formula, R8 And R9 Are hydrogen and lower
Pyridyl group or thyminyl optionally substituted with kill
Group, or R7Is the formula:(In the formula, X1 bIs -O- or -NH-, m is 0 or 1
Integer and R11Is a carbamoyl group, lower alkanoy
Group or formula: (Y1 b)n-R12(In the formula, Y1 bIs -CO
-, -SO2-Or-COCH2-) N is an integer of 0 or 1, and R12Is a carbamoyl group;
Lower alkyl, halogen, amino or lower alkyl
Even if it is substituted with one or more substituents selected from thio
Good, pyridyl group, tetrazolyl group, thiadiazolyl
Group, pyrimidyl group or benzothiazolyl group
NO gas containing a compound represented by
Standard reagent for measurement.
【請求項4】 2−ヒドロキシイミノ−6−メトキシ−
4−メチル−5−ニトロ−3−ヘキセンカルボキサミド
またはその塩。
4. 2-Hydroxyimino-6-methoxy-
4-Methyl-5-nitro-3-hexenecarboxamide or a salt thereof.
【請求項5】 2−ヒドロキシイミノ−6−メトキシ−
4−メチル−5−ニトロ−3−ヘキセンカルボキサミド
またはその塩を含有するNOガス測定用標準試薬。
5. 2-Hydroxyimino-6-methoxy-
A standard reagent for NO gas measurement containing 4-methyl-5-nitro-3-hexenecarboxamide or a salt thereof.
JP7059764A 1994-02-25 1995-02-22 Reagent for measuring no gas Pending JPH08152428A (en)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1196388A2 (en) * 1999-07-20 2002-04-17 Dow AgroSciences LLC Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP1196388A2 (en) * 1999-07-20 2002-04-17 Dow AgroSciences LLC Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation

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