JPH08134044A - 新規ピリミジン化合物、中間体及びそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記式［Ｉ］のピリミジン化合物、これを有
効成分とする抗ウイルス剤、中間体並びにそれらの製造
法。［式Ｉ中、R1はＨ、アルキル、ハロゲン、−OH、ア
ルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−NH2 ；R2はＨ、−
NH2 等；R3は下記式(a) 〜(d)(式中、R5はＨ、アルキ
ル；R6及びR7はアルキル；R8はＨ、−OH、ヒドロキシア
ルキル等；R9はＨ、−OH、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシ、ビニル、−O(CH2)k-R 、−(CH2)j-R'
；R10 はＨ、−OH、アルコキシ；又はR9とR10 で=CH2
又は=O；式 (b)及び (d)は環内に二重結合を有してもよ
い；ｎ及びｍは0 〜4 の整数）；R4はＨ、ハロゲン、−
NH2 、−CN、−CHO 、−CH2OH 、−CH=N-OH 等；但し、
ｎ＝0 、Ｒ8 ＝Ｈを除く］ 【効果】 抗インフルエンザ作用、抗ヘルペスウイルス
作用等、種々のウイルスに対し優れた抑制作用を有し、
抗ウイルス剤として有用である。 【化１】 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規ピリミジン化合物に
関し、詳しくは抗ウイルス作用を有し、種々のウイルス
性疾患の予防又は治療剤として有用な新規ピリミジン化
合物及びその薬理学的に許容可能な塩、これらを製造す
るための中間体、ならびにそれらの製造法に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】現在多くのウイルス性疾患に対しては薬
効面及び安全性の面から、満足のいく薬剤はなく、優れ
た抗ウイルス剤の開発が望まれている。従来、シクロア
ルキル環を有するピリミジン関連誘導体は次のようなも
のが知られている。特開平２−３０４０８８号公報に
は、カルボビル（Ｃａｒｂｏｖｉｒ）として周知の抗ウ
イルス剤の製造中間体として、ピリミジニルアミノ基で
置換されたシクロペンテンカルビノール化合物が開示さ
れている。特開平３−４７１６９号公報には、炭素環式
ヌクレオシドアナログの合成中間体としてシクロブチル
アミノ基を有するピリミジン誘導体が開示されている。
特開昭６０−１３０５７１号公報には、除草剤又は殺微
生物剤として有用な、シクロプロピルメチルアミノ基を
有するピリミジン誘導体が開示されている。しかしなが
ら、本発明に係わるピリミジン化合物のような構造を有
し、且つ、抗ウイルス作用を有するとした報告はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】現在ウイルス性疾患に
対しては満足のいく治療薬はなく、新たな抗ウイルス剤
の開発が望まれ、種々の研究がなされてきているのが現
状である。本発明の目的は、抗ウイルス剤として有用な
新規化合物を提供することにある。本発明の他の目的
は、該新規化合物を含有する抗ウイルス剤を提供するこ
とにある。また本発明の目的は、該新規化合物の製造法
を提供することにある。さらに本発明の目的は、該新規
化合物を製造するために有用な中間体を提供することに
ある。さらに本発明の目的は、該中間体の製造法を提供
することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係わる新規ピリミ
ジン化合物が優れた抗ウイルス作用を有し、又本化合物
の合成が容易であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、次の一般式［Ｉ］

【０００５】

【化２１】

【０００６】［式Ｉ中、Ｒ1 はＨ、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の
低級アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＨ、炭素数Ｃ1 〜
Ｃ4 のアルコキシ基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ6 のヒドロキシア
ルコキシ基又は−ＮＨ2 ；Ｒ2 はＨ、−ＮＨ2 又は−Ｎ
ＨＣＯＣＨ3 ；Ｒ3 は次の（ａ）〜（ｄ）から選ばれる
基

【０００７】

【化２２】

【０００８】（式中、Ｒ5 はＨ又は炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の
低級アルキル基；Ｒ6 及びＲ7 は同一又は異なって、そ
れぞれ炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基；Ｒ8 はＨ、
−ＯＨ、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のヒドロキシ低級アルキル基
又は−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 ；Ｒ9 はＨ、−ＯＨ、炭
素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の
ヒドロキシアルキル基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ
基、ビニル基、−Ｏ（ＣＨ2 ）ｋ−Ｒ（Ｒは芳香環基で
あって、当該芳香環基は環上に炭素数Ｃ1 〜Ｃ4の低級
アルキル基、ハロゲン原子及び炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のアル
コキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい。ｋは
0 〜4 の整数）、又は−（ＣＨ2 ）ｊ−Ｒ’（Ｒ’はベ
ンゾイルオキシ基又は芳香環基であって、当該芳香環基
は環上に炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基、ハロゲン
原子及び炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基から選ばれる
置換基を有していてもよい。ｊは0 〜4 の整数）；Ｒ10
はＨ、−ＯＨ又は炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基；あ
るいはＲ9 とＲ10とでメチレン基（＝ＣＨ2 ）又はそれ
らが結合する炭素原子と共にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を
形成してもよい；式（ｂ）及び（ｄ）において、シクロ
アルキル環は環内の任意の位置に二重結合を有していて
もよい；ｎは0 〜4 の整数、ｍは0 〜4 の整数を示
す）；Ｒ4 はＨ、ハロゲン原子、−ＮＨ2 、−ＣＮ、−
ＣＨＯ、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2 ＮＨ2 、
−ＣＯＮＨ2 又は−ＣＨ＝Ｎ−Ａ（Ａは−ＯＨ又は炭素
数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基）；但し、ｎ＝0 でＲ8
＝Ｈの場合を除く］で示されるピリミジン化合物又はそ
の薬理学的に許容可能な塩を提供する。

【０００９】本発明の前記一般式［Ｉ］中、Ｒ1 で示さ
れる炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基は直鎖状又は分枝鎖
状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、n-プロピ
ル、iso-プロピル、n-ブチル又はiso-ブチル基であり、
好ましくは、メチル又はエチル基であり、最も好ましく
はメチル基であり：ハロゲン原子としては、塩素、臭
素、フッ素又はヨウ素原子が挙げられ、最も好ましくは
塩素又はフッ素である：炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ
基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメト
キシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ又はn-
ブトキシ基であり、好ましくはメトキシ又はエトキシ基
であり、最も好ましくはメトキシ基であり：炭素数Ｃ1
〜Ｃ6 のヒドロキシアルコキシ基は、アルコキシ部分が
直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、またシクロアル
キル環を含んでいてもよい。例えば２−ヒドロキシエト
キシ、３−ヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブト
キシ又は１−ヒドロキシメチルシクロブチル−１−メト
キシ基が挙げられる。

【００１０】Ｒ4 で示されるハロゲン原子としては、塩
素、臭素、フッ素又はヨウ素原子が挙げられる。

【００１１】Ｒ5 で示される炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級ア
ルキル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例え
ばメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチ
ル又はiso-ブチル基が挙げられる。

【００１２】Ｒ6 又はＲ7 で示される炭素数Ｃ1 〜Ｃ4
の低級アルキル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよ
く、例えばメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピ
ル、n-ブチル又はiso-ブチル基が挙げられ、好ましくは
メチル、エチル又はプロピル基であり、最も好ましくは
メチル又はエチル基である。

【００１３】Ｒ8 で示される炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のヒドロ
キシ低級アルキル基は、アルキル部分が直鎖状又は分枝
鎖状のいずれでもよく、例えばヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチ
ル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、
３−ヒドロキシプロピル又は４−ヒドロキシブチル基が
挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル又は２−
ヒドロキシエチル基であり、最も好ましくはヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシエチ
ル基である。

【００１４】Ｒ9 で示される炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級ア
ルキル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例え
ばメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチ
ル又はiso-ブチル基が挙げられ、好ましくはメチル、エ
チル、n-プロピル又はiso-プロピル基であり、最も好ま
しくはn-プロピル又はiso-プロピル基であり：炭素数Ｃ
1 〜Ｃ4 のヒドロキシアルキル基は、アルキル部分が直
鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル又は４−ヒドロキシブチル
基が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル、１−ヒド
ロキシエチル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキ
シプロピル基であり、最も好ましくはヒドロキシメチル
基であり：炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基は直鎖状又
は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシ、エトキ
シ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ又はn-ブトキシ基が
挙げられ、好ましくはメトキシ又はエトキシ基であり、
最も好ましくはメトキシ基である。

【００１５】Ｒ9 で示される−Ｏ（ＣＨ2 ）ｋ−Ｒ中の
Ｒは芳香環基であって、当該芳香環基は環上に置換基を
有していてもよい。該置換基としての炭素数Ｃ1 〜Ｃ4
低級アルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよ
く、例えばメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピ
ル、n-ブチル又はiso-ブチル基が挙げられ、好ましくは
メチル、エチル、n-プロピル又はiso-プロピル基であ
り、最も好ましくはメチル基であり：ハロゲン原子とし
ては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子が挙げられ、最
も好ましくは塩素又はフッ素である：炭素数Ｃ1 〜Ｃ4
のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロ
ポキシ、iso-プロポキシ又はn-ブトキシ基が挙げられ、
好ましくはメトキシ又はエトキシ基であり、最も好まし
くはメトキシ基である。

【００１６】Ｒ9 で示される−（ＣＨ2 ）ｊ−Ｒ’中の
Ｒ’が芳香環基である場合、当該芳香環基は環上に置換
基を有していてもよい。該置換基としての炭素数Ｃ1 〜
Ｃ4低級アルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれで
もよく、例えばメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロ
ピル、n-ブチル又はiso-ブチル基が挙げられ、好ましく
はメチル、エチル、プロピル又はiso-プロピル基であ
り、最も好ましくはメチル基であり：ハロゲン原子とし
ては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子が挙げられ、最
も好ましくは塩素又はフッ素である：炭素数Ｃ1 〜Ｃ4
のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロ
ポキシ、iso-プロポキシ又はn-ブトキシ基が挙げられ、
好ましくはメトキシ又はエトキシ基であり、最も好まし
くはメトキシ基である。Ｒ又はＲ’で示される芳香環基
としてはフェニル基等が挙げられる。

【００１７】Ｒ10で示される炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコ
キシ基は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例え
ばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ
又はn-ブトキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ又は
エトキシ基である。

【００１８】Ａで示される炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アル
キル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば
メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル
又はiso-ブチル基が挙げられる。

【００１９】本発明の前記一般式［Ｉ］で示される化合
物は更に適当な酸との反応により、所望に応じて薬理学
的に許容可能な塩に変換することも、又、生成した塩か
ら塩基を遊離させることも出来る。本発明の前記一般式
［Ｉ］で示される化合物の薬理学的に許容可能な酸付加
塩を形成する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低
級アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなア
リールスルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエ
ン酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸等の有機酸が
挙げられ、造塩反応は常法により容易に行うことが出来
る。

【００２０】一般式［Ｉ］における各置換基は次のもの
が好ましい。Ｒ3 は式（ａ）又は（ｂ）で示される基、
Ｒ4 はＨ、ハロゲン原子、−ＮＨ2 、−ＣＮ、−ＣＨ
Ｏ、ＣＨ2 ＯＨ又は−ＣＨ＝ＮＯＨ、Ｒ8 は−ＯＨ、炭
素数Ｃ1 〜Ｃ4 のヒドロキシ（低級）アルキル基又は−
ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 、Ｒ9 はＨ、−ＯＨ、炭素数Ｃ
1 〜Ｃ4 の低級アルキル基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコ
キシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のヒドロキシアルキル基、−Ｏ（Ｃ
Ｈ2 ）ｋ−Ｒ（Ｒは置換基を有していてもよいフェニル
基、ｋは０〜４の整数）、又は−（ＣＨ2）ｊ−Ｒ’
（Ｒ’は置換基を有していてもよいフェニル基、ｊは０
〜４の整数）、Ｒ10はＨ又は炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコ
キシ基、ｎは１〜４の整数（より好ましくは１又は
２）、ｍは０〜３の整数（より好ましくは１又は２）。
一般式［Ｉ］で示される化合物の中でも特に、Ｒ5 が
Ｈ、Ｒ8 がヒドロキシメチル基、ｎが１、ｍが１又は２
の化合物は優れた抗ウイルス作用を有し、好ましい化合
物である。

【００２１】本発明の前記一般式［Ｉ］で示される新規
ピリミジン化合物は種々の方法により製造することが出
来る。例えば、以下の方法に従って製造することができ
る。

【００２２】

【化２３】

【００２３】式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記と同
意義を示し、式[III] の化合物は次の式[III_-I] 〜[III
_-IV ]

【００２４】

【化２４】

【００２５】（式中Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及び
Ｒ10は前記と同意義を表す）のいずれかから選ばれる。

【００２６】

【化２５】

【００２７】

【化２６】

【００２８】

【化２７】

【００２９】

【化２８】

【００３０】

【化２９】

【００３１】

【化３０】

【００３２】

【化３１】

【００３３】

【化３２】

【００３４】

【化３３】

【００３５】

【化３４】

【００３６】

【化３５】

【００３７】

【化３６】

【００３８】上記各式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は
前記と同意義を示し、ＸはＢｒ，Ｃｌ，Ｉ又はＦ原子の
ようなハロゲン原子を示し、Ｒ13はジアルキルアセター
ル又は環状アセタールのようなカルボニル基の保護基を
示す。

【００３９】Ａ法は、本発明の化合物［Ｉ］を製造する
方法である。Ａ法は、一般式［II］を有するピリミジン
化合物に一般式［III _-I] 、［III _-II ] 又は［III
_-III］のアミン化合物、または一般式［III _-IV ］のア
ルコール化合物を、無溶媒あるいは溶媒中、縮合剤の存
在下で反応させることにより［Ｉ］を製造することがで
きる。

【００４０】本製造方法において縮合反応に使用される
有機溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるもの
でもよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロホルム等の無極性溶媒が挙げられる。反応は冷却下
から溶媒の沸点までの範囲で行われる。反応時間は１〜
７時間である。

【００４１】縮合剤としては、脱ハロゲン化水素剤（脱
酸剤）である塩基が使用でき、例えば、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ピリジン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等
が挙げられる。

【００４２】Ｂ法は、前記一般式［Ｉ］で示される化合
物の内、Ｒ4 がアミノ基である化合物［Ｉc ］を製造す
る方法である。第一工程として、一般式［Ｉa ］を有す
るピリミジン化合物、ｐ−クロロアニリン及び亜硝酸ナ
トリウムの混合物を塩酸等の酸性水溶液中、０℃付近で
ジアゾカップリング反応させることにより一般式［Ｉb
］で表されるピリミジン環の５位へｐ−クロロフェニ
ルアゾ基を導入した化合物を製造し、第二工程として、
一般式［Ｉb ］で示されるジアゾ化合物を亜鉛−酢酸を
用いる還元反応等の常法で［Ｉc ］を製造することがで
きる。

【００４３】Ｃ法は、一般式［Ｉａ］又は［Ｉe ］で示
されるピリミジン化合物にハロゲン化剤を反応させるこ
とにより、ピリミジン環の５位にハロゲンを有する化合
物［Ｉd ］又は［Ｉf ］を製造する方法である。

【００４４】反応方法としては、一般式［Ｉa ］又は
［Ｉe ］で示されるピリミジン化合物を溶媒中でハロゲ
ン化剤と反応させる。本製造方法において使用されるハ
ロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロ
スクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド，Ｎ−ヨー
ドスクシンイミド等を用いることが出来る。

【００４５】本製造方法において使用される溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢
酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン系溶媒、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、エチルエーテ
ル、iso-プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及び
ジオキサン等の非プロトン性無極性溶媒等が挙げられ
る。反応は冷却下から溶媒の沸点までの範囲で行われ
る。

【００４６】Ｄ法は、前記一般式［Ｉh ］、［Ｉi ］又
は［Ｉj ］で示される化合物を製造する方法である。Ｄ
法は、一般式［Ｉb ］又は［Ｉg ］を有するピリミジン
化合物を還元することにより、脱ハロゲン化反応とジア
ゾニウム塩の還元反応を同時又は別個に行い一般式［Ｉ
h ］、［Ｉi ］又は［Ｉj ］で示されるピリミジン化合
物を製造することができる。本製造方法において使用さ
れる還元剤としては、水酸化パラジウムがよく、常法に
より処理することが出来る。

【００４７】Ｅ法は、前記一般式［Ｉl ］で示される化
合物を製造する方法である。一般式［Ｉk ］で示される
２, ５, ６−置換−４−（１−ヒドロキシメチル−３，
３−ジアルキルアセタール（又は環状アルキルアセター
ル）シクロアルキルメチルアミノ）ピリミジン化合物
を、常法の酸処理することにより一般式［Ｉl］で示さ
れるピリミジン化合物を製造することができる。本製造
方法において使用される酸は塩酸、硫酸、リン酸等の無
機酸、又はギ酸、シュウ酸、酢酸等の有機酸の単独また
は混合酸である。

【００４８】Ｆ法は、前記一般式［Ｉn ］で示される化
合物を製造する方法である。一般式［Ｉm ］を有するピ
リミジン化合物を還元することにより一般式［Ｉn］で
示されるピリミジン化合物を製造することができる。本
製造方法において使用される還元剤としては、カルボニ
ル基を還元できる還元剤であれば何れでも良く、常法に
より還元し、処理することが出来る。

【００４９】Ｇ法は、前記一般式［Ｉp ］で示される化
合物を製造する方法である。一般式［Ｉo ］を有するピ
リミジン化合物を酸化することにより一般式［Ｉp］で
示されるピリミジン化合物を製造することができる。本
製造方法において使用される酸化剤としては、四酸化オ
スミウム、又は四酸化オスミウムと共酸化剤の併用によ
っても酸化できるが、好ましくは四酸化オスミウム酸化
がよく、常法により処理することが出来る。

【００５０】Ｈ法は、前記一般式［Ｉr ］で示される化
合物を製造する方法である。一般式［Ｉq ］を有するピ
リミジン化合物を還元することにより一般式［Ｉr］で
示されるピリミジン化合物を製造することができる。本
製造方法において使用される還元剤としては、ホルミル
基を還元できる還元剤であれば何れでも良く、常法によ
り還元し、処理することが出来る。

【００５１】Ｉ法は、前記一般式［Ｉs ］で示される化
合物を製造する方法である。一般式［Ｉq ］を有するピ
リミジン化合物を溶媒中、又は無溶媒でヒドロキシルア
ミンと反応させることにより一般式［Ｉs ］で示される
ピリミジン化合物を製造することができる。

【００５２】本製造方法において縮合反応に使用される
有機溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるもの
でもよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロホルム等の無極性溶媒が挙げられる。反応は室温か
ら溶媒の沸点までの範囲で行われる。

【００５３】Ｊ法は、一般式［Ｉt ］で示される化合物
の製造法である。一般式［Ｉ］中、Ｒ4 が−ＣＨ＝ＮＯ
Ｈ基である化合物を脱水剤の存在下、脱水反応させ、一
般式［Ｉt ］で示されるピリミジン化合物を製造するこ
とができる。

【００５４】本製造法において、使用される脱水剤とし
ては無水酢酸、無水酢酸−酢酸ナトリウム、塩化チオニ
ル、五酸化リン、五塩化リン及び塩化ベンゾイル等が挙
げられる。

【００５５】中間体の合成 本製造法において中間体として用いられる前記一般式
［III _-I],［III _-II ],［III _-III] 及び［III _-IV ］
で示される化合物の一部は、［III _-I] は米国特許第
2,618,658号明細書に、［III _-II ] はBull,soc,Chim,F
rance, 1965,204に、［III _-III] 英国特許第1,169,027
号明細書に、［III _-IV ］はZhur,Obshchei,Khim, 23,
1994(1953) 等で公知な化合物であり文献記載の方法に
より製造することができる。

【００５６】又、中間体である前記一般式［III _-II ］
で示される化合物のうち、一般式［III _-II ']

【００５７】

【化３７】

【００５８】［式中、ｍ’は１〜４の整数を示し、Ｒ5
、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びｎは前記と同意義を表す。式
中のシクロアルキル環は環内の任意の位置に二重結合を
有していてもよい。但し、Ｒ5 、Ｒ9 、Ｒ10の何れもが
水素原子、Ｒ8 がヒドロキシメチル、ｍ’が１〜４の整
数、ｎが1 、シクロアルキル環が飽和環である場合、及
びｎ＝0 でＲ8 ＝Ｈの場合を除く］で示されるアミン化
合物は新規化合物であり、下記の方法により製造するこ
とができる。

【００５９】中間体である式［III _-II ］で示されるア
ミン化合物は以下の方法に従って製造することができ
る。

【００６０】

【化３８】

【００６１】

【化３９】

【００６２】

【化４０】

【００６３】

【化４１】

【００６４】

【化４２】

【００６５】

【化４３】

【００６６】

【化４４】

【００６７】

【化４５】

【００６８】上記各式中、Ｒ5 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｘ
及びｍは前記と同意義を表し、Ｒ11はアルキル基、好ま
しくはメチル基、エチル基のような炭素数Ｃ１〜Ｃ４の
アルキル基を表し、Ｒ12はアルキル基、好ましくはメチ
ル基、エチル基のような炭素数Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基
又はベンジル基を表し、Ｒ14はベンゾイル基のようなア
シル基を表し、Ｒ15はＨ又は炭素数Ｃ１〜Ｃ３のアルキ
ル基を表す。式［III _{-I I} e]においてＲ5 は炭素数Ｃ１
〜Ｃ４のアルキル基を示す。

【００６９】Ｋ法は、前記一般式［III _-II a ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。 第一工程；ジアルキルマロネートをβ−置換−α, ω−
ジハロゲン化アルキルとアルコラートの存在下、閉環反
応に付し、３−置換−１, １−ジカルボン酸ジアルキル
エステルシクロアルカンとし、 第二工程；３−置換−１, １−ジカルボン酸ジアルキル
エステルシクロアルカンをアルカリ存在下、選択的加水
分解し、３−置換−１−カルボン酸−１−シクロアルキ
ルカルボン酸アルキルエステルとし、 第三工程；３−置換−１−カルボン酸−１−シクロアル
キルカルボン酸アルキルエステルを無極性溶媒中、塩基
の存在下、クロル炭酸エチルと反応させ、更に、アンモ
ニア又はアミン類と反応させ、３−置換−１−カルボキ
シアミド−１−シクロアルキルカルボン酸アルキルエス
テルとし、 第四工程；得られた３−置換−１−カルボキシアミド−
１−シクロアルキルカルボン酸アルキルエステルを常法
により還元し、一般式［III _-II a ］で示される３−置
換−１−ヒドロキシメチル−１−シクロアルキルメチル
アミン化合物を製造することができる。

【００７０】反応方法としては、第一工程で用いられる
アルコラートとしてはナトリウムメチラート、ナトリウ
ムエチラート、カリウム−tert−ブチラート等が挙げら
れ、反応温度は冷却下から溶媒の沸点までの範囲でよ
く、反応時間は１時間から５時間の範囲である。第二工
程で使用されるアルカリとしては水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウム等の水溶液又は水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムの含水アルコール溶液が挙げられる。反応温度は
冷時から溶媒の沸点までの範囲でよく、好ましくは室温
であり、反応時間は１時間から７２時間の範囲である。
第三工程で使用される無極性溶媒としてはベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロホルム等の無極性溶媒が挙げ
られ、塩基としてはトリエチルアミン、ジメチルアニリ
ン等が挙げられる。反応温度は−１０℃から溶媒の沸点
までの範囲でよい。第四工程で使用される還元剤として
はＬｉＡｌＨ4 が挙げられ、常法により還元し、処理す
ることができる。例えば、反応溶媒としては、テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、ピリジン等
が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の沸点までの範
囲でよく、反応時間は１〜５時間の範囲である。

【００７１】Ｌ法は、前記一般式［III _-II a ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。 第一工程；３−置換−１−カルボン酸−１−シクロアル
キルカルボン酸アルキルエステルを無極性溶媒中又は無
溶媒で、ハロゲノアシル化剤と反応させ、これに、塩基
の存在下、アンモニア又はアミン類を反応させ、３−置
換−１−カルボキシアミド−１−シクロアルキルカルボ
ン酸アルキルエステルとし、 第二工程；得られた３−置換−１−カルボキシアミド−
１−シクロアルキルカルボン酸アルキルエステルを常法
により還元することにより一般式［III _-II a］で示さ
れる３−置換−１−ヒドロキシメチル−１−シクロアル
キルメチルアミン化合物を製造することができる。

【００７２】第一工程で使用される溶媒としてはベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロホルム等の無極性溶媒
が挙げられ、ハロゲノアシル化剤としては、塩化チオニ
ル、オキシ塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、塩基と
してはトリエチルアミン、ジメチルアニリン等が挙げら
れる。反応は−１０℃から溶媒の沸点までの範囲で行わ
れる。第二工程で使用される還元剤としてはＬｉＡｌＨ
4 が挙げられ、常法により還元し、処理することができ
る。反応溶媒及び反応条件についてはＫ法の第四工程を
参照すればよい。

【００７３】Ｍ法は、前記一般式［III _-II b ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。 第一工程；シアノ酢酸アルキルをβ−置換−α, ω−ジ
ハロゲン化アルキルとアルコラートの存在下、閉環反応
に付し、３−置換−１−シアノ−１−シクロアルキルカ
ルボン酸アルキルエステルとし、 第二工程；得られた３−置換−１−シアノ−１−シクロ
アルキルカルボン酸アルキルエステルを常法により還元
し、一般式［III _-II b ］で示される３−置換−１−ヒ
ドロキシメチル−１−メチルアミンシクロアルキル化合
物を製造することができる。

【００７４】第一工程で用いられるアルコラートとして
はナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリ
ウム−tert−ブチラート等が挙げられ、反応温度は冷却
下から溶媒の沸点までの範囲でよく、反応時間は１時間
から５時間の範囲である。第二工程で使用される還元剤
としてはＬｉＡｌＨ4 、Ｂ2 Ｈ6 、Ｎa ＢＨ4 等が挙げ
られ、触媒は、ルイス酸として塩化アルミニウム、又は
遷移金属塩として塩化コバルト等を用い、何れも常法に
より還元し、処理することができる。例えば、触媒は
０．１〜１．５当量の範囲で使用することができる。反
応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、ジオキサン等が挙げられる。反応温度は冷却下から
溶媒の沸点までの範囲でよく、反応時間は１〜５時間の
範囲である。

【００７５】Ｎ法は、前記一般式［III _-II c ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。 第一工程；３−置換−１−シアノ−１−シクロアルキル
カルボン酸アルキルエステルに水素化アルカリ金属とジ
メチルスルホキシドを無水溶媒中で反応させ、３−置換
−１−シアノ−１−シクロアルキルメチルスルフィニル
メチルカルボニル化合物とし、 第二工程；得られた３−置換−１−シアノ−１−シクロ
アルキルメチルスルフィニルメチルカルボニル化合物を
溶媒中、金属アマルガムで還元し、３−置換−１−シア
ノ−１−シクロアルキルアセチル化合物とし、 第三工程；得られた３−置換−１−シアノ−１−シクロ
アルキルアセチル化合物を常法により還元し、一般式
［III _-II c ］で示される３−置換−１−（α−アルキ
ル）ヒドロキシメチル−１−シクロアルキルメチルアミ
ノ化合物を製造することができる。

【００７６】第一工程で用いられる水素化アルカリ金属
としては水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げら
れ、無水溶媒としてはテトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が
挙げられる。反応温度は１０〜５０℃の範囲でよく、反
応時間は０．５〜３時間の範囲である。第二工程で使用
される無水溶媒としてはテトラヒドロフラン、エチルエ
ーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン等が挙げ
られる。使用される金属アマルガムとしては、アルミニ
ウムアマルガム等が挙げられる。反応温度は室温から８
０℃の範囲でよく、反応時間は１〜５時間の範囲であ
る。第三工程で使用される還元剤としては、ＬｉＡｌＨ
4 等が挙げられ、常法により還元し、処理することがで
きる。反応溶媒及び反応条件についてはＫ法の第四工程
を参照すればよい。

【００７７】Ｐ法は、前記一般式［III _-II d ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。 第一工程；１−アシルオキシメチル−３−メチレンシク
ロアルキルを無水無極性溶媒中、過酸化物と反応させ、
１−アシルオキシメチル−３−シクロアルキルメチレン
オキサイドとし、 第二工程；得られた１−アシルオキシメチル−３−シク
ロアルキルメチレンオキサイドに飽和アルコール性アン
モニアを反応させ、一般式［III_-II d ］で示される１
−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−３−シクロアル
キルメチルアミン化合物を製造することができる。

【００７８】第一工程の出発物質である１−アシルオキ
シメチル−３−メチレンシクロアルキルは、次のように
して製造することができる。１−エトキシカルボニル−
３−メチレンシクロブタンを還元して１−ヒドロキシメ
チル−３−メチレンシクロブタンとし、これを塩基の存
在下、アシルハライドと反応させて水酸基を保護し、１
−アシルオキシメチル−３−メチレンシクロアルキルが
得られる。

【００７９】第一工程で用いられる無水無極性溶媒とし
てはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン等が挙げら
れ、過酸化物としては過安息香酸、メタクロロ過安息香
酸等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点まで
の範囲でよく、反応時間は０．５〜１２時間の範囲であ
る。第二工程で用いられる飽和アルコール性アンモニア
としては、飽和アンモニア−メタノール溶液等が挙げら
れ、反応は当該溶液中で行うことができる。反応温度は
冷却下から溶媒の沸点の範囲でよく、反応時間は０．５
〜５時間の範囲である。

【００８０】Ｑ法は、前記一般式［III _-II e ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。１，３−置換−１−
シクロアルキルメチルアミン化合物を溶媒中、ＮａＢＨ
3ＣＮ、Ｎa ＢＨ4 等の還元剤の存在下、ホルムアルデ
ヒド又はアルキルアルデヒドと反応させるアミノの還元
的アルキル化反応により、一般式［III _-II e ］で示さ
れる化合物を製造することができる。本製造方法におい
て縮合反応に使用される有機溶媒としては、反応を阻害
しない限りいかなるものでもよく、例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等
のアルコール系溶媒が挙げられる。反応温度は冷却下か
ら溶媒の沸点までの範囲でよく、反応時間は１〜２０時
間の範囲である。

【００８１】Ｒ法は、前記一般式［III _-II e ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。１，３−置換−１−
シクロアルキルメチルアミン化合物に溶媒中、脱ハロゲ
ン化水素剤として塩基の存在下、ハロゲン化アルキルを
反応させることにより、一般式［III _-II e ］で示され
る３−置換−シクロアルキル−１−（Ｎ−アルキル）メ
チルアミン化合物を製造することができる。

【００８２】本製造方法において縮合反応に使用される
有機溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるもの
でもよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、アセ
トン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、
あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、四塩化炭素、エチルエーテル、is
o-プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジオキ
サン等の非プロトン性無極性溶媒等が挙げられる。脱ハ
ロゲン化水素剤として使用される塩基としては、例え
ば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン
等が挙げられる。反応は冷却下から溶媒の沸点までの範
囲で行われる。反応時間は１〜２４時間の範囲である。

【００８３】Ｓ法は、前記一般式［III _-II f ］で示さ
れる化合物を製造する方法である。 第一工程；３−置換−１−アルコキシカルボニル−１−
シクロアルキルカルボン酸を乾燥無極性溶媒に溶解し、
塩基の存在下、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）と
加熱反応し（クルチウス転位）、次いで式： Ｒ12ＯＨ で示されるアルコール（アルキルアルコール又はベンジ
ルアルコール）と加熱反応し、３−置換−１−アルコキ
シカルボニル−１−シクロアルキルアルコキシ（又はベ
ンジルオキシ）カルバメートとし、 第二工程；３−置換−１−アルコキシカルボニル−１−
シクロアルキルアルコキシ（又はベンジルオキシ）カル
バメートのアルコキシカルボニル基を還元することによ
り３−置換−１−ヒドロキシメチル−１−シクロアルキ
ルアルコキシ（又はベンジルオキシ）カルバメートと
し、 第三工程；３−置換−１−ヒドロキシメチル−１−シク
ロアルキルアルコキシ（又はベンジルオキシ）カルバメ
ートを加水素分解又は酸分解により、一般式［III _-II
f ］で示される３−置換−１−ヒドロキシメチル−１−
シクロアルキルアミン化合物を製造することができる。

【００８４】第一工程で用いられる無極性溶媒としては
ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルエーテル、iso-
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジオキサ
ン等が挙げられ、塩基としてはトリエチルアミン、ジメ
チルアニリン等が挙げられる。加熱反応は溶媒の沸点ま
での範囲で実施でき、反応時間は１〜１５時間の範囲で
ある。第二工程で用いられる還元剤としてはＬｉＡｌＨ
4 、ＬｉＢＨ4 等が挙げられ、常法により還元し、処理
することができる。例えば、反応溶媒としては、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン等が挙げら
れる。反応温度は冷却下から溶媒の沸点までの範囲でよ
く、反応時間は０．５〜５時間の範囲である。第三工程
で用いられる加水素分解法としては、パラジウム触媒を
用い、常圧で水素添加する方法が挙げられる。反応溶媒
は、メタノール、エタノール、プロパノール等が挙げら
れ、反応温度は室温から溶媒の沸点までの範囲で行われ
る。パラジウム触媒としては水酸化パラジウム、塩化パ
ラジウム等が挙げられ、０．０５〜１当量で使用するこ
とができる。反応時間は１〜５時間の範囲である。酸分
解法で用いられる酸としては、ヨウ化ホスホニウム、酢
酸、酢酸中臭化水素又は塩化水素の混酸等が挙げられ
る。反応溶媒は、水、アルコール等が挙げられ、反応温
度は室温から溶媒の沸点までの範囲で行われる。反応時
間は１〜５時間の範囲である。

【００８５】

【発明の効果】本発明の新規ピリミジン化合物は抗ウイ
ルス効果を示し、種々のウイルス性疾患の予防及び／又
は治療剤、特に抗インフルエンザ剤として有用である。

【００８６】本発明の前記一般式［Ｉ］で示される新規
ピリミジン化合物、及びその薬理学的に許容可能な塩
は、抗ウイルス活性を有し、抗ウイルス剤として期待さ
れる。ウイルスの例を挙げるとインフルエンザウイルス
Ａ及びＢ型、ロータウイルス、ＨＩＶ（Human Immunode
ficiency Virus）を含むレトロウイルス、単純ヘルペス
ウイルス、サイトメガロウイルス、ＶＺＶ(Varicella-Z
oster Virus)、ＥＢＶ（Epstein-barr Virus）、肝炎ウ
イルスなどがある。

【００８７】本発明化合物は、適当な製剤用担体と混合
して調製した抗ウイルス剤組成物として投与される。投
与形態としては、経口、非経口のいずれにおいても投与
できる。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤、カ
プセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤及びシロップ剤
等が挙げられ、非経口投与剤の剤型としては、例えば、
注射剤及び坐剤等が挙げられる。これらの製剤の調製に
は薬理学的、製剤学的に許容可能な添加物を加えること
ができ、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑
沢剤、コーティング剤及び色素等が用いられる。

【００８８】経口剤においては、賦形剤としては、ブド
ウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロ
ース等が、崩壊剤、崩壊補助剤としては、カルボキシメ
チルセルロース、デンプン、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム等が、結合剤としては、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ゼラチン等が、滑沢剤としては、ステア
リン酸マグネシウム、タルク等が、コーティング剤とし
ては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、酸
化チタン等が、又、注射剤においては、溶解剤ないし溶
解補助剤としては、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピ
レングリコール等が、等張化剤としては、ブドウ糖、塩
化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が、ｐ
Ｈ調製剤としては、無機酸、有機酸又は無機塩基、有機
塩基等の慣用の製剤用成分が使用される。

【００８９】本発明化合物の治療患者への投与量は、投
与する患者の症状、年令、投与方法によって異なるが、
通常０. １ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。

【００９０】本発明の抗ウイルス剤組成物中における本
発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく変
動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物
全量に対し０. ０１〜９０重量％、好ましくは０. ０１
〜２０重量％、特に好ましくは０. １〜１０重量％であ
る。

【００９１】以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて
本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの例
の特定の細部に限定されるものではない。

【００９２】

【実施例】Ａ 法 実施例−１ Ａ法−１ ２−アミノ−６−クロロ−４−［（３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピリミジン（化合
物番号−２０） ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルアミン
２. ５ｇ（０．０２４３ｍｏｌ）および２−アミノ−
４，６−ジクロロピリミジン ４. ０ｇ（０．０２４３
ｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌに溶解し、トリエチル
アミン ５ｍｌを加え一昼夜還流した後、溶媒を減圧留
去し、残留物を水洗し、乾燥後、クロロホルム−メタノ
ールから再結晶すると無色プリズム状晶３. ９６ｇ（７
０. ７％）を得た。ｍｐ２０３−２０７℃（クロロホル
ム−メタノール）

【００９３】実施例−２ Ａ法−２ ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−１−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン
（化合物番号−３５） １−ヒドロキシメチル−１−シクロブチルメチルアミン
５. ７５ｇ（０. ０５ｍｏｌ）、２−アミノ−４，６
−ジクロロピリミジン ８. ２０ｇ（０. ０５ｍｏ
ｌ）、エタノール２００ｍｌおよびトリエチルアミン
２０ｍｌの混合物を一昼夜還流した後、溶媒を減圧留去
し、残留物を水洗し、乾燥後、アセトンから再結晶する
と無色プリズム状晶１１. ２ｇ（９２. ３％）を得た。
ｍｐ１９２−１９４℃（アセトン）

【００９４】実施例−３ Ａ法−３ ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（３−ヒドロキシメ
チル−３−オキセタニル）メチル］アミノ〕ピリミジン
（化合物番号−２６） ３−アミノメチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン
１. １７ｇ（０. ０１ｍｏｌ）、２−アミノ−４，６−
ジクロロピリミジン １. ６４ｇ（０. ０１ｍｏｌ）、
エタノール４０ｍｌおよびトリエチルアミン ４ｍｌの
混合物を一昼夜還流した後、溶媒を減圧留去し、残留物
に酢酸エチルを加え水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム精
製（クロロホルム：メタノール＝ ２０：１、後１０：
１）すると無色プリズム状晶０.８ｇ（３２. ８％）を
得た。ｍｐ１８５−１８６℃（アセトン）

【００９５】実施例−４ Ａ法−４ ２−アミノ−６−クロロ−４−［（１−ヒドロキシメチ
ル−１−シクロブチル）メトキシ］ピリミジン（化合物
番号−９５） ６０％水素化ナトリウム ０. ４ｇ（０. ０１ｍｏｌ）
を乾燥ジオキサン ４０ｍｌに懸濁し、これに乾燥ジオ
キサン ４０ｍｌに溶解したジヒドロキシメチルシクロ
ブタン １. １６ｇ（０. ０１ｍｏｌ）を滴下し６０−
７０℃で３０分間攪拌した後、２−アミノ−４，６−ジ
クロロピリミジン １. ６４ｇ（０. ０１ｍｏｌ）を加
え３時間還流後ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去し、残留
物をシリカゲルカラム精製（クロロホルム：メタノール
＝ ５０：１）すると白色結晶１. ２４ｇ（５０. ８
％）を得た。ｍｐ１２５−１２７℃（アセトン）

【００９６】実施例−５ Ａ法−５ ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（３−（２−フェニ
ルエチル）−１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチ
ル）メチル］アミノ〕−５−ホルミルピリミジン（化合
物番号−７１） １−ヒドロキシメチル−３−（２−フェニルエチル）−
１−シクロブチルメチルアミン ３. ５１ｇ（０. ０１
６ｍｏｌ）をエタノール６０ｍｌに溶解し、２−アミノ
−４，６−ジクロロ−５−ホルミルピリミジン３. ０７
ｇ（０. ０１６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン６ｍｌ
を加え、２時間還流後、溶媒を減圧留去し、残留物にク
ロロホルムを加え水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム精製
（クロロホルム、後クロロホルム：メタノール＝ １０
０：１）すると淡黄色結晶２. ４ｇ（４０. ０％）を得
た。ｍｐ１３０−１３７℃（エーテル）

【００９７】実施例−６ Ａ法−６ ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［１−ヒドロキシメチ
ル−１−（２−シクロペンテニル）メチル］アミノ〕ピ
リミジン（化合物番号−５０） マロン酸ジエチル１２１. ５ｍｌ（０. ８ｍｏｌ）とシ
ス−１，４−ジクロロ−２−ブテン４４. ３ｍｌ（０.
４ｍｏｌ）をJanal. Org．Chem．,Vol. 27,2395(1962)
に記載の方法と同様に反応させ、ジエステル体の混合物
Ａ−４６. ０ｇ（５４. １％）を得た。ジエステル体の
混合物Ａ２５. ５ｇ（０. １２ｍｏｌ）に、９０％エタ
ノールに溶解した水酸化カリウム７. ９ｇ（０. １２ｍ
ｏｌ）を加え室温で２日間加水分解し、溶媒を減圧留去
した後、塩酸酸性としエーテル抽出するとモノエステル
体Ｂ−１７. ４ｇ（７８. ８％）を得た。モノエステル
体Ｂ１７. ４ｇ（０. ０９５ｍｏｌ）に氷冷下トリエチ
ルアミン１３. ２ｍｌ（０. ０９５ｍｏｌ）、クロロ炭
酸エチル９. １ｍｌ（０. ０９５ｍｏｌ）を加えアンモ
ニアガスと１５分間反応させることによりアミドエステ
ル体Ｃ−１４. ２ｇ（８１. ８％）を得た。アミドエス
テル体Ｃ−３. ６６ｇ（０. ０２ｍｏｌ）を乾燥テトラ
ヒドロフランに溶解し、ＬｉＡｌＨ4 ２. ２８ｇ
（０. ０６ｍｏｌ）で還元することによりアミノアルコ
ール体の混合物Ｄ−２. ４３ｇ（９５. ５％）を得た。
アミノアルコール体Ｄ−１. ２７ｇ（０. ０１ｍｏｌ）
に２−アミノ−４、６−ジクロロピリミジン １. ６４
ｇ（０. ０１ｍｏｌ）、エタノール４０ｍｌおよびトリ
エチルアミン ２. １ｍｌを加え一昼夜還流した後、溶
媒を減圧留去し残留物に酢酸エチルを加え熱時ろ過し、
ろ液の溶媒を減圧留去し残留物をシリカゲルカラム精製
（クロロホルム：メタノール＝５０：１）単離し、目的
物（化合物番号−５０）の無色プリズム状晶０. ８６ｇ
（３３. ８％）を得た。ｍｐ２０１−２０３℃（アセト
ン）

【００９８】実施例−７ Ａ法−７ ２−アミノ−６−クロロ−４−｛〔１−ヒドロキシメチ
ル−１−［２−（１−ヒドロキシエチル）シクロプロピ
ル］メチル〕アミノ｝ピリミジン（化合物番号−３４）
及び２−アミノ−６−クロロ−４−〔［１−ヒドロキシ
メチル−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）メチ
ル］アミノ〕ピリミジン（化合物番号−５１） 実施例−６で得たアミドエステル体の混合物Ｃ−３. ６
６ｇ（０. ０２ｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌに溶
解しジクロロメタン４０ｍｌに溶解したメタクロロ過安
息香酸４. ３１ｇ（０. ０２ｍｏｌ）を加え室温で３日
間撹拌し、常法により処理することによりエポキシ体Ｅ
を得た。これを精製することなしに乾燥テトラヒドロフ
ランを溶媒として用いＬｉＡｌＨ4 ２. ２８ｇ（０. ０
６ｍｏｌ）で還元するとアミノジオール体の混合物Ｆ−
２. １ｇ（７２. ４％）を得た。アミノジオール体Ｆ−
２. ０３ｇ（０. ０１４ｍｏｌ）に２−アミノ−４，６
−ジクロロピリミジン ２. ３ｇ（０. ０１４ｍｏ
ｌ）、エタノール５５ｍｌおよびトリエチルアミン
５. ５ｍｌを加え一昼夜還流した後、溶媒を減圧留去し
残留物にクロロホルムを加え不溶物をろ過し、ろ液をシ
リカゲルカラム精製（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）した。フラクション５２〜７１に目的物（化合
物番号−３４）、ｍｐ１６９−１７１℃（アセトン）の
無色プリズム状晶０. ８２ｇ（２１. ５％）を得た。ま
たフラクション９０〜１３２に目的物（化合物番号−５
１）、ｍｐ１８８−１９０℃（アセトン）の無色プリズ
ム状晶、０.２６ｇ（６. ８％）を得た。

【００９９】実施例−８ Ａ法−８ ２−アミノ−６−クロロ−４−［（３−ベンゾイルオキ
シメチル−１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）メトキ
シ］ピリミジン（化合物番号−９１）及び２−アミノ−
６−クロロ−４−［（３−ヒドロキシメチル−１−ヒド
ロキシ−１−シクロブチル）メトキシ］ピリミジン（化
合物番号−９２） 第一工程；６０％水素化ナトリウム ０. １６ｇ（０.
０４ｍｏｌ）を乾燥ジオキサン ２０ｍｌに懸濁し、乾
燥ジオキサン １０ｍｌに溶解した３−ベンゾイルオキ
シメチル−１−ヒドロキシ−１−シクロブチルメタノー
ル０. ９５ｇ（０. ０４ｍｏｌ）を滴下し６０−７０℃
で３０分間攪拌した後２−アミノ−４，６−ジクロロピ
リミジン ０. ６６ｇ（０. ０４ｍｏｌ）を加え３時間
還流後ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去し残留物をシリカ
ゲルカラム精製（クロロホルム：メタノール＝１００：
１）すると目的物、化合物番号−９１である２−アミノ
−６−クロロ−４−［（３−ベンゾイルオキシメチル−
１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）メトキシ］ピリミ
ジンの白色結晶０. ４６ｇ（３１. ５％）を得た。 第二工程；第一工程と同様にして得られた２−アミノ−
６−クロロ−４−［（３−ベンゾイルオキシメチル−１
−ヒドロキシ−１−シクロブチル）メトキシ］ピリミジ
ンを飽和アンモニア−メタノール溶液の２０ｍｌに溶解
し、密栓し、室温で４日間反応し、溶媒を減圧留去し、
残留物をシリカゲルカラム精製（クロロホルム：メタノ
ール＝１００：３）すると目的物、化合物番号−９２で
ある２−アミノ−６−クロロ−４−［（３−ヒドロキシ
メチル−１−ヒドロキシ−１−シクロブチル）メトキ
シ］ピリミジンの白色結晶０. ２８ｇ（７７. ８％）を
得た。ｍｐ１２８−１３０℃（アセトン）

【０１００】Ｂ 法 実施例−９ ２，５−ジアミノ−６−クロロ−４−〔［（３−ベンジ
ルオキシ−１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチル）
メチル］アミノ〕ピリミジン（化合物番号−６０） 第一工程；２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（３−ベ
ンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチ
ル）メチル］アミノ〕−５−［（ｐ−クロロフェニル）
アゾ］ピリミジン ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（３−ベンジルオキ
シ−１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチル）メチ
ル］アミノ〕ピリミジン ９. １５ｇ（０. ０４ｍｏ
ｌ）に酢酸ナトリウム４８. ３ｇ、酢酸２００ｍｌおよ
び水２００ｍｌを加えて溶解し、ここに、ｐ−クロロア
ニリン５. ６１ｇ（０. ０４４ｍｏｌ）を水４０ｍｌお
よび濃塩酸１２ｍｌに溶解した溶液に２−３℃で水４０
ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム３. ３１ｇ（０. ０４
８ｍｏｌ）を滴下して調製した冷ｐ−クロロベンゼンジ
アゾニウムクロリド溶液を室温で滴下し、一昼夜攪拌し
た。析出する結晶をろ取し、水洗すると橙黄色結晶１
０. ０７ｇ（７２. ９％）を得た。ｍｐ２６７−２６９
℃（メタノール） 第二工程；６−クロロ−２，５−ジアミノ−４−
〔［（３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−１
−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン２−アミ
ノ−６−クロロ−５−［（ｐ−クロロフェニル）アゾ］
−４−〔［（３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチ
ル−１−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン
７. ３４ｇ（０. ０２ｍｏｌ）にエタノール１７０ｍ
ｌ、水１７０ｍｌおよび酢酸１７ｍｌを加え７０℃に加
温し攪拌下窒素気流中亜鉛末 １６. ５ｇを徐々に加え
同温で１. ５時間攪拌すると溶液となる。反応液をろ過
し、ろ液の溶媒を減圧留去し、残留物に水を加えクロロ
ホルムで抽出、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム精
製（クロロホルム：メタノール＝１００：３）すると淡
褐色結晶２. ６ｇ（５３. ４％）を得た。ｍｐ１４７−
１４９℃（酢酸エチル）

【０１０１】Ｃ 法 実施例−１０ Ｃ法−１ ２−アミノ−５，６−ジクロロ−４−〔［（１−ヒドロ
キシメチル−１−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピリ
ミジン（化合物番号−３３） ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−１−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン
０. ２４ｇ（２. ０ｍｍｏｌ）にＮ−クロロスクシンイ
ミド０. ２７ｇ（２. ０ｍｍｏｌ）およびジメチルホル
ムアミド１. ５ｍｌを加え、室温で２日間攪拌した後、
酢酸エチルを加え水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム精製
（クロロホルム：メタノール＝１００：１）すると無色
プリズム状晶０. ３ｇ（５４. ２％）を得た。ｍｐ１７
９−１８１℃（アセトン）

【０１０２】実施例−１１ Ｃ法−２ ２−アミノ−５−ブロモ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−１−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン
（化合物番号−６） ２−アミノ−４−〔［（１−ヒドロキシメチル−１−シ
クロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン０. ２１ｇ
（１. ０ｍｍｏｌ）に酢酸３ｍｌを加え１１０゜に加温
し、酢酸ナトリウム三水和物０. １８ｇを加え、７０℃
で酢酸０. ５ｍｌに溶解した臭素６０μｌを滴下した。
冷後反応物に水を加え、氷冷下アンモニア水で中和し酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し残留物をアセトンから再結晶すると無色
プリズム状晶０. ２１ｇ（７２. ４％）を得た。ｍｐ１
５６−１５８℃（アセトン）

【０１０３】Ｄ 法 実施例−１２ Ｄ法−１ ２−アミノ−４−〔［（１−ヒドロキシメチル−１−シ
クロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン（化合物番号
−２） ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−１−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン
１. ４６ｇ（６. ０ｍｍｏｌ）に窒素気流下エタノー
ル４０ｍｌ、シクロヘキセン１５ｍｌ、水酸化パラジウ
ム０. ２ｇを加え２時間還流した後、反応物をろ過し、
ろ液の溶媒を減圧留去すると白色アモルファス結晶１.
３４ｇ（定量的）を得た。

【０１０４】実施例−１３ Ｄ法−２ ２，５−ジアミノ−４−｛〔［１−ヒドロキシメチル−
３−（２−フェニルエチル）−１−シクロブチル］メチ
ル〕アミノ｝ピリミジン（化合物番号−１４） ２−アミノ−６−クロロ−５−（ｐ−クロロフェニル）
アゾ−４−｛〔［１−ヒドロキシメチル−３−（２−フ
ェニルエチル）−１−シクロブチル］メチル〕アミノ｝
ピリミジン１. ２１ｇ（２. ５ｍｍｏｌ）に窒素気流下
エタノール４０ｍｌ、シクロヘキセン １５ｍｌ、水酸
化パラジウム０. ２ｇを加え一昼夜還流した後、反応物
をろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲ
ルカラム精製（クロロホルム：メタノール＝５：１）す
ると淡褐色結晶０. ４３ｇ（５２. ４％）を得た。塩酸
塩のｍｐ２１４−２１７℃（メタノール）

【０１０５】実施例−１４ Ｄ法−３ ６−クロロ−２，５−ジアミノ−４−｛〔［３−（２−
フェニルエチル）−１−ヒドロキシメチル−１−シクロ
ブチル］メチル〕アミノ｝ピリミジン（化合物番号−６
４） ２−アミノ−６−クロロ−５−（ｐ−クロロフェニル）
アゾ−４−｛〔［３−（２−フェニルエチル）−１−ヒ
ドロキシメチル−１−シクロブチル］メチル〕アミノ｝
ピリミジン１. ２１ｇ（０．００２５ｍｏｌ）にエタノ
ール２０ｍｌ、水２０ｍｌおよび酢酸２ｍｌを加え７０
℃に加温し、攪拌下窒素気流中、亜鉛末１６．５ｇを徐
々に加え、同温で２時間攪拌すると溶液となる。反応液
をろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え
クロロホルムで抽出、水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム
精製（クロロホルム：メタノール＝１００：１）すると
淡褐色結晶０．７４ｇ（８２．２％）を得た。ｍｐ１４
９−１５１℃（酢酸エチル）

【０１０６】Ｅ 法 実施例−１５ ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−３−オキソ−１−シクロブチル）メチル］アミ
ノ〕ピリミジン（化合物番号−４１） ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−３，３−ジメトキシ−１−シクロブチル）メチ
ル］アミノ〕ピリミジン０. ６１ｇ（２. ０ｍｍｏｌ）
にアセトン５０ｍｌおよび２０％塩酸０. ５ｍｌを加
え、３０分間還流した後、氷冷下１０％アンモニア−メ
タノールで中和し、溶媒を減圧留去し、残留物をアセト
ンから再結晶すると無色プリズム状晶０. ３６ｇ（７
０. １％）を得た。ｍｐ１７１−１７３℃（アセトン）

【０１０７】Ｆ 法 実施例−１６ ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−３−ヒドロキシ−１−シクロブチル）メチル］ア
ミノ〕ピリミジン（化合物番号−３８） ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−３−オキソ−１−シクロブチル）メチル］アミ
ノ〕ピリミジン ２. ２１ｇ（８. ２６ｍｍｏｌ）をエ
タノール８０ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリ
ウム ０. ３１ｇ（８. ２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え
た後、室温で３０分間撹拌し、塩酸−エタノールを加え
て中和し、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラ
ム精製（クロロホルム：メタノール＝１００：７）する
と白色結晶２. １４ｇ（定量的）を得た。ｍｐ１３６−
１３９℃（酢酸エチル）

【０１０８】Ｇ 法 実施例−１７ ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（３−ヒドロキシ−
３−ヒドロキシメチル−１−シクロブチル）メチル］ア
ミノ〕ピリミジン（化合物番号−２７） ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（３−メチレン−１
−シクロブチル）メチル］アミノ〕ピリミジン １. １
２ｇ（０. ００５ｍｏｌ）をアセトン１５ｍｌおよび水
１０ｍｌに溶解しＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキサイ
ド ０. ６４ｇ（０. ００５５ｍｏｌ）および四酸化オ
スミウム ３ｍｇを加え窒素気流下５時間攪拌した後、
溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム精製（ク
ロロホルム：メタノール＝１００：７、後１０：１）す
ると無色プリズム状晶０. ９６ｇ（７４. ４％）を得
た。ｍｐ１５８−１６０℃（エタノール）

【０１０９】Ｈ 法 実施例−１８ ２−アミノ−６−クロロ−５−ヒドロキシメチル−４−
〔［（１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチル）メチ
ル］アミノ〕ピリミジン（化合物番号−７２） ２−アミノ−６−クロロ−４−〔［（１−ヒドロキシメ
チル−１−シクロブチル）メチル］アミノ〕−５−ホル
ミルピリミジン０. ７５ｇ（２. ０ｍｍｏｌ）をエタノ
ール２０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム４０ｍ
ｇ（１. ０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間撹拌した
後、酢酸０. １ｍｌを加え、溶媒を減圧留去し、残留物
を熱アセトンで抽出すると無色プリズム状晶０. ４９ｇ
（６５. ３％）を得た。ｍｐ１６７−１７０℃（アセト
ン）

【０１１０】Ｉ 法 実施例−１９ ２−アミノ−６−クロロ−４−｛〔［１−ヒドロキシメ
チル−３−（２−フェニルエチル）−１−シクロブチ
ル］メチル〕アミノ｝−５−カルボアルデヒドオキシム
ピリミジン（化合物番号−７９） ２−アミノ−６−クロロ−４−｛〔［１−ヒドロキシメ
チル−３−（２−フェニルエチル）−１−シクロブチ
ル］メチル〕アミノ｝−５−ホルミルピリミジン０. ７
５ｇ（２. ０ｍｍｏｌ）に塩酸ヒドロキシルアミン０.
１４ｇ（２. ２ｍｍｏｌ）およびエタノール３０ｍｌを
加え、２時間還流した。氷冷下アンモニア−メタノール
溶液を加えて中和し、溶媒を減圧留去し、残留物を熱ア
セトンで抽出し、溶媒を減圧留去すると淡黄色結晶０.
７５ｇ（９６. ２％）を得た。ｍｐ１５４−１５６℃
（エーテル）

【０１１１】Ｊ 法 実施例−２０ ２−アミノ−４−｛〔［１−ヒドロキシメチル−３−
（２−フェニルエチル）−１−シクロブチル］メチル〕
アミノ｝−５−シアノピリミジン（化合物番号−１１） 第一工程；２−アミノ−４−［１−アセトキシメチル−
３−（２−フェニルエチル）−１−シクロブチルメチル
アミノ］−５−シアノピリミジン（化合物番号−１２） ２−アミノ−４−［１−ヒドロキシメチル−３−（２−
フェニルエチル）−１−シクロブチルメチルアミノ］−
５−ピリミジンカルボアルデヒドオキシム塩酸塩１. １
８ｇ（３. ０ｍｍｏｌ）に酢酸２５ｍｌを加え、１６時
間還流した後溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカ
ラム精製（クロロホルム：メタノール＝１００：１）す
ると淡黄色プリズム状晶０. ２６ｇ（２２. ８％）を得
た。ｍｐ１５６−１５９℃（メタノール） 第二工程；２−アミノ−４−［１−ヒドロキシメチル−
３−（２−フェニルエチル）−１−シクロブチルメチル
アミノ］−５−シアノピリミジン（化合物番号−１１） ２−アミノ−４−［１−アセトキシメチル−３−（２−
フェニルエチル）−１−シクロブチルメチルアミノ］−
５−シアノピリミジン０. ９５ｇ（２. ５ｍｍｏｌ）に
飽和アンモニア−メタノール溶液５０ｍｌを加え、室温
で一昼夜放置した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリ
カゲルカラム精製（クロロホルム：メタノール＝５０：
１）すると淡黄色プリズム状晶０. ６１ｇ（７１. ４
％）を得た。ｍｐ１８４−１８９℃（メタノール）

【０１１２】前記実施例に記載したのと同様の方法によ
り製造した本発明の代表的化合物類を次の表に示すが、
本発明がこれらの化合物に限定されないことはいうまで
もない。なお表中の略号は次の意味を表す。 ＭｅＯＨ ： メタノール、 ＥｔＯＨ ： エタノール、 Ｅｔ2 Ｏ ： エチルエーテル、 iso-ＰｒＯＨ ： イソプロパノール ＡｃＯＥｔ ： 酢酸エチル ｄｅｃ ： 分解

【０１１３】

【表１】

【０１１４】

【表２】

【０１１５】

【表３】

【０１１６】

【表４】

【０１１７】

【表５】

【０１１８】

【表６】

【０１１９】

【表７】

【０１２０】

【表８】

【０１２１】

【表９】

【０１２２】

【表１０】

【０１２３】

【表１１】

【０１２４】

【表１２】

【０１２５】

【表１３】

【０１２６】

【表１４】

【０１２７】

【表１５】

【０１２８】

【表１６】

【０１２９】

【表１７】

【０１３０】

【表１８】

【０１３１】

【表１９】

【０１３２】

【表２０】

【０１３３】

【表２１】

【０１３４】中間体の合成実施例Ｋ 法 実施例−２１ Ｋ法−１ ３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−１−シク
ロブチルメチルアミン（化合物番号−１１０） 第一工程；ジエチル ３−ベンジルオキシ−１，１−シ
クロブチルジカルボン酸 ナトリウム１０. １ｇ（０. ４４ｍｏｌ）をエタノール
２２０ｍｌに溶解し、９０ｍｌを滴下ロートに移し残っ
たナトリウムエチラート溶液にマロン酸ジエチル４２.
３ｇ（０. ２６ｍｏｌ）を滴下した後、還流下ナトリウ
ムエチラート９０ｍｌと２−ベンジルオキシ−１，３−
ジブロモプロパン６７. ３９ｇ（０. ２２ｍｏｌ）を同
時に滴下し２時間還流した。反応物をろ過し、ろ液の溶
媒を減圧留去し、残留物を減圧蒸留するとｂｐ１７５−
１８２℃／３ｍｍＨｇの無色油状物３２. １６ｇ（４
７. ７％）を得た。 第二工程；３−ベンジルオキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１−シクロブチルカルボン酸 水酸化カリウム６. ５ｇ（０. ０９９ｍｏｌ）を９０％
エタノール５００ｍｌに溶解し、ジエチル ３−ベンジ
ルオキシ−１，１−シクロブチルジカルボン酸３０. ３
ｇ（０. ０９９ｍｏｌ）を加え室温で３日間放置した
後、溶媒を減圧留去した。残留物に水１００ｍｌを加え
エーテルで洗浄し、水層を１０％塩酸で酸性とし、エー
テルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去すると無色油状物２４. ４７ｇ（８８. ８％）
を得た。 第三工程；エチル ３−ベンジルオキシ−１−カルボキ
シアミド−１−シクロブチルカルボキシレート ３−ベンジルオキシ−１−エトキシカルボニルシクロブ
チルカルボン酸２４.２ｇ（０. ０８７ｍｏｌ）をクロ
ロホルム４００ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン
８. ８ｇ（０. ０８７ｍｏｌ）を加え、０℃でクロル炭
酸エチル９. ４ｇ（０. ０８７ｍｏｌ）を加え１５分間
攪拌した後、アンモニアガスを１０分間導入し１時間室
温で攪拌した後、一昼夜放置した。反応物をろ過し、ろ
液を濃縮しヘキサンを加えると無色油状物２５. ０ｇ
（９０. １％）を得た。 第四工程；３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル
−１−シクロブチルメチルアミン ＬｉＡｌＨ4 ６. ５７ｇ（０. １７３ｍｏｌ）を乾燥
テトラヒドロフラン２００ｍｌに懸濁し氷冷下乾燥テト
ラヒドロフラン２００ｍｌに溶解したエチル３−ベンジ
ルオキシ−１−カルボキシアミド−１−シクロブチルカ
ルボキシレート１６. ０ｇ（０. ０５７７ｍｏｌ）を滴
下し５時間還流した。氷冷下、水１７ｍｌ、１０％水酸
化カリウム３０ｍｌ、水１７ｍｌを順次滴下し、次に反
応混合物をろ過し、ろ液にクロロホルムを加え飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去すると淡黄色油状物１０. ５ｇ（８２. ２％）を
得た。

【０１３５】実施例−２２ Ｋ法−２ ３−イソプロピル−１−ヒドロキシメチル−１−シクロ
ブチルメチルアミン（化合物番号−１０８） 第一工程；ジエチル ３−イソプロピル−１，１−シク
ロブチルジカルボキシレート ２−イソプロピル−１，３−プロパンジオール ジ−ｐ
−トルエンスルフォネート１７. １ｇ（０. ０４ｍｏ
ｌ）、マロン酸ジエチル７. ０５ｇ（０. ０４４ｍｏ
ｌ）を乾燥ジオキサン１００ｍｌに溶解し、９５〜１０
０℃で乾燥ジオキサン１０ｍｌに懸濁した水素化ナトリ
ウム１. ６ｇ（０. ０４ｍｏｌ）を滴下し、同温で１時
間攪拌した後、更に乾燥ジオキサン１０ｍｌに懸濁した
水素化ナトリウム１. ６ｇ（０. ０４ｍｏｌ）を滴下し
同温で２０時間攪拌した。冷後ろ過し、ろ液の溶媒を減
圧留去し、残留物にエーテルを加え水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリ
カゲルカラム精製（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）
すると無色油状物６. １４ｇ（６３. ３％）を得た。 第二工程；１−エトキシカルボニル−３−イソプロピル
−１−シクロブチルカルボン酸 ジエチル ３−イソプロピル−１，１−シクロブチルジ
カルボキシレート６.０６ｇ（０. ０２５ｍｏｌ）に９
０％エタノール１２５ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム
１. ６５ｇ（０. ０２５ｍｏｌ）を加え室温で３日間放
置した後、溶媒を減圧留去した。残留物に水を加えエー
テルで洗浄し、氷冷下１０％塩酸で中和しエーテルで抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
すると無色油状物４. ７２ｇ（８８. １％）を得た。 第三工程；１−エトキシカルボニル−３−イソプロピル
−１−シクロブチルカルボキシアミド １−エトキシカルボニル−３−イソプロピル−１−シク
ロブチルカルボン酸４. ５ｇ（０. ０２１ｍｏｌ）をク
ロロホルム１００ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミ
ン２. １２ｇ（０. ０２１ｍｏｌ）、クロル炭酸エチル
２. ２７ｇ（０. ０２１ｍｏｌ）を加え１０分間攪拌し
た後、アンモニアガスを５分間導入し、室温で一昼夜攪
拌した。反応物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去し、残
留物をヘキサンから再結晶すると無色結晶３. ８３ｇ
（８５. ５％）を得た。 第四工程；３−イソプロピル−１−ヒドロキシメチル−
１−シクロブチルメチルアミン ＬｉＡｌＨ4 １. ９４ｇ（０. ０５１ｍｏｌ）を乾燥
テトラヒドロフラン６０ｍｌに懸濁し、乾燥テトラヒド
ロフラン６０ｍｌに溶解した１−エトキシカルボニル−
３−イソプロピル−１−シクロブチルカルボキシアミド
３. ６３ｇ（０. ０１７ｍｏｌ）を滴下し、４時間還流
した。氷冷下、水５ｍｌ、１０％水酸化カリウム９ｍｌ
を滴下した後ろ過し、残留物をクロロホルムで洗浄し
た。ろ液に合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去すると無色油状物２. ６７ｇ（定量的）を得
た。

【０１３６】Ｌ 法 実施例−２３ ３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−１−シク
ロブチルメチルアミン（化合物番号−１１０） 第一工程；エチル ３−ベンジルオキシ−１−カルボキ
シアミド−１−シクロブチルカルボキシレート ３−ベンジルオキシ−１−エトキシカルボニル−１−シ
クロブチルカルボン酸２７. ５５ｇ（０. １ｍｏｌ）を
１００ｍｌのクロロホルムに溶解し、０℃以下に冷却
後、塩化チオニル１５. ５ｇ（０. １３ｍｏｌ）を滴下
し、１. ５時間加熱還流する。反応混合物を減圧蒸留
し、目的物の微黄色油状物２３. ７ｇ（０.０７９ｍｏ
ｌ）を得た。得られた３−ベンジルオキシ−１−エトキ
シカルボニル−１−シクロブチルカルボン酸クロライド
を１００ｍｌのクロロホルムに溶解し、−１０゜Ｃ以下
に冷却後、アンモニアガスを導入し、室温で３時間反応
した。反応混合物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、無色油状物２１. ６ｇ（７８％）
を得た。 第二工程；３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル
−１−シクロブチルメチルアミン ＬｉＡｌＨ4 ９. ９ｇ（０. ２６ｍｏｌ）を乾燥テト
ラヒドロフラン２５０ｍｌに懸濁し、氷冷下乾燥テトラ
ヒドロフラン２００ｍｌに溶解したエチル ３−ベンジ
ルオキシ−１−カルボキシアミド−１−シクロブチルカ
ルボキシレート２４. １ｇ（０. ０８７ｍｏｌ）を滴下
し５時間還流した。氷冷下、水１７ｍｌ、１０％水酸化
カリウム４５ｍｌ、水２６ｍｌを順次滴下し、次に反応
混合物をろ過し、ろ液にクロロホルムを加え飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去すると淡黄色油状物１７. ０ｇ（８８. ３％）を得
た。

【０１３７】Ｍ 法 実施例−２４ ３−（２−フェニルエチル）−１−ヒドロキシメチル−
１−シクロブチルメチルアミン（化合物番号−１０６） 第一工程；１−エトキシカルボニル−３−（２−フェニ
ルエチル）−１−シクロブチルカルボニトリル ２−（２−フェニルエチル）−１，３−ジブロモプロパ
ン２１. ４ｇ（０. ０７ｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル
８. ５ｇ（０. ０７ｍｏｌ）の混合物に７０−７５℃で
ナトリウム３. ２ｇ（０. １４ｍｏｌ）をエタノール７
５ｍｌに溶解した溶液を滴下し、３時間還流した後、ろ
過した。ろ液の溶媒を減圧留去し、残留物にエーテルを
加え水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、残留物をシリカゲルカラム精製（ヘキサン：
酢酸エチル＝１００：７）すると無色油状物９. ３ｇ
（５１. ７％）を得た。 第二工程；３−（２−フェニルエチル）−１−ヒドロキ
シメチル−１−シクロブチルメチルアミン ＬｉＡｌＨ4 ３. ９８ｇ（０. １０５ｍｏｌ）を無水
エーテル１５０ｍｌに懸濁し無水エーテル４０ｍｌに溶
解した１−エトキシカルボニル−３−（２−フェニルエ
チル）−１−シクロブチルカルボニトリル９. ０ｇ
（０. ０３５ｍｏｌ）を滴下し２時間還流した。氷冷下
水１０ｍｌ、１０％水酸化カリウム１５ｍｌを滴下した
後ろ過し、残留物をクロロホルムで洗浄し、ろ液に合わ
せ無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去すると
無色油状物７. １ｇ（９２. ２％）を得た。

【０１３８】Ｎ 法 実施例−２５ ３−（２−フェニルエチル）−１−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−シクロブチルメチルアミン（化合物番号−
１１４） 第一工程；１−（メチルスルフィニル）メチルカルボニ
ル−３−（２−フェニルエチル）−１−シクロブチルカ
ルボニトリル ６０％水素化ナトリウム０. ７２ｇ（０. ０１８ｍｏ
ｌ）にジメチルスルホキシド８ｍｌを加え７０℃で４５
分間攪拌した後、氷冷下、１−エトキシカルボニル−３
−（２−フェニルエチル）−１−シクロブチルカルボニ
トリル３. ８６ｇ（０. ０１５ｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン８ｍｌ溶液を加え室温で３０分間攪拌した。反応
物を氷水２５ｍｌに注ぎ１０％塩酸で酸性としクロロホ
ルムで抽出、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し残留物をシリカゲルカラム精製（クロ
ロホルム）するとｍｐ７７−８３℃の白色結晶３. ０ｇ
（６９. １％）を得た。 第二工程；１−アセチル−３−（２−フェニルエチル）
−１−シクロブチルカルボニトリル １−（メチルスルフィニル）メチルカルボニル−３−
（２−フェニルエチル）−１−シクロブチルカルボニト
リル２. ９ｇ（０. ０１ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン
１９０ｍｌおよび水２１ｍｌを加えて溶解し、アルミニ
ウムアマルガム（アルミニウム板を２％塩化第二水銀に
１５秒間浸し、エタノール、エーテルで洗浄し１ｃｍ角
に切って使用した）２. ７ｇを加え１時間還流した後、
セライトろ過した。ろ液の溶媒を減圧濃縮し、残留物を
エーテルで抽出し水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し残留物をシリカゲルカラム精製
（ヘキサン：クロロホルム＝２：１、後クロロホルム）
すると無色油状物１. ８ｇ（７９. ３％）を得た。 第三工程；３−（２−フェニルエチル）−１−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−シクロブチルメチルアミン ＬｉＡｌＨ4 ０. ５８ｇ（１５. ２ｍｍｏｌ）を無水
エーテル２０ｍｌに懸濁し、無水エーテル１０ｍｌに溶
解した１−アセチル−３−（２−フェニルエチル）−１
−シクロブチルカルボニトリル１. ７３ｇ（７. ６ｍｍ
ｏｌ）を滴下し２時間還流した。氷冷下、水１５ｍｌ、
１０％水酸化カリウム２０ｍｌを滴下した後ろ過し、残
留物をクロロホルムで洗浄し、ろ液に合わせ無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去するとｍｐ７６−
８１℃の白色結晶１. ７８ｇ（定量的）を得た。

【０１３９】Ｐ 法 実施例−２６ ３−ヒドロキシメチル−１−ヒドロキシ−１−シクロブ
チルメチルアミン（化合物番号−１１７） 第一工程；３−ベンゾイルオキシメチル−１−シクロブ
チルメチレンオキシド３−ベンゾイルオキシメチル−１
−メチレンシクロブタン１０. １ｇ（０. ０５ｍｏｌ）
の乾燥塩化メチレン４０ｍｌ溶液に、ｍ−クロロ過安息
香酸の乾燥塩化メチレン１００ｍｌ溶液を滴下し、室温
で一昼夜撹拌下反応した。反応混合物を１０％酸性亜硫
酸ソーダ、飽和重炭酸ソーダ、飽和食塩水の順序で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラム精製（ヘキサン：酢酸
エチル＝２０：１）すると無色油状物３. ８５ｇ（３
５. ３％）を得た。 第二工程；３−ヒドロキシメチル−１−ヒドロキシ−１
−シクロブチルメチルアミン 第一工程で得られた３−ベンゾイルオキシメチル−１−
シクロブチルメチレンオキシド１. ８３ｇ（０. ００８
４ｍｏｌ）を飽和アンモニア−メタノール溶液の３０ｍ
ｌに溶解し、撹拌下、室温で４日間反応した。反応混合
物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム精製（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２０：１）すると無色油状物０. ９
３ｇ（８５％）を得た。

【０１４０】Ｑ 法 実施例−２７ Ｑ法 １−ヒドロキシメチル−１−（Ｎ−メチル）シクロブチ
ルメチルアミン（化合物番号−１１９） １−ヒドロキシメチル−１−シクロブチルメチルアミン
の１. １５ｇ（０. ０１ｍｏｌ）を１. ９ｍｌのギ酸と
０. ２ｍｌの水に溶解し、これに３７％ホルマリン０.
８９ｍｌ（０. ０１１ｍｏｌ）を加え、室温で２時間反
応した。その後、更に７時間加熱反応し、更に室温で、
８時間反応した。反応混合物を減圧濃縮乾固し、残留物
をシリカゲルカラム精製（クロロホルム：メタノール＝
５０：１）すると無色油状物１. ０ｇ（７７. ４％）を
得た。

【０１４１】Ｒ 法 実施例−２８ １−ヒドロキシメチル−１−（Ｎ−イソブチル）シクロ
ブチルメチルアミン（化合物番号−１２０） １−ヒドロキシメチル−１−シクロブチルメチルアミン
の１１. ５ｇ（０. １ｍｏｌ）を５０ｍｌのベンゼンに
溶解し、これに１−ブロモイソブタンと等モルのトリエ
チルアミンを加え、５時間加熱還流する。反応液を冷却
し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
する。残留物をシリカゲルカラム精製（クロロホルム：
メタノール＝５０：１）すると無色油状物１４. ３ｇ
（８３. ５％）を得た。

【０１４２】Ｓ 法 実施例−２９ １−ヒドロキシメチル−１−シクロブチルアミン（化合
物番号−１２２） 第一工程；１−エトキシカルボニル−１−シクロブチル
ベンジルオキシカルボニルアミン １−エトキシカルボニル−１−シクロブチルカルボン酸
３. ４４ｇ（０. ０２ｍｏｌ）を乾燥ベンゼンに溶解
し、ジフェニルホスホリルアジド５. ５ｇ（０.０２ｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン２. ０２ｇ（０. ０２ｍ
ｏｌ）を加え１時間還流した後、ベンジルアルコール
２. ４５ｇ（０. ０２２ｍｏｌ）を加え１３時間還流し
た。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、
５％塩酸、飽和重層水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し残留物をシリ
カゲルカラム精製（クロロホルム：ヘキサン＝１：１）
すると無色油状物４. ６７ｇ（８４. １％）を得た。 第二工程；１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチルベ
ンジルオキシカルボニルアミン １−エトキシカルボニル−１−シクロブチルベンジルオ
キシカルボニルアミン２. ７７ｇ（０. ０１ｍｏｌ）を
乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、乾燥テトラヒ
ドロフランに溶解した水素化ホウ素リチウム０. ３３ｇ
（０. ０１５ｍｏｌ）を滴下し室温で１時間撹拌した。
氷冷下５０％酢酸１ｍｌを加えた後、水１５ｍｌを加え
エーテルで抽出し、飽和重炭酸ソーダ、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
すると無色油状物２. ３３ｇ（９９. １％）を得た。 第三工程；１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチルア
ミン １−ヒドロキシメチル−１−シクロブチルベンジルオキ
シカルボニルアミン２. ３５ｇ（０. ０１ｍｏｌ）をエ
タノール１００ｍｌに溶解し、水酸化パラジウム０. ５
ｇおよびシクロヘキセン２０ｍｌを加え１時間還流した
後ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去すると無色油状物１.
０ｇ（定量的）を得た。

【０１４３】前記実施例に記載したのと同様の方法によ
り次の中間体を製造した。 １−ヒドロキシ−１−シクロブチルメチルアミン、１−
（２−ヒドロキシエチル）−１−シクロブチルメチルア
ミン、１−（１−ヒドロキシエチル）−１−シクロブチ
ルメチルアミン、１−ヒドロキシメチル−１−（２−ア
ミノエチル）シクロブチル、３−ヒドロキシ−１−ヒド
ロキシメチル−１−シクロブチルメチルアミン、３, ３
−ジメトキシ−１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチ
ルメチルアミン、３−フェニル−１−ヒドロキシメチル
−１−シクロブチルメチルアミン、３−ベンジル−１−
ヒドロキシメチル−１−シクロブチルメチルアミン、３
−（２−フェニルエチル）−１−アセチルオキシメチル
−１−シクロブチルメチルアミン、３−（３−フェニル
プロピル）−１−ヒドロキシメチル−１−シクロブチル
メチルアミン、３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル
−１−シクロブチルメチルアミン、１−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−シクロペンタンメチルアミン、３−ヒ
ドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−シクロペンタン
メチルアミン、３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメ
チル−１−シクロペンタンメチルアミン、１−ヒドロキ
シメチル−１−（３−シクロペンテン）メチルアミン、
１−（１−ヒドロキシエチル）−１−シクロヘキサンメ
チルアミン。

【０１４４】前記実施例に記載したのと同様の方法によ
り製造した、本発明の代表的中間体類を次の表に示す
が、本発明がこれらの中間体に限定されないことはいう
までもない。

【０１４５】

【表２２】

【０１４６】

【表２３】

【０１４７】

【表２４】

【０１４８】

【表２５】

【０１４９】

【試験例】

抗ウイルス活性の検定 本発明化合物に付いての抗ウイルス作用検定法、毒性試
験方法及びその結果を示す。対照薬としてリバビリン
（Ribavirin)及びアマンタジン(Amantadine)を使用し
た。

【０１５０】試験例−１：インフルエンザウイルスＡ型
及びＢ型に対する化合物の検定試験及び評価 試験化合物は、すべて１０ｍｇ／ｍｌになるようにジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、−２０℃に保
存した。インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４／
株及びＢ／Ｇｉｆｕ／２／７３株は１１日孵化鶏卵しょ
う尿膜腔内接種により増殖させ、ウイルス価（PlaqueFo
rming Units:PFU）測定後、−８０℃で保存した。イヌ
腎臓細胞の株化細胞であるＭＤＣＫ細胞を１０％仔牛血
清を含むEagle'sminimum essential medium（ＭＥＭ）
を用いて培養した。

【０１５１】抗ウイルス活性測定法：５０％プラーク減
少法を用いた。方法は２４穴マイクロプレートにＭＤＣ
Ｋ細胞を単層培養し、５０ＰＦＵ／０. １ｍｌのインフ
ルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４株またはＢ／Ｇｉ
ｆｕ／２／７３株を接種した。１. ５時間、３７℃でウ
イルスを細胞に吸着させ、細胞層表面をＭＥＭで３回洗
浄した後、各種濃度の化合物を含む重曹寒天培地（ＭＥ
Ｍに１０μｇ／ｍｌのトリプシン、３倍濃度のアミノ酸
およびビタミン類、０. ８％寒天を４５℃以下で加えた
混合培地）を細胞層に重層した。３７℃で４８時間培養
後、細胞をホルマリンで固定し、クリスタル紫溶液で細
胞を染色し、プラーク数を計測した。抗ウイルス活性
は、化合物を含まない対照細胞培養中のプラーク数を、
５０％減少させる化合物濃度（５０％プラーク抑制量、
５０％Plaque inhibition dose:ＩＤ₅₀＝μｇ／ｍｌ）
で示した。

【０１５２】結果を表２６に示す。表２６に示す如く本
発明化合物は何れも優れた抗インフルエンザウイルス活
性を示した。尚、対照薬として使用したリバビリン及び
アマンタジンは文献記載と同程度の活性を示した。

【０１５３】

【表２６】

【０１５４】試験例−２：サイトメガロウイルス（ＨＣ
ＭＶ）及び単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）、２型（Ｈ
ＳＶ−２）に対する化合物の検定試験および評価 抗ウイルス活性測定法：２４穴マイクロプレートにヒト
繊維芽細胞を接種培養し、単純培養となったものを測定
に用いた。この細胞にＨＳＶ−１ ＶＲ−３株とそのチ
ミジンキナーゼ欠損変異株 ＶＲＴＫ^- 、ＨＳＶ−２、
ＵＷ−２６８株とそのチミジンキナーゼ欠損変異株 Ｕ
ＷＴＫ^- および ヒトサイトメガロウイルス ＡＤ−１
６９株の２０ＰＦＵ／０. ２ｍｌ浮遊液を接種した。１
時間、３７℃でウイルスを細胞に吸着させ、ウイルス液
を除き、所定の濃度の薬剤を含む０. ５％メチルセルロ
ースを加えたＭＥＭ培地を重層した。ＨＳＶ−１、ＨＳ
Ｖ−２は３日、サイトメガロウイルスは２〜３週間３７
℃で培養後ホルマリンで固定し、クリスタル紫溶液で細
胞を染色し、プラーク数を計測した。グラフ上から５０
％プラークの出現を抑制する薬剤濃度を求め、５０％プ
ラーク抑制濃度（ＩＤ₅₀）とした。

【０１５５】サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対す
る結果を表２７に示す。表２７に示す如く本発明化合物
は優れた抗サイトメガロウイルス活性を示した。

【０１５６】

【表２７】

【０１５７】単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）、２型
（ＨＳＶ−２）に対する結果を表２８に示す。表２８に
示す如く本発明化合物は抗単純ヘルペスウイルス活性を
示した。

【０１５８】

【表２８】

【０１５９】試験例−３: 毒性試験 一夜絶食させたＩＣＲ系雄性マウス（体重２５〜３５
ｇ）に試験化合物を経口投与し、２４時間までの生死を
判定した。結果は最小致死量で示した。結果を表２９に
示す。表２９に示す如く本発明化合物は何れも低い毒性
値を示した。

【０１６０】

【表２９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 錫谷 達夫 旭川市緑が丘２条４丁目 医大宿舎502− 23

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式［Ｉ］： 【化１】 ［式Ｉ中、Ｒ1 はＨ、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル
   基、ハロゲン原子、−ＯＨ、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコ
   キシ基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ6 のヒドロキシアルコキシ基又
   は−ＮＨ2 ；Ｒ2 はＨ、−ＮＨ2 又は−ＮＨＣＯＣＨ3
   ；Ｒ3 は次の（ａ）〜（ｄ）から選ばれる基 【化２】 （式中、 Ｒ5 はＨ又は炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基；Ｒ6
   及びＲ7 は同一又は異なって、それぞれ炭素数Ｃ1 〜Ｃ
   4 の低級アルキル基；Ｒ8 はＨ、−ＯＨ、炭素数Ｃ1 〜
   Ｃ4 のヒドロキシ低級アルキル基又は−ＣＨ2 ＯＣ
   （Ｏ）ＣＨ3 ；Ｒ9 はＨ、−ＯＨ、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の
   低級アルキル基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のヒドロキシアルキ
   ル基、炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、ビニル基、−
   Ｏ（ＣＨ2 ）ｋ−Ｒ（Ｒは芳香環基であって、当該芳香
   環基は環上に炭素数Ｃ1 〜Ｃ4の低級アルキル基、ハロ
   ゲン原子及び炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基から選ば
   れる置換基を有していてもよい。ｋは0 〜4 の整数）、
   又は−（ＣＨ2 ）ｊ−Ｒ’（Ｒ’はベンゾイルオキシ基
   又は芳香環基であって、当該芳香環基は環上に炭素数Ｃ
   1 〜Ｃ4 の低級アルキル基、ハロゲン原子及び炭素数Ｃ
   1 〜Ｃ4 のアルコキシ基から選ばれる置換基を有してい
   てもよい。ｊは0 〜4 の整数）；Ｒ10はＨ、−ＯＨ又は
   炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基；あるいはＲ9 とＲ10
   とでメチレン基（＝ＣＨ2 ）又はそれらが結合する炭素
   原子と共にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成してもよい；
   式（ｂ）及び（ｄ）において、シクロアルキル環は環内
   の任意の位置に二重結合を有していてもよい；ｎは0 〜
   4 の整数、ｍは0 〜4 の整数を示す）；Ｒ4 はＨ、ハロ
   ゲン原子、−ＮＨ2 、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2 Ｏ
   Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2 ＮＨ2 、−ＣＯＮＨ2 又は−
   ＣＨ＝Ｎ−Ａ（Ａは−ＯＨ又は炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 の低級
   アルキル基）；但し、ｎ＝0 でＲ8 ＝Ｈの場合を除く］
   で示されるピリミジン化合物又はその薬理学的に許容可
   能な塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載のピリミジン化合物又はそ
   の薬理学的に許容可能な塩の少なくとも一つを有効成分
   として含有する抗ウイルス剤。
3. 【請求項３】 請求項１記載のピリミジン化合物又はそ
   の薬理学的に許容可能な塩の少なくとも一つを有効成分
   として含有するインフルエンザ予防又は治療剤。
4. 【請求項４】 一般式［II］： 【化３】 で示される化合物を、次の一般式 [III _-I] 〜 [III
   _-IV ] 【化４】 で示される何れかの化合物と縮合剤の存在下で反応させ
   ることを特徴とする、一般式［Ｉ］： 【化５】 で示されるピリミジン化合物の製造法［上記各式中、Ｒ
   1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4は請求項１と同意義を示す。式
   [III _-II ] 及び [III _-IV ] において、シクロアルキ
   ル環は環内の任意の位置に二重結合を有していてもよ
   い。但し、ｎ＝0 でＲ8 ＝Ｈの場合を除く］。
5. 【請求項５】 一般式［III _-II '] 【化６】 ［式中、ｍ’は1 〜4 の整数を示し、Ｒ5 、Ｒ8 、Ｒ9
   、Ｒ10、及びｎは請求項１と同意義を表す。式中のシ
   クロアルキル環は環内の任意の位置に二重結合を有して
   いてもよい。但し、Ｒ5 、Ｒ9 、Ｒ10の何れもが水素原
   子、Ｒ8 がヒドロキシメチル、ｍ’が1 〜4 の整数、ｎ
   が1 、シクロアルキル環が飽和環である場合、及びｎ＝
   0 でＲ8 ＝Ｈの場合を除く］で示されるアミン化合物。
6. 【請求項６】 下記の化合物からなる群より選ばれる請
   求項５記載のアミン化合物。 1) １−ヒドロキシメチル−１−シクロブチルアミ
   ン、 2) １−ヒドロキシ−１−シクロブチルメチルアミ
   ン、 3) １−ヒドロキシメチル−１−（Ｎ−メチル）シク
   ロブチルメチルアミン、 4) １−ヒドロキシメチル−１−（Ｎ−イソブチル）
   シクロブチルメチルアミン、 5) １−（２−ヒドロキシエチル）−１−シクロブチ
   ルメチルアミン、 6) １−（１−ヒドロキシエチル）−１−シクロブチ
   ルメチルアミン、 7) １−ヒドロキシメチル−１−（２−アミノエチ
   ル）シクロブチル、 8) ３−イソプロピル−１−ヒドロキシメチル−１−
   シクロブチルメチルアミン、 9) ３−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−シ
   クロブチルメチルアミン、 10) ３, ３−ジメトキシ−１−ヒドロキシメチル−１
   −シクロブチルメチルアミン、 11) ３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−１
   −シクロブチルメチルアミン、 12) ３−ヒドロキシメチル−１−ヒドロキシ−１−シ
   クロブチルメチルアミン、 13) ３−フェニル−１−ヒドロキシメチル−１−シク
   ロブチルメチルアミン、 14) ３−ベンジル−１−ヒドロキシメチル−１−シク
   ロブチルメチルアミン、 15) ３−（２−フェニルエチル）−１−ヒドロキシメ
   チル−１−シクロブチルメチルアミン、 16) ３−（２−フェニルエチル）−１−（１−ヒドロ
   キシエチル）−１−シクロブチルメチルアミン、 17) ３−（２−フェニルエチル）−１−アセチルオキ
   シメチル−１−シクロブチルメチルアミン、 18) ３−（３−フェニルプロピル）−１−ヒドロキシ
   メチル−１−シクロブチルメチルアミン、 19) ３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−１−シ
   クロブチルメチルアミン、 20) １−（１−ヒドロキシエチル）−１−シクロペン
   タンメチルアミン、 21) ３−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−シ
   クロペンタンメチルアミン、 22) ３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−１
   −シクロペンタンメチルアミン、 23) １−ヒドロキシメチル−１−（３−シクロペンテ
   ン）メチルアミン、及び 24) １−（１−ヒドロキシエチル）−１−シクロヘキ
   サンメチルアミン。
7. 【請求項７】 一般式 【化７】 で示されるカルボキシアミド化合物を還元することを特
   徴とする、一般式 [III _-II a] 【化８】 で示されるアミン化合物の製造法 [上記各式中、Ｒ11は
   アルキル基、Ｒ5 、Ｒ9、Ｒ10、及びｍは請求項１と同
   意義を表す。式中のシクロアルキル環は環内の任意の位
   置に二重結合を有していてもよい。但し、Ｒ5 、Ｒ9 、
   Ｒ10の何れもが水素原子、ｍが0 〜4 の整数、シクロア
   ルキル環が飽和環である場合を除く] 。
8. 【請求項８】 一般式 【化９】 で示されるカルボニトリル化合物を還元することを特徴
   とする、一般式 [III _{-I I} b] 【化１０】 で示されるアミン化合物の製造法 [上記各式中、Ｒ11は
   アルキル基、Ｒ9 、Ｒ10、及びｍは請求項１と同意義を
   表す。式中のシクロアルキル環は環内の任意の位置に二
   重結合を有していてもよい。但し、Ｒ9 、Ｒ10の何れも
   が水素原子、ｍが0 〜4 の整数、シクロアルキル環が飽
   和環である場合を除く] 。
9. 【請求項９】 (a) 一般式 【化１１】 で示されるカルボニトリル化合物にジメチルスルホキシ
   ドと水素化アルカリ金属を反応させ、一般式 【化１２】 で示されるメチルスルフィニル化合物とし、(b) これを
   金属アマルガムにより還元して、一般式 【化１３】 で示されるアセチル化合物とし、(c) これを更に常法に
   て還元することを特徴とする、一般式 [III _-II c] 【化１４】 で示されるアミン化合物の製造法 [上記各式中、Ｒ11は
   アルキル基、Ｒ9 、Ｒ10、及びｍは請求項１と同意義を
   表す。式中のシクロアルキル環は環内の任意の位置に二
   重結合を有していてもよい] 。
10. 【請求項１０】 (a) １−エトキシカルボニル−３−メ
    チレンシクロブタンを還元して１−ヒドロキシメチル−
    ３−メチレンシクロブタンとし、(b) これを塩基の存在
    下、アシルハライドと反応させて水酸基を保護し、(c)
    得られた１−アシルオキシメチル−３−メチレンシクロ
    ブタンに過酸化物を反応させて、１−アシルオキシメチ
    ル−３−エポキシシクロブタンとし、(d) これを飽和ア
    ルコール性アンモニアと反応させることを特徴とする、
    式 [III _-II d] 【化１５】 で示されるアミン化合物の製造法。
11. 【請求項１１】 一般式 【化１６】 で示されるアミン化合物をハロゲン化アルキルと反応さ
    せるか、又は還元剤の存在下、ホルムアルデヒド又はア
    ルキルアルデヒドと反応させることによりＮ−アルキル
    化することを特徴とする、一般式 [III _-II e] 【化１７】 で示されるアミン化合物の製造法 [上記各式中、Ｒ5 は
    炭素数Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基を示し、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ
    10、ｎ及びｍは請求項１と同意義を表す。式中のシクロ
    アルキル環は環内の任意の位置に二重結合を有していて
    もよい] 。
12. 【請求項１２】 (a) 一般式 【化１８】 で示されるカルボン酸化合物を塩基の存在下、ジフェニ
    ルリン酸アジドと反応させ、次いで式： Ｒ12ＯＨ で示されるアルコールと反応させて、一般式 【化１９】 で示されるカルバメート化合物とし、(b) これを還元す
    ることを特徴とする、 [III _-II f] 【化２０】 で示されるアミン化合物の製造法 [上記各式中、Ｒ11は
    アルキル基、Ｒ12はアルキル基またはベンジル基を示
    し、ｍは１〜４の整数を表し、Ｒ9 及びＲ10は請求項１
    と同意義を表す。式中のシクロアルキル環は環内の任意
    の位置に二重結合を有していてもよい] 。