JPH0812676A

JPH0812676A - ２−［（ピリジル置換）チオ］−カルバペネム誘導体

Info

Publication number: JPH0812676A
Application number: JP6170499A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiko Hayashi; 一彦林; Taketoshi Isoda; 武寿磯田; Takao Abe; 阿部　　隆夫; Toshio Kumagai; 年夫熊谷
Original assignee: Lederle Japan Ltd
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1994-06-30
Filing date: 1994-06-30
Publication date: 1996-01-16

Abstract

(57)【要約】【目的】強力な抗菌活性と良好な経口吸収性とを有す
る新規カルバペネム誘導体、および該化合物を有効成分
として含有する抗菌剤、特に経口投与用抗菌剤の提供。【構成】式（Ｉ）【化１】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（ピリジル置
換）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導
体及びその薬理学的に許容される塩、並びに当該化合物
を有効成分として含有する抗菌剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なカルバペネム系化
合物に関し、更に詳細には、十分な抗菌活性と経口吸収
性を有する新規カルバペネム化合物、および該化合物を
有効成分として含有する抗菌剤、特に経口投与用抗菌剤
を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】これまでいわゆるカルバペネム骨格を有
する多くの化合物が見出され、その中から、優れた抗菌
活性を有するいくつかの化合物が抗菌剤として実用化さ
れ、あるいは実用化のための開発が進められている。例
えば、特開平１−２５７７９号公報には、下式（Ａ）：

【０００３】

【化２】

【０００４】で示される化合物が記載されている。この
化合物は幅広い抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を有
し、しかも従来のカルバペネム系抗生物質の欠点とされ
ていた腎デヒドロペプチダーゼに対する不安定性を克服
したものであり、安定化剤等を併用することなく単独で
投与することが可能であるという優れた特徴を有する。
そのため、当該化合物は臨床上極めて有用な抗菌剤とな
ることが期待され、実用化のための開発が進められてい
る。

【０００５】しかしながら、上記式（Ａ）の化合物を含
めて、これまでに提案されているカルバペネム化合物の
ほとんどは消化管からの吸収が乏しいため、臨床上注射
剤として静脈内投与することが考えられているに過ぎな
い。

【０００６】一方、臨床の場においては、治療目的や患
者の事情等から、薬物の投与に際していくつかの投与経
路を選択し得ることが望ましい。特に経口剤は注射剤に
比べて投与が容易かつ簡便であり、在宅投与が可能であ
るという点で好ましく、臨床上の有用性は極めて高い。
そのため、幅広い抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を有
し、かつ経口投与が可能なカルバペネム化合物の開発が
臨床上強く望まれている。

【０００７】なお、特開昭５５−８９２８５号公報に
は、下記一般式（Ｂ）：

【０００８】

【化３】

【０００９】式中、Ｒ⁸ は置換及び非置換のヘテロアリ
ール又はヘテロアラルキル基を表す、で示される化合物
が記載され、該ヘテロアリール基としてピリジル基を有
する具体的化合物が例示されている。しかしながら、当
該公報には、上記具体的化合物について、その経口吸収
性に関する記載はもちろんのこと、抗菌活性データすら
開示されていない。そのため、当該公報の記載から上記
具体的化合物が現実に得られていると考えることはでき
ない。したがって、当該公報は特異的に優れた経口吸収
性を示す本発明の化合物の構造及び薬理作用について、
何ら示唆を与えるものではない。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、以上の状
況に鑑みて、経口投与が可能なカルバペネム化合物につ
いて鋭意検討した結果、今回、２位置換基の中にピリジ
ル基が存在する場合、かかる誘導体が経口投与により予
測し得ない優れた吸収性を有することを見出し、しかも
これらの誘導体が十分強力な抗菌活性を有することを確
認して本発明を完成するに至った。

【００１１】かくして、本発明は下式（Ｉ）：

【００１２】

【化４】

【００１３】式中、Ａは共有結合であるか、または、低
級アルキレン基、低級アルケニレン基及び低級アルキニ
レン基の中から選択される結合基を表す、で示される
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（ピリジル置換）チオ］
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体及びその
薬理学的に許容される塩、並びに当該誘導体を有効成分
として含有する抗菌剤、特に経口投与用抗菌剤を提供す
るものである。

【００１４】また、本発明は好ましい実施態様として、
上記式（Ｉ）で示される誘導体のうち、Ａが低級アルキ
レン基、低級アルケニレン基及び低級アルキニレン基の
中から選択される結合基である化合物及びその薬理学的
に許容される塩、並びに当該誘導体を有効成分として含
有する抗菌剤、特に経口投与用抗菌剤を提供するもので
ある。

【００１５】以下に本発明の化合物について更に詳細に
説明するが、本明細書中において、「低級」なる語はこ
の語が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７
個、好ましくは１〜４個であることを意味する。

【００１６】「ピリジル基」は２−ピリジル、３−ピリ
ジル又は４−ピリジルである。

【００１７】「アルキレン基」とは、直鎖状の飽和炭化
水素の両端の炭素原子から水素原子１個ずつを除いた２
価の基をいい、たとえばメチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、等である。

【００１８】「アルケニレン基」とは、メチレンを除く
上記アルキレン基中に１以上の二重結合が存在する２価
の基をいい、たとえばビニレン、プロペニレン、２−ブ
テニレン、１，３−ブタジエニレン等である。

【００１９】「アルキニレン基」とは、メチレンを除く
上記アルキレン基中に１以上の三重結合が存在する２価
の基をいい、たとえばエチニレン、プロピニレン、１−
ブチニレン、２−ブチニレン等である。

【００２０】本発明により提供される式（Ｉ）の化合物
の内、好ましいものの具体例を挙げれば、以下のとおり
である。（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２、３又は４−ピリジ
ル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２、３又は４−ピリジ
ル）メチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［２−（２、３又は４
−ピリジル）エチル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［３−（２、
３又は４−ピリジル）プロピル］チオ−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（Ｅ）又は（Ｚ）−２−（２、３又は４−ピリジル）
ビニル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（Ｅ）又は（Ｚ）−３−
（２、３又は４−ピリジル）−２−プロペニル］チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−［３−（２、３又は４−ピリジル）−２−
プロピニル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸など。

【００２１】なお、本発明には式（Ｉ）の化合物の薬理
学的に許容される塩も包含され、このような塩として
は、ピリジル基の窒素原子と３位カルボン酸との間で形
成される分子内塩、ナトリウム塩若しくはカリウム塩、
あるいは有機酸若しくは無機酸による酸付加塩等が挙げ
られる。

【００２２】本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、模
式的に示した下記反応式に従って合成することができ
る。

【００２３】

【化５】

【００２４】式中、Ｒ^a はアシル基を表し、Ｒ’はカル
ボキシル保護基を表し、Ａは前記定義のとおりである。

【００２５】上記Ｒ^a によって示される「アシル基」と
しては、単に有機カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ
基を除いた残りの原子団のみならず、広義に、有機スル
ホン酸や有機リン酸から誘導されるアシル基が包含さ
れ、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル等の
低級アルカノイル基；メタンスルホニル、トリフルオロ
メタンスルホニル基等の（ハロ）低級アルキルスルホニ
ル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、トルエンスルホ
ニル、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニ
ル等の置換もしくは未置換のアリールスルホニル基；ジ
フェニルホスホリル基等が挙げられる。

【００２６】また、Ｒ’によって示される「カルボキシ
ル保護基」としてはエステル残基を例示することがで
き、かかるエステル残基としては、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級アルキ
ルエステル残基；アリルエステル残基；ベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベン
ジル、２，４−ジニトロベンジル、ｐ−クロロベンジ
ル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のア
ラルキルエステル残基；アセトキシメチル、アセトキシ
エチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ−ブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級
脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。

【００２７】上記反応式において、式（ＩＩ）の化合物
と式（ＩＩＩ）で示される（ピリジル置換）チオールと
の反応は、例えば、式（ＩＩ）の化合物を、テトラヒド
ロフラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミド等の適当な溶媒中で、約１〜約
５倍モル量、好ましくは約１〜約３倍モル量の式（ＩＩ
Ｉ）の化合物と、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンなどの塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド等のナトリウムアルコキシド、またはジイソプ
ロピルアミンとｎ−ブチルリチウムとから要時調製され
るリチウムジイソプロピルアミドの存在下に、約−７８
〜約０℃の温度で約３０分〜約２４時間反応させること
により行うことができる。

【００２８】反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまた
はアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００２９】この反応により式（ＩＶ）の化合物が得ら
れ、反応液はそのまま次の工程で用いることができる
が、必要に応じて、反応液を通常行われる精製手段、例
えばろ過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、
カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇
華等に付すことにより、式（ＩＶ）の化合物を単離精製
することもできる。

【００３０】上記の反応により得られる式（ＩＶ）の化
合物は、次いで、カルボキシル保護基Ｒ’を脱離せしめ
ることにより式（Ｉ）の化合物に誘導することができ
る。

【００３１】カルボキシル保護基Ｒ’の脱離は、ソルボ
リシス又は水素添加分解のようなそれ自体既知の脱保護
基反応により行うことができるが、具体的には、式（Ｉ
Ｖ）の化合物を、例えば、ｐＨ５．５の酢酸緩衝液、ｐ
Ｈ５．５のモルホリノプロパンスルホン酸−水酸化ナト
リウム緩衝液、ｐＨ５．５のリン酸塩緩衝液、リン酸二
カリウム、重炭酸ナトリウム等を含むテトラヒドロフラ
ン−水、テトラヒドロフラン−エタノール−水、ジオキ
サン−水、ジオキサン−エタノール−水、ｎ−ブタノー
ル−水等の混合溶媒中で、約１〜約４気圧の水素を用
い、酸化白金、パラジウム−活性炭、水酸化パラジウム
−活性炭などの水添触媒の存在下に、約０〜約５０℃の
範囲内の温度で約０．２５〜約５時間処理することによ
り行うことができる。

【００３２】また、保護基Ｒ’の脱離は、緩衝液中亜鉛
で処理することにより実施することもできる。例えば、
式（ＩＶ）の化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、例えばリン
酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モルホリノプ
ロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン酸緩衝
液中にて亜鉛で処理することにより行うことができる。
使用し得る亜鉛としては、例えば亜鉛粉末、華状亜鉛、
顆粒亜鉛が挙げられ、その使用量は特に限定されない
が、一般には式（ＩＶ）の化合物１重量部に対し約１〜
約１０重量部、好ましくは約１〜約５重量部の範囲内と
することができる。また、本脱離反応においては、必要
に応じ、有機溶媒を併用してもよく、そのような溶媒と
しては、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールな
どのアルコール系溶媒；ジエチルエタノール、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げら
れる。反応は、通常、約−２０〜約５０℃、好ましくは
室温〜約３０℃の温度で、約５分間〜約５時間程度処理
することにより完了させることができる。

【００３３】かくして、本発明の目的化合物である式
（Ｉ）の２−［（ピリジル置換）チオ］カルバペネム誘
導体を高収率で得ることができ、該化合物は、必要に応
じてイオン交換樹脂または高分子吸着樹脂を用いて精製
することにより、高純度で単離することができる。

【００３４】本発明の目的化合物である式（Ｉ）の化合
物はそれ自体分子内塩として存在することができる。ま
た、適当な溶媒中で、たとえば水酸化ナトリウム若しく
は水酸化カリウム等の金属水酸化物で処理することによ
りアルカリ金属塩として、あるいは有機酸又は無機酸で
処理することにより任意の酸付加塩として、それぞれ単
離することもできる。酸付加塩を得る場合に用いられる
有機酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪
酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換又は未置換
の安息香酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブ
ロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，
４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換
又は未置換のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等
の有機リン酸を挙げることができ、無機酸としては、例
えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ
化水素酸、過塩素酸、亜硝酸等が挙げられる。

【００３５】以上に述べた製造方法において出発原料と
して使用される前記式（ＩＩ）の化合物はそれ自体既知
のものであり、例えば特開昭５６−１２３９８５号公報
に記載の方法によって製造することができ、あるいは好
適には、特開昭６３−２８４１７６号公報に記載の方法
により高立体選択的に製造することもできる。

【００３６】また、上記式（ＩＩＩ）の化合物は、それ
自体既知の化合物であって容易に入手可能であり、ある
いは市販の化合物から容易に製造することができる。

【００３７】上記の方法によって得られる本発明の化合
物（Ｉ）は広い菌種に対して十分な抗菌活性を示し、し
かも経口投与による消化管吸収性が優れている。本発明
化合物のかかる特性は、以下の抗菌試験、薬理試験及び
毒性試験の結果により立証することができる。

【００３８】［抗菌試験］１．試験方法日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol２９，７６
〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法による。
すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培
地上での３７℃、一夜培養液を約１０⁶cells/ml になる
ようにBufferedsaline gelatin （ＢＳＧ）溶液で希釈
し、ミクロプランターを用い試験化合物含有ＭＨ寒天培
地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検菌
の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibi
tory concentration（ＭＩＣ）とした。ここで、使用菌
株は標準菌株を用いた。

【００３９】なお、試験化合物としては後記実施例記載
の化合物（４）、（６）、（１２）、（１３）、（１
９）及び（２４）を用いた。

【００４０】２．結果結果を下記表１に示す。

【００４１】

【表１】

【００４２】上記の結果から、本発明のカルバペネム化
合物は幅広い菌種に対して優れた抗菌力を有することが
確認された。

【００４３】［薬理試験］Ｉｉｎｓｉｔｕループ法による腸管吸収試験１．試験方法一夜絶食したＷｉｓｔａｒ系７週齢雄性ラットの十二指
腸下部約３０ｃｍの部位を糸で縛る。十二指腸上部から
試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）を０．２％生理食塩水溶
液として胃ゾンデを用いて注入した後、注入部位直下を
糸で縛り直ちに腸腔内に戻す。試験化合物注入後１０、
３０、６０及び１２０分経過後に、頸静脈から約０．４
ｍｌ採血して、この血漿中の試験化合物の濃度をＨＰＬ
Ｃ法（日立６３５Ａ型、カラム；Ｗａｋｏｐａｃｋ）に
より測定した。また、この測定値から、注入後２時間の
試験化合物のＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を求めた。
ラットは２匹用い、試験化合物としては後記実施例で製
造された本発明の化合物（４）、（６）、（１２）、
（１９）及び（２４）を用いた。

【００４４】２．結果本試験で得られた試験化合物の最高血中濃度及びＡＵＣ
を下記表２に示す。

【００４５】

【表２】

【００４６】以上の結果を見れば、本発明の化合物の腸
管からの吸収が良好であることが明らかである。

【００４７】ＩＩ経口投与試験１．試験方法一夜絶食したｄｄＹ系５週齢雄性マウスに、１％生理食
塩水溶液として１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物を胃ゾン
デを用いて経口投与する。試験化合物投与後０．２５、
０．５、１、２及び３時間経過後に、頸静脈から約０．
４ｍｌ採血して上記試験と同様の方法で試験化合物の濃
度を測定した。また、この測定値から、投与後一定時間
の試験化合物のＡＵＣを求めた。試験化合物としては後
記実施例で製造された本発明の化合物（４）、（６）、
（１２）、（１９）及び（２４）を用いた。

【００４８】２．結果本試験で得られた各化合物の最高血中濃度及びＡＵＣを
下記表３に示す。

【００４９】

【表３】

【００５０】以上の結果を見れば、ｉｎｖｉｖｏの経
口投与においても、本発明の化合物の消化管からの吸収
が良好であることが明らかである。

【００５１】［毒性試験］体重２０〜２３ｇのＣｒｊＣ
Ｄ（ＳＤ）系雄性マウスを１０匹使用し、後記実施例に
記載の本発明のカルバペネム化合物（４）、（６）、
（１２）、（１３）、（１９）及び（２４）の各水溶液
を皮下投与し、１週間にわたる観察を行った。その結
果、本発明のいずれの化合物も５００ｍｇ／ｋｇの投与
ですべて異常なく生存したことが観察された。

【００５２】以上のとおり、本発明によって提供される
式（Ｉ）のカルバペネム化合物は、幅広い菌種に対して
優れた抗菌活性を示し、かつ高い安全性を有する化合物
であるが、そればかりではなく、経口投与により消化管
からの吸収性が極めて優れている。したがって、本発明
の式（Ｉ）で示される化合物は注射剤としてはもちろん
のこと、経口剤としても、種々の病原菌による細菌感染
症の治療、予防等のための有用な抗菌剤となることが期
待される。

【００５３】式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許
容し得る塩は、これを抗菌剤として使用するに際して、
その抗菌的有効量を含有する薬剤学的組成物の形で人間
をはじめとする哺乳動物に投与することができる。その
投与量は処置すべき患者の年齢、体重、症状、薬剤の投
与形態、医師の診断等に応じて広い範囲にわたり変える
ことができるが、一般に、成人に対しては１日当たり約
２００〜約３，０００ｍｇの範囲内の用量が標準的であ
り、通常これを１日１回または数回に分けて経口的、非
経口的または局所的に投与することができる。

【００５４】しかして、上記の薬剤学的組成物は、医
薬、特に抗生物質の製剤において慣用されている無機も
しくは有機の固体または液体の製剤用担体または希釈
剤、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、
リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキ
シプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水
添植物油等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボ
キシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロース等の崩壊剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性
界面活性剤等の溶解補助剤等と共に、経口的、非経口的
または局所的投与に適した剤形に製剤化することができ
る。

【００５５】経口投与に適した剤形には、錠剤、コーテ
ィング剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロップ剤等の固体製剤、あるいはシロッ
プ剤等の液体製剤が挙げられ、非経口投与に適した剤形
としては、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含され
る。また、局所投与に適した剤形には軟膏、チンキ、ク
リーム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の
分野でそれ自体周知の方法で調製することができる。

【００５６】次に、実施例及び製剤例により、本発明の
カルバペネム化合物の製造についてさらに詳細に説明す
るが、本発明が以下の記載によって何ら限定されるもの
でないことはいうまでもない。

【００５７】なお、以下の記載において、各略号はそれ
ぞれ下記の意味を有する。Ｍｅ：メチルＡｃ：アセチルＰｈ：フェニルＭｓ：メタンスルフォニルＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル

【００５８】実施例１

【００５９】

【化６】

【００６０】（ａ）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート（１）１．２
ｇと２−メルカプトピリジン（２）２２２ｍｇの無水ア
セトニトリル溶液を０℃に冷却し、窒素ガス気流中、こ
の溶液にジイソプロピルエチルアミン０．４ｍｌを加え
て同温度にて２時間攪拌する。反応液を減圧下濃縮して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム−酢酸エチル）に付して、化
合物（３）を白色粉末として８１９ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．０１（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、１．６０（ｂｓ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ）、３．８０（ｍ，１
Ｈ）、４．２０〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、５．２８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、７．２０（ｍ，１
Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．７０
（ｍ，３Ｈ）、８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、８．５４（ｍ，１Ｈ）

【００６１】（ｂ）テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ｎ−
ブタノール２０ｍｌ及び０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７．０）２０ｍｌの混合溶媒に上記（ａ）で得られた化
合物（３）５００ｍｇを溶解し、この溶液に１０％パラ
ジウム炭素１２５ｍｌを加えて、水素雰囲気下（４気
圧）室温にて２時間激しく攪拌する。反応液を濾過して
得られる濾液をｎ−ブタノールで洗浄し、水層のｐＨを
６．０に調整した後、減圧下濃縮して得られる残渣をＤ
ｉａｉｏｎＳＰ−２０７（三菱化成工業株式会社製）
によるカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２５％イ
ソプロピルアルコール水）に付して、本発明の（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２−ピリジル）チオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸（４）を淡黄色固体と
して２８０ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９０（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、
４．１０〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１
Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、
８．４０（ｍ，１Ｈ）

【００６２】実施例２

【００６３】

【化７】

【００６４】（ａ）２−ピリジンメタノール７４６ｍｇ
のジクロルメタン３０ｍｌ溶液にトリエチルアミン１．
７３ｍｌを加えて０℃まで冷却する。この溶液にメタン
スルホニルクロライド０．９ｍｌを滴下した後、室温で
１時間攪拌する。反応液にジクロロメタン１０ｍｌを加
え、水及び飽和食塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣を
アセトン７０ｍｌに溶解する。この溶液にチオ酢酸カリ
ウム１．１７ｇを加えた後、１時間加熱還流する。反応
液にジクロロメタン７０ｍｌを投入して、水及び飽和食
塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン−酢酸
エチル）に付して、２−ピリジニルメチルチオアセテー
トを黄色油状物として８５４ｍｇ（収率：７４．８％）
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．３５（ｓ，３
Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、７．０８〜８．５５
（ｍ，４Ｈ）

【００６５】（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物４１７
ｍｇのメタノール１２５ｍｌ溶液を０℃まで冷却し、こ
の溶液に飽和アンモニア−メタノール溶液４０ｍｌを滴
下する。同温度で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下留
去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：クロロホルム−酢酸エチル）に付し
て、２−ピリジンメチルチオール（５）を黄色油状物と
して１６７ｍｇ（収率：５３．５％）得た。

【００６６】（ｃ）上記（ｂ）で得られた２−ピリジン
メチルチオールを原料として用いて、前記実施例１に記
載の方法に準じ、本発明の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２−ピリジル）メチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸（６）を淡黄色固体として２８０ｍｇ
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．０３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝７．２６Ｈｚ）、１．１９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２
７Ｈｚ）、３．２２１〜３．３３６（ｍ，２Ｈ）、３．
９６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，９．２４Ｈ
ｚ）、４．０２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８６Ｈｚ）、
４．０８５〜４．１７８（ｍ，１Ｈ）、４．１５２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８６Ｈｚ）、７．２５９〜７．
３０５（ｍ，１Ｈ）、７．４４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
９２Ｈｚ）、７．４４５〜７．８０１（ｍ，１Ｈ）、
８．３７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ）

【００６７】実施例３

【００６８】

【化８】

【００６９】（ａ）水素化ナトリウム８２５ｍｇの乾燥
テトラヒドロフラン４０ｍｌ懸濁液に、−２５℃〜−３
５℃でトリエチルホスホノアセテート４．２３７ｇの乾
燥テトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を滴下して、同温度
で３０分間撹拌する。更に、反応液にピコリンアルデヒ
ド（７）１．９４７ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５ｍ
ｌ溶液を１５分かけて滴下し、同温度で１時間撹拌す
る。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、得ら
れる有機層を飽和食塩水で洗浄する。この溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）に付して、化合物
（８）を無色透明油状物として３．００７ｇ（収率：９
４．３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３４（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．２６（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，５Ｈｚ）、７．４３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈｚ）、
８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）

【００７０】（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（８）
１．２９９ｇの乾燥塩化メチレン１１ｍｌ溶液に、ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリドのテトラヒドロフラン
（１モル濃度）溶液２１．９９ｍｌを−７８℃で３０分
かけて滴下し、３０分間撹拌する。反応液にメタノール
を加えて０℃まで徐々に昇温し、さらにｌ規定水酸化ナ
トリウム水溶液を加えて室温まで昇温した後、セライト
で濾過し、得られる濾液を飽和食塩水で洗浄する。この
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム−アセトン）に付して、化合
物（９）を淡褐色油状物として８５５ｍｇ（収率：８
６．３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：４．３７（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝４Ｈｚ）、４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．８２（ｄｔ，１Ｈ，
Ｊ＝１６Ｈｚ，４Ｈｚ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５Ｈｚ，６Ｈｚ）、７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈｚ）、
８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）

【００７１】（ｃ）トリフェニルホスフィン２．８９１
ｇの乾燥テトラヒドロフラン８ｍｌ溶液に、０℃でジエ
チルアゾジカルボキシレート１．９１９ｇを加えて３０
分間撹拌する。この溶液に、上記（ｂ）で得られた化合
物（９）７４５ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン３ｍｌ溶
液を滴下して１０分間撹拌し、さらにチオ酢酸０．３５
５ｍｌを加えて１０分間撹拌する。反応終了後、溶媒を
減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
に付して、化合物（１０）を赤褐色油状物として４４８
ｍｇ（収率：４６．７％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．３６（ｓ，３
Ｈ）、３．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．６〜
６．８（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，８Ｈｚ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）

【００７２】（ｄ）上記（ｃ）で得られた化合物（１
０）２．０４４ｇの乾燥メタノール３５ｍｌ溶液に、氷
冷下、ナトリウムメトキサイド２．０４０ｇの２８％メ
タノール溶液を加えて１０分間撹拌する。反応終了後、
１規定塩酸４２．３ｍｌを加えて減圧下濃縮し、エタノ
ール、アセトニトリルで順次共沸後真空乾燥しする。得
られた残渣を乾燥アセトニトリル１３０ｍｌに懸濁し、
これに化合物（１）６．２８１ｇを加える。この懸濁液
に、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン４．４２０ｍ
ｌを加えて、同温度にて１時間、更に室温まで戻して３
０分間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去して、
得られる残渣をクロロホルムに溶解して、飽和重曹水及
び飽和食塩水で洗浄する。この溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロ
ホルム−アセトン）に付して、化合物（１１）を淡黄色
アモルファスとして３．８５４ｇ（収率：７０．２％）
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３１（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
１．７〜１．８（ｂｒ，１Ｈ）、３．２７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ）、３．４〜３．６（ｍ，１
Ｈ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，１４Ｈ
ｚ）、３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，１４Ｈ
ｚ）、４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ）、
４．１〜４．２（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１４Ｈｚ）、５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、
６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．７６（ｄ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ）、７．１７（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ）、７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．
６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２２（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝９Ｈｚ）、８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）

【００７３】（ｅ）上記（ｄ）で得られた化合物（１
１）１．１５ｇの乾燥酢酸エチル１２ｍｌ溶液に、ヨウ
化リチウム１．７８ｇを加えて、２時間加熱還流する。
反応終了後、反応液を水で抽出し、得られる水溶液を酢
酸エチルで洗浄した後減圧下濃縮する。この濃縮液をＤ
ｉａｉｏｎＨＰ−４０（三菱化成工業株式会社製）に
よるカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水及び１０
％アセトニトリル水）に付して、本発明の（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−（［（Ｅ）−３−（２−ピリジル）−
２−プロペニル］チオ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸（１２）を白色アモルファスとして２５３ｍｇ
（収率：３１．６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：０．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、０．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７
９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，６Ｈｚ）、２．８〜３．
０（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，
１４Ｈｚ）、３．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，１４
Ｈｚ）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈ
ｚ）、３．５〜３．７（ｍ，１Ｈ）、６．０〜６．２
（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，６
Ｈｚ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２３
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，８Ｈｚ）、７．８４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）

【００７４】実施例４

【００７５】

【化９】

【００７６】上記実施例３で得られた化合物（１２）５
０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、０．１モル
のリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１ｍｌ及び１０％パラジ
ウム炭素（５０％含水）５０ｍｇを加え、水素雰囲気
（４気圧）下室温で２時間激しく攪拌する。反応終了
後、反応液をセライトで濾過し、得られる濾液を酢酸エ
チルで洗浄した後、減圧下濃縮する。この濃縮液をＤｉ
ａｉｏｎＨＰ−４０（三菱化成工業株式会社製）によ
るカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水及び２０％
アセトニトリル水）に付して、本発明の（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−［３−（２−ピリジル）プロピル］チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１３）を白色ア
モルファスとして８．９ｍｇ（収率：２５．６％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８
〜２．０（ｍ，２Ｈ）、２．５〜２．７（ｍ，１Ｈ）、
２．７〜２．９（ｍ，３Ｈ）、２．９〜３．１（ｍ，１
Ｈ）、３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ）、
３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ）、４．０
〜４．２（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５
Ｈｚ，８Ｈｚ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ）、８．３
２（ｄ，１Ｈ，Ｈ＝５Ｈｚ）

【００７７】実施例５

【００７８】

【化１０】

【００７９】（ａ）３−ブロモピリジン（１４）３．０
０ｇ、メチルアクリレート３．４２ｍｌ、パラジウムジ
アセテート１４０ｍｌ及びトリフェニルホスフィン６５
４ｍｇをトリエチルアミン５ｍｌに懸濁し、この混合液
を、封管中１４０℃で２４時間撹拌する。反応終了後、
トリエチルアミンを減圧留去して得られる残渣を水に溶
解し、この水溶液に炭酸カリウムを加えてアルカリ性と
する。得られる溶液をクロロホルムで抽出し、有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）に付して、化
合物（１５）を淡褐色結晶として２．８７４ｇ（収率：
９２．８％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．８３（ｓ，３
Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．３４
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ）、７．６４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．７５
（ｓ，１Ｈ）

【００８０】（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１
５）１．３０ｇの乾燥塩化メチレン１２ｍｌ溶液に、−
７８℃でトリフルオロボラン・エーテルコンプレックス
１．０１ｍｌを滴下し、３０分間撹拌する。反応液にジ
イソブチルアルミニウムヒドリドのテトラヒドロフラン
溶液（１モル濃度）２１．５ｍｌをゆっくり滴下し、１
時間撹拌する。反応終了後、酢酸１．２３ｍｌの塩化メ
チレン３．０ｍｌ溶液を加えてゆっくり昇温し、室温ま
で戻して炭酸カリウム水溶液を少量加え、クロロホルム
で抽出する。得られる有機層を炭酸カリウムで乾燥し、
溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−アセト
ン）に付して、化合物（１６）を淡褐色油状物として７
８０ｍｇ（収率：７２．４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：４．３５（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝５Ｈｚ）、４．８〜５．０（ｂｒ，１Ｈ）、６．４
３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，５Ｈｚ）、６．６０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．５４
（ｓ，１Ｈ）

【００８１】（ｃ）トリフェニルホスフィン１．９１１
ｇの乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、氷冷下、
ジエチルアゾジカルボキシレート１．２６９ｇを滴下し
て、３０分間撹拌する。次いで上記（ｂ）で得られた化
合物（１６）７８０ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン６ｍ
ｌ溶液を滴下して５分撹拌し、更にチオ酢酸０．５２１
ｍｌを滴下して、氷冷下で１時間、室温まで戻して２時
間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、塩化メ
チレン−ｎ−ヘキサンを加えて析出する結晶を濾去す
る。この濾液の溶媒を減圧下濃縮して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン）に付して、化合物（１７）を淡褐
色油状物として６７１ｍｇ（収率：６０．２％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．４０（ｓ，３
Ｈ）、３．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．２４
（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７Ｈｚ）、６．５６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．２４（ｄｄ，２Ｈ，
Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．５７
（ｓ，１Ｈ）

【００８２】（ｄ）上記（ｃ）で得られた化合物（１
７）６７１ｍｇの乾燥メタノール１２ｍｌ溶液に、氷冷
下、ナトリウムメトキサイド６７０ｍｇの２８％メタノ
ール溶液を滴下し、１５分間撹拌する。反応液にクロロ
ホルムを加えて、１規定塩酸で抽出する。水層を１規定
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、再度クロロ
ホルムで抽出した後、得られる溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣３３８
ｍｇ及び化合物（１）７８７ｍｇを乾燥アセトニトリル
１３ｍｌ溶液に溶解し、この溶液に、氷冷下、ジイソプ
ロピルエチルアミン０．３０８ｍｌを滴下して、２時間
撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去して得られる
残渣をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水及び飽和食塩
水で洗浄する。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−ア
セトン）に付して、化合物（１８）を黄色結晶として８
２１ｍｇ（収率：定量的）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３１（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ）、３．４
〜３．６（ｍ，１Ｈ）、３．６〜３．９（ｍ，２Ｈ）、
４．２〜４．４（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１４Ｈｚ）、５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、
６．３１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７Ｈｚ）、６．
５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．２〜７．３
（ｍ，１Ｈ）、７．６〜７．８（ｍ，３Ｈ）、８．１９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５Ｈｚ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）

【００８３】（ｅ）上記（ｄ）で得られた化合物（１
８）６００ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、
０．３５モルのリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）２１ｍｌ及
び亜鉛末（活性化処理済）４．８０ｇを加えて、室温下
２．５時間撹拌する。反応液をセライトで濾過し、得ら
れる濾液を減圧下濃縮して、ＤｉａｉｏｎＨＰ−４０
（三菱化成工業株式会社製）によるカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：水及び２０％アセトニトリル水）に
付して、本発明の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
（［（Ｅ）−３−（３−ピリジル）−２−プロペニル］
チオ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１９）
を淡黄色アモルファスとして２１７ｍｇ（収率：５２．
１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３
２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，６Ｈｚ）、３．３〜３．
５（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ，６Ｈｚ）、３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ，
８Ｈｚ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈ
ｚ）、４．０〜４．２（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｍ，１
Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．３３
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ）、７．８５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）

【００８４】実施例６

【００８５】

【化１１】

【００８６】（ａ）３−（ピリジン−４−イル）−２−
プロペナール・シュウ酸塩（２０）２．８ｇの塩化メチ
レン懸濁液を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去する。得ら
れた残渣を乾燥ジクロロメタン２７ｍｌに溶解させ、−
７８℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン
溶液（１．５モル濃度）１２．５４ｍｌを３０分かけて
滴下し、同温度にて３０分間撹拌する。反応終了後、メ
タノール１０ｍｌを加えてゆっくり昇温し、室温まで戻
して１規定水酸化ナトリウム水を加え、塩化メチレンで
抽出する。得られる有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−
アセトン）に付して、化合物（２１）を白色結晶として
５１０ｍｇ（収率：３０．１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．４〜２．８（ｂ
ｒ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．
６０（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．５２
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）

【００８７】（ｂ）トリフェニルホスフィン１．９７９
ｇの乾燥テトラヒドロフラン６．８ｍｌ溶液に、氷冷
下、ジエチルアゾジカルボキシレート１．３１４ｇを加
えて３０分間撹拌する。次いで、上記（ａ）で得られた
化合物（２１）５１０ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン
１．７ｍｌ溶液を滴下した後、チオ酢酸０．２７０ｍｌ
を加えて、氷冷下３０分間撹拌する。反応終了後、溶媒
を減圧下留去し、残渣に塩化メチレン−ｎ−ヘキサンを
加えて析出する結晶を濾去する。濾液の溶媒を減圧下濃
縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付し
て、化合物（２２）を淡褐色油状物として５０７ｍｇ
（収率：６９．５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．３７（ｓ，３
Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．３８
（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７Ｈｚ）、６．５１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、８．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）

【００８８】（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（２
２）３１９ｍｇの乾燥メタノール５．５ｍｌ溶液に、氷
冷下、ナトリウムメトキサイド３１８ｍｇの２８％メタ
ノール溶液を加えて、１０分間撹拌する。反応終了後、
１規定塩酸６．６０ｍｌを加えて減圧下濃縮し、エタノ
ール、アセトニトリルで順次共沸後真空乾燥して得られ
る残渣の乾燥アセトニトリル２２ｍｌ懸濁液に、化合物
（１）１．０２７ｇを加え、更に氷冷下、ジイソプロピ
ルエチルアミン０．７１９ｍｌを加えて、同温度にて１
時間、室温まで戻して３０分間撹拌する。反応終了後、
溶媒を減圧下留去して得られる残渣をクロロホルムに溶
解し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄する。この溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム−アセトン）に付して、化合
物（２３）を白色結晶として４１２ｍｇ（収率：４８．
１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３１（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ）、３．３
〜３．５（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５
Ｈｚ，１４Ｈｚ）、３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１４Ｈｚ）、４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，
９Ｈｚ）、４．１〜４．３（ｍ，１Ｈ）、５．２３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１４Ｈｚ）、６．３〜６．６（ｍ，２Ｈ）、７．２１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｈ＝
９Ｈｚ）、８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．５
４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）

【００８９】（ｄ）上記（ｃ）で得られた化合物（２
３）５０ｍｇの乾燥酢酸エチル４ｍｌ溶液に、ヨウ化リ
チウム７７ｍｇを加えて、２時間加熱還流する。反応終
了後、反応液を水で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄し
た後、この溶液を減圧下濃縮する。得られた濃縮液をＤ
ｉａｉｏｎＨＰ−４０（三菱化成工業株式会社製）に
よるカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水及び１０
％アセトニトリル水）に付して、本発明の（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−（［（Ｅ）−３−（４−ピリジル）−
２−プロペニル］チオ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸（２４）を淡赤色アモルファスとして１５ｍｇ
（収率：３４．７％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３
〜３．５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
Ｈｚ，６Ｈｚ）、３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ，２Ｈｚ）、３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ，
２Ｈｚ）、４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈ
ｚ）、４．１〜４．３（ｍ，１Ｈ）、６．６〜６．７
（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
８．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）

【００９０】次に、上記実施例で得られた本発明の２−
［（ピリジル置換）チオ］−カルバペネム誘導体を用い
た製剤例を示す。

【００９１】製剤例１（錠剤）化合物（６）２５ｇ乳糖１３０ｇ結晶セルロ−ス２０ｇとうもろこし澱粉２０ｇ３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液１００ml ステアリン酸マグネシウム２ｇ化合物（６）、乳糖、結晶セルロ−ス及びとうもろこし
澱粉を、６０メッシュふるいで篩過し均一に混合したの
ち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水
溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふるいで
篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メッ
シュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネシ
ウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの錠剤
にした。

【００９２】製剤例２（カプセル剤）化合物（１２）２５．０ｇ乳糖１２５．０ｇコ−ンスタ−チ４８．５ｇステアリン酸マグネシウム１．５ｇ上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち、これを０．２ｇずつゼラチンカプセル
に充填し、経口投与用のカプセル剤を得た。

【００９３】製剤例３（錠剤）化合物（１９）２５ｇ乳糖１３０ｇ結晶セルロ−ス２０ｇとうもろこし澱粉２０ｇ３％ヒドロコシプロピルセルロ−ス水溶液１００ml ステアリン酸マグネシウム２ｇ化合物（１９）に乳糖、結晶セルロ−ス及びとうもろこ
し澱粉を６０メッシュふるいで篩過し、均一に混合した
のち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス
水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふるい
で篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メ
ッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネ
シウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの錠
剤にした。

【００９４】製剤例４（ドライシロップ剤）化合物（２４）２００ｍｇヒドロキシプロピルセルロース２ｍｇ白糖７９３ｍｇ香料５ｍｇ上記成分を混合してドライシロップ剤を得た。

【００９５】製剤例５（散剤）化合物（２４）２００ｍｇ乳糖８００ｍｇ上記成分を混合して散剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】式中、Ａは共有結合であるか、または、低級アルキレン基、低
級アルケニレン基及び低級アルキニレン基の中から選択
される結合基を表す、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（ピリジル置換）チオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容される
塩。
【請求項２】請求項１記載の式（Ｉ）で示されるカル
バペネム化合物を有効成分として含有する抗菌剤。
【請求項３】請求項１記載の式（Ｉ）で示されるカル
バペネム化合物を有効成分として含有する経口投与用抗
菌剤。