JPH0789957A

JPH0789957A - ビフェニルメチルアミン誘導体

Info

Publication number: JPH0789957A
Application number: JP23633093A
Authority: JP
Inventors: Keizo Tanigawa; 啓造谷川; Masumasa Kamikawaji; 益昌上川路; Keisuke Oodoi; 啓祐大土井; Tsutomu Higashiyama; 勉東山; Masayuki Sato; 雅之佐藤; Yukinori Masuda; 幸則増田
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1993-09-22
Filing date: 1993-09-22
Publication date: 1995-04-04

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式〔Ｉ〕で表されるビフェニルメチルアミン
誘導体及びそれを含有する心不全治療薬〔式中、Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_３〜
Ｃ_６−シクロアルキル基等を；Ｒ^２は−ＣＯＯＨ，−Ｓ
Ｏ_３Ｈ、テトラゾリル基等を；Ｒ^３，Ｒ^４は水素、Ｃ_１
〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル基、
フェニル基、−（ＣＨ_２）_ｍＸ等を；Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−等を；Ｘは
Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＮ，Ｎｏ_２，−ＣＨ（ＣＮ）_２，−
ＣＨ（ＣＯＯＭｅ）_２，−ＣＨ（ＣＯＯＥｔ）_２等を；
ｍは０，１，２を；それぞれ示す〕【効果】この化合物はアンジオテンシンII拮抗作用を
有し、かつ安全性に優れうっ血性心不全、慢性腎疾患等
の予防又は治療薬の活性成分に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、種々の心血管系疾患、
特に高血圧、心不全及び静脈不全の処置、及び緑内障、
糖尿病性網膜症及び種々の中枢神経系疾患、例えば不
安、うつ病、記憶減退、アルツハイマー病又は慢性腎疾
患の治療においてアンジオテンシンIIの拮抗薬として有
用な新規置換ビフェニルメチルアミン化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】レニン
−アンジオテンシン系は通常の血圧調節において中心的
な役割を果たしており、高血圧及びうっ血性心不全の発
症に大きく関与している。アンジオテンシンIIはオクタ
ペプチドホルモンであり、アンジオテンシン変換酵素
（ACE）によりデカペプチドであるアンジオテンシンＩ
が切断されることにより主として血液中に生成する。こ
のACEは肺、腎その他多くの器官の血管内皮に局在して
いる。レニン−アンジオテンシン系の強力な動脈収縮剤
であるアンジオテンシンIIは、細胞膜表面の特異的レセ
プターに作用する。そのためレニン−アンジオテンシン
系を制御する方法の一つは、アンジオテンシンIIレセプ
ターでの拮抗である。いくつかのアンジオテンシンIIの
ペプチドアナログが、拮抗的にレセプターをブロックす
ることによりこのホルモンの作用を阻害することが知ら
れているが、これらペプチドアナログが部分的アゴニス
ト活性を示すことや経口吸収性に乏しいことから実験
的、臨床的に適用することは制限されていた[M. Antona
ccio, Clin. Exp. Hypertens., A4, 27-46 (1982)]。

【０００３】最近、非ペプチド性化合物のいくつかがア
ンジオテンシンII拮抗剤として報告されている[米国特
許公報4,207,324号、4,340,598号、4,576,958号、4,58
2,847号及び4,880,804号、欧州特許出願028,834号、24
5,637号、253,310号及び291,969号等。A. T. Chiu等, E
ur. J. Pharm. Exp. Therap., 157, 13-21 (1988)及び
P. C. Wong等, J. Pharm. Exp. Therap., 247, 1-7 (19
88)等] 。

【０００４】しかし、すべての米国特許明細書、欧州特
許出願明細書及びすべての論文のいずれにも本発明のビ
フェニルメチルアミン化合物は開示されていない。

【０００５】本発明は抗高血圧剤として、うっ血性心不
全、慢性腎疾患の治療等におけるアンジオテンシンII拮
抗薬として有用な新規なビフェニルメチルアミン化合物
ならびにその誘導体に関する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意検討を行
った結果、意外にも上記文献に開示されている何れの化
合物とも異なる本発明のビフェニルメチルアミン化合物
ならびにその誘導体が、アンジオテンシンII拮抗薬とし
て有用であることを見い出し、抗高血圧剤として、さら
に優れた化合物であり、上述のうっ血性心不全、慢性腎
疾患等の予防又は治療薬の活性成分になり得ることを見
い出し、本発明を完成した。

【０００７】即ち、本発明は式〔１〕

【０００８】

【化５】

【０００９】〔式中、R¹は、水素原子、C₁〜C₆の直鎖も
しくは分枝したアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン
原子、又はハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、
C₁〜C₄のアルキル基もしくはC₁〜C₄のアルコキシ基で任
意に置換されていてもよいフェニル基で任意に置換され
ていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアル
ケニル基（該アルケニル基は、ハロゲン原子で任意に置
換されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝し
たアルキニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子で任
意に置換されていてもよい。）、C₃〜C₆のシクロアルキ
ル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子又はフェニ
ル基で任意に置換されていてもよい。）、又はフェニル
基（該フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボ
キシル基、C₁〜C₄のアルキル基又はC₁〜C₄のアルコキシ
基で任意に置換されていてもよい。）を意味し、

【００１０】R²は、カルボキシル基（該カルボキシル基
はC₁〜C₄のアルキル基でエステル化されていてもよ
い）、スルホン酸基（該スルホン酸基はC₁〜C₄のアルキ
ル基でエステル化されていてもよい）、スルホン酸アミ
ド基、PO₂H₂（C₁〜C₄のアルキル基でエステル化されて
いてもよい）、PO₃H₂（C₁〜C₄のアルキル基でエステル
化されていてもよい）、又はテトラゾリル基（該テトラ
ゾリル基はベンジル基、メトキシメチル基、トリフェニ
ルメチル基で任意に置換されていてもよい。）を意味
し、

【００１１】R³及びR⁴は、それぞれ独立して、水素原
子、C₁〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルキル基（該アル
キル基は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子、ニトロ
基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル基もしくはC₁〜
C₄のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェニ
ル基で任意に置換されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖
もしくは分枝したアルケニル基（該アルケニル基は、ハ
ロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、C₂〜C₆
の直鎖もしくは分枝したアルキニル基（該アルキニル基
は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、
C₃〜C₆のシクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハ
ロゲン原子又はフェニル基で任意に置換されていてもよ
い。）、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、
ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル基又はC₁
〜C₄のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）
又は(CH₂)_mX｛式中、ｍは０、１又は２を示し、Ｘはハ
ロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、CH(CN)₂、CH(CO₂Me)
₂、CH(CO₂Et)₂、C₁〜C₈の直鎖もしくは分枝したアシル
基、C₁〜C₄のアルキル基によりエステル化されていても
よいカルボキシル基、スルホン酸基、又は-Y-R⁶[YはO、
S(O)_n（ｎは０、１又は２を示す。）又はNR（Ｒは水素
原子又はC₁〜C₄の直鎖又は分枝したアルキル基を示
す。）であり、R⁶は、水素原子、C₁〜C₇の直鎖もしくは
分枝したアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、
又はハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄
のアルキル基もしくはC₁〜C₄のアルコキシ基で任意に置
換されていてもよいフェニル基で任意に置換されていて
もよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルケニル
基（該アルケニル基は、ハロゲン原子で任意に置換され
ていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアル
キニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子で任意に置
換されていてもよい。）、C₃〜C₆のシクロアルキル基
（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子又はフェニル基
で任意に置換されていてもよい。）、フェニル基（該フ
ェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル
基、C₁〜C₄のアルキル基又はC₁〜C₄のアルコキシ基で任
意に置換されていてもよい。）、C(O)A（Aは、水素原
子、C₁〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルキル基（該アル
キル基は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子、ニトロ
基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル基もしくはC₁〜
C₄のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェニ
ル基で任意に置換されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖
もしくは分枝したアルケニル基（該アルケニル基は、ハ
ロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、C₂〜C₆
の直鎖もしくは分枝したアルキニル基（該アルキニル基
は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、
C₃〜C₆のシクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハ
ロゲン原子又はフェニル基で任意に置換されていてもよ
い。）、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、
ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル基又はC₁
〜C₄のアルコキシ基で任意に置換されていてもよ
い。）、又はNR⁷R⁸（R⁷及びR⁸は、それぞれ独立して水
素原子、C₁〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルキル基（該
アルキル基は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子、ニト
ロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル基もしくは又
はC₁〜C₄のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい
フェニル基で任意に置換されていてもよい。）、C₂〜C₆
の直鎖もしくは分枝したアルケニル基（該アルケニル基
は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、
C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルキニル基（該アルキ
ニル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよ
い。）、C₃〜C₆のシクロアルキル基（該シクロアルキル
基は、ハロゲン原子又はフェニル基で任意に置換されて
いてもよい。）、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル
基又はC₁〜C₄のアルコキシ基で任意に置換されていても
よい。）を意味する。）を意味する。）を意味する。]
を意味する。｝であり、

【００１２】Ｚは、

【００１３】

【化６】

【００１４】（R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R
¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R ²³及びR²⁴は、そ
れぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆の直鎖もしくは分枝
したアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄のア
ルキル基もしくはC₁〜C₄のアルコキシ基で任意に置換さ
れていてもよいフェニル基で任意に置換されていてもよ
い。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルケニル基
（該アルケニル基は、ハロゲン原子で任意に置換されて
いてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルキ
ニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子で任意に置換
されていてもよい。）、C₃〜C₆のシクロアルキル基（該
シクロアルキル基は、ハロゲン原子又はフェニル基で任
意に置換されていてもよい。）、フェニル基（該フェニ
ル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁
〜C₄のアルキル基又はC₁〜C₄のアルコキシ基で任意に置
換されていてもよい。）又は(CH₂)_oX¹｛式中、ｏは０、
１又は２を示し、X¹はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、CH(CN)₂、CH(CO₂Me)₂、CH(CO₂Et)₂、C₁〜C₈の直鎖
もしくは分枝したアシル基、C₁〜C₄のアルキル基により
エステル化されていてもよいカルボキシル基、スルホン
酸基、又は-Y¹-R²⁵[Y¹はO、S(O)_p（ｐは０、１又は２を
示す。）又はNR（Ｒは水素原子又はC₁〜C₄の直鎖又は分
枝したアルキル基を示す。）であり、R²⁵は、水素原
子、C₁〜C₇の直鎖もしくは分枝したアルキル基（該アル
キル基は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子、ニトロ
基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル基もしくはC₁〜
C₄のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェニ
ル基で任意に置換されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖
もしくは分枝したアルケニル基（該アルケニル基は、ハ
ロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、C₂〜C₆
の直鎖もしくは分枝したアルキニル基（該アルキニル基
は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、
C₃〜C₆のシクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハ
ロゲン原子又はフェニル基で任意に置換されていてもよ
い。）、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、
ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル基又はC₁
〜C₄のアルコキシ基で任意に置換されていてもよ
い。）、C(O)A¹（A¹は、水素原子、C₁〜C₆の直鎖もしく
は分枝したアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原
子、又はハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁
〜C₄のアルキル基もしくはC₁〜C₄のアルコキシ基で任意
に置換されていてもよいフェニル基で任意に置換されて
いてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルケ
ニル基（該アルケニル基は、ハロゲン原子で任意に置換
されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝した
アルキニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子で任意
に置換されていてもよい。）、C₃〜C₆のシクロアルキル
基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子又はフェニル
基で任意に置換されていてもよい。）、フェニル基（該
フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル
基、C₁〜C₄のアルキル基又はC₁〜C₄のアルコキシ基で任
意に置換されていてもよい。）、又はNR²⁶R²⁷（R²⁶及
びR²⁷は、それぞれ独立して水素原子、C₁〜C ₆の直鎖も
しくは分枝したアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン
原子、又はハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、
C₁〜C₄のアルキル基もしくは又はC₁〜C₄のアルコキシ基
で任意に置換されていてもよいフェニル基で任意に置換
されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝した
アルケニル基（該アルケニル基は、ハロゲン原子で任意
に置換されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分
枝したアルキニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子
で任意に置換されていてもよい。）、C₃〜C₆のシクロア
ルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子又はフ
ェニル基で任意に置換されていてもよい。）、フェニル
基（該フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボ
キシル基、C₁〜C₄のアルキル基又はC₁〜C₄のアルコキシ
基で任意に置換されていてもよい。）を意味する。）を
意味する。）を意味する。]を意味する。｝を意味す
る。）を示す。〕で表される化合物、その互変異性体及
び塩並びにこれらを有効成分として含有する医薬組成物
に関する。

【００１５】以下、上記一般式〔１〕の本発明化合物に
おける置換基について説明する。

【００１６】R¹の具体例としては、水素原子、メチル
基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル
基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル
基、へキシル基、エチレン基、1-プロピレン基、2-プロ
ピレン基、1-ブチレン基、2-ブチレン基、3-ブチレン
基、1-ペンチレン基、2-ペンチレン基、3-ペンチレン
基、4-ペンチレン基、1-ヘキシレン基、2-ヘキシレン
基、3-ヘキシレン基、4-ヘキシレン基、5-ヘキシレン
基、c-プロピル基、c-ブチル基、c-ペンチル基、c-へキ
シル基、フェニル基、ベンジル基、2-フェニルエチル基
等が挙げられ、好ましくは、n-プロピル基、n-ブチル
基、c-プロピル基等が挙げられる。いずれもハロゲン原
子で任意に置換されていてもよい。

【００１７】R²の具体例としては、カルボキシル基、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポ
キシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、SO₃Me、SO₃E
t、SO ₃ ⁿPr、SO₃ ⁿBu、SO₃H、SO₂NH₂、PO₂Me₂、PO₂Et₂、P
O₂ ⁿPr₂、PO₂ ⁿBu₂、PO₂H₂、PO₃Me₂、PO₃Et₂、PO₃ ⁿPr₂、P
O₃ ⁿBu₂、PO₃H₂、1-トリフェニルメチル-5-テトラゾリル
基、2-トリフェニルメチル-5-テトラゾリル基、1-メト
キシメチル-5-テトラゾリル基、2-メトキシメチル-5-テ
トラゾリル基、1-ベンジル-5-テトラゾリル基、2-ベン
ジル-5-テトラゾリル基、5-テトラゾリル基等が挙げら
れ、好ましくは5-テトラゾリル基、カルボキシル基等を
挙げることができる。

【００１８】R³及びR⁴の具体例としては、水素原子、メ
チル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブ
チル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ペン
チル基、へキシル基、エチレン基、1-プロピレン基、2-
プロピレン基、1-ブチレン基、2-ブチレン基、3-ブチレ
ン基、1-ペンチレン基、2-ペンチレン基、3-ペンチレン
基、4-ペンチレン基、1-ヘキシレン基、2-ヘキシレン
基、3-ヘキシレン基、4-ヘキシレン基、5-ヘキシレン
基、c-プロピル基、c-ブチル基、c-ペンチル基、c-へキ
シル基、フェニル基、ベンジル基、2-フェニルエチル
基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポ
キシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ
基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ
基、ヘキシルオキシ基、1-プロピレンオキシ基、2-プロ
ピレンオキシ基、1-ブチレンオキシ基、2-ブチレンオキ
シ基、3-ブチレンオキシ基、3-ブチレンオキシ基、1-ペ
ンチレンオキシ基、2-ペンチレンオキシ基、3-ペンチレ
ンオキシ基、4-ペンチレンオキシ基、1-ヘキシレンオキ
シ基、2-ヘキシレンオキシ基、3-ヘキシレンオキシ基、
4-ヘキシレンオキシ基、5-ヘキシレンオキシ基、c-プロ
ピルオキシ基、c-ブトキシ基、c-ペンチルオキシ基、c-
ヘキシルオキシ基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ
基、2-フェニルエトキシ基、チオール基、メチルチオ
基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ
基、n-ブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、t-ブチルチオ
基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、アミノ基、メチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、i-
プロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、i-ブチルアミノ
基、sec-ブチルアミノ基、t-ブチルアミノ基、ベンジル
アミノ基、3-エトキシ-4-メトキシベンジルアミノ基、2
-ピリジルメチルアミノ基、3-ピリジルメチルアミノ
基、4-ピリジルメチルアミノ基、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシ
ル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニ
ルメチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、2-メトキ
シカルボニルメチル基、2-エトキシカルボニルメチル
基、ヒドロキシカルボニルエチル基、CH(CN)₂、CH(CO₂M
e)₂、CH(CO₂Et)₂、メチルカルボニル基、エチルカルボ
ニル基、i-プロピルカルボニル基、n-プロピルカルボニ
ル基、n-ブチルカルボニル基、i-ブチルカルボニル基、
sec-ブチルカルボニル基、t-ブチルカルボニル基、n-ペ
ンチルカルボニル基、c-ペンチルカルボニル基、n-ヘキ
シルカルボニル基、c-ヘキシルカルボニル基、NHC(O)NH
₂、NHC(O)NHMe、NHC(O)NHEt、NHC(O)NHⁿPr、NHC(O)NHⁱP
r、NHC(O)NHⁿBu、NHC(O)NHⁱBu、NHC(O)NH^secBu、NHC(O)
NH^tBu、NHC(O)NHⁿPent、NHC(O)NHⁿHex、NHC(O)NH^cPen
t、NHC(O)NH^cHex、NHC(O)NMe₂、NHC(O)N(Et)₂、NHC(O)N
HPh、NHC(O)NHCH₂Ph、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)CH₂P
h、NHC(O)CHPh₂、NHCH(CH₂Ph)CO₂H、NHCH(Ph)CO₂H、NⁿP
entC(O)NHMe、NⁿPentC(O)NHEt、NHC(O)Ph、NHC(O)Ph-2-
Cl、NHC(O)Ph-2-NO₂、NHC(O)Ph-2-CO₂H等が挙げられ、
好ましくは、水素原子、エチル基、n-プロピル基、i-プ
ロピル基、n-ブチル基、ヒドロキシ基、エトキシ基、n-
プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、アミノ
基、n-プロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、3-エトキ
シ-4-メトキシベンジルアミノ基、2-ピリジルメチルア
ミノ基、3-ピリジルメチルアミノ基、4-ピリジルメチル
アミノ基、シアノ基、ニトロ基、塩素原子、臭素原子、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボ
キシル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカル
ボニルメチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、CH(C
N)₂、CH(CO₂Me)₂、CH(CO₂Et) ₂、メチルカルボニル基、
エチルカルボニル基、c-ヘキシルカルボニル基、NHC(O)
NHMe、NHC(O)NHEt、NHC(O)NHⁱPr、NHC(O)NH^cHex、NHC
(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)CH₂Ph、NHC(O)CHPh₂、NHCH(CH
₂Ph)CO₂H、NHCH(Ph)CO₂H、NⁿPentC(O)NHMe、NⁿPentC(O)
NHEt、NHC(O)Ph-2-Cl、NHC(O)Ph-2-NO₂、NHC(O)Ph-2-CO
₂H等を挙げることができる。

【００１９】R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、
R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R ²³及びR²⁴の具
体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロ
ピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-
ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、へキシル基、エチ
レン基、1-プロピレン基、2-プロピレン基、1-ブチレン
基、2-ブチレン基、3-ブチレン基、1-ペンチレン基、2-
ペンチレン基、3-ペンチレン基、4-ペンチレン基、1-ヘ
キシレン基、2-ヘキシレン基、3-ヘキシレン基、4-ヘキ
シレン基、5-ヘキシレン基、c-プロピル基、c-ブチル
基、c-ペンチル基、c-へキシル基、フェニル基、ベンジ
ル基、2-フェニルエチル基、ヒドロキシ基、メトキシ
基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-
ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキ
シ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、1-プロピ
レンオキシ基、2-プロピレンオキシ基、1-ブチレンオキ
シ基、2-ブチレンオキシ基、3-ブチレンオキシ基、3-ブ
チレンオキシ基、1-ペンチレンオキシ基、2-ペンチレン
オキシ基、3-ペンチレンオキシ基、4-ペンチレンオキシ
基、1-ヘキシレンオキシ基、2-ヘキシレンオキシ基、3-
ヘキシレンオキシ基、4-ヘキシレンオキシ基、5-ヘキシ
レンオキシ基、c-プロピルオキシ基、c-ブトキシ基、c-
ペンチルオキシ基、c-ヘキシルオキシ基、フェニルオキ
シ基、ベンジルオキシ基、2-フェニルエトキシ基、チオ
ール基、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ
基、i-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、sec-ブチルチ
オ基、t-ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ
基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プ
ロピルアミノ基、i-プロピルアミノ基、n-ブチルアミノ
基、i-ブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、t-ブチル
アミノ基、ベンジルアミノ基、3-エトキシ-4-メトキシ
ベンジルアミノ基、2-ピリジルメチルアミノ基、3-ピリ
ジルメチルアミノ基、4-ピリジルメチルアミノ基、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、
ニトロ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、カルボキシル基、メトキシカルボニルメチル基、エ
トキシカルボニルメチル基、ヒドロキシカルボニルメチ
ル基、2-メトキシカルボニルメチル基、2-エトキシカル
ボニルメチル基、ヒドロキシカルボニルエチル基、CH(C
N)₂、CH(CO₂Me)₂、CH(CO₂Et)₂、メチルカルボニル基、
エチルカルボニル基、i-プロピルカルボニル基、n-プロ
ピルカルボニル基、n-ブチルカルボニル基、i-ブチルカ
ルボニル基、sec-ブチルカルボニル基、t-ブチルカルボ
ニル基、n-ペンチルカルボニル基、c-ペンチルカルボニ
ル基、n-ヘキシルカルボニル基、c-ヘキシルカルボニル
基、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHMe、NHC(O)NHEt、NHC(O)NHⁿP
r、NHC(O)NHⁱPr、NHC(O)NHⁿBu、NHC(O)NHⁱBu、NHC(O)NH
^secBu、NHC(O)NH^tBu、NHC(O)NHⁿPent、NHC(O)NHⁿHex、N
HC(O)NH^cPent、NHC(O)NH^cHex、NHC(O)NMe₂、NHC(O)N(E
t)₂、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)CH₂Ph、NHC(O)CHP
h₂、NHCH(CH₂Ph)CO₂H、NHCH(Ph)CO₂H、NⁿPentC(O)NHM
e、NⁿPentC(O)NHEt、NHC(O)NHPh、NHC(O)NHCH₂Ph、NHC
(O)Ph、NHC(O)Ph-2-Cl、NHC(O)Ph-2-NO₂、NHC(O)Ph-2-C
O₂H等が挙げられ、好ましくは、水素原子、エチル基、n
-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、ヒドロキシ
基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-
ブトキシ基、アミノ基、n-プロピルアミノ基、n-ブチル
アミノ基、3-エトキシ-4-メトキシベンジルアミノ基、2
-ピリジルメチルアミノ基、3-ピリジルメチルアミノ
基、4-ピリジルメチルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、
塩素原子、臭素原子、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、カルボキシル基、メトキシカルボニルメ
チル基、エトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシカル
ボニルメチル基、CH(CN)₂、CH(CO₂Me)₂、CH(CO₂Et) ₂、
メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、c-ヘキシル
カルボニル基、NHC(O)NHMe、NHC(O)NHEt、NHC(O)NHⁱP
r、NHC(O)NH^cHex、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)CH₂Ph、
NHC(O)CHPh₂、NHCH(CH₂Ph)CO₂H、NHCH(Ph)CO₂H、NⁿPent
C(O)NHMe、NⁿPentCONHEt、NHC(O)Ph-2-Cl、NHC(O)Ph-2-
NO₂、NHC(O)Ph-2-CO₂H等を挙げることができる。

【００２０】本発明化合物として、後記する製法に関わ
る実施例に述べた化合物に加えて第１表に記載した化合
物及びその薬理学的に許容しうる塩を挙げることができ
る。なお、本明細書中、ｎはノルマル、ｉはイソ、ｃは
シクロ、secはセカンダリー、ｔはターシャリー、Meは
メチル基、Etはエチル基、Prはプロピル基、Buはブチル
基、Pentはペンチル基、Hexはへキシル基、Phはフェニ
ル基を示す。

【００２１】また、表中Ｑは以下の置換基を意味する。

【００２２】

【化７】

【００２３】表中では、本発明化合物の置換基Ｚである

【００２４】

【化８】

【００２５】を

【００２６】

【化９】

【００２７】で表した。

【００２８】第１表

【００２９】

【化１０】

【００３０】

【表１】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿPr Q COOH H CH CH CH CH ⁿPr Q COOH H CH CH CNO₂ CH ⁿPr Q COOH H CH CH CNH₂ CH ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCOEt CH ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCONHMe CH ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿPr Q COOH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿPr Q COOH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿPr Q COOH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿPr Q Q H CH CH CH CH ⁿPr Q Q H CH CH CNO₂ CH ⁿPr Q Q H CH CH CNH₂ CH ⁿPr Q Q H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿPr Q Q H CH CH CNHCOEt CH ⁿPr Q Q H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿPr Q Q H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿPr Q Q H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ───────────────────────────────────

【００３１】

【表２】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿPr Q Q H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿPr Q Q H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿPr Q Q H CH CH CNHCONHMe CH ⁿPr Q Q H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿPr Q Q H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿPr Q Q H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿPr Q Q H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿPr Q CH₂COOH H CH CH CH CH ⁿPr Q CH₂COOH H CH CH CNO₂ CH ⁿPr Q CH₂COOH H CH CH CNH₂ CH ⁿPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCOEt CH ⁿPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCONHMe CH ⁿPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿPr Q CH₂COOH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿPr Q CH₂COOH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿPr Q CH₂COOH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿPr Q CH₂OH H CH CH CH CH ───────────────────────────────────

【００３２】

【表３】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿPr Q CH₂OH H CH CH CNO₂ CH ⁿPr Q CH₂OH H CH CH CNH₂ CH ⁿPr Q CH₂OH H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿPr Q CH₂OH H CH CH CNHCOEt CH ⁿPr Q CH₂OH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿPr Q CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿPr Q CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿPr Q CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿPr Q CH₂OH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿPr Q CH₂OH H CH CH CNHCONHMe CH ⁿPr Q CH₂OH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿPr Q CH₂OH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿPr Q CH₂OH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿPr Q CH₂OH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿPr Q CHO H CH CH CH CH ⁿPr Q CHO H CH CH CNO₂ CH ⁿPr Q CHO H CH CH CNH₂ CH ⁿPr Q CHO H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿPr Q CHO H CH CH CNHCOEt CH ⁿPr Q CHO H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿPr Q CHO H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿPr Q CHO H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿPr Q CHO H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ───────────────────────────────────

【００３３】

【表４】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿPr Q CHO H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿPr Q CHO H CH CH CNHCONHMe CH ⁿPr Q CHO H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿPr Q CHO H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿPr Q CHO H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿPr Q CHO H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿPr COOH COOH H CH CH CH CH ⁿPr COOH COOH H CH CH CNO₂ CH ⁿPr COOH COOH H CH CH CNH₂ CH ⁿPr COOH COOH H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿPr COOH COOH H CH CH CNHCOEt CH ⁿPr COOH COOH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿPr COOH COOH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿPr COOH COOH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿPr COOH COOH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿPr COOH COOH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿPr COOH COOH H CH CH CNHCONHMe CH ⁿPr COOH COOH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿPr COOH COOH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿPr COOH COOH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿPr COOH COOH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿPr COOH Q H CH CH CH CH ⁿPr COOH Q H CH CH CNO₂ CH ───────────────────────────────────

【００３４】

【表５】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿPr COOH Q H CH CH CNH₂ CH ⁿPr COOH Q H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿPr COOH Q H CH CH CNHCOEt CH ⁿPr COOH Q H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿPr COOH Q H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿPr COOH Q H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿPr COOH Q H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿPr COOH Q H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿPr COOH Q H CH CH CNHCONHMe CH ⁿPr COOH Q H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿPr COOH Q H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿPr COOH Q H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿPr COOH Q H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿPr COOH CH₂COOH H CH CH CH CH ⁿPr COOH CH₂COOH H CH CH CNO₂ CH ⁿPr COOH CH₂COOH H CH CH CNH₂ CH ⁿPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOEt CH ⁿPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ───────────────────────────────────

【００３５】

【表６】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCONHMe CH ⁿPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿPr COOH CH₂COOH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿPr COOH CH₂COOH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿPr COOH CH₂COOH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿPr COOH CH₂OH H CH CH CH CH ⁿPr COOH CH₂OH H CH CH CNO₂ CH ⁿPr COOH CH₂OH H CH CH CNH₂ CH ⁿPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCOEt CH ⁿPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCONHMe CH ⁿPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿPr COOH CH₂OH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿPr COOH CH₂OH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿPr COOH CH₂OH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿPr COOH CHO H CH CH CH CH ⁿPr COOH CHO H CH CH CNO₂ CH ⁿPr COOH CHO H CH CH CNH₂ CH ───────────────────────────────────

【００３６】

【表７】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿPr COOH CHO H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿPr COOH CHO H CH CH CNHCOEt CH ⁿPr COOH CHO H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿPr COOH CHO H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿPr COOH CHO H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿPr COOH CHO H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿPr COOH CHO H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿPr COOH CHO H CH CH CNHCONHMe CH ⁿPr COOH CHO H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿPr COOH CHO H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿPr COOH CHO H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿPr COOH CHO H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿBu Q COOH H CH CH CH CH ⁿBu Q COOH H CH CH CNO₂ CH ⁿBu Q COOH H CH CH CNH₂ CH ⁿBu Q COOH H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿBu Q COOH H CH CH CNHCOEt CH ⁿBu Q COOH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿBu Q COOH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿBu Q COOH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿBu Q COOH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿBu Q COOH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿBu Q COOH H CH CH CNHCONHMe CH ───────────────────────────────────

【００３７】

【表８】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿBu Q COOH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿBu Q COOH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿBu Q COOH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿBu Q COOH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿBu Q Q H CH CH CH CH ⁿBu Q Q H CH CH CNO₂ CH ⁿBu Q Q H CH CH CNH₂ CH ⁿBu Q Q H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿBu Q Q H CH CH CNHCOEt CH ⁿBu Q Q H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿBu Q Q H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿBu Q Q H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿBu Q Q H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿBu Q Q H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿBu Q Q H CH CH CNHCONHMe CH ⁿBu Q Q H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿBu Q Q H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿBu Q Q H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿBu Q Q H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿBu Q CH₂COOH H CH CH CH CH ⁿBu Q CH₂COOH H CH CH CNO₂ CH ⁿBu Q CH₂COOH H CH CH CNH₂ CH ⁿBu Q CH₂COOH H CH CH CNHCOCH₃ CH ───────────────────────────────────

【００３８】

【表９】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿBu Q CH₂COOH H CH CH CNHCOEt CH ⁿBu Q CH₂COOH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿBu Q CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿBu Q CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿBu Q CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿBu Q CH₂COOH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿBu Q CH₂COOH H CH CH CNHCONHMe CH ⁿBu Q CH₂COOH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿBu Q CH₂COOH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿBu Q CH₂COOH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿBu Q CH₂COOH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿBu Q CH₂OH H CH CH CH CH ⁿBu Q CH₂OH H CH CH CNO₂ CH ⁿBu Q CH₂OH H CH CH CNH₂ CH ⁿBu Q CH₂OH H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿBu Q CH₂OH H CH CH CNHCOEt CH ⁿBu Q CH₂OH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿBu Q CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿBu Q CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿBu Q CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿBu Q CH₂OH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿBu Q CH₂OH H CH CH CNHCONHMe CH ⁿBu Q CH₂OH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ───────────────────────────────────

【００３９】

【表１０】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿBu Q CH₂OH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿBu Q CH₂OH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿBu Q CH₂OH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿBu Q CHO H CH CH CH CH ⁿBu Q CHO H CH CH CNO₂ CH ⁿBu Q CHO H CH CH CNH₂ CH ⁿBu Q CHO H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿBu Q CHO H CH CH CNHCOEt CH ⁿBu Q CHO H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿBu Q CHO H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿBu Q CHO H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿBu Q CHO H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿBu Q CHO H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿBu Q CHO H CH CH CNHCONHMe CH ⁿBu Q CHO H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿBu Q CHO H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿBu Q CHO H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿBu Q CHO H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿBu COOH COOH H CH CH CH CH ⁿBu COOH COOH H CH CH CNO₂ CH ⁿBu COOH COOH H CH CH CNH₂ CH ⁿBu COOH COOH H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿBu COOH COOH H CH CH CNHCOEt CH ───────────────────────────────────

【００４０】

【表１１】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿBu COOH COOH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿBu COOH COOH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿBu COOH COOH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿBu COOH COOH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿBu COOH COOH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿBu COOH COOH H CH CH CNHCONHMe CH ⁿBu COOH COOH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿBu COOH COOH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿBu COOH COOH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿBu COOH COOH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿBu COOH Q H CH CH CH CH ⁿBu COOH Q H CH CH CNO₂ CH ⁿBu COOH Q H CH CH CNH₂ CH ⁿBu COOH Q H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿBu COOH Q H CH CH CNHCOEt CH ⁿBu COOH Q H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿBu COOH Q H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿBu COOH Q H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿBu COOH Q H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿBu COOH Q H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿBu COOH Q H CH CH CNHCONHMe CH ⁿBu COOH Q H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿBu COOH Q H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ───────────────────────────────────

【００４１】

【表１２】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿBu COOH Q H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿBu COOH Q H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿBu COOH CH₂COOH H CH CH CH CH ⁿBu COOH CH₂COOH H CH CH CNO₂ CH ⁿBu COOH CH₂COOH H CH CH CNH₂ CH ⁿBu COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿBu COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOEt CH ⁿBu COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿBu COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿBu COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿBu COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿBu COOH CH₂COOH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿBu COOH CH₂COOH H CH CH CNHCONHMe CH ⁿBu COOH CH₂COOH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿBu COOH CH₂COOH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿBu COOH CH₂COOH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿBu COOH CH₂COOH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿBu COOH CH₂OH H CH CH CH CH ⁿBu COOH CH₂OH H CH CH CNO₂ CH ⁿBu COOH CH₂OH H CH CH CNH₂ CH ⁿBu COOH CH₂OH H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿBu COOH CH₂OH H CH CH CNHCOEt CH ⁿBu COOH CH₂OH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ───────────────────────────────────

【００４２】

【表１３】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿBu COOH CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿBu COOH CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿBu COOH CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿBu COOH CH₂OH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿBu COOH CH₂OH H CH CH CNHCONHMe CH ⁿBu COOH CH₂OH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿBu COOH CH₂OH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿBu COOH CH₂OH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿBu COOH CH₂OH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿBu COOH CHO H CH CH CH CH ⁿBu COOH CHO H CH CH CNO₂ CH ⁿBu COOH CHO H CH CH CNH₂ CH ⁿBu COOH CHO H CH CH CNHCOCH₃ CH ⁿBu COOH CHO H CH CH CNHCOEt CH ⁿBu COOH CHO H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿBu COOH CHO H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿBu COOH CHO H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿBu COOH CHO H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿBu COOH CHO H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ⁿBu COOH CHO H CH CH CNHCONHMe CH ⁿBu COOH CHO H CH CH CNHCONHM^cHex CH ⁿBu COOH CHO H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿBu COOH CHO H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ───────────────────────────────────

【００４３】

【表１４】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿBu COOH CHO H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ^cPr Q COOH H CH CH CH CH ^cPr Q COOH H CH CH CNO₂ CH ^cPr Q COOH H CH CH CNH₂ CH ^cPr Q COOH H CH CH CNHCOCH₃ CH ^cPr Q COOH H CH CH CNHCOEt CH ^cPr Q COOH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ^cPr Q COOH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ^cPr Q COOH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ^cPr Q COOH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ^cPr Q COOH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ^cPr Q COOH H CH CH CNHCONHMe CH ^cPr Q COOH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ^cPr Q COOH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ^cPr Q COOH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ^cPr Q COOH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ^cPr Q Q H CH CH CH CH ^cPr Q Q H CH CH CNO₂ CH ^cPr Q Q H CH CH CNH₂ CH ^cPr Q Q H CH CH CNHCOCH₃ CH ^cPr Q Q H CH CH CNHCOEt CH ^cPr Q Q H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ^cPr Q Q H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ───────────────────────────────────

【００４４】

【表１５】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ^cPr Q Q H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ^cPr Q Q H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ^cPr Q Q H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ^cPr Q Q H CH CH CNHCONHMe CH ^cPr Q Q H CH CH CNHCONHM^cHex CH ^cPr Q Q H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ^cPr Q Q H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ^cPr Q Q H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ^cPr Q CH₂COOH H CH CH CH CH ^cPr Q CH₂COOH H CH CH CNO₂ CH ^cPr Q CH₂COOH H CH CH CNH₂ CH ^cPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCOCH₃ CH ^cPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCOEt CH ^cPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ^cPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ^cPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ^cPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ^cPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ^cPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCONHMe CH ^cPr Q CH₂COOH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ^cPr Q CH₂COOH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ^cPr Q CH₂COOH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ^cPr Q CH₂COOH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ───────────────────────────────────

【００４５】

【表１６】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ^cPr Q CH₂OH H CH CH CH CH ^cPr Q CH₂OH H CH CH CNO₂ CH ^cPr Q CH₂OH H CH CH CNH₂ CH ^cPr Q CH₂OH H CH CH CNHCOCH₃ CH ^cPr Q CH₂OH H CH CH CNHCOEt CH ^cPr Q CH₂OH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ^cPr Q CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ^cPr Q CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ^cPr Q CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ^cPr Q CH₂OH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ^cPr Q CH₂OH H CH CH CNHCONHMe CH ^cPr Q CH₂OH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ^cPr Q CH₂OH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ^cPr Q CH₂OH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ^cPr Q CH₂OH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ^cPr Q CHO H CH CH CH CH ^cPr Q CHO H CH CH CNO₂ CH ^cPr Q CHO H CH CH CNH₂ CH ^cPr Q CHO H CH CH CNHCOCH₃ CH ^cPr Q CHO H CH CH CNHCOEt CH ^cPr Q CHO H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ^cPr Q CHO H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ^cPr Q CHO H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ───────────────────────────────────

【００４６】

【表１７】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ^cPr Q CHO H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ^cPr Q CHO H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ^cPr Q CHO H CH CH CNHCONHMe CH ^cPr Q CHO H CH CH CNHCONHM^cHex CH ^cPr Q CHO H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ^cPr Q CHO H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ^cPr Q CHO H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ^cPr COOH COOH H CH CH CH CH ^cPr COOH COOH H CH CH CNO₂ CH ^cPr COOH COOH H CH CH CNH₂ CH ^cPr COOH COOH H CH CH CNHCOCH₃ CH ^cPr COOH COOH H CH CH CNHCOEt CH ^cPr COOH COOH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ^cPr COOH COOH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ^cPr COOH COOH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ^cPr COOH COOH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ^cPr COOH COOH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ^cPr COOH COOH H CH CH CNHCONHMe CH ^cPr COOH COOH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ^cPr COOH COOH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ^cPr COOH COOH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ^cPr COOH COOH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ^cPr COOH Q H CH CH CH CH ───────────────────────────────────

【００４７】

【表１８】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ^cPr COOH Q H CH CH CNO₂ CH ^cPr COOH Q H CH CH CNH₂ CH ^cPr COOH Q H CH CH CNHCOCH₃ CH ^cPr COOH Q H CH CH CNHCOEt CH ^cPr COOH Q H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ^cPr COOH Q H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ^cPr COOH Q H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ^cPr COOH Q H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ^cPr COOH Q H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ^cPr COOH Q H CH CH CNHCONHMe CH ^cPr COOH Q H CH CH CNHCONHM^cHex CH ^cPr COOH Q H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ^cPr COOH Q H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ^cPr COOH Q H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ^cPr COOH CH₂COOH H CH CH CH CH ^cPr COOH CH₂COOH H CH CH CNO₂ CH ^cPr COOH CH₂COOH H CH CH CNH₂ CH ^cPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOCH₃ CH ^cPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOEt CH ^cPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ^cPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ^cPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ^cPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ───────────────────────────────────

【００４８】

【表１９】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ^cPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ^cPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCONHMe CH ^cPr COOH CH₂COOH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ^cPr COOH CH₂COOH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ^cPr COOH CH₂COOH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ^cPr COOH CH₂COOH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ^cPr COOH CH₂OH H CH CH CH CH ^cPr COOH CH₂OH H CH CH CNO₂ CH ^cPr COOH CH₂OH H CH CH CNH₂ CH ^cPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCOCH₃ CH ^cPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCOEt CH ^cPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ^cPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ^cPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ^cPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ^cPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ^cPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCONHMe CH ^cPr COOH CH₂OH H CH CH CNHCONHM^cHex CH ^cPr COOH CH₂OH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ^cPr COOH CH₂OH H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ^cPr COOH CH₂OH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ^cPr COOH CHO H CH CH CH CH ^cPr COOH CHO H CH CH CNO₂ CH ───────────────────────────────────

【００４９】

【表２０】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ^cPr COOH CHO H CH CH CNH₂ CH ^cPr COOH CHO H CH CH CNHCOCH₃ CH ^cPr COOH CHO H CH CH CNHCOEt CH ^cPr COOH CHO H CH CH CNHCOCHPh₂ CH ^cPr COOH CHO H CH CH CNHCOPh-2-COOH CH ^cPr COOH CHO H CH CH CNHCOPh-2-Cl CH ^cPr COOH CHO H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ^cPr COOH CHO H CH CH CNHCONHNⁱPr CH ^cPr COOH CHO H CH CH CNHCONHMe CH ^cPr COOH CHO H CH CH CNHCONHM^cHex CH ^cPr COOH CHO H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ^cPr COOH CHO H CH CH CNCH(COOH)Ph CH ^cPr COOH CHO H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿPr Q COOH H N CH CH CH ⁿPr Q COOH H N CH CNO₂ CH ⁿPr Q COOH H N CH CNH₂ CH ⁿPr Q COOH H N CH CNHCOCH₃ CH ⁿPr Q COOH H N CH CNHCOEt CH ⁿPr Q COOH H N CH CNHCOCHPh₂ CH ⁿPr Q COOH H N CH CNHCOPh-2-COOH CH ⁿPr Q COOH H N CH CNHCOPh-2-Cl CH ⁿPr Q COOH H N CH CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿPr Q COOH H N CH CNHCONHNⁱPr CH ───────────────────────────────────

【００５０】

【表２１】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿPr Q COOH H N CH CNHCONHMe CH ⁿPr Q COOH H N CH CNHCONHM^cHex CH ⁿPr Q COOH H N CH CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿPr Q COOH H N CH CNCH(COOH)Ph CH ⁿPr Q COOH H N CH CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿPr Q COOH H CH N CH CH ⁿPr Q COOH H CH N CNO₂ CH ⁿPr Q COOH H CH N CNH₂ CH ⁿPr Q COOH H CH N CNHCOCH₃ CH ⁿPr Q COOH H CH N CNHCOEt CH ⁿPr Q COOH H CH N CNHCOCHPh₂ CH ⁿPr Q COOH H CH N CNHCOPh-2-COOH CH ⁿPr Q COOH H CH N CNHCOPh-2-Cl CH ⁿPr Q COOH H CH N CNHCOPh-2-NO₂ CH ⁿPr Q COOH H CH N CNHCONHNⁱPr CH ⁿPr Q COOH H CH N CNHCONHMe CH ⁿPr Q COOH H CH N CNHCONHM^cHex CH ⁿPr Q COOH H CH N CN(ⁿPen)CONHMe CH ⁿPr Q COOH H CH N CNCH(COOH)Ph CH ⁿPr Q COOH H CH N CNCH(COOH)CH₂Ph CH ⁿPr Q COOH H CH CH CH N ⁿPr Q COOH H CH CH CNO₂ N ⁿPr Q COOH H CH CH CNH₂ N ───────────────────────────────────

【００５１】

【表２２】 ─────────────────────────────────── R¹ R² R³ R⁴ W¹ W² W³ W⁴ ─────────────────────────────────── ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCOCH₃ N ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCOEt N ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCOCHPh₂ N ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCOPh-2-COOH N ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCOPh-2-Cl N ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCOPh-2-NO₂ N ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCONHNⁱPr N ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCONHMe N ⁿPr Q COOH H CH CH CNHCONHM^cHex N ⁿPr Q COOH H CH CH CN(ⁿPen)CONHMe N ⁿPr Q COOH H CH CH CNCH(COOH)Ph N ⁿPr Q COOH H CH CH CNCH(COOH)CH₂Ph N ───────────────────────────────────

【００５２】本発明の一般式〔１〕のビフェニルメチル
アミン化合物及び可能な場合は、薬学的に許容しうるそ
の塩は、以下の方法によって製造することができる。

【００５３】反応式（１）

【００５４】

【化１１】

【００５５】（式中、R³、R⁴及びＺは前記に同じ。Ｖは
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン及びメタ
ンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基
を意味し、R²⁸はメチル基、エチル基、t-ブチル基など
で保護されていてもよいカルボキシル基、スルホン酸
基、スルホン酸アミド基、PO₂H、PO₃H₂ 又はトリフェニ
ルメチル基、メトキシメチル基、ベンジル基等で保護さ
れていてもよい5-テトラゾリル基を意味する）反応式（１）は一般式〔２ｂ〕で表される化合物と一般
式〔３ａ〕で表される化合物を反応させ、〔５〕へと導
いた後、必要に応じて脱保護を行い、本発明化合物
〔１〕の中でR¹が水素のものを製造する方法である。

【００５６】本反応は通常、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等の無機塩
基の存在下、行うことができる。また、上記無機塩基の
他に水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリ
チウム等の金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属ア
ルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム
２，２，６，６−テトラメチルピペリダイド等の金属ア
ミド及びトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を挙げる
ことができる。

【００５７】反応溶媒としては、反応に関与しないもの
であれば何でもよく、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等
の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系
溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアル
コール系溶媒、クロロホルム、メチレンクロリド、エチ
レンジクロリド等のハロゲン系溶媒、その他、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド等の溶媒、水等、或いは
これらの混合溶媒を挙げることができる。

【００５８】反応温度としては、−７８℃〜反応に使用
する溶媒の沸点までの範囲を採用することができる。原
料のモル比は任意に設定できるが、一般式〔２ｂ〕で表
される化合物を、一般式〔３ａ〕の化合物に対して０．
８〜１．５倍モル使用すれば十分である。脱保護は、公
知の方法により行うことができる。例えば、メチルエス
テル、エチルエステルは、水−アルコール溶媒中、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等を用い、氷冷下〜室温
下、反応させることにより脱離することができる。トリ
フェニルメチル基は水性酢酸か、塩酸−エタノールか又
はエタノール還流条件で脱離することができる。

【００５９】ベンジル基はＰｄ−炭素触媒を用いた水素
ガスによる加水素分解により脱離することができ、メト
キシメチルエーテルは塩酸−エタノールにより脱離する
ことができる。

【００６０】反応式（２）

【００６１】

【化１２】

【００６２】（式中、R³、R⁴、Ｚ、R²⁸及びＶは前記に
同じ）反応式（２）は一般式〔３ｂ〕で表される化合物と一般
式〔２ａ〕で表される化合物を反応させ、〔５〕へと導
いた後、必要に応じて脱保護を行い、本発明化合物
〔１〕の中でR¹が水素のものを製造する方法である。本
反応は反応式（１）と同様の条件で行うことができる。
脱保護の条件は前述と同様である。

【００６３】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式〔３ｂ〕で表される化合物を、一般式〔２ａ〕の化合
物に対して０．８〜１．５倍モル使用すれば十分であ
る。

【００６４】反応式（３）

【００６５】

【化１３】

【００６６】（式中、R¹、R³、R⁴、Ｚ及びR²⁸は前記に
同じ。R¹が、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基又はアラルキル基の場合、V¹は、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、パ
ラトルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ基等のハロゲン及び脱離基を意味し、R¹
が、アシル基の場合、V¹は塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子等のハロゲン及びメトキシ基、エトキシ基、メチル
チオ基、エチルチオ基等を意味する）反応式（３）は一般式〔５〕で表される化合物と一般式
〔４ａ〕で表される化合物を反応させ、一般式〔１ａ〕
へと導いた後、必要に応じて脱保護を行い、本発明化合
物〔１〕の中でR¹が水素以外の化合物を製造する方法で
ある。本反応は反応式（１）と同様の条件で行うことが
できる。また、脱保護の条件は前述と同様である。

【００６７】反応式（４）

【００６８】

【化１４】

【００６９】（式中、R¹、R³、R⁴、Ｚ、R²⁸及びＶは前
記と同じ意味である）反応式（４）は一般式〔６〕で表される化合物と一般式
〔３ａ〕で表される化合物を反応させ、一般式〔１ａ〕
へと導いた後、必要に応じて脱保護を行い、本発明化合
物〔１〕の中でR¹が水素以外の化合物を製造する方法で
ある。本反応は反応式（１）と同様の条件で行うことが
できる。また、脱保護の条件は前述と同様である。

【００７０】反応式（５）

【００７１】

【化１５】

【００７２】（式中、R¹、R³、R⁴、Ｚ、R²⁸及びＶは前
記と同じ意味である）反応式（５）は一般式〔７〕で表される化合物と一般式
〔２ａ〕で表される化合物を反応させ、一般式〔１ａ〕
へと導いた後、必要に応じて脱保護を行い、本発明化合
物〔１〕の中でR¹が水素以外の化合物を製造する方法で
ある。本反応は反応式（１）と同様の条件で行うことが
できる。また、脱保護の条件は前述と同様である。

【００７３】前述の製造法の原料である一般式〔６〕及
び〔７〕であらわされる化合物は、以下の方法によって
製造することができる。

【００７４】反応式（６）

【００７５】

【化１６】

【００７６】（式中、R¹、R²⁸及びV¹は前記に同じ意味
である）反応式（６）は一般式〔２ｂ〕で表される化合物と一般
式〔４ａ〕で表される化合物を反応させ、一般式〔６〕
で表される化合物を製造する方法である。本反応は、反
応式（３）と同様の条件で行うことができる。

【００７７】反応式（７）

【００７８】

【化１７】

【００７９】（式中、R¹、R²⁸及びＶは前記に同じ意味
である）反応式（７）は一般式〔４ｂ〕で表される化合物と一般
式〔２ａ〕で表される化合物を反応させ、一般式〔６〕
で表される化合物を製造する方法である。本反応は、反
応式（１）と同様の条件で行うことができる。

【００８０】反応式（８）

【００８１】

【化１８】

【００８２】（式中、R¹、R³、R⁴、Ｚ及びV¹は前記に同
じ意味である）反応式（８）は一般式〔３ｂ〕で表される化合物と一般
式〔４ａ〕で表される化合物を反応させ、一般式〔７〕
で表される化合物を製造する方法である。本反応は、反
応式（２）と同様の条件で行うことができる。

【００８３】反応式（９）

【００８４】

【化１９】

【００８５】（式中、R¹、R³、R⁴、Ｚ及びＶは前記に同
じ意味である）反応式（９）は一般式〔４ｂ〕で表される化合物と一般
式〔３ａ〕で表される化合物を反応させ、一般式〔７〕
で表される化合物を製造する方法である。本反応は、反
応式（１）と同様の条件で行うことができる。

【００８６】次に本発明化合物の原料である化合物〔３
ａ〕及び〔３ｂ〕の製造法について説明する。

【００８７】化合物〔３ａ〕のうちＺが

【００８８】

【化２０】

【００８９】（式中R⁹、R¹⁰、R¹¹及びR¹²は、前記と同
じ。）である化合物〔１６〕の製造法としては、Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，ｐ２０４５（１９７８），Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，ｐ３１１１（１９
７９），Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，ｐ８９１（１９７
７），Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，５３，ｐ７９８
（１９７０），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ．，ｐ１５３
３（１９６７），ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔ．，ｐ２６５５（１９７７），Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．，１４，ｐ１１４４（１９６６），Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｐ３２０７（１９５１），Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１２，ｐ４５６（１９４７），Ｊ．
Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２，ｐ１７２３（１
９５０），Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６３，
ｐ２３６７（１９４１），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｐ
３１８５（１９４９），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２
３，ｐ９８１（１９８０），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
２９，ｐ２９１（１９８６），Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．ｃ
ｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ，ｐ１９４（１９５５），Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ，ｐ
１５３７（１９８１），Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎ
ｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１１，ｐ３１５（１９７２）及
びＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６８，ｐ１８１
０（１９４６）等に記載された方法を用いることができ
る。

【００９０】

【化２１】

【００９１】（式中R³、R⁴、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²及びＶ
は、前記と同じ。）すなわち化合物〔８〕にオキシ塩化リン、オキシ臭化リ
ン、五塩化リン又は五臭化リンなどを反応させ化合物
〔１６〕とするか、化合物

〔９〕に三塩化リンまたは三
臭化リンを反応させ化合物〔１６〕とするか、化合物
〔１０〕に塩酸、三塩化鉄を反応させ化合物〔１６〕と
するか、化合物〔１１〕にオキシ塩化リン又はオキシ臭
化リンを反応させ化合物〔１６〕とするか、化合物〔１
２〕にホスゲンを反応させ化合物〔１６〕とするか、化
合物〔１３〕にＤＭＦとオキシ塩化リン又はオキシ臭化
リンを反応させることにより化合物〔１６〕（R⁴=H）と
するか、化合物〔１４〕と化合物〔１５〕を反応させる
ことにより化合物〔１６〕とすることができる。

【００９２】化合物〔３ａ〕のうちＺが

【００９３】

【化２２】

【００９４】（式中R¹³、R¹⁴及びR¹⁵は、前記と同
じ。）である化合物〔１９〕の製造法としては、Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，ｐ６９１（１９７６）及びＪ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，３７，ｐ３１０１（１９７２）等に記載さ
れた方法を用いることができる。

【００９５】

【化２３】

【００９６】（式中R³、R⁴、R¹³、R¹⁴、R¹⁵及びＶは、
前記と同じ。）すなわち化合物〔１７〕にオキシ塩化リン又はオキシ臭
化リンを反応させ化合物〔１９〕とするか、化合物〔１
８〕にオキシ塩化リン又はオキシ臭化リンを反応させ化
合物〔１９〕とすることができる。

【００９７】化合物〔３ａ〕のうちＺが

【００９８】

【化２４】

【００９９】（式中R¹⁶、R¹⁷及びR¹⁸は、前記と同
じ。）である化合物〔２２〕の製造法としては、Ｃｈｅ
ｍ．Ａｂｓｔｒ．８２，１１１９５９ｉ及びＪ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，ｐ３１０１（１９７２）等に記
載された方法を用いることができる。

【０１００】

【化２５】

【０１０１】（式中R³、R⁴、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸及びＶは、
前記と同じ。）すなわち化合物〔２０〕にオキシ塩化リン又はオキシ臭
化リンを反応させ化合物〔２２〕とするか、化合物〔２
１〕にオキシ塩化リン又はオキシ臭化リンを反応させ化
合物〔２２〕とすることができる。

【０１０２】化合物〔３ａ〕のうちＺが

【０１０３】

【化２６】

【０１０４】（式中R¹⁹、R²⁰及びR²¹は、前記と同
じ。）である化合物〔２４〕の製造法としては、Ｊ．Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，９，ｐ１１５１（１
９７２）等に記載された方法を用いることができる。

【０１０５】

【化２７】

【０１０６】（式中R³、R⁴、R¹⁹、R²⁰、R²¹及びＶは、
前記と同じ。）すなわち化合物〔２３〕にオキシ塩化リン又はオキシ臭
化リンを反応させ化合物〔２４〕とすることができる。

【０１０７】化合物〔３ａ〕のうちＺが

【０１０８】

【化２８】

【０１０９】（式中R²²、R²³及びR²⁴は、前記と同
じ。）である化合物〔２８〕の製造法としては、Ｃｈｅ
ｍ．Ａｂｓｔｒ．９２，７６３５７，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，３６，ｐ４５０（１９７１），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，３６，ｐ１７２０（１９７１）及びＪ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．ｐ１８７９（１９５４）等に記載された
方法を用いることができる。

【０１１０】

【化２９】

【０１１１】（式中R³、R⁴、R²²、R²³、R²⁴及びＶは、
前記と同じ。）すなわち化合物〔２５〕に塩素又は臭素を反応させ化合
物〔２８〕とするか、化合物〔２６〕にオキシ塩化リン
又はオキシ臭化リンを反応させ化合物〔２８〕とする
か、化合物〔２７〕にオキシ塩化リン又はオキシ臭化リ
ンを反応させ化合物〔２８〕とすることができる。

【０１１２】化合物〔３ｂ〕のうちＺが

【０１１３】

【化３０】

【０１１４】（式中R⁹、R¹⁰、R¹¹及びR¹²は、前記と同
じ。）である化合物〔４０〕の製造法としては、Ｊ．Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，９，ｐ１６１（１９
７２），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ｐ３１６（１９４
３），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ｐ３８１（１９４２），
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ｐ１２８４（１９４８），Ｓｙ
ｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２１（１８−１９），ｐ１８４
１（１９９１），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４５，ｐ２
０３（１９８９），Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５，
ｐ４５１（１９８５），Ｃｈｅｍ．Ｓｃｒｉｐｔａ，１
８，ｐ２４０（１９８１），Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０
９，ｐ７２３（１９７６），Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，８，ｐ１１１（１９７１），Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，７，ｐ４９７（１９４２），Ｒｅｃ．
Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐ−Ｂ，８６，ｐ１８７（１９６
７），Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，７１，ｐ２２２６（１９３
８），Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．２２，３６６３，Ｊ．Ａ
ｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５５，ｐ１７４８（１９
３４）及びＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，９，ｐ９８
０（１９２６）等に記載された方法を用いることができ
る。

【０１１５】

【化３１】

【０１１６】（式中R³、R⁴、R⁹、R¹⁰、R¹¹及びR¹²は、
前記と同じ。）すなわち化合物〔２９〕を鉄で還元し化合物〔４０〕と
するか、化合物〔３０〕をアルカリで反応させ化合物
〔４０〕とするか、化合物〔３１〕をＨ₂，Ｐｄ−Ｃで
還元的に閉環して化合物〔４０〕とするか、化合物〔３
２〕を液体アンモニア中、ＫＮＨ₂を反応させ化合物
〔４０〕とするか、化合物〔３３〕と化合物〔３４〕を
三臭化リン、ＮａＮＨ₂又はＰｙで反応させることによ
り化合物〔４０〕とするか、化合物〔３５〕をニッケ
ル、水素又はスズ、塩酸で還元的に閉環させ化合物〔４
０〕とするか、化合物〔３６〕に塩化アンモニウム、五
酸化リン、トリノルマルブチルアミンを反応させ化合物
〔４０〕とするか、化合物〔３７〕にＮａＯＢｒを反応
させることにより化合物〔４０〕とするか、化合物〔３
８〕を液体アンモニア中、ＫＮＨ₂又はＢａ(ＮＨ₂)₂を
反応させ化合物〔４０〕とすることができる。

【０１１７】化合物〔３ｂ〕のうちＺが

【０１１８】

【化３２】

【０１１９】（式中R¹³、R¹⁴及びR¹⁵は、前記と同
じ。）である化合物〔４７〕の製造法としては、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，ｐ１６０７（１９６５），
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，ｐ３１５（１９６６），
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，ｐ１１５１
（１９４７），Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，３０９６（１
９４３），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，ｐ２１３４
（１９８１），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２，ｐ３０
１（１９７９），ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔ．，ｐ２０８７（１９７７），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
ｐ６９１（１９７６），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，ｐ
２９８５（１９７１），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，ｐ
２９９１（１９７１）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３
３，ｐ１３８４（１９６８）等に記載された方法を用い
ることができる。

【０１２０】

【化３３】

【０１２１】（式中R³、R⁴、R¹³、R¹⁴及びR¹⁵は、前記
と同じ。）すなわち化合物〔４１〕を液体アンモニア中、ＫＮＨ₂
を反応させ化合物〔４７〕とするか、化合物〔４２〕と
化合物〔３４〕をピペリジンの存在下反応させて化合物
〔４７〕とするか、化合物〔４３〕を液体アンモニア中
反応させ化合物〔４７〕とするか、化合物〔４５〕と化
合物〔４６〕をリン酸の存在下反応させて化合物〔４
７〕とすることができる。

【０１２２】化合物〔３ｂ〕のうちＺが

【０１２３】

【化３４】

【０１２４】（式中R¹⁶、R¹⁷及びR¹⁸は、前記と同
じ。）である化合物〔５０〕の製造法としては、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，ｐ２１３４（１９８１）及び
Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．，Ｐ−Ｂ，９６，ｐ１５
１（１９７７）等に記載された方法を用いることができ
る。

【０１２５】

【化３５】

【０１２６】（式中R³、R⁴、R¹⁶、R¹⁷及びR¹⁸は、前記
と同じ。）すなわち化合物〔４８〕又は化合物〔４９〕を液体アン
モニア中、ＫＮＨ₂を反応させ化合物〔５０〕とするこ
とができる。

【０１２７】化合物〔３ｂ〕のうちＺが

【０１２８】

【化３６】

【０１２９】（式中R¹⁹、R²⁰及びR²¹は、前記と同
じ。）である化合物〔５４〕の製造法としては、Ｊ．Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，９，ｐ７０３（１９
７２），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，ｐ２１３４
（１９８１），Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，９２，７６３
５５，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１１，
ｐ１５１（１９７４）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３
３，ｐ１３８４（１９６８）等に記載された方法を用い
ることができる。

【０１３０】

【化３７】

【０１３１】（式中R³、R⁴、R¹⁹、R²⁰及びR²¹は、前記
と同じ。）すなわち化合物〔５１〕又は化合物〔５３〕を液体アン
モニア中、ＫＮＨ₂を反応させ化合物〔５４〕とする
か、化合物〔５２〕と化合物〔３４〕を水酸化ナトリウ
ム又はピペリジンの存在下反応させて化合物〔５４〕と
することができる。

【０１３２】化合物〔３ｂ〕のうちＺが

【０１３３】

【化３８】

【０１３４】（式中R²²、R²³及びR²⁴は、前記と同
じ。）である化合物〔５７〕の製造法としては、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，ｐ２１３４（１９８１），Ｒ
ｏｃｚ．Ｃｈｅｍ．，４７，ｐ５４９（１９７３），
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３３，ｐ１３８４（１９６
８），Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．，Ｐ−Ｂ，８２，
ｐ９９７（１９６３），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｐ２
０４（１９５８）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，
ｐ２１３４（１９８１）等に記載された方法を用いるこ
とができる。

【０１３５】

【化３９】

【０１３６】（式中R³、R⁴、R²²、R²³及びR²⁴は、前記
と同じ。）すなわち化合物〔５５〕又は化合物〔５７〕を液体アン
モニア中、ＫＮＨ₂を反応させ化合物〔５７〕とするこ
とができる。

【０１３７】本発明化合物の投与形態としては、注射剤
（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐
剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液
剤等による経口投与を挙げることができる。

【０１３８】本発明化合物を含有する上記の薬学的組成
物は、全組成物の重量に対して、本発明化合物を約０．
１〜９９．５％、好ましくは約０．５〜９５％を含有す
る。

【０１３９】本発明化合物又は本発明化合物を含有する
組成物に加えて、他の薬学的に活性な化合物を含ませる
ことができる。又は、これらの組成物は本発明化合物の
複数を含ませることができる。

【０１４０】本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体
重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常
効果的な投与量は、成人一日０．００３〜１．５ｇ好ま
しくは０．０１〜０．６ｇ程度である。しかし、必要に
より上記の範囲外の量を用いることもできる。

【０１４１】本発明化合物は製薬の慣用手段によって投
与用に製剤化される。即ち、経口投与用の錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、丸剤は賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブド
ウ糖、澱粉、マンニット；結合剤、例えばシロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば
澱粉、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム
塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢
剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカル
シウム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウ
ム、グリセロール等を使用して調製される。

【０１４２】注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤
及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレング
リコール、 1,3−ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油の
ポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例え
ばカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチルセ
ルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビア
ゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香
酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等
を使用して調製される。

【０１４３】経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白
色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、コ
コナット油等を使用して調製される。

【０１４４】

【実施例】以下、実施例により本発明化合物をさらに詳
細に説明するが、この実施例は本発明を何ら制限するも
のではない。合成例

【０１４５】合成例１Ｎ−（３−エトキシカルボニルキノリン−２−イル）−
Ｎ−［（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−ｎ−プロピルアミン２−ｎ−プロピルアミノ−３−エトキシカルボニルキノ
リン３６９．２ｍｇおよび１，３−ジメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン１８
８．５ｍｇのＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を−７８℃に冷却
し、１．０ＭリチウムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶
液１．６０ｍＬを加え、１０分間撹拌した。４−ブロモ
メチル−２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル））ビフェニル１．１５ｇのＴＨ
Ｆ溶液（５ｍＬ）を−７８℃で１時間撹拌し、さらに室
温下で１６時間撹拌した。この反応液に塩化アンモニウ
ム水溶液１０ｍＬを加えた後、ＴＨＦを減圧下に留去
し、ジクロロメタン６０ｍＬで抽出した。無水硫酸カル
シウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）に付し、表題化合物７５７．
３ｍｇを微黄色無定形固形物として得た。

【０１４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ０．７６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，２
Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．２９
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），
７．６０−８．１０（ｍ，２７Ｈ），８．２５（ｓ，１
Ｈ）ＭＳ（ＥＩ）：４２０（４９％），６３５（５２％），
６７８（Ｍ⁺−５６，５９％）

【０１４７】合成例２Ｎ−（３−エトキシカルボニルキノリン−２−イル）−
Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−ｎ−プロピルアミン合成例１で得られたＮ−（３−エトキシカルボニルキノ
リン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（Ｎ−トリフェニル
メチル−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル））ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−ｎ−プロピルアミン７２６．
９ｍｇをエタノール１５ｍＬに懸濁させ、４．５時間加
熱還流した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝９：１→２：１→１：２）に付し、表
題化合物４４６．０ｍｇを黄色無定形固形物として得
た。

【０１４８】¹Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．９０（ｍ，２
Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．３１
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），
６．９０−７．７３（ｍ，１１Ｈ），７．９０−８．１
５（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３０−
８．６０（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＩ）：３７５（２０％），４４９（７３％），
４９２（Ｍ⁺，２５％）

【０１４９】合成例３Ｎ−（３−エトキシカルボニルキノリン−２−イル）−
Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−ｎ−プロピルアミンカ
リウム塩合成例２で得られたＮ−（３−エトキシカルボニルキノ
リン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−
プロピルアミン３９．３ｍｇをメタノール３ｍＬに溶解
し、０．１Ｍ水酸化カリウムメタノール溶液０．８０ｍ
Ｌを加え、室温下に１時間撹拌した。この反応液を減圧
下に濃縮、乾燥し、表題化合物４１．３ｍｇを黄色粉末
として得た。

【０１５０】ＭＳ（ＦＡＢ）：５３１（Ｍ＋Ｈ）

【０１５１】合成例４Ｎ−（３−カルボキシキノリン−２−イル）−Ｎ−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−ｎ−プロピルアミン合成例２で得られたＮ−（３−エトキシカルボニルキノ
リン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−
プロピルアミン３４７．２ｍｇを水１０ｍＬおよびエタ
ノール１０ｍＬの混合溶液に懸濁し、水酸化カリウム
１．０５ｇを加えた後、４．５時間加熱還流した。この
反応液を希塩酸で中和し、結晶を析出させた。得られた
結晶を水およびジクロロメタンで洗浄した後、残渣を加
温したエタノールに溶解した。この溶液を熱時に濾過
し、得られた濾液を減圧下に濃縮、乾燥して、表題化合
物３９１．９ｍｇを黄色無定形固形物として得た。

【０１５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−２．
１０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．９０−８．２０
（ｍ，１２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＩ）：３７７（３９％），４２０（９１％），
４６４（Ｍ⁺，１２％）

【０１５３】合成例５Ｎ−（３−カルボキシキノリン−２−イル）−Ｎ−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−ｎ−プロピルアミン２カリ
ウム塩合成例４で得られたＮ−（３−カルボキシキノリン−２
−イル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−プロピル
アミン１９６．０ｍｇをメタノール３ｍＬに溶解し、こ
れに０．１Ｍ水酸化カリウムメタノール溶液８．４ｍＬ
を加えた後、室温下に１時間撹拌した。この反応液を減
圧下に濃縮、乾燥して、表題化合物１８０．０ｍｇを微
黄色粉末として得た。

【０１５４】ＭＳ（ＦＡＢ）：５４１（Ｍ＋Ｈ）

【０１５５】合成例６Ｎ−（３−エトキシカルボニルキノリン−２−イル）−
Ｎ−［（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−ｎ−ブチルアミン２−ｎ−ブチルアミノ−３−エトキシカルボニルキノリ
ン５００ｍｇおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン０．１７５
ｍＬのＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を−７８℃に冷却し、１．
０ＭリチウムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液２．２
ｍＬを加え、１０分間攪拌した。４−ブロモメチル−
２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル））ビフェニル１．５４ｇのＴＨＦ溶液
（１２ｍＬ）を−７８℃で１時間攪拌し、さらに室温下
で１６時間攪拌した。この反応溶液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、中和し、溶媒を減圧下に留去した。
残渣をジクロロメタン２００ｍＬで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝９：１）に付し、表題化合物２４
３．９ｍｇを微黄色無定形固形物として得た。

【０１５６】¹Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．
７０（ｍ，７Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．７２
（ｓ，２Ｈ），６．７３−７．９２（ｍ，２７Ｈ），
８．２７（ｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：７４９（Ｍ＋Ｈ）

【０１５７】合成例７Ｎ−（３−エトキシカルボニルキノリン−２−イル）−
Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル））ビ
フェニル−４−イル）メチル］−ｎ−ブチルアミン合成例６で得られたＮ−（３−エトキシカルボニルキノ
リン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（Ｎ−トリフェニル
メチル−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル））ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−ｎ−ブチルアミン２４０．０
ｍｇをエタノール５ｍＬに懸濁させ、４．５時間加熱還
流した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝９：１→２：１→１：２）に付し、表題化合
物１４８．２ｍｇを黄色粉末として得た。

【０１５８】ＭＳ（ＦＡＢ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）

【０１５９】合成例８Ｎ−（３−カルボキシキノリン−２−イル）−Ｎ−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル））ビフェ
ニル−４−イル）メチル］−ｎ−ブチルアミン合成例７で得られたＮ−（３−エトキシカルボニルキノ
リン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル））ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ
−ブチルアミン１１０．０ｍｇを水１．５ｍＬおよびエ
タノール４ｍＬの混合溶液に懸濁し、水酸化カリウム４
００ｍｇを加えた後、３時間加熱還流した。この反応溶
液を２％塩酸で中和し、結晶を析出させた。得られた結
晶を水およびジクロロメタンで洗浄した後、残渣を加温
したエタノールに溶解した。この溶液を熱時に濾過し、
得られた瀘液を減圧下に濃縮、乾燥して、表題化合物５
８ｍｇを黄色粉末として得た。

【０１６０】ＭＳ（ＦＡＢ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）

【０１６１】合成例９Ｎ−（３−カルボキシキノリン−２−イル）−Ｎ−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル））ビフェ
ニル−４−イル）メチル］−ｎ−ブチルアミン２カリ
ウム塩合成例８で得られたＮ−（３−カルボキシキノリン−２
−イル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル））ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−ブチル
アミン４４．５ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、これ
に０．１Ｍ水酸化カリウムメタノール溶液１．７８ｍＬ
を加えた後、室温下に１時間攪拌した。この反応溶液を
減圧下に濃縮、乾燥して、表題化合物５３．４ｍｇを微
黄色粉末として得た。

【０１６２】ＭＳ（ＦＡＢ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）

【０１６３】合成例１０Ｎ−（３−エトキシカルボニル−６−ニトロキノリン−
２−イル）−Ｎ−［（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４
−イル）メチル］−ｎ−ブチルアミン２−クロロ−３−エトキシカルボニル−６−ニトロキノ
リン１００ｍｇおよび４−ｎ−ブチルアミノメチル−
２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−（１Ｈ）−テトラゾ
ール−５−イル））ビフェニル１９６．０ｍｇのＤＭＦ
溶液（８ｍＬ）に、トリエチルアミン０．０７５ｍＬを
加え、８０℃に加熱下１０時間攪拌した。この反応溶液
を放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、中和
し、酢酸エチル１００ｍＬで抽出した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）に付し、表題化合物２２６．０ｍｇを
黄色無定形固形物として得た。

【０１６４】¹Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．
６２（ｍ，７Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．７９
（ｓ，２Ｈ），６．８７−８．０１（ｍ，２４Ｈ），
８．２０（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．５
９（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：７９４（Ｍ＋Ｈ）

【０１６５】合成例１１Ｎ−（３−エトキシカルボニル−６−ニトロキノリン−
２−イル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル））ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−ブチ
ルアミン合成例１０で得られたＮ−（３−エトキシカルボニル−
６−ニトロキノリン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（Ｎ
−トリフェニルメチル−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル））ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−ブチルア
ミン２２６．０ｍｇをエタノール５ｍＬに懸濁させ、
４．５時間加熱還流した後、減圧下に溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル）に
付し、表題化合物１４８．８ｍｇを黄色粉末として得
た。

【０１６６】¹Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ１．００（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ．３Ｈ），１．２９−２．
００（ｍ，７Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．９０
（ｓ，２Ｈ），６．９０−８．５９（ｍ，１２Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５５２（Ｍ＋Ｈ）

【０１６７】合成例１２Ｎ−（３−エトキシカルボニル−６−ニトロキノリン−
２−イル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル））ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−ブチ
ルアミンカリウム塩合成例１１で得られたＮ−（３−エトキシカルボニル−
６−ニトロキノリン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−ｎ−ブチルアミン５０．５ｍｇをメタノ
ール２ｍＬに溶解し、０．１Ｍ水酸化カリウムメタノー
ル溶液０．９ｍＬを加え、室温下に１時間攪拌した。こ
の反応溶液を減圧下に濃縮、乾燥し、表題化合物５８．
２ｍｇを黄色無定形固形物として得た。

【０１６８】ＭＳ（ＦＡＢ）：５９０（Ｍ＋Ｈ）

【０１６９】合成例１３Ｎ−（３−カルボキシ−６−ニトロキノリン−２−イ
ル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル））ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−ブチルア
ミン合成例１１で得られたＮ−（３−エトキシカルボニル−
６−ニトロキノリン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−ｎ−ブチルアミン２６０．０ｍｇを水
３．５ｍＬおよびエタノール９．５ｍＬの混合溶液に懸
濁し、水酸化カリウム８０ｍｇを加えた後、４時間加熱
還流した。この反応溶液を２％塩酸で中和し、結晶を析
出させた。得られた結晶を水およびジクロロメタンで洗
浄した後、残渣を加温したエタノールに溶解した。この
溶液を熱時に濾過し、得られた瀘液を減圧下に濃縮、乾
燥して、表題化合物２３７．１ｍｇを黄色粉末として得
た。

【０１７０】¹Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−１．
８１（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６
９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６３−８．７０（ｍ，１２
Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）

【０１７１】合成例１４Ｎ−（３−カルボキシ−６−ニトロキノリン−２−イ
ル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル））ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−ブチルア
ミン２カリウム塩合成例１３で得られたＮ−（３−カルボキシ−６−ニト
ロキノリン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−ｎ−ブチルアミン１７４．７ｍｇをメタノール７
ｍＬに溶解し、０．１Ｍ水酸化カリウムメタノール溶液
６．３４ｍＬを加え、室温下に１時間攪拌した。この反
応溶液を減圧下に濃縮、乾燥し、表題化合物１８７．２
ｍｇを微黄色無定形固形物として得た。

【０１７２】ＭＳ（ＦＡＢ）：６００（Ｍ＋Ｈ）

【０１７３】合成例１５Ｎ−（３−エトキシカルボニル−６−ニトロキノリン−
２−イル）−Ｎ−［（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４
−イル）メチル］−ｎ−プロピルアミン２−クロロ−３−エトキシカルボニル−６−ニトロキノ
リン１５０ｍｇおよび４−ｎ−ブチルアミノメチル−
２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル））ビフェニル２８６．０ｍｇのＤＭＦ溶
液（１２ｍＬ）に、トリエチルアミン０．１２ｍＬを加
え、８０℃に加熱下１０時間攪拌した。この反応溶液を
放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、中和し、
酢酸エチル１５０ｍＬで抽出した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）に付し、表題化合物２７１．５ｍｇを黄
色無定形固形物として得た。

【０１７４】¹Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ０．７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．
８８（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．８１
（ｓ，２Ｈ），６．７７−８．６６（ｍ，２７Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：７８０（Ｍ＋Ｈ）

【０１７５】合成例１６Ｎ−（３−エトキシカルボニル−６−ニトロキノリン−
２−イル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル））ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−プロ
ピルアミン合成例１５で得られたＮ−（３−エトキシカルボニル−
６−ニトロキノリン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（Ｎ
−トリフェニルメチル−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル））ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−プロピル
アミン２７１．５ｍｇをエタノール８ｍＬに懸濁させ、
１６時間加熱還流した後、減圧下に溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル）に付
し、表題化合物１４８．１ｍｇを黄色無定形固形物とし
て得た。

【０１７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．９６（ｍ，２
Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），
６．９３−８．６２（ｍ，１２Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）

【０１７７】合成例１７Ｎ−（３−カルボキシ−６−ニトロキノリン−２−イ
ル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル））ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−プロピル
アミン合成例１６で得られたＮ−（３−エトキシカルボニル−
６−ニトロキノリン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−ｎ−プロピルアミン１４８．０ｍｇを水
２ｍＬおよびエタノール６ｍＬの混合溶液に懸濁し、水
酸化カリウム４６ｍｇを加えた後、２．５時間加熱還流
した。この反応溶液を２％塩酸で中和し、結晶を析出さ
せた。得られた結晶を水およびジクロロメタンで洗浄し
た後、残渣を加温したエタノールに溶解した。この溶液
を熱時に濾過し、得られた瀘液を減圧下に濃縮、乾燥し
て、表題化合物１４２．５ｍｇを黄色粉末として得た。

【０１７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．
７７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｂｒｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８０−８．１９
（ｍ，１２Ｈ），１１．２（ｂｒｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）

【０１７９】合成例１８Ｎ−（３−カルボキシ−６−ニトロキノリン−２−イ
ル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル））ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−プロピル
アミン２カリウム塩合成例１３で得られたＮ−（３−カルボキシ−６−ニト
ロキノリン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−ｎ−ブチルアミン１１２．５ｍｇをメタノール６
ｍＬに溶解し、０．１Ｍ水酸化カリウムメタノール溶液
４．２ｍＬを加え、室温下に１時間攪拌した。この反応
溶液を減圧下に濃縮、乾燥し、表題化合物１１４．２ｍ
ｇを微黄色無定形固形物として得た。

【０１８０】ＭＳ（ＦＡＢ）：５８６（Ｍ＋Ｈ）

【０１８１】合成例１９Ｎ−（３−エトキシカルボニル−６−アミノキノリン−
２−イル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル））ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−プロ
ピルアミン合成例１６で得られたＮ−（３−エトキシカルボニル−
６−ニトロキノリン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−ｎ−プロピルアミン５５０ｍｇおよび塩
化第１すず１．１６ｇのエタノール溶液（３０ｍＬ）を
６０℃に加熱し、水素化ホウ素ナトリウム２０ｍｇのエ
タノール溶液（９ｍＬ）をゆっくり加え、３．５時間攪
拌する。この反応溶液を０℃に冷やし、冷水２０ｍＬを
加え、さらに３．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え、中
和する。この反応混合溶液をセライト濾過し、クロロホ
ルム３００ｍＬで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：４→酢酸エチル）に付し、表題化合物２１６．
７ｍｇを濃緑色粉末として得た。

【０１８２】¹Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ０．８０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．８２（ｍ，２
Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．３２
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），
５．６３（ｂｒｓ，２ｏｒ３Ｈ），６．６０−７．９９
（ｍ，１２Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）

【０１８３】合成例２０Ｎ−（３−エトキシカルボニル−６−アミノキノリン−
２−イル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル））ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−プロ
ピルアミンカリウム塩合成例１９で得られたＮ−（３−エトキシカルボニル−
６−アミノキノリン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−ｎ−プロピルアミン７６．７ｍｇをメタ
ノール６ｍＬに溶解し、０．１Ｍ水酸化カリウムメタノ
ール溶液１．４４ｍＬを加え、室温下に１時間攪拌し
た。この反応溶液を減圧下に濃縮、乾燥し、表題化合物
８５．５ｍｇを濃黄色粉末として得た。

【０１８４】ＭＳ（ＦＡＢ）：５４６（Ｍ＋Ｈ）

【０１８５】合成例２１Ｎ−（３−カルボキシ−６−アミノキノリン−２−イ
ル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル））ビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−プロピル
アミン合成例１９で得られたＮ−（３−エトキシカルボニル−
６−アミノキノリン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−ｎ−プロピルアミン１００ｍｇを水１ｍ
Ｌおよびエタノール４ｍＬの混合溶液に懸濁し、水酸化
カリウム３３ｍｇを加えた後、２時間加熱還流した。こ
の反応溶液を２％塩酸で中和し、結晶を析出させた。得
られた結晶を水およびジクロロメタンで洗浄した後、残
渣を加温したエタノールに溶解した。この溶液を熱時に
濾過し、得られた瀘液を減圧下に濃縮、乾燥して、表題
化合物８１．４ｍｇを黄色粉末として得た。

【０１８６】¹Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．
８０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），６．８１−７．９１
（ｍ，１２Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）

【０１８７】合成例２２Ｎ−（３−カルボキシ−６−アミノキノリン−２−イ
ル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル））ビフェニル−４−イル）メチル］−ｎ−プロピル
アミン２カリウム塩合成例２１で得られたＮ−（３−カルボキシ−６−アミ
ノキノリン−２−イル）−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−ｎ−プロピルアミン５７．０ｍｇをメタノール４
ｍＬに溶解し、０．１Ｍ水酸化カリウムメタノール溶液
２．２６ｍＬを加え、室温下に１時間攪拌した。この反
応溶液を減圧下に濃縮、乾燥し、表題化合物６６．５ｍ
ｇを濃緑色粉末として得た。

【０１８８】ＭＳ（ＦＡＢ）：５５６（Ｍ＋Ｈ）

【０１８９】製剤例

【０１９０】製剤例１錠剤本発明化合物１０ｇ乳糖２０ｇ澱粉４ｇ澱粉（のり用）１ｇステアリン酸マグネシウム１００mg カルボキシメチル７ｇセルロースカルシウム全量４２．１ｇ上記成分を常法により混合した後、１錠中に50mgの活性
成分を含有する糖衣錠とした。

【０１９１】製剤例２カプセル剤本発明化合物１０ｇ乳糖２０ｇ微結晶セルロース１０ｇステアリン酸マグネシウム１ｇ全量４１ｇ上記成分を常法により混合した後、ゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中５０mgの活性成分を含有するカプ
セル剤とした。

【０１９２】製剤例３軟カプセル剤本発明化合物１０ｇトウモロコシ油３５ｇ全量４５ｇ上記成分を混合した後、常法により軟カプセル剤とし
た。

【０１９３】製剤例４軟膏本発明化合物１．０ｇオリーブ油２０ｇ白色ワセリン７９ｇ全量１００ｇ上記成分を常法により混合し、１％軟膏とした。

【０１９４】製剤例５エアゾル懸濁液（Ａ）本発明化合物０．２５％ミリスチン酸イソプロピル０．１０％エタノール２６．４０％（Ｂ） 1,2 −ジクロルテトラフルオロエタンと１−クロルペンタフルオロエタンの６０〜４０％の混合物７３．２５％上記組成物（Ａ）を混合し、得られた混合液をバルブを
備えた容器に仕込み、噴射剤（Ｂ）を20℃で約 2.46 〜
2.81 mg／cm²ケージ圧までバルブノズルから圧入しエ
アゾル懸濁剤とした。

【０１９５】試験例

【０１９６】試験例１アンジオテンシン拮抗作用試験ウサギをペントバルビタール麻酔下において放血致死さ
せ、直ちに胸部大動脈を摘出した。大動脈はリング標本
とし、３７℃に保ち、９５％酸素、５％二酸化炭素混合
ガスを通気した栄養液（Krebs-Henseleit溶液）に懸垂
し、その等尺性収縮を測定した。２０分毎に栄養液を交
換しながら標本を１時間安定させた後、アンジオテンシ
ンII（AngII:10^-8Ｍ）による収縮を惹起した。本発明化
合物の評価は４回目のAngII投与２０分前に本発明化合
物（10^-6Ｍ又は10^-7Ｍ）を前処置し、３回目のAngIIの
収縮を１００％として抑制率を算出した。なお、本発明
化合物はジメチルスルホキシド（DMSO）による補正を加
えた。

【０１９７】

【表２３】 ────────────────────────── 抑制率（％）本発明化合物合成例１×10^-6Ｍ１×10^-7Ｍ ────────────────────────── ４６２１６５６９１２８４７９５７ ──────────────────────────

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＮ 9454−4ＣＡＢＵ 9454−4ＣＡＣＶ 9454−4ＣＣ０７Ｄ 471/04 １１３１１４ＡＣ０７Ｆ 9/60 9155−4Ｈ 9/6561 Ｚ 9155−4Ｈ (72)発明者東山勉千葉県船橋市坪井町722番地１日産化学工業株式会社中央研究所内 (72)発明者佐藤雅之千葉県船橋市坪井町722番地１日産化学工業株式会社中央研究所内 (72)発明者増田幸則埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産化学工業株式会社生物科学研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔１〕【化１】〔式中、R¹は、水素原子、C₁〜C₆の直鎖もしくは分枝し
たアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、又はハ
ロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアル
キル基もしくはC₁〜C₄のアルコキシ基で任意に置換され
ていてもよいフェニル基で任意に置換されていてもよ
い。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルケニル基
（該アルケニル基は、ハロゲン原子で任意に置換されて
いてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルキ
ニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子で任意に置換
されていてもよい。）、C₃〜C₆のシクロアルキル基（該
シクロアルキル基は、ハロゲン原子又はフェニル基で任
意に置換されていてもよい。）、又はフェニル基（該フ
ェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル
基、C₁〜C₄のアルキル基又はC₁〜C₄のアルコキシ基で任
意に置換されていてもよい。）を意味し、 R²は、カルボキシル基（該カルボキシル基はC₁〜C₄のア
ルキル基でエステル化されていてもよい）、スルホン酸
基（該スルホン酸基はC₁〜C₄のアルキル基でエステル化
されていてもよい）、スルホン酸アミド基、PO₂H₂（C₁
〜C₄のアルキル基でエステル化されていてもよい）、PO
₃H₂（C₁〜C₄のアルキル基でエステル化されていてもよ
い）、又はテトラゾリル基（該テトラゾリル基はベンジ
ル基、メトキシメチル基、トリフェニルメチル基で任意
に置換されていてもよい。）を意味し、 R³及びR⁴は、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆の直
鎖もしくは分枝したアルキル基（該アルキル基は、ハロ
ゲン原子、又はハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル
基、C₁〜C₄のアルキル基もしくはC₁〜C₄のアルコキシ基
で任意に置換されていてもよいフェニル基で任意に置換
されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝した
アルケニル基（該アルケニル基は、ハロゲン原子で任意
に置換されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分
枝したアルキニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子
で任意に置換されていてもよい。）、C₃〜C₆のシクロア
ルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子又はフ
ェニル基で任意に置換されていてもよい。）、フェニル
基（該フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボ
キシル基、C₁〜C₄のアルキル基又はC₁〜C₄のアルコキシ
基で任意に置換されていてもよい。）又は(CH₂)_mX｛式
中、ｍは０、１又は２を示し、Ｘはハロゲン原子、シア
ノ基、ニトロ基、CH(CN)₂、CH(CO₂Me)₂、CH(CO₂Et)₂、C
₁〜C₈の直鎖もしくは分枝したアシル基、C₁〜C₄のアル
キル基によりエステル化されていてもよいカルボキシル
基、スルホン酸基、又は-Y-R⁶[YはO、S(O)_n（ｎは０、
１又は２を示す。）又はNR（Ｒは水素原子又はC₁〜C₄の
直鎖又は分枝したアルキル基を示す。）であり、R⁶は、
水素原子、C₁〜C₇の直鎖もしくは分枝したアルキル基
（該アルキル基は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子、
ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル基もしく
はC₁〜C₄のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい
フェニル基で任意に置換されていてもよい。）、C₂〜C₆
の直鎖もしくは分枝したアルケニル基（該アルケニル基
は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、
C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルキニル基（該アルキ
ニル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよ
い。）、C₃〜C₆のシクロアルキル基（該シクロアルキル
基は、ハロゲン原子又はフェニル基で任意に置換されて
いてもよい。）、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル
基又はC₁〜C₄のアルコキシ基で任意に置換されていても
よい。）、C(O)A（Aは、水素原子、C₁〜C₆の直鎖もしく
は分枝したアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原
子、又はハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁
〜C₄のアルキル基もしくはC₁〜C₄のアルコキシ基で任意
に置換されていてもよいフェニル基で任意に置換されて
いてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルケ
ニル基（該アルケニル基は、ハロゲン原子で任意に置換
されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝した
アルキニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子で任意
に置換されていてもよい。）、C₃〜C₆のシクロアルキル
基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子又はフェニル
基で任意に置換されていてもよい。）、フェニル基（該
フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル
基、C₁〜C₄のアルキル基又はC₁〜C₄のアルコキシ基で任
意に置換されていてもよい。）、又はNR⁷R⁸（R⁷及びR⁸
は、それぞれ独立して水素原子、C₁〜C₆の直鎖もしくは
分枝したアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、
又はハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄
のアルキル基もしくは又はC₁〜C₄のアルコキシ基で任意
に置換されていてもよいフェニル基で任意に置換されて
いてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルケ
ニル基（該アルケニル基は、ハロゲン原子で任意に置換
されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝した
アルキニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子で任意
に置換されていてもよい。）、C₃〜C₆のシクロアルキル
基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子又はフェニル
基で任意に置換されていてもよい。）、フェニル基（該
フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル
基、C₁〜C₄のアルキル基又はC₁〜C₄のアルコキシ基で任
意に置換されていてもよい。）を意味する。）を意味す
る。）を意味する。]を意味する。｝であり、Ｚは、【化２】（R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、
R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R ²³及びR²⁴は、それぞれ独
立して、水素原子、C₁〜C₆の直鎖もしくは分枝したアル
キル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、又はハロゲン
原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル基
もしくはC₁〜C₄のアルコキシ基で任意に置換されていて
もよいフェニル基で任意に置換されていてもよい。）、
C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルケニル基（該アルケ
ニル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよ
い。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルキニル基
（該アルキニル基は、ハロゲン原子で任意に置換されて
いてもよい。）、C₃〜C₆のシクロアルキル基（該シクロ
アルキル基は、ハロゲン原子又はフェニル基で任意に置
換されていてもよい。）、フェニル基（該フェニル基
は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄
のアルキル基又はC₁〜C₄のアルコキシ基で任意に置換さ
れていてもよい。）又は(CH₂)_oX¹｛式中、ｏは０、１又
は２を示し、X¹はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、
CH(CN)₂、CH(CO₂Me)₂、CH(CO₂Et)₂、C₁〜C₈の直鎖もし
くは分枝したアシル基、C₁〜C₄のアルキル基によりエス
テル化されていてもよいカルボキシル基、スルホン酸
基、又は-Y¹-R²⁵[Y¹はO、S(O)_p（ｐは０、１又は２を示
す。）又はNR（Ｒは水素原子又はC₁〜C₄の直鎖又は分枝
したアルキル基を示す。）であり、R²⁵は、水素原子、C
₁〜C₇の直鎖もしくは分枝したアルキル基（該アルキル
基は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子、ニトロ基、カ
ルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル基もしくはC₁〜C₄のア
ルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基で
任意に置換されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしく
は分枝したアルケニル基（該アルケニル基は、ハロゲン
原子で任意に置換されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖
もしくは分枝したアルキニル基（該アルキニル基は、ハ
ロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、C₃〜C₆
のシクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン
原子又はフェニル基で任意に置換されていてもよ
い。）、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、
ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル基又はC₁
〜C₄のアルコキシ基で任意に置換されていてもよ
い。）、C(O)A¹（A¹は、水素原子、C₁〜C₆の直鎖もしく
は分枝したアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原
子、又はハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁
〜C₄のアルキル基もしくはC₁〜C₄のアルコキシ基で任意
に置換されていてもよいフェニル基で任意に置換されて
いてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルケ
ニル基（該アルケニル基は、ハロゲン原子で任意に置換
されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝した
アルキニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子で任意
に置換されていてもよい。）、C₃〜C₆のシクロアルキル
基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子又はフェニル
基で任意に置換されていてもよい。）、フェニル基（該
フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル
基、C₁〜C₄のアルキル基又はC₁〜C₄のアルコキシ基で任
意に置換されていてもよい。）、又はNR²⁶R²⁷（R²⁶及び
R²⁷は、それぞれ独立して水素原子、C₁〜C₆の直鎖もし
くは分枝したアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原
子、又はハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁
〜C₄のアルキル基もしくは又はC₁〜C₄のアルコキシ基で
任意に置換されていてもよいフェニル基で任意に置換さ
れていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したア
ルケニル基（該アルケニル基は、ハロゲン原子で任意に
置換されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝
したアルキニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子で
任意に置換されていてもよい。）、C₃〜C₆のシクロアル
キル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子又はフェ
ニル基で任意に置換されていてもよい。）、フェニル基
（該フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキ
シル基、C₁〜C₄のアルキル基又はC₁〜C₄のアルコキシ基
で任意に置換されていてもよい。）を意味する。）を意
味する。）を意味する。]を意味する。｝を意味す
る。）を示す。〕で表される化合物、その互変異性体及
び塩。
【請求項２】 R¹がC₁〜C₆の直鎖もしくは分枝したアル
キル基であり、R²がカルボキシル基（該カルボキシル基
は、C₁〜C₄のアルキル基でエステル化されていてもよ
い）もしくはテトラゾリル基（該テトラゾリル基はベン
ジル基、メトキシメチル基、トリフェニルメチル基で任
意に置換されていてもよい）であり、R⁴が水素原子であ
る請求項１記載の化合物。
【請求項３】 R¹がノルマルプロピル基、ノルマルブチ
ル基もしくはシクロプロピル基であり、R²がカルボキシ
ル基（該カルボキシル基は、C₁〜C₄のアルキル基でエス
テル化されていてもよい）もしくはテトラゾリル基（該
テトラゾリル基はベンジル基、メトキシメチル基、トリ
フェニルメチル基で任意に置換されていてもよい）であ
り、R⁴が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項４】 R¹がノルマルプロピル基、ノルマルブチ
ル基もしくはシクロプロピル基であり、R²がカルボキシ
ル基（該カルボキシル基は、C₁〜C₄のアルキル基でエス
テル化されていてもよい）もしくはテトラゾリル基（該
テトラゾリル基はベンジル基、メトキシメチル基、トリ
フェニルメチル基で任意に置換されていてもよい）であ
り、R³がカルボキシル基もしくはテトラゾリル基であ
り、R⁴が水素原子であり、Ｚが【化３】〔式中、R⁹、R¹⁰及びR¹²は水素原子を意味し、R¹¹は水
素原子、C₁〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルキル基（該
アルキル基は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子、ニト
ロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル基もしくはC₁
〜C₄のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェ
ニル基で任意に置換されていてもよい。）、C₂〜C₆の直
鎖もしくは分枝したアルケニル基（該アルケニル基は、
ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、C₂〜
C₆の直鎖もしくは分枝したアルキニル基（該アルキニル
基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよ
い。）、C₃〜C₆のシクロアルキル基（該シクロアルキル
基は、ハロゲン原子又はフェニル基で任意に置換されて
いてもよい。）、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル
基又はC₁〜C₄のアルコキシ基で任意に置換されていても
よい。）又は(CH₂)_oX¹｛式中、ｏは０、１又は２を示
し、X¹はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、CH(C
N)₂、CH(CO₂Me)₂、CH(CO₂Et) ₂、C₁〜C₈の直鎖もしくは
分枝したアシル基、C₁〜C₄のアルキル基によりエステル
化されていてもよいカルボキシル基、スルホン酸基、又
は-Y¹-R²⁵[Y¹はO、S(O)_p（ｐは０、１又は２を示す。）
又はNR（Ｒは水素原子又はC₁〜C₄の直鎖又は分枝したア
ルキル基を示す。）であり、R²⁵は、水素原子、C₁〜C₇
の直鎖もしくは分枝したアルキル基（該アルキル基は、
ハロゲン原子、又はハロゲン原子、ニトロ基、カルボキ
シル基、C₁〜C₄のアルキル基もしくはC₁〜C₄のアルコキ
シ基で任意に置換されていてもよいフェニル基で任意に
置換されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝
したアルケニル基（該アルケニル基は、ハロゲン原子で
任意に置換されていてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしく
は分枝したアルキニル基（該アルキニル基は、ハロゲン
原子で任意に置換されていてもよい。）、C₃〜C₆のシク
ロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子又
はフェニル基で任意に置換されていてもよい。）、フェ
ニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カ
ルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル基又はC₁〜C₄のアルコ
キシ基で任意に置換されていてもよい。）、C(O)A¹（A¹
は、水素原子、C₁〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルキル
基（該アルキル基は、ハロゲン原子、又はハロゲン原
子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアルキル基も
しくはC₁〜C₄のアルコキシ基で任意に置換されていても
よいフェニル基で任意に置換されていてもよい。）、C₂
〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルケニル基（該アルケニ
ル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよ
い。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルキニル基
（該アルキニル基は、ハロゲン原子で任意に置換されて
いてもよい。）、C₃〜C₆のシクロアルキル基（該シクロ
アルキル基は、ハロゲン原子又はフェニル基で任意に置
換されていてもよい。）、フェニル基（該フェニル基
は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄
のアルキル基又はC₁〜C₄のアルコキシ基で任意に置換さ
れていてもよい。）、又はNR²⁶R²⁷（R²⁶及びR²⁷は、そ
れぞれ独立して水素原子、C₁〜C₆の直鎖もしくは分枝し
たアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、又はハ
ロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁〜C₄のアル
キル基もしくは又はC₁〜C₄のアルコキシ基で任意に置換
されていてもよいフェニル基で任意に置換されていても
よい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルケニル基
（該アルケニル基は、ハロゲン原子で任意に置換されて
いてもよい。）、C₂〜C₆の直鎖もしくは分枝したアルキ
ニル基（該アルキニル基は、ハロゲン原子で任意に置換
されていてもよい。）、C₃〜C₆のシクロアルキル基（該
シクロアルキル基は、ハロゲン原子又はフェニル基で任
意に置換されていてもよい。）、フェニル基（該フェニ
ル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、C₁
〜C₄のアルキル基又はC₁〜C₄のアルコキシ基で任意に置
換されていてもよい。）を意味する。）を意味する。）
を意味する。]を意味する。｝を意味する。〕である請
求項１記載の化合物。
【請求項５】 R¹がノルマルプロピル基、ノルマルブチ
ル基もしくはシクロプロピル基であり、R²がカルボキシ
ル基（該カルボキシル基は、C₁〜C₄のアルキル基でエス
テル化されていてもよい）もしくはテトラゾリル基（該
テトラゾリル基はベンジル基、メトキシメチル基、トリ
フェニルメチル基で任意に置換されていてもよい）であ
り、R³がカルボキシル基もしくはテトラゾリル基であ
り、R⁴が水素原子であり、Ｚが【化４】（式中、R⁹、R¹⁰及びR¹²は水素原子を意味し、R¹¹は水
素原子、NO₂、NH₂、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)CH₂Ph
、NHC(O)CHPh₂、NHC(O)NHMe、NHC(O)NHEt、NHC(O)NHⁱP
r、NHC(O)NH^cHex、NⁿPentC(O)NHMeもしくはNⁿPentC(O)N
HEtを意味する。)である請求項１記載の化合物。
【請求項６】請求項１記載の化合物を含有することを
特徴とする抗高血圧薬。
【請求項７】請求項１記載の化合物を含有することを
特徴とするうっ血性心不全治療薬。
【請求項８】請求項１記載の化合物を含有することを
特徴とする慢性腎不全治療薬。