JPH0788300B2 - エピニンあるいはその製薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物ならびに用途 - Google Patents
エピニンあるいはその製薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物ならびに用途Info
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- JPH0788300B2 JPH0788300B2 JP59150473A JP15047384A JPH0788300B2 JP H0788300 B2 JPH0788300 B2 JP H0788300B2 JP 59150473 A JP59150473 A JP 59150473A JP 15047384 A JP15047384 A JP 15047384A JP H0788300 B2 JPH0788300 B2 JP H0788300B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はエピニンあるいはその製薬的に許容しうる塩を
含む充血性心不全治療用医薬組成物に関するものであ
る。
含む充血性心不全治療用医薬組成物に関するものであ
る。
エピニン（Ｎ−メチル−3,4−ジヒドロキシフェネチル
アミン）は構造的にアドレナリンに関連したカテコラミ
ン様物質で今世紀初頭より知られている（パイマン、ジ
ャーナル オブ ケミカル ソサイエテイ 95,1266（1
909）,1610）。
アミン）は構造的にアドレナリンに関連したカテコラミ
ン様物質で今世紀初頭より知られている（パイマン、ジ
ャーナル オブ ケミカル ソサイエテイ 95,1266（1
909）,1610）。
最初の薬理学的研究はバーガーおよびデール（ジャーナ
ル オブ フィジオロジカリー 41,（1910）,19）まで
さかのぼり、彼等はエピニンの止血作用、脈管収縮作用
ならびに血圧増進作用につき報告している。
ル オブ フィジオロジカリー 41,（1910）,19）まで
さかのぼり、彼等はエピニンの止血作用、脈管収縮作用
ならびに血圧増進作用につき報告している。
エピニンはシーエー クリスモン、エムエレ テインタ
ー（ジャーナル オブ ファルマコロジー、66,（193
9）,146等）によりアドレナリン（約10倍有効）より効
力は劣るが血圧増進剤として有用であると報じられ、同
じような効果がエーエム ヒヨルト（ジャーナル オブ
ファルマコロジカル エクスペリメンタル テラピー
50,（1933）,131;ジャーナル オブ ファルマコロジ
ー 71,（1941）,105）によっても報告されている。
ー（ジャーナル オブ ファルマコロジー、66,（193
9）,146等）によりアドレナリン（約10倍有効）より効
力は劣るが血圧増進剤として有用であると報じられ、同
じような効果がエーエム ヒヨルト（ジャーナル オブ
ファルマコロジカル エクスペリメンタル テラピー
50,（1933）,131;ジャーナル オブ ファルマコロジ
ー 71,（1941）,105）によっても報告されている。
爾後の薬理学的研究で、エピニンには別の薬理学的作用
のあることが判ったが、血圧増進効果にあづかるアルフ
ァ アドレナリン作用が最も大きなもので、他の治療的
用途は期待できないとされていた。
のあることが判ったが、血圧増進効果にあづかるアルフ
ァ アドレナリン作用が最も大きなもので、他の治療的
用途は期待できないとされていた。
1968年にゴールドベルグは（ジャーナル オブ ファー
マコロジカル エクスペリメンタル テラピー 163,
（1968）,188）フェネチルアミン構造をもつ44の化合物
の比較研究を行ない、エピニンだけがドパミンの作用に
類似した作用効果を示すが、エピニンのアルファ アド
レナリン様脈管収縮作用の方が腎臓脈管拡張作用より強
力であり、従ってエピニン投与により、不応性心不全治
療に有用といわれているドパミンのような治療効果を得
ることは不可能と結論づけた。（アメリカン ジャーナ
ル オブ カルディオロジー 22（1968）,177;ファル
マコロジカル レビュー24,（1972）,1）。
マコロジカル エクスペリメンタル テラピー 163,
（1968）,188）フェネチルアミン構造をもつ44の化合物
の比較研究を行ない、エピニンだけがドパミンの作用に
類似した作用効果を示すが、エピニンのアルファ アド
レナリン様脈管収縮作用の方が腎臓脈管拡張作用より強
力であり、従ってエピニン投与により、不応性心不全治
療に有用といわれているドパミンのような治療効果を得
ることは不可能と結論づけた。（アメリカン ジャーナ
ル オブ カルディオロジー 22（1968）,177;ファル
マコロジカル レビュー24,（1972）,1）。
この度エピニンを継続的に適当に放出する剤形で静脈内
注入あるいは経口投与した場合心臓収縮性を刺激し（β
１−アドレナリン作動レセプターに対する効果）、脈管
拡張作用を示し（β２−アドレナリン作動レセプターに
対する効果）また脈管収縮あるいは血圧増進効果をもた
らすことなく特定域、特に腎臓に対し脈管拡張作用（シ
ナプス後のDA1ドパミン作動レセプターに対する作用）
を示すことが見出された。
注入あるいは経口投与した場合心臓収縮性を刺激し（β
１−アドレナリン作動レセプターに対する効果）、脈管
拡張作用を示し（β２−アドレナリン作動レセプターに
対する効果）また脈管収縮あるいは血圧増進効果をもた
らすことなく特定域、特に腎臓に対し脈管拡張作用（シ
ナプス後のDA1ドパミン作動レセプターに対する作用）
を示すことが見出された。
より詳しくは、このものを0.5〜５μg/kg/分の継続的水
準になるような投与形式で使用すれば、こういった有用
な薬理効果が得られることが見出された。
準になるような投与形式で使用すれば、こういった有用
な薬理効果が得られることが見出された。
また上述の様な水準で用いた時エピニンは、心摶数を低
減させその脈管拡張作用（シナプス前のドパミン作動レ
セプターの刺激）はドパミンよりはるかに強力であると
いう点でドパミンよりも有利であることが見出された。
減させその脈管拡張作用（シナプス前のドパミン作動レ
セプターの刺激）はドパミンよりはるかに強力であると
いう点でドパミンよりも有利であることが見出された。
上記の如き薬理作用の故に本発明の医薬組成物は心不全
の治療、特にジギタリスとか利尿剤治療できかない重症
患者での心不全治療に有用でありかかる治療効果はβ１
−レセプターに対する直接的変力作用、心摶数を増大し
ない作用、脈管β２−レセプターならびにシナプス前の
DA2−レセプターに対する全身的脈管拡張作用、β２−
レセプターに対する気管拡張作用、腎臓の脈管拡張作用
ならびにDA1レセプターにより取りつがれる利尿作用の
組合せによるものである。
の治療、特にジギタリスとか利尿剤治療できかない重症
患者での心不全治療に有用でありかかる治療効果はβ１
−レセプターに対する直接的変力作用、心摶数を増大し
ない作用、脈管β２−レセプターならびにシナプス前の
DA2−レセプターに対する全身的脈管拡張作用、β２−
レセプターに対する気管拡張作用、腎臓の脈管拡張作用
ならびにDA1レセプターにより取りつがれる利尿作用の
組合せによるものである。
全身的ならびに肺循環系（β２およびシナプス前DA2効
果に関連）の脈管拡張作用が大きいことは線状筋ならび
に腸間膜域の潅注が良くなるので特に有用である。線状
筋の潅注が良好で酸素供給が増加することは患者にとっ
て呼吸困難なしにより強力且つ長時間にわたる物理的活
動が可能となるため有利である。また心摶数の増大なし
にまた幾分の低減でもって心臓の機能が顕著に増大する
ことは心不全患者に屡みられる狭心症あるいは不整脈の
危険性が少ないという利点を与える。
果に関連）の脈管拡張作用が大きいことは線状筋ならび
に腸間膜域の潅注が良くなるので特に有用である。線状
筋の潅注が良好で酸素供給が増加することは患者にとっ
て呼吸困難なしにより強力且つ長時間にわたる物理的活
動が可能となるため有利である。また心摶数の増大なし
にまた幾分の低減でもって心臓の機能が顕著に増大する
ことは心不全患者に屡みられる狭心症あるいは不整脈の
危険性が少ないという利点を与える。
気管支拡張効果は心不全の患者に屡みられる気管支痙攣
およびぜんそくを抑制するのにも有用である。
およびぜんそくを抑制するのにも有用である。
こういった作用効果は0.5〜５μg/kg/分の水準で投与す
るときに得られる。
るときに得られる。
ドパミンとエピニンを麻酔犬に各種用量で静脈潅注で比
較し、その結果を第１表、第２表に示した。
較し、その結果を第１表、第２表に示した。
1,2.5および５μg/kg/分の用量でドパミンおよびエピニ
ンは動脈圧、腎臓血流、腎抵抗に関しては同様の反応を
示したが心摶数に関してはドパミンでは幾分増大するの
に対し、エピニンではかなりの低減が認められた。
ンは動脈圧、腎臓血流、腎抵抗に関しては同様の反応を
示したが心摶数に関してはドパミンでは幾分増大するの
に対し、エピニンではかなりの低減が認められた。
兎の耳の電気刺激正中動脈プレパラート（ジャーナル
オブ ファーマシューティカル エクスペリメンタル
テラピー244,（1983）,193）で、エピニンとドパミンを
0.01〜10μＭの各種濃度で試験したところ、電気刺激に
よる収縮の抑制効果において明らかな差異を示し、ED50
はエピニンで0.077μM,ドパミンで2.39μＭであった。
オブ ファーマシューティカル エクスペリメンタル
テラピー244,（1983）,193）で、エピニンとドパミンを
0.01〜10μＭの各種濃度で試験したところ、電気刺激に
よる収縮の抑制効果において明らかな差異を示し、ED50
はエピニンで0.077μM,ドパミンで2.39μＭであった。
どちらの化合物もノルエピネフリンの口腔潅注による脈
管収縮を抑制はしなかった。従ってこれら化合物の作用
は神経伝達物質の放出を抑制することによりシナプス前
DA2に表われるものと結論づけられる。エピニンの作用
はドパミンより30倍も大であった。
管収縮を抑制はしなかった。従ってこれら化合物の作用
は神経伝達物質の放出を抑制することによりシナプス前
DA2に表われるものと結論づけられる。エピニンの作用
はドパミンより30倍も大であった。
本発明の医薬組成物にはエピニンをそのまま、あるいは
好ましくは製薬的に適した非毒性有機あるいは無機酸と
の塩として含有せしめうる。塩酸塩が溶解度ならびに安
定性の点で特に好ましい。
好ましくは製薬的に適した非毒性有機あるいは無機酸と
の塩として含有せしめうる。塩酸塩が溶解度ならびに安
定性の点で特に好ましい。
本発明組成物は静注用には0.5〜５μg/kg/分の用量にな
るように、また経口投与ではエピニン塩酸塩が400〜160
0mg/日になるよう（こうすると約６時間にわたり約0.5
〜５μg/kg/分の放出が確保できる）調剤される。
るように、また経口投与ではエピニン塩酸塩が400〜160
0mg/日になるよう（こうすると約６時間にわたり約0.5
〜５μg/kg/分の放出が確保できる）調剤される。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例 １ 持続性放出（約６時間）錠剤 エピニン塩酸塩 400mg ポリビニルピロリドン（PVP） 12mg 微粒セルロース 100mg アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマ
ー 20mg 水添ヒマシ油 8mg 二酸化チタン 4mg ポリエチレングリコール 1mg PVPを50％エチルアルコールにとかし、エピニン塩酸塩
を加えたあと、混合物を混練りし顆粒状とし乾燥した。
別に上記アクリル樹脂の50％量をイソプロパノールとア
セトン混液にとかし、微粒セルロースと共に混練りし顆
粒化し、乾燥した。次に両者顆粒を混合し、水添ヒマシ
油を加え、次で打錠した。
ー 20mg 水添ヒマシ油 8mg 二酸化チタン 4mg ポリエチレングリコール 1mg PVPを50％エチルアルコールにとかし、エピニン塩酸塩
を加えたあと、混合物を混練りし顆粒状とし乾燥した。
別に上記アクリル樹脂の50％量をイソプロパノールとア
セトン混液にとかし、微粒セルロースと共に混練りし顆
粒化し、乾燥した。次に両者顆粒を混合し、水添ヒマシ
油を加え、次で打錠した。
この錠剤を次の如くフィルムコーティングした。残りの
50％のアクリル樹脂とポリエチレングリコールをメチレ
ンクロライドとアルコールの1:1混液にとかし、二酸化
チタンをこの溶液に均一に分散させ、この混合物を回転
ドラム中で錠剤にスプレーし、2.5〜３％の重量増とな
るようにした。
50％のアクリル樹脂とポリエチレングリコールをメチレ
ンクロライドとアルコールの1:1混液にとかし、二酸化
チタンをこの溶液に均一に分散させ、この混合物を回転
ドラム中で錠剤にスプレーし、2.5〜３％の重量増とな
るようにした。
こうして得た錠剤１〜４錠を患者の容体に応じ１日量と
して投与し所期の効果を得た。好ましい投与法は１日量
３錠を８時間毎に１錠づつ投与する方法である。
して投与し所期の効果を得た。好ましい投与法は１日量
３錠を８時間毎に１錠づつ投与する方法である。
実施例 ２ 250mgバイアル；生理食塩水あるいはグルコース液で稀
釈（250〜500ml）し、患者の容体に応じ0.5〜５μg/kg/
分になるよう徐々に潅注し、所期の効果を得た。
釈（250〜500ml）し、患者の容体に応じ0.5〜５μg/kg/
分になるよう徐々に潅注し、所期の効果を得た。
250mgバイアル組成 エピニン塩酸塩 250mg カリウム メタビサルファイト 40mg 注射用の水 5ml とする。
エピニン塩酸塩を適当量の脱気した注射用の水にとかし
た（例えば2.5kgを40の水にとかすと10,000バイアル
分となる）。次にカリウム メタビサルファイトを加
え、所望容積になるまで稀釈し、微孔質膜で過し、窒
素気流下5mlバイアルに充填し、次にこのバイアルを適
当な条件例えば120℃、20分間、下に殺菌処理した。
た（例えば2.5kgを40の水にとかすと10,000バイアル
分となる）。次にカリウム メタビサルファイトを加
え、所望容積になるまで稀釈し、微孔質膜で過し、窒
素気流下5mlバイアルに充填し、次にこのバイアルを適
当な条件例えば120℃、20分間、下に殺菌処理した。
フロントページの続き (72)発明者 レオン アイサドール ゴールドバーグ アメリカ合衆国 イリノイ州 60615 シ カゴ 5000 エス コーネル アベニユー アパートメント 21 ビー (56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，96（19）：155235ｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，90（21）：161976ｗ
Claims (3)
- 【請求項１】エピニンを0.5〜５μg/kg/分放出しうる充
血性心不全治療用医薬組成物。 - 【請求項２】一錠中350〜450mgのエピニン塩酸塩と製薬
的に許容しうる賦形剤を含む錠剤形の特許請求の範囲第
１項記載の組成物。 - 【請求項３】一アンプル中に225〜275mgのエピニン塩酸
塩と製薬的に許容しうる賦形剤を含む、静脈注射に適し
た溶液250〜500mlに希釈可能な注射液の形の特許請求の
範囲第１項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22118/83A IT1194325B (it) | 1983-07-19 | 1983-07-19 | Composizioni farmaceutiche comprendenti epinina o un suo sale farmaceuticamente accettabile e loro uso terapeutico |
| IT22118A/83 | 1983-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6089417A JPS6089417A (ja) | 1985-05-20 |
| JPH0788300B2 true JPH0788300B2 (ja) | 1995-09-27 |
Family
ID=11191758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59150473A Expired - Lifetime JPH0788300B2 (ja) | 1983-07-19 | 1984-07-18 | エピニンあるいはその製薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物ならびに用途 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4628064A (ja) |
| EP (1) | EP0132880B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0788300B2 (ja) |
| DE (1) | DE3472062D1 (ja) |
| IT (1) | IT1194325B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1178800B (it) * | 1984-12-27 | 1987-09-16 | Simes | Composizioni farmaceutiche e loro uso come midriatici |
| US5281623A (en) * | 1990-08-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | Method for treating inflammation |
| US6787044B1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-07 | Archimedes Technology Group, Inc. | High frequency wave heated plasma mass filter |
| US20060211667A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-21 | Eric Marchewitz | Use of pregnane steroid derivatives for enhancing physical performance |
| US20060210628A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-21 | Eric Marchewitz | Use of epinine for enhancing physical performance |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2320646A1 (de) * | 1973-04-24 | 1974-11-14 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Mittel zur behandlung von herzrhythmusstoerungen |
| US3966905A (en) * | 1973-05-29 | 1976-06-29 | Barnes-Hind Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized catechol amine solutions |
| IT1074038B (it) * | 1976-08-05 | 1985-04-17 | Simes | Esteri della epinina |
| US4181738A (en) * | 1976-11-30 | 1980-01-01 | Cornell Research Foundation, Inc. | Catecholamine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US4219568A (en) * | 1978-03-01 | 1980-08-26 | University Patents, Inc. | Method of increasing renal blood flow with dopamine derivatives |
-
1983
- 1983-07-19 IT IT22118/83A patent/IT1194325B/it active
-
1984
- 1984-07-12 EP EP84201033A patent/EP0132880B1/en not_active Expired
- 1984-07-12 DE DE8484201033T patent/DE3472062D1/de not_active Expired
- 1984-07-17 US US06/631,751 patent/US4628064A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-18 JP JP59150473A patent/JPH0788300B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，９０（２１）：１６１９７６ｗ |
| ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，９６（１９）：１５５２３５ｍ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0132880A1 (en) | 1985-02-13 |
| EP0132880B1 (en) | 1988-06-15 |
| DE3472062D1 (en) | 1988-07-21 |
| IT8322118A0 (it) | 1983-07-19 |
| US4628064A (en) | 1986-12-09 |
| JPS6089417A (ja) | 1985-05-20 |
| IT8322118A1 (it) | 1985-01-19 |
| IT1194325B (it) | 1988-09-14 |
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