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JPH0772146A - カルジオジラチン、新規ペプチドホルモン及びその生物活性断片の特異性測定法 - Google Patents

カルジオジラチン、新規ペプチドホルモン及びその生物活性断片の特異性測定法

Info

Publication number
JPH0772146A
JPH0772146A JP6002150A JP215094A JPH0772146A JP H0772146 A JPH0772146 A JP H0772146A JP 6002150 A JP6002150 A JP 6002150A JP 215094 A JP215094 A JP 215094A JP H0772146 A JPH0772146 A JP H0772146A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
leu
pro
ser
glu
gly
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6002150A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolf-Georg Forssmann
フオルスマン，ヴオルフ−ゲオルク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BORUFUUGEORUKU FUORUSUMAN
Original Assignee
BORUFUUGEORUKU FUORUSUMAN
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6218045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH0772146(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by BORUFUUGEORUKU FUORUSUMAN filed Critical BORUFUUGEORUKU FUORUSUMAN
Publication of JPH0772146A publication Critical patent/JPH0772146A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 特に高血圧症の診断及び治療の点で臨床的及
び治療的に著しく重要な新規ペプチドホルモン及びその
生物活性断片の特異性測定法。 【構成】 免疫試験の原理により作業し、カルジオジラ
チンに向けられているか又はペプチド鎖のＭｅｔ−残基
及び／又はＡｒｇ−残基の両側に存在する、場合によっ
てはＣ−末端ホモセリン基を有する断片等々の１つに向
けられている抗体を使用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規ペプチドホルモン
及びその生物活性断片の特異性測定法に関する。
【０００２】
【従来の技術】電子顕微鏡検査から、豚の右心房が２種
類の異なる細胞型を有し、その中の１つが形態学内分泌
細胞（分泌顆粒）を有することは、知られていた。しか
し、右心房の形態学及び組織化学的検査によって、心房
の筋内分泌細胞（Ａｕｒｉｋｅｌ）中の既に公知の型で
あるようなホルモン物質は、全く測定することができな
かった。これに対して、心臓神経中の多数の公知の神経
ペプチドホルモンは確認された。
【０００３】ところで、心房抽出液は、既に記載した利
尿活性［ジェイ・ピー・マリー（Ｊ．Ｐ．Ｍａｒｉ
ｅ）、エイッチ・ギレモント（Ｈ．Ｇｕｉｌｌｅｍｏｎ
ｔ）、ピー・ワイ・ハット（Ｐ．Ｙ．Ｈａｔｔ）、“パ
トル・ビオル（Ｐａｔｈｏｌ Ｂｉｏｌ．）”、第２４
巻（１９７６年）第５４９頁〜第５５４頁、参照］とと
もに、意外なことに、心筋それ自体のイオン向性に対す
る効果ないしは血管平滑筋に対する影響、ならびに発汗
に対する影響を示すことが見出された。更に、この生物
学的作用は、新規ペプチドホルモンによって惹起され、
この新規ペプチドホルモンは、その作用に関連して、殊
に高血圧症の診断及び治療の点で大きい臨床的及び治療
的な重要性を生じることが見出された。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、前記したよう
な課題が課された。
【０００５】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の対象
は、アミノ酸残基１２６個の長さの組成： Asp／Asn１４個、Thy３個、Ser１５個、Glu／Gln１２
個、Pro１０個、Gly１２個、Ala１０個、Val７個、Met
４個、Ile１個、Leu１５個、Tyr２個、Phe３個、Lys４
個、His２個、Arg１０個、Trp２個で示されるＮ−末端
アミノ酸配列： Asn−Pro−Val−Tyr−Gly−Ser−Val−Ser−Asn−Ala−
Asp−Leu−Met−Asp−Phe−Lys−Asn−Leu−Leu−Asp−
His−Leu−Glu−Asp−Lys−Met−Pro−Leu−Glu−Asp−
Glu−Ala−Met−Pro−Pro−Gln−Val−Leu−Ser−Glu−
Gln−Asp−Glu−Val−Leu−Ser−Glu−Gln−Asn−Glu−
Glu−Val−Gly−Ala−Pro−Leu−Pro−Leu−Leu−Glu−
Glu−Val−Pro−Pro−Trp−Thr−Gly−Glu−Val−Asn−
Pro及び等電点Ｉ．Ｐ．６〜６．５及び分子量約１３０
００ダルトンを有する新規ペプチドホルモン カルジオ
ジラチン（Ｃａｒｄｉｏｄｉｌａｔｉｎ）及びその生物
活性断片の特異性測定法であり、この方法は免疫試験の
原理により作業し、カルジオジラチンに向けられている
か又はペプチド鎖のMet−残基及び／又はArg−残基の両
側に存在する、場合によってはＣ−末端ホモセリン基を
有する断片、アルギニン−特異性蛋白質分解酵素を用い
ての分解によって得られるＮ−末端カルジオジラチン−
断片、アミノ酸配列Gly−Pro−Arg−Ser−Leu−Arg−Ar
g−Ser−Serを有し、この場合GlyはAlaによって代えら
れていてもよい断片、
【０００６】
【外２】
【０００７】アミノ酸配列Ser−Gly−Leu−Gly−Cys−A
sn−Ser−Phe−Arg−Tyr及び二量体ジスルフィドを有す
る断片、アミノ酸配列Gly−Cys−Asn−Ser−Phe−Arg−
Tyr及び二量体ジスルフィドを有する断片、アミノ酸配
列Ser−Glu−Gln−Asn−Glu−Glu−Val−Gly−Ala−Pro
−Leu−Pro−Leu−Leu−Glu−Glu−Val−Pro−Pro−Trp
−Thr−Gly−Glu−Val−Asn−Proを有する断片、アミノ
酸配列Ser−Glu−Pro−Asn−Glu−Glu−Ala−Gly−Ala
−Ala−Leu−Ser−Pro−Leu−Pro−Glu−Val−Pro−Pro
−Trp−Thr−Gly−Glu−Val−Ser−Pro−Ala−Gln−Arg
−Asp−Gly−Gly−Ala−Leu−Gly−Arg−Gly−Pro−Trp
−Asp−Ser−Ser−Asp−Arg−Ser−Ala−Leu−Leu−Lys
−Ser−Lys−Leu−Arg−Ala−Leu−Leu−Thr−Ala−Pro
−Arg−Ser−Leu−Arg−Arg−Ser−Ser−Cys−Phe−Gly
−Gly−Arg−Met−Asp−Arg−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser
−Gly−Leu−Gly−Cys−Asn−Ser−Phe−Arg−Tyrを有
する断片、又はＮ−末端に付加的にアミノ酸配列Val−S
er−Asn−Ala−Asp−Leu−Met−Asp−Phe−Lys−Asn−L
eu−Leu−Asp−His−Leu−Glu−Asp−Lys−Met−Pro−L
eu−Glu−Asp−Glu−Ala−Met−Pro−Pro−Gln−Val−L
eu−Serを有するか又はそのＣ−末端断片を有し、この
場合Asp−Lys及び同時にAla−MetはGlu−Lys及びVal−V
alによって代えられていてもよい断片の１つに向けられ
ている抗体を使用することによって特徴付けられる。
【０００８】更に、この方法は、アミノ酸配列Ser−Gly
−Leu−Gly−Cys−Asn−Ser−Phe−Arg−Tyr及び二量体
ジスルフィドを有する断片、アミノ酸配列Gly−Cys−As
n−Ser−Phe−Arg−Tyr及び二量体ジスルフィドを有す
る断片、アミノ酸配列Ser−Glu−Gln−Asn−Glu−Glu−
Val−Gly−Ala−Pro−Leu−Pro−Leu−Leu−Glu−Glu−
Val−Pro−Pro−Trp−Thr−Gly−Glu−Val−Asn−Proを
有する断片、アミノ酸配列Ser−Glu−Pro−Asn−Glu−G
lu−Ala−Gly−Ala−Ala−Leu−Ser−Pro−Leu−Pro−G
lu−Val−Pro−Pro−Trp−Thr−Gly−Glu−Val−Ser−P
ro−Ala−Gln−Arg−Asp−Gly−Gly−Ala−Leu−Gly−A
rg−Gly−Pro−Trp−Asp−Ser−Ser−Asp−Arg−Ser−A
la−Leu−Leu−Lys−Ser−Lys−Leu−Arg−Ala−Leu−L
eu−Thr−Ala−Pro−Arg−Ser−Leu−Arg−Arg−Ser−S
er−Cys−Phe−Gly−Gly−Arg−Met−Asp−Arg−Ile−G
ly−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys−Asn−Ser−P
he−Arg−Tyrを有する断片、又はＮ−末端に付加的にア
ミノ酸配列Val−Ser−Asn−Ala−Asp−Leu−Met−Asp−
Phe−Lys−Asn−Leu−Leu−Asp−His−Leu−Glu−Asp−
Lys−Met−Pro−Leu−Glu−Asp−Glu−Ala−Met−Pro−
Pro−Gln−Val−Leu−Serを有するか又はそのＣ−末端
断片を有し、この場合には、Asp−Lys及び同時にAla−M
etがGlu−Lys及びVal−Valによって代えられていてもよ
い断片に対する抗体を使用する。
【０００９】更に、また断片、殊にＣ−末端断片及びペ
プチドホルモンカルジオジラチンのペプチド鎖の２個の
Ｍｅｔ残基の間に存在する断片は、部分的に緩和された
形であってもカルジオジラチンの生物活性を示すことが
見出された。
【００１０】従って、この断片は、ペプチドホルモンカ
ルジオジラチンのペプチド鎖の２個のＭｅｔ残基の間に
存在する断片、例えばアミノ酸配列Asp−Phe−Lys−Asn
−Leu−Leu−Asp−His−Leu−Glu−Asp−Lys−Hseを有
する断片（１）又はアミノ酸配列Pro−Leu−Glu−Asp−
Glu−Ala−Hseを有する断片（２）及びＮ−末端断片Asn
−Pro−Val−Tyr−Gly−Ser−Val−Ser−Asn−Ala−Asp
−Leu−Hseならびに記載したホモセリン−ペプチドを簡
略化したカルジオジラチン−１２６のそれぞれのＣ−末
端残留主体配列でもある。この断片は、部分的なブロム
シアン分解によって得られ、この場合カルジオジラチン
のＮ−末端短縮により、それぞれＣ−末端でホモセリン
（Ｈｓｅ）で終結する分解した断片が導かれる。また、
アルギニン−特異性蛋白質分解酵素での分解によって形
成された、カルジオジラチンのＮ−末端で短縮された断
片は、緩和された形であっても基幹分子と同様の生物学
的作用を定量的に有する。
【００１１】更に、一連のカルジオジラチン断片は、合
成によりメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）−合
成によって得られたか又は特異的に分解する蛋白酵素を
用いてのカルジオジラチンの分解によって得られ、かつ
検出された。この場合、メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆ
ｉｅｌｄ）−合成は、Ｃ−末端から始まりアミノ酸鎖が
それぞれ２個だけのアミノ酸で延長され、離脱され、検
出され、かつ同じ原理により他の２個だけのアミノ酸で
延長されるように実施された。この方法は、それが得ら
れた、さらに下に詳細に定義された断片に必要とされる
ような程度に屡々繰り返された。
【００１２】得られた断片は、重要な生物活性を示し、
しかもそれは抗体を形成するのに適当であり、この抗体
は、全部のカルジオジラチンを確認する能力を有し、し
たがってカルジオジラチンを検出するために免疫検定の
範囲内で使用することもできる。適当なのは、ＲＩＡ
（同位元素標識免疫定量法）の多数の公知の実施形式な
らびにＥＩＡ（酵素免疫検定）の多数の公知の実施形式
である。更に、若干の断片、殊にアミノ酸３９〜１２６
個を包含する断片及び相当する、Ｎ−末端でアミノ酸７
個まで延長した断片は、カルジオジラチンの血管拡張作
用を同様に示すことが判明した。
【００１３】従って、もう１つの断片は、ＨＰＬＣ−デ
ータによって特徴づけられる、次に記載した断片であ
る： アミノ酸位置１〜７を包含する断片： Asn−Pro−Val−Tyr−Gly−Ser−Val、ならびにその構
造変種Ｍｅｔ（位置３）、Ａｓｎ（位置５）及びＡｌａ
（位置６）、また双方とも配列Lys−LysをＮ−末端で延
長する；例えばLys−Lys−Asn−Pro−Val−Tyr−Gly−S
er−Val。
【００１４】断片８〜１９： Ser−Asn−Ala−Asp−Leu−Met−Asp−Phe−Lys−Asn−
Leu−Leu（図５参照）。
【００１５】断片２３〜２８： Glu−Asp−Lys−Met−Pro−Leuならびにその構造変種Ｇ
ｌｕ（位置２４）（図６参照）。
【００１６】断片２９〜３７： Glu−Asp−Glu−Ala−Met−Pro−Pro−Gln−Val、なら
びにそのＶａｌ（位置３２及び３３）及びＧｌｕ（位置
３７）を有する変種。
【００１７】断片３８〜４４： Leu−Ser−Glu−Gln−Asp−Glu−Glu、ならびにそのＰ
ｒｏ（位置４１）、Ａｓｎ（位置４２）を有する変種
（図７）。
【００１８】断片６３〜７０： Asp−Pro−Ser−Gln−Arg−Gly−Gly、ならびにそのＳ
ｅｒ（位置６３）、Ａｌａ（位置６５）を有する変種
（図８）。
【００１９】断片７３〜７９： Gly−Arg−Gly−Pro−Trp−Asp−Pro、ならびにそのＰ
ｈｅ（位置７７）、Ｓｅｒ（位置７９）を有する変種。
【００２０】断片７８〜８４： Asp−Pro−Ser−Asp−Arg−Ser−Ala、ならびにそのＳ
ｅｒ（位置７９）を有する変種（図９）。
【００２１】断片８６〜９２： Leu−Lys−Ser−Lys−Leu−Arg−Ala。
【００２２】断片９６〜１０４： Gly−Pro−Art−Ser−Leu−Arg−Arg−Ser−Ser、なら
びにそのＡｌａ（位置９６）を有する変種（図１０）。
【００２３】断片１０８〜１１４： 付加的なＴｙｒ（位置１０７）、Tyr−Gly−Arg−Met−
Asp−Arg−Ileを有するもの、ならびにその環式形
【００２４】
【外３】
【００２５】断片１１７〜１２６： Ser−Gly−Leu−Gly−Cys−Asn−Ser−Phe−Arg−Tyr及
びその二量体ジスルフィド。
【００２６】断片１２０〜１２６： Gly−Cys−Asn−Ser−Phe−Arg−Tyr及びその二量体ジ
スルフィド。
【００２７】断片３９〜１２６： Ser−Glu−Gln−Asn−Glu−Glu−Val−Gly−Ala−Pro−
Leu−Pro−Leu−Leu−Glu−Glu−Val−Pro−Pro−Trp−
Thr−Gly−Glu−Val−Asp−Pro−Ser−Gln−Arg−Asp−
Gly−Gly−Ala−Leu−Gly−Arg−Gly−Pro−Trp−Asp−
Pro−Ser−Asp-Arg−Ser−Ala−Leu−Leu−Lys−Ser−L
ys−Leu−Arg−Ala−Leu−Leu−Ala−Gly−Pro−Arg−S
er−Leu−Arg−Arg−Ser−Ser−Cys−Phe−Gly−Gly−A
rg−Met−Asp−Arg−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser−Gly−L
eu−Gly−Cys−Asn−Ser−Phe−Arg−Tyr、ならびにそ
の位置３９〜６５のSer−Glu−Pro−Asn−Glu−Glu−Al
a−Gly−Ala−Ala−Leu−Ser−Pro−Leu−Pro−Glu−Va
l−Pro−Pro−Trp−Thr−Gly−Glu−Val−Ser−Pro−Al
aの範囲内の構造変種。
【００２８】配列７〜１２６中に同一的に含有されてい
る１つの断片が絶えず生成されるように断片３９〜１２
６を完全なカルジオジラチンの配列７〜３８の１種類又
はそれ以上のアミノ酸によってＮ−末端で延長する場合
には、同様に完全なカルジオジラチンの血管拡張作用を
示す断片が得られる。
【００２９】カルジオジラチンは、心房抽出液を出発物
質として使用しかつ水性溶剤で抽出可能な材料を常用の
生化学的精製法により、活性画分を平滑筋に対する弛緩
作用によって測定するような試験の使用下に分別するこ
とにより得られる。有利には、例えば豚の心房の心房抽
出液からのペプチドホルモンカルジオジラチンの精製が
行なわれる［ファウ・ムット（Ｖ．Ｍｕｔｔ）、“アル
キーフ・ケミ（Ａｒｋｉｖ Ｋｅｍｉ）”、第１５巻、
第６９頁〜第７４頁（１９５９年）］。有利には、カル
ジオジラチンは、煮沸した心房物質を希酸で抽出するこ
とにより得られる。希酸としては、なかんずくカルボン
酸が適当であるが、鉱酸を使用することもできる。好ま
しくは、酢酸が、殊に有利に０．１〜０．３モルの濃度
で使用される。
【００３０】他の精製は、酸抽出液をアルギン酸で吸着
し、ペプチドを希鉱酸で再びアルギン酸から溶離し、溶
離液を塩沈殿に付し、この場合形成された沈殿物を溶解
し、かつ再びエタノールで沈殿させるように行なうこと
ができる。次に、エタノール沈殿物は溶解されかつカル
ボキシメチルセルロースによりクロマトグラフィー処理
される。こうして得られた物質は、一般に製薬学的又は
分析的目的のために十分に純粋である。上記の、塩沈殿
によって得られた沈殿物は、選択的に直接に脱塩しかつ
ゲルクロマトグラフィーによって、特にモレキュラーシ
ーブカラムで精製することもできる。
【００３１】精製は、逆相シリカゲルでの高圧−液体−
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（勾配溶離：アセトニ
トリルに対して水中の０．１％のトリフルオル酢酸、０
〜６０％）及び活性画分の分離により可能である。
【００３２】好ましくは、逆相シリカゲルでのＨＰＬＣ
にイオン交換カラムでのＨＰＬＣは前接され及び／又は
逆相シリカゲルでのＨＰＬＣは１回又は数回、特に２回
繰り返される。
【００３３】合成により得られるか又はＮ−末端メチオ
ニン基もしくはアルギニン基での分離によって得られる
Ｎ−末端断片は、担体蛋白質との接合後にカイウサギ又
はマウスのような他の動物種への投与の際に抗体形成を
生ぜしめる（バルブ（Ｂａｌｂ）Ｃ）、すなわちハプテ
ンの性質をも示す。この抗体は、特異性配位子としてア
フィニティクロマトグラフィーで濃縮（単離）のため及
びペプチドホルモンカルジオジラチンの検出のために使
用することができる。従って、Ｎ−末端断片−抗体を特
異性配位子として用いるアフィニティクロマトグラフィ
ーは、ペプチドホルモンを濃縮（単離）するためのもう
１つの適当な方法であり、この方法によりカルジオジラ
チンは、多くの場合既に十分に純粋な形で得ることがで
きる。アフィニティクロマトグラフィーは、前記のクロ
マトグラフィー法の１つと一緒にペプチドホルモンを単
離するために使用することもできるが、それは、クロマ
トグラフィー法の１つにそれに適した１種類又はそれ以
上の方法による他の精製を接続することができ；適当な
方法は、例えば電気泳動法、沈殿法、吸着−クロマトグ
ラフィー法、イオン交換−クロマトグラフィー法、アフ
ィニティ−クロマトグラフィー法、等電法フォーカシン
グ法、又は１種類又はそれ以上の同一又は異なる前記方
法の組合せである。
【００３４】ペプチド鎖の２個のＭｅｔ残基の間に存在
する断片は、カルジオジラチンから自体公知の方法で適
当なヒドラーゼを用いる分解によって得ることができる
が、しかし例えばアミノ酸配列（１）及び（２）を有す
る上記断片又はＮ−末端断片のような断片は、合成法
で、例えば溶液中に混合した無水物を用いるメリフィー
ルド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）の方法又は合成法のよう
な自体公知のペプチド合成によって得ることもできる。
【００３５】臓器浴中での腎動脈（カイウサギ）、腹大
動脈（カイウサギ、ラット）及び腸間膜動脈下位（カイ
ウサギ）に対する弛緩効果は、ペプチドの作用に対する
鑑別生物検査の場合に利用され、この場合アドレナリン
−前処理後に収縮した血管筋肉条片は、カルジオジラチ
ンの添加後に明らかな弛緩を示す。腎動脈からの筋肉条
片のこの弛緩は、臓器浴１０ｍｌ当り約１０ｎｇ／１０
０ｎｇの僅かな用量の際に検出可能である。試験筋肉と
しての腹大動脈の条片の場合には、約１０倍の高い用量
で検出可能な弛緩が判明し、カイウサギに腸間膜動脈下
位では活性は殆ど観察されなかった。
【００３６】この生物学的作用は、ぺプチドホルモンカ
ルジオジラチン及び、見出されたように、その断片、殊
にＭｅｔ−残基の後又はＭｅｔ−残基の間にありかつ部
分的ブロムシアン分離後得ることができるＣ−末端が大
いに臨床的（診断的）及び治療的に重要性を、実際に殊
に次の点で有することを示す： １．特定の血管床を鑑別血管拡張、 ２．高血圧症の診断、 ３．高血圧症の治療、 ４．ホルモンの放出による心房拡張を診断する方法、及
び ５．前記ペプチドホルモンを代替物として、人工心臓を
移植した患者に使用すること、 ６．詳細には、ペプチドが影響を及ぼす、血液容量及び
血液−電解液の同期的制御が推測されること、 ７．殊に発汗の障害を伴う皮膚疾病、 ８．心臓脈管性ショック、 ９．腎臓及び副腎皮質の疾病、 10．殊に運動障害による消化管の疾病。
【００３７】
【実施例】
実施例１ 常用の電子顕微鏡法の使用下で、豚の心臓の右心房にお
いて筋内分泌細胞（内分泌顆粒）の最高の密度を有する
ような個所を測定した。この細胞を主に心房の薄壁個所
で見出した。この豚の内分泌顆粒は、その大きさの分布
（２３０及び５０ｎｍ）及び電子密度に関連してヒトの
内分泌顆粒と比較可能であり；この顆粒の数は、断面積
１μｍ2当り顆粒約０．０２〜０．０４である。
【００３８】この右心房の上記組織を２００００頭の豚
の心臓から取り出し、公知方法により抽出した［ブイ・
マット（Ｖ．Ｍｕｔｔ）、“アルキーフ・ケミ（Ａｒｋ
ｉｖＫｅｍｉ）”第１５巻、第６９頁〜第７４頁（１９
５９年）、エス・アイ・セッド（Ｓ．Ｉ．Ｓａｉｄ）及
びブイ・マット（Ｖ．Ｍｕｔｔ）、“ヨーロッピアン・
ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｅｕｒ．Ｊ．
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ｈ−Ｌｏｎｄｏｎ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｈｕｒｃｈｉ
ｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）、１９７８年、参
照］。
【００３９】実施例２ このために豚の心房４０ｋｇを煮沸し、０．２モルの酢
酸で抽出した。この濾液をアルギン酸で吸着し、アルギ
ン酸をエタノールで洗浄し、引続き０．２モルの塩酸で
溶離した。次に、ペプチドを含有する溶離液にペプチド
が沈殿するまで塩を添加し、沈殿物を遠心分離する。こ
の沈殿物を再び燐酸塩緩衝液ｐＨ７に溶解し、エタノー
ルの添加によって再び沈殿物を生じさせる。この沈殿物
を再び燐酸塩緩衝液ｐＨ６．４に溶解し、カルボキシメ
チルセルロース上に塗付した。カラムは、先に、０．０
３モルのＮａＯＨ、０．０２５モルのＨ3ＰＯ4、チオジ
クリコール０．５％を含有する緩衝液ｐＨ６．４で平衡
にさせた。同じ緩衝液を用いての溶離後、０．０３モル
のＮａＯＨ、０．０２５モルのＨ3ＰＯ4及び０．２モル
のＮａＣｌを含有する緩衝液ｐＨ６．４でさらに溶離を
行なった。この場合には、最も活性の画分が溶離され
た。
【００４０】塩含有緩衝液で溶離した画分をイオン交換
カラム［エル・ケイ・ビー（ＬＫＢ）社のティー・エス
・ケイ（ＴＳＫ）−カルボキシメチルセルロース］上に
与え、０．０３モルの燐酸ナトリウム緩衝液ｐＨ６．４
及び０〜０．５モルの塩化ナトリウム勾配で溶離する。
活性画分を捕集し、モレキュラーシーブカラム［セファ
デックス・ジー・２５（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５（登
録商標）］により脱塩し、かつ逆相を有する分取高圧液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に、特にオルガノゲ
ンＣ18−５μ（Ｏｒｇａｎｏｇｅｎ Ｃ18−５μ（登録
商標）の使用下で与える。
【００４１】カラム：ウォータースＣ18−μボンダパッ
ク（Ｂｏｎｄａｐａｋ）、４×２５０ｎｍ。
【００４２】勾配溶離：アセトニトリルに対して水中の
トリフルオル酢酸０．１％、４５分間で０〜６０％。
【００４３】ペプチドカルジオジラチンは、アセトニト
リル４５％でＨＰＬＣ−カラムから流出し、かつ２４．
１分間の保持時間を示す。
【００４４】図１は、このＨＰＬＣの線図を示す。
【００４５】得られた活性画分をその後になお２回同じ
ＨＰＬＣに与えた。
【００４６】等電点Ｉ．Ｐ．を６〜６．５で測定した。
【００４７】ペプチドは、アミノ酸分析で次の組成を示
す： Asp／Asn１４個、Thy３個、Ser１５個、Glu／Gln１２
個、Pro１０個、Gly１２個、Ala１０個、Val７個、Met
４個、Ile１個、Leu１５個、Tyr２個、Phe３個、Lys４
個、His２個、Arg１０個、Trp２個。
【００４８】アミノ酸配列をＮ−末端から自動化された
エドマン分解法によって次のように測定した： Asn−Pro−Val−Tyr−Gly−Ser−Val−Ser−Asn−Ala−
Asp−Leu−Met−Asp−Phe−Lys−Asn−Leu−Leu−Asp−
His−Leu−Glu−Asp−Lys−Met−Pro−Leu−Glu−Asp−
Glu−Ala−Met−Pro−Pro−Gln−Val−Leu−Ser−Glu−
Gln−Asp−Glu−Val−Leu−Ser−Glu−Gln−Asn−Glu−
Glu−Val−Gly−Ala−Pro−Leu−Pro−Leu−Leu−Glu−
Glu−Val−Pro−Pro−Trp−Thr−Gly−Glu−Val−Asn−
Pro：（全部の配列は、配列分析によりアミノ酸残基１
２６個を包含する）。
【００４９】分子量は、アミノ酸組成により約１３００
０ダルトンを算出した。
【００５０】精製方法の種々の段階には、下記の生物検
査による生物学的試験を実施し、この場合には、精製の
程度が進むにつれて特異的活性の上昇を示した。
【００５１】生物検査の実施：生物検査を血管平滑筋で
実施し、この場合には、臓器浴中で試験すべき画分の作
用下に弛緩を測定した。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＨＰＬＣの線図。
【図２】ＨＰＬＣの線図。
【図３】ＨＰＬＣの線図。
【図４】ＨＰＬＣの線図。
【図５】ＨＰＬＣの線図。
【図６】ＨＰＬＣの線図。
【図７】ＨＰＬＣの線図。
【図８】ＨＰＬＣの線図。
【図９】ＨＰＬＣの線図。
【図１０】ＨＰＬＣの線図。
【図１１】ＨＰＬＣの線図。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 組成： Asp／Asn１４個、Thy３個、Ser１５個、Glu／Gln１２
    個、Pro１０個、Gly１２個、Ala１０個、Val７個、Met
    ４個、Ile１個、Leu１５個、Tyr２個、Phe３個、Lys４
    個、His２個、Arg１０個、Trp２個で示されるＮ−末端
    アミノ酸配列： Asn−Pro−Val−Tyr−Gly−Ser−Val−Ser−Asn−Ala−
    Asp−Leu−Met−Asp−Phe−Lys−Asn−Leu−Leu−Asp−
    His−Leu−Glu−Asp−Lys−Met−Pro−Leu−Glu−Asp−
    Glu−Ala−Met−Pro−Pro−Gln−Val−Leu−Ser−Glu−
    Gln−Asp−Glu−Val−Leu−Ser−Glu−Gln−Asn−Glu−
    Glu−Val−Gly−Ala−Pro−Leu−Pro−Leu−Leu−Glu−
    Glu−Val−Pro−Pro−Trp−Thr−Gly−Glu−Val−Asn−
    Pro、等電点Ｉ．Ｐ．６〜６．５及び分子量約１３００
    ０ダルトンを有するペプチドホルモン カルジオジラチ
    ン及びその生物活性断片の特異性測定法において、免疫
    試験の原理により作業し、カルジオジラチンに向けられ
    ているか又はペプチド鎖のMet−残基及び／又はArg−残
    基の両側に存在する、場合によってはＣ−末端ホモセリ
    ン基を有する断片、アルギニン−特異性蛋白質分解酵素
    を用いての分解によって得られるＮ−末端カルジオジラ
    チン−断片、アミノ酸配列Gly−Pro−Arg−Ser−Leu−A
    rg−Arg−Ser−Serを有し、この場合GlyはAlaによって
    代えられていてもよい断片、 【外１】 アミノ酸配列Ser−Gly−Leu−Gly−Cys−Asn−Ser−Phe
    −Arg−Tyr及び二量体ジスルフィドを有する断片、アミ
    ノ酸配列Gly−Cys−Asn−Ser−Phe−Arg−Tyr及び二量
    体ジスルフィドを有する断片、アミノ酸配列Ser−Glu−
    Gln−Asn−Glu−Glu−Val−Gly−Ala−Pro−Leu−Pro−
    Leu−Leu−Glu−Glu−Val−Pro−Pro−Trp−Thr−Gly−
    Glu−Val−Asn−Proを有する断片、アミノ酸配列Ser−G
    lu−Pro−Asn−Glu−Glu−Ala−Gly−Ala−Ala−Leu−S
    er−Pro−Leu−Pro−Glu−Val−Pro−Pro−Trp−Thr−G
    ly−Glu−Val−Ser−Pro−Ala−Gln−Arg−Asp−Gly−G
    ly−Ala−Leu−Gly−Arg−Gly−Pro−Trp−Asp−Ser−S
    er−Asp−Arg−Ser−Ala−Leu−Leu−Lys−Ser−Lys−L
    eu−Arg−Ala−Leu−Leu−Thr−Ala−Pro−Arg−Ser−L
    eu−Arg−Arg−Ser−Ser−Cys−Phe−Gly−Gly−Arg−M
    et−Asp−Arg−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−G
    ly−Cys−Asn−Ser−Phe−Arg−Tyrを有する断片、又は
    Ｎ−末端に付加的にアミノ酸配列Val−Ser−Asn−Ala−
    Asp−Leu−Met−Asp−Phe−Lys−Asn−Leu−Leu−Asp−
    His−Leu−Glu−Asp−Lys−Met−Pro−Leu−Glu−Asp−
    Glu−Ala−Met−Pro−Pro−Gln−Val−Leu−Serを有す
    るか又はそのＣ−末端断片を有し、この場合Asp−Lys及
    び同時にAla−MetはGlu−Lys及びVal−Valによって代え
    られていてもよい断片の１つに向けられている抗体を使
    用することを特徴とする、カルジオジラチンの特異性測
    定法。
  2. 【請求項２】 アミノ酸配列Ser−Gly−Leu−Gly−Cys
    −Asn−Ser−Phe−Arg−Tyr及び二量体ジスルフィドを
    有する断片、アミノ酸配列Gly−Cys−Asn−Ser−Phe−A
    rg−Tyr及び二量体ジスルフィドを有する断片、アミノ
    酸配列Ser−Glu−Gln−Asn−Glu−Glu−Val−Gly−Ala
    −Pro−Leu−Pro−Leu−Leu−Glu−Glu−Val−Pro−Pro
    −Trp−Thr−Gly−Glu−Val−Asn−Proを有する断片、
    アミノ酸配列Ser−Glu−Pro−Asn−Glu−Glu−Ala−Gly
    −Ala−Ala−Leu−Ser−Pro−Leu−Pro−Glu−Val−Pro
    −Pro−Trp−Thr−Gly−Glu−Val−Ser−Pro−Ala−Gln
    −Arg−Asp−Gly−Gly−Ala−Leu−Gly−Arg−Gly−Pro
    −Trp−Asp−Ser−Ser−Asp−Arg−Ser−Ala−Leu−Leu
    −Lys−Ser−Lys−Leu−Arg−Ala−Leu−Leu−Thr−Ala
    −Pro−Arg−Ser−Leu−Arg−Arg−Ser−Ser−Cys−Phe
    −Gly−Gly−Arg−Met−Asp−Arg−Ile−Gly−Ala−Gln
    −Ser−Gly−Leu−Gly−Cys−Asn−Ser−Phe−Arg−Tyr
    を有する断片、又はＮ−末端に付加的にアミノ酸配列Va
    l−Ser−Asn−Ala−Asp−Leu−Met−Asp−Phe−Lys−As
    n−Leu−Leu−Asp−His−Leu−Glu−Asp−Lys−Met−Pr
    o−Leu−Glu−Asp−Glu−Ala−Met−Pro−Pro−Gln−Va
    l−Leu−Serを有するか又はそのＣ−末端断片を有し、
    この場合Asp−Lys及び同時にAla−MetはGlu−Lys及びVa
    l−Valによって代えられていてもよい断片に対する抗体
    を使用する、請求項１記載の方法。
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