JPH0770128A

JPH0770128A - ピラゾロピリミジノン誘導体

Info

Publication number: JPH0770128A
Application number: JP6188893A
Authority: JP
Inventors: Bernard Andre Dumaitre; ベルナール、アンドレ、デュメートル; Nerina Dodic; ヌリナ、ドディ
Original assignee: Laboratoires Glaxo SA
Current assignee: Laboratoire Glaxo Wellcome SA
Priority date: 1993-07-20
Filing date: 1994-07-19
Publication date: 1995-03-14
Also published as: EP0636626A1; GB9315017D0

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式（Ｉ）で表されるピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オン誘導体ならびにそれらの塩、
および溶媒和物。〔式中、Ｒ^１はアリールメチル又はＣ_１〜６アルキル、
Ｒ^２はメチル、Ｒ^３はＣ_２〜４アルキル、Ｒ^４はニト
ロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルコキシなど、Ｒ^５は水素又は
Ｃ_１〜６アルキルを表す〕【効果】上記化合物は、環状グアノシン３′，５′−
リン酸塩特異性ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異性
ＰＤＥ）の強力かつ選択的な抑制剤である。従って心臓
血管障害の治療を含むさまざまな治療分野に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】本発明は、一連のピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オン誘導体、それらの製造方法、
それらを含有する医薬組成物、およびそれらの治療剤と
しての用途に関する。特に本発明は、環状グアノシン
３’，５’−一リン酸塩特異性ホスホジエステラーゼ
（ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ）に対する、強力かつ選択的な
抑制剤であるピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−
オン誘導体に関する。これは、このような抑制が有益で
あると考えられる、心臓血管障害の治療を含むさまざま
な治療分野で有用である。

【０００２】

【発明の概要】したがって、第一の態様によれば、本発
明は、治療に用いるための式（Ｉ）の化合物ならびにそ
れらの塩、および溶媒和物（例えば水和物）を提供す
る。

【化５】（上記式中、Ｒ¹は、アリールメチルまたはＣ_1-6アル
キルを表し、これらは一個以上のフッ素原子で置換され
ていてもよく、Ｒ²は、メチルを表し、Ｒ³は、Ｃ_2-4
アルキルを表し、Ｒ⁴は、ニトロ、シアノ、Ｃ_1-6アル
コキシ、Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁸Ｒ⁹、（Ｃ
Ｈ₂）_mＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｙ）Ｒ¹¹、またはＣ_1-4アルキル
基またはアリール基で置換されていてもよいチエニル、
チアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリルから選択さ
れる複素５員環を表すか、またはＲ¹が、一個以上のフ
ッ素原子で置換されているアリールメチルまたはＣ_1-6
アルキルである場合には、Ｒ⁴は水素を表してもよく、
Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁶は、水
素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁷は、水素、アミ
ノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはア
リールＣ_1-4アルキルを表し、Ｒ⁸は、水素またはＣ
_1-6アルキルを表し、Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、
ＳＯ₂Ｒ¹²、ＣＯ₂Ｒ¹²、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ¹²または
Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴を表し、Ｒ¹⁰は、水素または
Ｃ_1-6アルキルを表し、Ｒ¹¹は、一個以上のハロゲン原
子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを表すか、ま
たはアリール、アリールＣ_1-4アルキル、チエニル、Ｎ
Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶またはＣＨ₂ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸を表すか、またはＲ¹⁰
およびＲ¹¹が一緒になって−Ａ（ＣＨ₂）_n−を表し、
Ｒ¹²は、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ
_1-4アルキルを表し、Ｒ¹³は、水素またはＣ_1-6アルキ
ルを表し、Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールま
たはアリールＣ_1-4アルキルを表すか、またはＲ¹³およ
びＲ¹⁴がそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、モルホリン環、ピペラジン環またはＮ−Ｃ_1-4アル
キルピペラジン環を形成し、Ｒ¹⁵は、水素またはＣ_1-6
アルキルを表すか、またはＲ¹⁰およびＲ¹⁵が一緒になっ
て−Ａ（ＣＨ₂）_n−を表し、Ｒ¹⁶は、水素、Ｃ_1-6ア
ルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ＣＯ₂Ｒ
¹²またはＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹²を表すか、またはＲ¹⁵および
Ｒ¹⁶がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
モルホリン環、ピペラジン環またはＮ−Ｃ_1-4アルキル
ピペラジン環を形成し、Ｒ¹⁷は、水素またはＣ_1-6アル
キルを表し、Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリー
ル、アリールＣ_1-4アルキルまたはＣＯＲ¹²を表すか、
またはＲ¹⁷およびＲ¹⁸それらが結合しているが窒素原子
と一緒になって、モルホリン環、ピペラジン環またはＮ
−Ｃ_1-4アルキルピペラジン環を形成し、Ａは、ＣＨ₂
またはＣ＝Ｏを表し、ｍは、０または１を表し、ｎは、
１、２または３を表し、Ｘは、ＳまたはＮＨを表すか、
またはＲ⁷がアミノを表す場合には、ＸはＯを表しても
よく、Ｙは、ＯまたはＳを表す）

【０００３】

【発明の具体的説明】上記の定義においては、特にこと
わりのない限り、炭素原子を三個以上有するアルキル基
およびアルコキシ基は、直鎖であっても、あるいは分枝
鎖であってもよい。基または基の一部としての「アリー
ル」という語は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、フェニル、または一個以上の水素原子、Ｃ_1-4
アルキル基またはＣ_1-4アルコキシ基で置換されたフェ
ニルを意味する。後者には、フェニル環上の隣り合う二
個のアルコキシ基が結合して、アルキリデンジオキシ基
を形成している化合物が含まれる。本明細書中で用いら
れる「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素、ま
たはヨウ素を意味する。

【０００４】式（Ｉ）の化合物は、不斉中心を一つ以上
有していてもよく、したがって、エナンチオマー、また
はジアステレオマーとして存在することができる。本発
明には、式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物、および個
々に分かれた異性体の両方が含まれるものと解される。
式（Ｉ）の化合物は互変異性の形態でも存在することが
でき、本発明には、式（Ｉ）の化合物の互変体の混合
物、および個々に分かれた互変体の両方が含まれる。

【０００５】塩基中心を有する式（Ｉ）の化合物の薬学
的に許容される塩は、薬学的に許容される酸とともに形
成された酸付加塩である。このような塩の例としては、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または二硫酸塩、リン酸
塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩
が挙げられる。式（Ｉ）の化合物はまた、塩基とともに
薬学的に許容される金属塩、特にアルカリ金属塩、を形
成することができる。このような金属塩の例としては、
ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。

【０００６】別の態様によれば、本発明は、上記式
（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩、および溶媒和物
（例えば水和物）を提供する。（ただし、式（Ｉ）中、
Ｒ¹がＣ_1-6アルキルを表し、かつ、Ｒ⁵が水素を表す
場合には、Ｒ⁴はニトロまたはＮＨ₂を表すことはな
い）。

【０００７】本発明のまた別の態様には、式（Ｉ）の化
合物、ならびにそれらの塩、および溶媒和物（例えば水
和物）が含まれる（ここで式（Ｉ）中、Ｒ¹は、Ｃ_1-6
アルキル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはベン
ジルを表し、Ｒ²は、メチルを表し、Ｒ³は、Ｃ_2-4ア
ルキルを表し、Ｒ⁴は、ニトロ、シアノ、Ｃ_1-6アルコ
キシ、Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁸Ｒ⁹、（ＣＨ₂）
_mＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｙ）Ｒ¹¹、またはＣ_1-4アルキル基また
はアリール基で置換されていてもよいチアゾリルまたは
１，２，４−トリアゾリルを表し、Ｒ⁵は、水素または
Ｃ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁶は、水素またはＣ_1-6アル
キルを表し、Ｒ⁷は、水素、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ
_1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-4アルキル
を表し、Ｒ⁸は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ
⁹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＣＯ
₂Ｒ¹²、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ¹²またはＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ
Ｒ¹³Ｒ¹⁴を表し、Ｒ¹⁰は、水素またはＣ_1-6アルキルを
表し、Ｒ¹¹は、一個以上のハロゲン原子で置換されてい
てもよいＣ_1-6アルキルを表すか、またはアリール、ア
リールＣ_1-4アルキル、チエニル、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶またはＣ
Ｈ₂ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸を表すか、またはＲ¹⁰およびＲ¹¹が一緒
になって−Ａ（ＣＨ₂）_n−を表し、Ｒ¹²は、Ｃ_1-6ア
ルキル、アリールまたはアリールＣ_1-4アルキルを表
し、Ｒ¹³は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ
¹⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはアリール
Ｃ_1-4アルキルを表すか、またはＲ¹³およびＲ¹⁴がそれ
らが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン
環、ピペラジン環またはＮ−Ｃ_1-4アルキルピペラジン
環を形成し、Ｒ¹⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルを表す
か、またはＲ¹⁰およびＲ¹⁵が一緒になって−Ａ（Ｃ
Ｈ₂）_n−を表し、Ｒ¹⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ア
リール、アリールＣ_1-4アルキル、ＣＯ₂Ｒ¹²またはＣ
Ｈ₂ＣＯ₂Ｒ¹²を表すか、またはＲ¹⁵およびＲ¹⁶それら
が結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン
環、ピペラジン環またはＮ−Ｃ_1-4アルキルピペラジン
環を形成し、Ｒ¹⁷は、水素またはＣ_1-6アルキルを表
し、Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリー
ルＣ_1-4アルキルまたはＣＯＲ¹²を表すか、あるいはＲ
¹⁷およびＲ¹⁸それらが結合している窒素原子と一緒にな
って、モルホリン環、ピペラジン環またはＮ−Ｃ_1-4ア
ルキルピペラジン環を形成し、Ａは、ＣＨ₂またはＣ＝
Ｏを表し、ｍは、０または１を表し、ｎは、１、２また
は３を表し、Ｘは、ＳまたはＮＨを表すか、またはＲ⁷
がアミノを表す場合には、ＸはＯを表してもよく、Ｙ
は、ＯまたはＳを表すが、ただし、Ｒ¹がＣ_1-6アルキ
ルを表し、かつ、Ｒ⁵が水素を表す場合には、Ｒ⁴はニ
トロまたはＮＨ₂を表すことはない）。

【０００８】式（Ｉ）の化合物のうち好ましい群として
は、Ｒ¹がＣ_1-6アルキル基を表す化合物が挙げられ
る。更に、Ｒ¹は、好ましくはＣ_1-3アルキル基、特に
メチルまたはエチルを表す。

【０００９】Ｒ³は、好ましくはＣ_2-3アルキル基、特
にｎ−プロピル基を表す。Ｒ⁴基の例としては、水素、
ニトロ、シアノ、Ｃ_1-4アルコキシ（例えばｎ−プロポ
キシ）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ⁷、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁷、
ＮＨＲ⁹〔ここでＲ⁹は水素、ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル
（例えばＳＯ₂ＣＨ₃）、ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル（例え
ば、ＣＯ₂ＣＨ₃またはＣＯ₂Ｅｔ）、Ｃ（＝ＮＣＮ）
ＳＣ_1-4アルキル（例えば、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＣＨ₃）
またはＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨＲ¹⁴（ここでＲ¹⁴はＣ_1-4ア
ルキル（例えばメチルまたはｎ−ブチルである））〕、
ＮＲ⁸Ｒ⁹〔ここでＲ⁸とＲ⁹は、それぞれ独立してＣ
_1-4アルキル（例えばメチル）を表す〕、ＮＨＣＯＲ¹¹
〔ここでＲ¹¹は、Ｃ_1-4アルキル（例えばメチル）、ア
リール（例えばｐ−フルオロフェニル）、チエニル（例
えば２−チエニル）、ＣＨ₂ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸、ハロメチル
（例えばブロモメチル）、またはトリフルオロメチルで
ある〕、メチルまたはアリールで置換されていてもよい
チアゾリル（例えば、２−チアゾリルまたは４−チアゾ
リル）、メチルまたはアリールで置換されていてもよい
１，２，４−トリアゾリル、メチルまたはアリールで置
換されていてもよい２−チエニル、−ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｎ
ＨＲ¹⁶、−ＮＨＣ（＝Ｙ）ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ¹²、（ＣＨ
₂）_mＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｙ）Ｒ¹¹（ここでＲ¹⁰およびＲ¹¹は
一緒になって−Ａ（ＣＨ₂）_n−を表す）、および（Ｃ
Ｈ₂）_mＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（ここでＲ¹⁰およ
びＲ¹¹は一緒になって−Ａ（ＣＨ₂）_n−を表す）が挙
げられる。

【００１０】Ｒ⁴は、好ましくは、（ｉ）窒素原子を介
して残りの分子のベンゼン環と結合した前述のいずれか
の基、例えばＮＨＣＯＲ¹¹（ここでＲ¹¹は、メチル、ｐ
−フルオロフェニル、２−チエニルまたはトリフルオロ
メチルを表す）、ＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ＮＨＣＯ
₂ＣＨ₃、ＮＨＣＯ₂Ｅｔ（以下、Ｅｔは「エチル基」
を表わす）、ＮＨＣＯＮＨＥｔおよびＮＨＣＳＮＨＥ
ｔ、または（ｉｉ）メチルまたはアリールで置換された
チエニル環、チアゾリル環または１，２，４−トリアゾ
リル環のうちのいずれかを表す。

【００１１】Ｒ⁵がＣ_1-6アルキル基を表す場合には、
それはＣ_1-4アルキル基（例えばメチル）であるのが好
ましい。

【００１２】本発明には、上記の特定の、また好ましい
群のあらゆる適当な組み合わせが包含されるものと考え
られる。

【００１３】式（Ｉ）の化合物のうち、本発明の用途に
用いるのに好ましいものとしては、下記式（Ｉａ）の化
合物、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩、およ
び溶媒和物（例えば水和物）が挙げられる。

【化６】（上記式中、Ｒ¹はＣ_1-3アルキル、特にメチルまたは
エチルを表し、Ｒ⁴は上記で定義したものと同義であ
る）

【００１４】本発明の用途に用いるのに特に好ましい、
式（Ｉ）の個々の化合物は、１，３−ジメチル−６−
（２−プロポキシ−５−アセトアミドフェニル）−１，
５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−
オン、１−エチル−３−メチル−６−〔２−プロポキシ
−５−（４−メチル−２−チアゾリル）フェニル〕−
１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−
４−オン、１−エチル−３−メチル−６−〔２−プロポ
キシ−５−（２−メチル−４−チアゾリル）フェニル〕
−１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
−４−オン、１−エチル−３−メチル−６−〔２−プロ
ポキシ−５−（２−（３−ピリジル）−４−チアゾリ
ル）フェニル〕−１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オン、１，３−ジメチル−６−
〔２−プロポキシ−５−（２−メチル−４−チアゾリ
ル）フェニル〕−１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オン、１，３−ジメチル−６−
〔２−プロポキシ−５−（３−フェニル−１，２，４−
トリアゾール−５−イル）フェニル〕−１，５−ジヒド
ロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン、およ
び１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−メタ
ンスルホンアミドフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾ
ロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン、１，３−ジメ
チル−６−（２−プロポキシ−５−アミノフェニル）−
１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−
４−オン、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩、
および溶媒和物（例えば水和物）である。

【００１５】本発明の用途に用いるのに好ましい、式
（Ｉ）のその他の個々の化合物は、１，３−ジメチル−
６−〔２−プロポキシ−５−（４−トリフルオロアセト
アミド）フェニル〕−１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，
４−ｄ〕ピリミジン−４−オン、１，３−ジメチル−６
−〔２−プロポキシ−５−（４−フルオロベンズアミ
ド）フェニル〕−１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オン、１，３−ジメチル−６−
〔２−プロポキシ−５（（２−チエニル）カルボキサミ
ド）フェニル〕−１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オン、１，３−ジメチル−６−
（２−プロポキシ−５−エトキシカルボニルアミノフェ
ニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリ
ミジン−４−オン、１，３−ジメチル−６−（２−プロ
ポキシ−５−エチルウレイドフェニル）−１，５−ジヒ
ドロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン、
１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−エチル
チオウレイドフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン、および１，３−
ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（５−メチル−
２−チエニル）フェニル〕−１，５−ジヒドロピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン、ならびに生理学
的に許容されるそれらの塩、および溶媒和物（例えば水
和物）である。

【００１６】ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ（Ｖ型ホスホジエス
テラーゼ）に対する式（Ｉ）の化合物の親和力は、それ
らのＩＣ₅₀値（酵素の作用を５０％抑制するのに必要と
される抑制剤の濃度）を測定することにより評価でき
る。このＰＤＥ−Ｖ酵素は、牛の大動脈から、実質的に
Lugnier等の方法 (Biochem. Pharmacology 35, 1743
(1986))により単離され、また評価分析は、Wells 等の
方法 (Biochim. Biophys.Acta 384, 430 (1975)) を応
用した「一段階」分析法によりおこなわれる。これらの
試験の結果から、本発明の化合物が、ｃＧＭＰ特異性Ｐ
ＤＥの強力な抑制剤であることが分かる。通常の方法を
用いた他のＰＤＥ酵素に対する試験からも、本発明の化
合物がｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ酵素に対して高い選択性を
有することが示される。したがって、上記のように、式
（Ｉ）の化合物は治療、特にｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの抑
制が有益であると考えられるさまざまな症状の治療、に
用いることができる。

【００１７】本発明の化合物により示される選択的なＰ
ＤＥ−Ｖ抑制の結果、ｃＧＭＰのレベルが上昇し、それ
により有益な抗血小板作用、抗好中球作用、抗血管痙攣
作用、血管拡張作用、ナトリウム排泄増加作用、および
利尿作用がもたらされ、同時に、内皮誘導性弛緩因子
（ＥＤＲＦ）、ニトロ血管拡張剤、心房ナトリウム排泄
増加因子（ＡＮＦ）、ならびにブラディキニン、アセチ
ルコリンおよび５−ＨＴ₁のような内皮依存性弛緩剤の
効果が増強される。したがって、式（Ｉ）の化合物は、
安定、不安定および変異（プリンズメタル型）狭心症、
高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、腎不全、アテロー
ム硬化症、血管開通性低下症状（例えば、後経皮経管冠
状血管形成：post-percutaneons transluminal coronar
y angioplasty)、末梢血管障害、発作、気管支炎、慢性
喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、
または腸管運動障害により特徴づけられる疾患（例えば
過敏性腸症候群）を含む、数多くの疾患の治療に用いる
ことができる。

【００１８】本明細書中の治療に関する事柄は、確立さ
れた症状の治療と同様に、その予防にまで及ぶことが分
かるであろう。本明細書中の式（Ｉ）の化合物に関する
事柄は、式（Ｉ）の化合物、その生理学的に許容される
塩、または溶媒和物、あるいはそれらのいずれかを含有
する医薬組成物を包含することが分かるであろう。

【００１９】したがって本発明のまた別の態様として、
安定、不安定および変異（プリンズメタル型）狭心症、
高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、腎不全、アテロー
ム硬化症、血管開通性低下症状（例えばＰＴＣＡ後）、
末梢血管障害、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー
性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、または腸管運動障
害により特徴づけられる疾患（例えばＩＢＳ）の治療に
用いられる、式（Ｉ）の化合物が提供される。

【００２０】本発明の他の態様によれば、安定、不安定
および変異（プリンズメタル型）狭心症、高血圧、肺高
血圧、うっ血性心不全、腎不全、アテローム硬化症、血
管開通性低下症状（例えば後ＰＴＣＡ）、末梢血管障
害、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、ア
レルギー性鼻炎、緑内障、または腸管運動障害により特
徴づけられる疾患（例えばＩＢＳ）の治療に用いる薬剤
の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、が提供され
る。

【００２１】さらに別の態様によれば、本発明は、ヒト
またはヒト以外の動物の身体に式（Ｉ）の化合物を治療
に有効な量投与することからなる、ヒトまたはヒト以外
の動物の身体における安定、不安定および変異（プリン
ズメタル型）狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不
全、腎不全、アテローム硬化症、血管開通性低下症状
（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管障害、発作、気管支
炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、
緑内障、または腸管運動障害により特徴づけられる疾患
（例えばＩＢＳ）を治療する方法を提供する。

【００２２】上記の疾患の治療、または予防のためにヒ
トに投与する場合、式（Ｉ）の化合物の経口投与量は、
通常、平均的な大人の患者（体重７０ｋｇ）に対して、
一日に４〜８００ｍｇの範囲である。したがって、普通
の大人の患者には、適当な薬学的に許容される賦形剤ま
たはキャリアー中に有効な化合物を２〜４００ｍｇ含む
錠剤またはカプセルを、一日に一回または数回、単回ま
たは多回投与する。静脈内投与、口腔内投与または舌下
投与の場合の投与量は、通常、一回につき、必要に応じ
１〜４００ｍｇの範囲内である。実際には、医師が個々
の患者に最も適する投与量を決定するが、それは患者の
年齢、体重、および応答により異なる。上記の投与量は
平均的な場合の例であるが、これより多いか、または少
ない投与量範囲が有効である例もあろう。これらも、本
発明の範囲に含まれる。

【００２３】ヒトに使用する場合、式（Ｉ）の化合物
は、単独で投与してもよいが、通常、投与経路、および
標準的な薬学的行為を配慮して選択された薬学的キャリ
アーと混合して投与される。例えば経口投与、口腔内投
与または舌下投与の場合には、スターチまたはラクトー
スのような賦形剤を含有する錠剤の形態、あるいは単独
または賦形剤と混合してカプセルまたは小卵（ovules)
の中に入れたもの、あるいは香味料や着色剤を含有する
エリキサーまたはサスペンジョンの形態で投与される。
化合物は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下または冠状動
脈内に非経口注入することもできる。非経口投与の場
合、化合物を、塩、あるいはマンニトールまたはグルコ
ースのような単糖類のような他の物質を含有していても
よい無菌の水溶液の形態で用いて、血液と等張な溶液と
するのがもっともよい。したがって、また別の態様によ
れば、本発明は、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容され
る希釈剤またはキャリアーとともに含有する医薬組成物
を提供する。

【００２４】式（Ｉ）の化合物は、上記の疾患の症状の
治療に有効なその他の治療剤と組み合わせて用いること
もできる。したがって、他の態様によれば、本発明は、
式（Ｉ）の化合物と、治療に有効な他の薬剤との組み合
わせを提供する。

【００２５】上記の組み合わせは、医薬処方物の形態で
用いるのが好適である。したがって上記の組み合わせ
を、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアーととも
に含有する医薬組成物は、本発明の別の態様である。こ
のような組み合わせの個々の成分を別々の薬剤配合物の
形態とし、それらを連続的に投与しても、または同時に
投与してもよい。

【００２６】式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いる公
知の治療剤の適当な投与量は、当業者により容易に判断
されるであろう。式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で
知られている適当な方法、または本発明の一部をなす下
記の方法により製造できる。以下の方法において、Ｒ¹
からＲ⁵は、特にことわりのない限り、式（Ｉ）におい
て定義したものと同義である。

【００２７】Ｒ⁴がニトロまたはアルコキシを表す式
（Ｉ）の化合物を製造するための第一の方法（Ａ）に
は、式（ＩＩ）の化合物

【化７】（上記式中、Ｒ⁴はニトロまたはＣ_1-6アルコキシであ
り、ＲはＣＮ基またはＣＯＮＨ₂基である）の環化が含
まれる。したがって、例えば、ＲがＣＮである場合、反
応は、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化ナト
リウム）のような適当な塩基の存在下、好適には高温
（例えば５０°から１２０℃）で、化合物（ＩＩ）を過
酸化物酸化剤（例えば過酸化水素）のような強力な酸化
剤で処理することにより行うことができる。ＲがＣＯＮ
Ｈ₂である場合には、反応は、好適には高温（例えば５
０°から１２０℃）で、化合物（ＩＩ）をアルカリ土類
金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリウム）のような適
当な塩基で処理することにより行うことができる。この
場合、アルコール（例えばエタノール）のような溶剤を
用いてもよい。

【００２８】別の方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合
物は、式（Ｉ）の他の化合物から内部転換反応により製
造することができる。したがって、方法（Ｂ）の一つの
態様においては、Ｒ⁴がＮＨ₂を表す式（Ｉ）の化合物
は、パラジウム触媒（例えば、炭素上に担持されたパラ
ジウム）の存在下、水素添加のような通常の還元条件を
用いて、Ｒ⁴がＮＯ₂を表す式（Ｉ）の対応する化合物
から製造することができる。

【００２９】方法（Ｂ）の別の態様においては、Ｒ⁴が
ＮＯ₂を表す式（Ｉ）の化合物は、通常のニトロ化の条
件下、例えば濃硝酸と濃硫酸とを組み合わせて用いて、
Ｒ⁴が水素を表す式（Ｉ）の対応する化合物から製造す
ることができる。

【００３０】方法（Ｂ）の他の態様においては、Ｒ⁴が
ＮＨ₂を表す式（Ｉ）の化合物を、通常の方法により、
Ｒ⁴がＮＲ⁸Ｒ⁹またはＮＲ⁸ＣＯＲ¹⁰を表す式（Ｉ）
の対応する化合物に転換することができる。適当なＮ−
置換反応の例は、後述の実施例の項に記載されている。
この例には、トリエチルアミンのような塩基の存在下、
有機溶剤（例えば、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル）中で、ハロゲン化スルホニル（例えば塩化スルホニ
ル）を用いて実施することのできるＮ−スルホニル化、
Ｎ−スルホニル化反応に関して上で言及したのと類似の
条件下で酸塩化物を用いるＮ−アシル化、およびアミン
を試薬Ｒ¹⁵Ｎ＝Ｃ＝Ｙで反応させる（有機酸（例えば酢
酸）を存在させてもよい）Ｎ−アミノカルボニル化があ
る。Ｎ−メチル化は、例えば、ホルムアルデヒドと蟻酸
を用いて、好適には高温（例えば約８０℃）で実施する
ことができる。

【００３１】方法（Ｂ）の他の態様においては、Ｒ⁴が
２−チアゾリル基を含む式（Ｉ）の化合物は、対応する
シアノ化合物から、Ｒ⁴がＣ（＝Ｓ）ＮＨ₂である式
（Ｉ）の化合物を経て、好適に製造することができる。
この変換は、例えば、後述の実施例の項に記載されてい
るような、通常の硫化方法および閉環方法により行うこ
とができる。

【００３２】方法（Ｂ）のさらに別の態様においては、
Ｒ⁴が１，２，４−チアゾリル基を含む式（Ｉ）の化合
物は、Ｒ⁴がＣＯＮＨＮＨ₂である式（Ｉ）の対応する
化合物を、炭化水素系の溶剤（例えばキシレン）中、高
温（例えば還流温度）で、チオカルボン酸アミドで処理
することにより製造できる。

【００３３】もう一つの方法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）
の化合物は、Ｒ⁴が反応性のある原子または基である式
（Ｉ）の化合物を反応させて所望のＲ⁴基を導入するこ
とにより、製造することができる。

【００３４】したがって、方法（Ｃ）の一つの態様にお
いては、Ｒ⁴がＣＯＮＨＮＨ₂である式（Ｉ）の化合物
は、対応するカルボン酸エステル（ＷＯ９３／０７１４
９により公知）を、アルコール系の溶剤中、高温（例え
ば還流温度）で、ヒドラジン水和物で処理することによ
り製造できる。

【００３５】方法（Ｃ）の別の態様によれば、Ｒ⁴が４
−チアゾリル基を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁴が水素
原子である式（Ｉ）の対応する化合物から、ＷＯ９３／
０７１４９に記載されているハロアセチルハライドを用
いるフリーデルクラフト化学作用を経てハロメチルケト
ンを生成し、このハロメチルケトンを、アルコール（例
えばエタノール）のような適当な溶剤中、高温（例えば
還流温度）で、チオアミドと反応させることにより製造
できる。

【００３６】方法（Ｃ）のまた別の態様においては、式
（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁴がハロゲン（例えば臭素原
子）、またはハロメチル（例えばブロモメチル）基であ
る、式（Ｉ）の対応する化合物から製造することができ
る。この対応する化合物は、ＷＯ９３／０７１４９に記
載されている方法に従って製造することができる。した
がって、Ｒ⁴がシアノである式（Ｉ）の化合物は、通常
の条件、例えば後述の実施例の項に記載されている条件
を用いて、対応するブロモ化合物をアルカリ金属のシア
ン化物で処理することにより製造できる。このハロメチ
ル化合物を、ジメチルホルムアミド中、好適には水素化
ナトリウムのような強塩基の存在下で、通常の置換反応
をおこなうことにより、Ｒ⁴がＣＨ₂ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｙ）
Ｒ¹¹基を表す式（Ｉ）の対応する化合物に転換すること
ができる。Ｒ⁴がチエニル環で置換されていてもよい式
（Ｉ）の化合物は、パラジウム触媒（例えば、塩化ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））の存
在下、エーテル系の溶剤（例えばテトラヒドロフラン）
のような適当な溶剤中、高温（例えば還流温度）で、Ｒ
⁴が臭素である対応する化合物を、トリメチルスズチオ
フェン化合物のようなトリアルキルスズチオフェン化合
物で処理することにより製造できる。

【００３７】Ｒ⁴がハロメチルである式（Ｉ）の化合物
は、Ｒ⁴が水素である式（Ｉ）の対応する化合物から、
通常の一連の反応工程により製造することもできる。し
たがって、第一の工程では、未置換化合物を、Ｒ⁴がメ
チルケトンである対応する化合物に転換することがで
き、これをこの後、臭素と水酸化ナトリウムとに反応さ
せてカルボキシル基を形成させてもよい。この後これを
還元してヒドロキシメチル基とし、この基をハロゲン化
して所望のハロメチル基に転換する。

【００３８】式（ＩＩ）で表される中間体化合物は、式
（ＩＩＩ）と式（ＩＶ）の化合物

【化８】

【化９】（上記式中、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素であ
る）を、ＷＯ９３／０７１４９に記載されている方法を
実質的に用いて、カップリングすることにより製造でき
る。

【００３９】上記の方法（Ｂ）では最終工程で内部添加
をおこなうが、式（Ｉ）の化合物の合成全体における中
間の工程で、Ｒ⁴を別の異なるＲ⁴基に転換できること
が分かるであろう。

【００４０】式（ＩＩ）の化合物は新規の中間体であ
り、本発明のさらに別の見地を示す。

【００４１】式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物
は、例えばＷＯ９３／０７１４９に記載されているよう
に、どちらも当該技術分野で公知である。あるいは、式
（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の公知の化合物を製造する
ための該文献に記載されている方法に類似の方法、およ
び後述の実施例の項に記載されている方法で製造するこ
とができる。

【００４２】塩基中心を有する式（Ｉ）の化合物の薬学
的に許容される酸付加塩は、通常の手法で得られる。例
えば、遊離塩基の溶液をそのまま、または適当な溶液中
で、適当な酸で処理し、得られた塩をろ過、または反応
溶剤を真空中で蒸発させて分離する。薬学的に許容され
る塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を、類似の方
法で、適当な塩基で処理することにより得られる。どち
らのタイプの塩も、イオン交換樹脂の手法を用いて形
成、または内部転換することができる。

【００４３】本発明による化合物の合成、およびそれに
用いるための中間体の合成を、以下の非限定的な実施例
により説明する。以下の実施例において、ＤＭＳＯはジ
メチルスルホキシドを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを意味する。

【００４４】中間体１５−アミノ−４−シアノ−１，３−ジメチルピラゾールメチルヒドラジン（８．５ｇ、０．１８５ｍｏｌ）を、
（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル（２５ｇ、
０．１８４ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液
に、攪拌しながら室温で滴下した。この混合物を還流さ
せながら２時間加熱した後、冷却した。得られた結晶を
ろ別し、エタノールとエーテルで洗浄し、乾燥させて標
題の化合物（２１ｇ）を得た。ｍ．ｐ．：１９３℃

【００４５】中間体２５−アミノ−４−シアノ−１−エチル−３−メチルピラ
ゾールシュウ酸エチルヒドラジン（２５ｇ、０．１６６ｍｏ
ｌ）のメタノール（１リッター）懸濁液を、ナトリウム
メトキシド（１７ｇ、０．３４ｍｏｌ）で、還流温度で
１５分間処理した。この混合物をろ過し、メタノール性
溶液中に（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル
（１８．９ｇ、０．１３９ｍｏｌ）を添加し、還流を２
時間続けた。この溶液を真空中で濃縮し、残査をジエチ
ルエーテルで抽出した。エーテル溶液を濃縮して、標題
の化合物を灰白色の結晶（１９ｇ）として得た。ｍ．
ｐ．：１２０−２℃

【００４６】中間体３４−シアノ−１，３−ジメチル−５−〔ジ（２−プロポ
キシ−５−ニトロベンゾイル）アミノ〕ピラゾール塩化２−プロポキシ−５−ニトロベンゾイル（４８．７
ｇ、０．２ｍｏｌ）を、中間体１（１３．６ｇ、０．１
ｍｏｌ）のピリジン（２５０ｍｌ）溶液に室温で滴下し
た。５０℃で３時間攪拌した後、冷水に注ぎ入れた。沈
殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥させ、アセトニトリル
で再結晶させて、標題の化合物をクリーム色の結晶（５
０ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：２１９−２０℃ 分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₈として計算値：Ｃ，５６．７１；Ｈ，４．７６；Ｎ，１５．２
６分析値：Ｃ，５６．９０；Ｈ，４．９１；Ｎ，１５．１
８

【００４７】中間体４５−アミノ−４−カルボキサミド−１，３−ジメチルピ
ラゾール温度を１０℃以下に保ち、攪拌しながら、中間体１（１
０ｇ）をゆっくり硫酸（５０ｍｌ）に添加した。この混
合物を６０℃で２時間加熱した後、砕いた氷に注ぎ入れ
た。この溶液を水酸化アンモニウムの２０％溶液でやや
塩基性（ｐＨ９）とし、得られた結晶をろ別して、標題
の化合物を灰白色の結晶（９ｇ）として得た。ｍ．
ｐ．：２０２℃

【００４８】中間体５１，３−ジメチル−６−（５−ブロモ−２−プロポキシ
フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オン臭素（０．３ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を、１，３−ジメ
チル−６−〔２−プロポキシフェニル〕−１，５−ジヒ
ドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン
（ＷＯ９３／０７１４９に記載の方法に従って調製した
もの、１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液
に滴下し、１００℃で５時間加熱した後、水に注ぎ入れ
た。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥さ
せ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して固体を得た。イソプロパ
ノールで結晶化して、標題の化合物を白色の結晶（０．
４３ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：１３５℃ 分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＢｒＮ₄Ｏ₂として計算値：Ｃ，５０．９４；Ｈ，４．５４；Ｎ，１４．８
５分析値：Ｃ，５１．８６；Ｈ，４．９３；Ｎ，１４．２
２

【００４９】中間体６１，３−ジメチル−６−（２−イソプロポキシフェニ
ル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリ
ミジン−４−オン塩化２−イソプロポキシベンゾイルと中間体１を出発物
質として用いた以外は実施例２の調製と同じ方法を実施
し、水／ジメチルホルムアミドで結晶化して、標題の化
合物を淡黄色の結晶（０．７６ｇ）として得た。ｍ．
ｐ．：１２８℃ 分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂として計算値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，６．０８；Ｎ，１８．７
８分析値：Ｃ，６４．４９；Ｈ，６．１７；Ｎ，１８．８
６

【００５０】中間体７１，３−ジメチル−６−（４−メチル−２−プロポキシ
フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オン塩化４−メチル−２−プロポキシベンゾイルと中間体１
を出発物質として用いた以外は、実施例２の調製と同じ
方法を実施し、メタノールで結晶化して、標題の化合物
を黄色の結晶（１．７ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：１９
０℃ 分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂として計算値：Ｃ，６５．３７；Ｈ，６．４５；Ｎ，１７．９
４分析値：Ｃ，６４．７９；Ｈ，６．４２；Ｎ，１７．７
８

【００５１】中間体８５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフル
オロエチル）−３−メチルピラゾール２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン〔水（２５
ｇ）中７０％〕を、（１−エトキシエチリデン）マロノ
ニトリル（２０ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液
に、室温で添加した。この混合物を還流させながら２時
間加熱し、濃縮した。得られたオイルを固化し、結晶を
エーテルで洗浄して、標題の化合物（２５ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．：１３２℃

【００５２】中間体９５−アミノ−４−シアノ−３−メチルピラゾールヒドラジン一水和物（１７．１ｍｌ）を、（１−エトキ
シエチリデン）マロノニトリル（４０ｇ）のエタノール
（５００ｍｌ）溶液に、室温で攪拌しながら滴下した。
この混合物を還流させながら１時間加熱した後、減圧下
で濃縮した。残査をジエチルエーテルで摩砕して、結晶
化した。結晶をろ別し、乾燥させて、標題の化合物を淡
いピンク色の結晶（３１．６ｇ）として得た。ｍ．
ｐ．：１６６℃

【００５３】中間体１０５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−３−メチルピ
ラゾール塩酸ベンジルヒドラジン（２５ｇ）のエタノール（８０
０ｍｌ）懸濁液を、還流温度で１５分間、ナトリウムメ
トキシド（１３．８ｇ）で処理し、（１−エトキシエチ
リデン）マロノニトリル（１４．５ｇ）を何回かに分け
て添加した。還流を３時間続けた。この溶液を約２００
ｍｌに濃縮し、得られた生成物を、ジイソプロピルエー
テルの添加により結晶化した。結晶をろ別し、乾燥させ
て、標題の化合物を淡褐色の結晶（１７ｇ）として得
た。ｍ．ｐ．：１１４−１１６℃

【００５４】中間体１１５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（３−ピリ
ジルメチル）ピラゾール中間体９（５ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を、水素化
ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、１．７２ｇ）の
ＤＭＦ（５０ｍｌ）懸濁液に攪拌しながら滴下し、室温
で１５分間攪拌した。３−クロロメチルピリジン（６．
２７ｇ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液を滴下し、６０℃で
３時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残査を水で希釈
し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール
（９５／５、その後９／１）で溶離して、二つの異性体
を分離した。標題の化合物がオレンジ色の固体（２．５
７ｇ）として得られた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ，ｐｐｍ）：１．９５
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ）；５．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ ｐ
ｙ）；６．６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂ ）；７．２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ₅ｐｙ）；７．４（ｄ，１Ｈ，Ｈ₆ｐｙ）；８．
３（ｓ，１Ｈ，Ｈ₂ｐｙ）；８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ₄
ｐｙ）

【００５５】中間体１２５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（４−ピリ
ジルメチル）ピラゾール４−クロロメチルピリジンを出発物質として用いて、中
間体１１の調製に用いたのと同じ方法を実施し、標題の
化合物を固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ，ｐｐｍ）：２．０５
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ）；５．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ ｐ
ｙ）；６．７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂ ）；７．０５（ｄ，２
Ｈ，Ｈ₂＋Ｈ₆ｐｙ）；８．５（ｄ，２Ｈ，Ｈ₃＋Ｈ₅
ｐｙ）

【００５６】中間体１３５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（２−ピリ
ジルメチル）ピラゾール２−クロロメチルピリジンを出発物質として用いた以外
は、中間体１１の調製と同じ方法を実施し、標題の化合
物を淡褐色の固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ，ｐｐｍ）：２．０
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ）；５．１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ ｐ
ｙ）；６．６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂ ）；６．９５（ｄ，１
Ｈ，Ｈ₆ｐｙ）；７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｈ₅ｐｙ）；
７．７５（ｔ，１Ｈ，Ｈ₄ｐｙ）；８．５（ｄ，１Ｈ，
Ｈ₃ｐｙ）

【００５７】中間体１４５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（３，４−
メチレンジオキシベンジル）ピラゾール臭化３，４−メチレンジオキシベンジルを出発物質とし
て用いた以外は、中間体１１の調製と同じ方法を実施
し、標題の化合物を淡褐色の固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２６０ＭＨｚ，ｐｐｍ）：２．０５
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ）；５．０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ ）；
６．０５（ｓ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ）；６．７（ｓ，
２Ｈ，ＮＨ₂ ）；６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ₆ Ａｒ）；
６．８５（ｓｄ，１Ｈ，Ｈ₂ Ａｒ）；６．９５（ｄ，１
Ｈ，Ｈ₅ Ａｒ）

【００５８】中間体１５１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（ヒド
ロキシメチル）フェニル〕−１，５−ジヒドロピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液
（１Ｍ、１３．４ｍｌ）を、１，３−ジメチル−６−
（２−プロポキシ−５−メチルカルボキシフェニル）−
１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
−４−オン（ＷＯ９３／０７１４９に記載されている方
法に従って調製したもの、２．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に滴下し、混
合物を還流させながら１時間加熱した。冷却後、水（３
０ｍｌ）を滴下し、減圧下で濃縮した。残査を水で処理
し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残査をイソプロパノールで結
晶化して、標題の化合物を黄色の結晶（１．０４ｇ）と
して得た。ｍ．ｐ．：１９６℃

【００５９】中間体１６１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（ブロ
モメチル）フェニル〕−１，５−ジヒドロピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン三臭化リン（０．１４ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を、中
間体１５（０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（２０ｍｌ）溶液に滴下し、室温で１時間攪拌し
た。冷却後、水（１０ｍｌ）を滴下し、生成物をジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、減圧下で濃縮して固体を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／
メタノール（９８／２）で溶離して精製した。標題の化
合物が白色の固体（０．５ｇ）として得られた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ，ｐｐｍ）：０．９
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃ （ＯＰｒ））；１．６（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ₂ （ＯＰｒ））；２．４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ）；
３．８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ ）；４．０（ｔ，３Ｈ，
Ｏ−ＣＨ₂ ）；４．７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ Ｂｒ）；７．
１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ₃ Ａｒ）；７．６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ
₄ Ａｒ）；７．８（ｓｄ，１Ｈ，Ｈ₆ Ａｒ）；１１．７
５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）

【００６０】実施例１１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−ニトロ
フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オン３０％過酸化水素溶液（１００ｍｌ）を、中間体３（５
０ｇ）の０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１リッター）懸濁
液に攪拌しながら添加した。混合物を９０℃で１８時間
加熱して均一な溶液を得、これを水に注ぎ入れた。この
溶液を希塩酸で酸性とし、沈殿物をろ別し、水で洗浄
し、乾燥させた。エタノールで再結晶させて、標題の化
合物を薄黄色の結晶（２０ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：
２２８−９℃ 分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₄として計算値：Ｃ，５５．９６；Ｈ，４．９９；Ｎ，２０．３
９分析値：Ｃ，５６．１９；Ｈ，４．９４；Ｎ，２０．０
４

【００６１】実施例２１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−
ニトロフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，
４−ｄ〕ピリミジン−４−オン塩化２−プロポキシ−５−ニトロベンゾイル（２．４３
ｇ）を、中間体２（１．５ｇ）のピリジン（２０ｍｌ）
溶液に添加した。混合物を６０℃で３時間加熱し、水に
注ぎ入れた。得られた沈殿物をろ別し、水で、その後エ
タノールで洗浄し、乾燥させた。得られた粗生成物を、
１Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）
および３０％の過酸化水素（３ｍｌ）からなる混合物中
で、攪拌しながら１００℃で１８時間加熱した。溶液を
ろ過し、希塩酸で酸性とした。得られた沈殿物をろ別
し、水で洗浄し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラ
フィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール（９５／
５）混合液で溶離し、エタノールで再結晶させて、標題
の化合物を薄黄色の結晶（３３０ｍｇ）として得た。
ｍ．ｐ．：２０２−４℃ 分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₄として計算値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，６．３６；Ｎ，１９．６
０分析値：Ｃ，５６．８５；Ｈ，５．３４；Ｎ，２０．０
７以下の化合物を、同様の方法で得た。

【００６２】実施例３１−エチル−３−メチル−６−（２−エトキシ−５−ニ
トロフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４
−ｄ〕ピリミジン−４−オン塩化２−エトキシ−５−ニトロベンゾイルと中間体２を
出発物質として用いて同様の方法を実施し、エタノール
で再結晶させて、標題の化合物を白色の結晶として得
た。ｍ．ｐ．：２２４−６℃ 分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₄として計算値：Ｃ，５５．９６；Ｈ，４．９９；Ｎ，２０．４
０分析値：Ｃ，５５．６６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１９．８
８

【００６３】実施例４１，３−ジメチル−６−（２，５−ジプロポキシフェニ
ル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリ
ミジン−４−オン塩化２，５−ジプロポキシベンゾイルと中間体１を出発
物質として用いて同様の方法を実施し、イソプロパノー
ルで再結晶させて、標題の化合物を白色の結晶として得
た。ｍ．ｐ．：１１８℃ 分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃として計算値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，６．７９；Ｎ，１５．７
２分析値：Ｃ，６４．１５；Ｈ，６．７５；Ｎ，１５．８
０

【００６４】実施例５１−エチル−３−メチル−６−（２，５−ジプロポキシ
フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オン塩化２，５−ジプロポキシベンゾイルと中間体２を出発
物質として用いて同様の方法を実施し、ジイソプロピル
エーテルで再結晶させて、標題の化合物を白色の結晶と
して得た。ｍ．ｐ．：１０８℃ 分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃として計算値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，７．０７；Ｎ，１５．１
２分析値：Ｃ，６４．８０；Ｈ，７．１５；Ｎ，１５．３
２

【００６５】実施例６１，３−ジメチル−６−（２−エトキシ−５−ニトロフ
ェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕
ピリミジン−４−オン塩化２−エトキシ−５−ニトロベンゾイル（２．３ｇ、
１０ｍｍｏｌ）を、中間体４（１．５４ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）のピリジン（２０ｍｌ）溶液に添加した。この混合
物を室温で一晩攪拌した後、水に注ぎ入れた。得られた
沈殿物をろ別し、水とエタノールで洗浄し、乾燥させ
た。生成物を、１Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）と
エタノール（１０ｍｌ）とに入れて、攪拌しながら４時
間還流させた。溶液を水に注ぎ入れ、希塩酸で酸性に
し、得られた沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥させ
た。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ
タン−メタノール（９５／５）混合液で溶離して精製し
たところ、標題の化合物が白色の結晶（２１０ｍｇ）と
して得られた。ｍ．ｐ．：２８０℃ 分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₄として計算値：Ｃ，５４．７０；Ｈ，４．５９；Ｎ，２１．２
７分析値：Ｃ，５４．４９；Ｈ，４．６７；Ｎ，２０．９
４

【００６６】実施例７１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−アミノ
フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例１（７ｇ、２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（２５０ｍｌ）とエタノール（２５０ｍｌ）とに溶解し
て得た溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）の存在下、
室温で水素添加した。混合物が水素を理論体積吸収した
後、セライトパッドでろ過し、真空中で濃縮したとこ
ろ、黄色の固体が得られた。アセトニトリルで再結晶さ
せて、標題の化合物を薄黄色の結晶（６ｇ）として得
た。ｍ．ｐ．：１４０°−１４２℃ 分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ ₅ Ｏ₂・０．５Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，５９．６１；Ｈ，６．２５；Ｎ，２１．７
２分析値：Ｃ，５９．６７；Ｈ，６．２０；Ｎ，２２．５
２以下の化合物を、同様の方法で得た。

【００６７】実施例８１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−
アミノフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，
４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例２を出発物質として用いて同様の方法を実施し、
アセトニトリルで結晶化して、標題の化合物を薄黄色の
結晶として得た。ｍ．ｐ．：１６７℃ 分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂として計算値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，６．４６；Ｎ，２１．３
９分析値：Ｃ，６２．３０；Ｈ，６．３２；Ｎ，２２．０
０

【００６８】実施例９１，３−ジメチル−６−（２−エトキシ−５−アミノフ
ェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕
ピリミジン−４−オン実施例６を出発物質として用いて同様の方法を実施し、
エタノールで結晶化して、標題の化合物を黄色の結晶と
して得た。ｍ．ｐ．：２０８−１０℃ 分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₂として計算値：Ｃ，６０．１８；Ｈ，５．７２；Ｎ，２３．４
０分析値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，５．６４；Ｎ，２３．４
４

【００６９】実施例１０１−エチル−３−メチル−６−（２−エトキシ−５−ア
ミノフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４
−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例３を出発物質として用いて同様の方法を実施し、
エタノールで再結晶させて、標題の化合物を黄色の結晶
として得た。ｍ．ｐ．：１９５℃ 分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₂として計算値：Ｃ，６１．３３；Ｈ，６．１１；Ｎ，２２．３
５分析値：Ｃ，６１．２２；Ｈ，６．２４；Ｎ，２２．３
４

【００７０】実施例１１１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−メタン
スルホンアミドフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン塩化メタンスルホニル（０．５ｍｌ）を、実施例７（６
２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）とトリエチルアミン（０．６ｍｌ）とに溶解して得
た溶液に添加し、室温で１時間攪拌した。この混合物を
真空中で濃縮し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出し
た。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、
濃縮した。残査をエタノールで再結晶させて、標題の化
合物を白色の結晶（３００ｍｇ）として得た。ｍ．
ｐ．：２３５°−２３７℃ 分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₄Ｓとして計算値：Ｃ，５２．１５；Ｈ，５．４１；Ｎ，１７．８
９分析値：Ｃ，５１．５１；Ｈ，５．３４；Ｎ，１７．７
９以下の化合物を、同様の方法で得た。

【００７１】実施例１２１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−
メタンスルホンアミドフェニル）−１，５−ジヒドロ−
ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例８を出発物質として用いて同様の方法を実施し、
エタノールで再結晶させて、標題の化合物を白色の結晶
として得た。ｍ．ｐ．：２４４−６℃ 分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄Ｓとして計算値：Ｃ，５３．３１；Ｈ，５．７２；Ｎ，１７．２
３分析値：Ｃ，５３．１２；Ｈ，５．７４；Ｎ，１７．２
１

【００７２】実施例１３１，３−ジメチル−６−（２−エトキシ−５−メタンス
ルホンアミドフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例９を出発物質として用いて同様の方法を実施し、
エタノールで再結晶させて、標題の化合物を白色の結晶
として得た。ｍ．ｐ．：２４６−８℃ 分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，４９．７２；Ｈ，５．２１；Ｎ，１８．１
２分析値：Ｃ，４９．３４；Ｈ，５．１０；Ｎ，１７．９
７

【００７３】実施例１４１−エチル−３−メチル−６−（２−エトキシ−５−メ
タンスルホンアミドフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピ
ラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例１０を出発物質として用いて同様の方法を実施
し、エタノールで再結晶させて、標題の化合物を白色の
結晶として得た。ｍ．ｐ．：２２０℃ 分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₄Ｓとして計算値：Ｃ，５２．１６；Ｈ，５．４１；Ｎ，１７．８
９分析値：Ｃ，５２．３０；Ｈ，５．３４；Ｎ，１７．９
２

【００７４】実施例１５１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−アセト
アミドフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，
４−ｄ〕ピリミジン−４−オン塩化アセチル（０．３ｍｌ）を、実施例７（０．５ｇ）
をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）とトリエチルアミン
（０．４ｍｌ）とに溶解して得た溶液に添加し、室温で
３０分間攪拌した。沈殿物をろ別し、溶液を真空中で濃
縮した。残査を水に取り入れ、ジクロロメタンで抽出し
た。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、
濃縮した。エタノールで再結晶させて、標題の化合物を
白色の結晶（４００ｍｇ）として得た。ｍ．ｐ．：２５
４−６℃ 分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₃として計算値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，５．９８；Ｎ，１９．７
０分析値：Ｃ，６０．８７；Ｈ，６．０１；Ｎ，１９．９
６以下の化合物を、同様の方法で得た。

【００７５】実施例１６１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−
アセトアミドフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン塩化アセチルと実施例８を出発物質として用いて同様の
方法を実施し、エタノールで再結晶させて、標題の化合
物を白色の結晶として得た。ｍ．ｐ．：２３９−４１℃ 分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃・０．５Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，６０．３０；Ｈ，６．３８；Ｎ，１８．５
０分析値：Ｃ，６０．２９；Ｈ，６．０６；Ｎ，１８．７
５

【００７６】実施例１７１−エチル−３−メチル−６−（２−エトキシ−５−ア
セトアミドフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例１０と塩化アセチルを出発物質として用いて同様
の方法を実施し、エタノールで再結晶させて、標題の化
合物を白色の結晶として得た。ｍ．ｐ．：２５０℃ 分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₃として計算値：Ｃ，６０．８３；Ｈ，５．９６；Ｎ，１９．７
１分析値：Ｃ，６０．５６；Ｈ，５．９２；Ｎ，１９．７
４

【００７７】実施例１８１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（４−
フルオロベンズアミド）フェニル〕−１，５−ジヒドロ
−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例７と塩化４−フルオロベンゾイルを出発物質とし
て用いて同様の方法を実施し、エタノールで再結晶させ
て、標題の化合物を白色の結晶として得た。ｍ．ｐ．：
２５９℃ 分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₅ＦＯ₃として計算値：Ｃ，６３．４４；Ｈ，５．０９；Ｎ，１６．０
８分析値：Ｃ，６３．６８；Ｈ，５．１８；Ｎ，１５．９
６

【００７８】実施例１９１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（（２
−チエニル）カルボキサミド）フェニル〕−１，５−ジ
ヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例７と塩化チエノイルを出発物質として用いて同様
の方法を実施し、エタノールで再結晶させて、標題の化
合物を白色の結晶として得た。ｍ．ｐ．：２６５℃ 分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₃Ｓとして計算値：Ｃ，５９．５６；Ｈ，５．０６；Ｎ，１６．５
４分析値：Ｃ，５９．７３；Ｈ，５．０１；Ｎ，１６．６
６

【００７９】実施例２０１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（ブロ
モアセトアミド）フェニル〕−１，５−ジヒドロ−ピラ
ゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例７と塩化ブロモアセチルを出発物質として用いて
同様の方法を実施し、エタノールで再結晶させて、標題
の化合物を白色の結晶として得た。ｍ．ｐ．：２０８−
１０℃ 分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＢｒＮ₅Ｏ₃として計算値：Ｃ，４９．７８；Ｈ，４．６４；Ｎ，１６．１
３分析値：Ｃ，５０．０８；Ｈ，４．６７；Ｎ，１６．２
１

【００８０】実施例２１１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−メトキ
シカルボニルアミノフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピ
ラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例７とクロロギ酸メチルを出発物質として用いて同
様の方法を実施し、テトラヒドロフランで再結晶させ
て、標題の化合物を白色の結晶として得た。ｍ．ｐ．：
２５２−４℃ 分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₄として計算値：Ｃ，５８．２０；Ｈ，５．７０；Ｎ，１８．８
６分析値：Ｃ，５８．１７；Ｈ，５．７７；Ｎ，１９．２
８

【００８１】実施例２２１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−エトキ
シカルボニルアミノフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピ
ラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例７とクロロギ酸エチル（０．３ｍｌ）を出発物質
として用いて同様の方法を実施し、エタノールで再結晶
させて、標題の化合物を白色の結晶として得た。ｍ．
ｐ．：２２０℃ 分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄として計算値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，６．０１；Ｎ，１８．１
７分析値：Ｃ，５９．２３；Ｈ，６．１２；Ｎ，１８．２
８

【００８２】実施例２３１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−ウレイ
ドフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オンシアン酸カリウム（１ｇ）を、実施例７（５００ｍｇ）
を水（５ｍｌ）と酢酸（５ｍｌ）とに溶解して得た溶液
に添加した。室温で１時間攪拌した後、結晶をろ別し、
水で洗浄し、乾燥させた。エタノールで再結晶させて、
標題の化合物を白色の結晶（３００ｍｇ）として得た。
ｍ．ｐ．：３００℃ 分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₃として計算値：Ｃ，５７．２９；Ｈ，５．６５；Ｎ，２３．５
８分析値：Ｃ，５６．９３；Ｈ，５．４６；Ｎ，２３．３
４

【００８３】実施例２４１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−チオウ
レイドフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，
４−ｄ〕ピリミジン−４−オンチオシアン酸カリウム（２ｇ）、実施例７（５００ｍ
ｇ）を水（５ｍｌ）に入れたもの、および酢酸（５ｍ
ｌ）からなる混合物を、攪拌しながら還流温度で３時間
加熱した。これを水で希釈し、結晶をろ別し、水とエタ
ノールで洗浄し、乾燥させた。ジメチルホルムアミドで
再結晶させて、標題の化合物を白色の結晶（２４０ｍ
ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：３００℃ 分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₅Ｏ₂Ｓとして計算値：Ｃ，５４．８２；Ｈ，５．４１；Ｎ，２３．０
６；Ｓ，８．６１分析値：Ｃ，５４．９９；Ｈ，５．５４；Ｎ，２３．０
６；Ｓ，９．０９

【００８４】実施例２５１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（Ｎ−
シアノ−Ｓ−メチルイソチオウレイド）フェニル〕−
１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
−４−オン実施例７（１．９ｇ）とシアノイミノジチオカルボネー
ト（３ｇ）とをエタノール（１５０ｍｌ）に溶解して得
た溶液を、アルゴンをゆっくり吹き込みつつ還流させな
がら、３日間加熱した。この溶液を真空中で濃縮し、残
査をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。カラム
を、まずトルエン／イソプロピルアミン（９０／１０）
で溶離し、その後ジクロロメタン／メタノール（９０／
１０）で溶離して、所望の生成物を得た。アセトニトリ
ルで再結晶させて、標題の化合物を白色の結晶（０．９
８ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：２６０℃ 分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₇Ｏ₂Ｓとして計算値：Ｃ，５５．４５；Ｈ，５．１４；Ｎ，２３．８
５分析値：Ｃ，５５．３９；Ｈ，５．３５；Ｎ，２３．４
１

【００８５】実施例２６１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（Ｎ−
メチル−Ｎ−シアノグアニジノ）フェニル〕−１，５−
ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ン実施例２５（３００ｍｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶
液を穏やかに還流させながら、メチルアミンガスを２時
間ゆっくり吹き込んだ。得られた沈殿物をろ別し、エタ
ノールで洗浄し、乾燥させた。ジメチルホルムアミドで
再結晶させて、標題の化合物を白色の結晶（２５０ｍ
ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：＞３００℃ 分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₈Ｏ₂として計算値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，５．６２；Ｎ，２８．４
１分析値：Ｃ，５７．９６；Ｈ，５．６９；Ｎ，２８．２
０

【００８６】実施例２７１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（Ｎ−
ブチル−Ｎ−シアノグアニジノ）フェニル〕−１，５−
ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ンｎ−ブチルアミン（１ｍｌ、過剰）を、実施例２５（３
００ｍｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に添加し、４
時間還流させた後、冷却した。得られた沈殿物をろ別
し、クロロホルムで洗浄した。エタノールで再結晶させ
て、標題の化合物を光沢のある結晶（１１５ｍｇ）とし
て得た。ｍ．ｐ．：２９５℃ 分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₈Ｏ₂・０．５Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，５９．３０；Ｈ，６．５６；Ｎ，２５．１
５分析値：Ｃ，５９．１５；Ｈ，６．３９；Ｎ，２４．９
７

【００８７】実施例２８１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（４−
フルオロフェニルウレイド）フェニル〕−１，５−ジヒ
ドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン４−フルオロフェニルイソシアネート（０．２ｇ、１．
５ｍｍｏｌ）を、実施例７（０．３１ｇ、１ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に添加した。
二、三分後に結晶化が起きた。混合物を室温で３０分間
攪拌した。結晶をろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥させ
た。テトラヒドロフランで再結晶させて、標題の化合物
を白色の結晶（２００ｍｇ）として得た。ｍ．ｐ．：２
８０℃ 分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＦＮ₆Ｏ₂として計算値：Ｃ，６１．３２；Ｈ，５．１４；Ｎ，１８．６
５；Ｆ，４．２１分析値：Ｃ，６２．１９；Ｈ，５．１５；Ｎ，１８．６
１；Ｆ，３．８０以下の化合物を、同様の方法で得た。

【００８８】実施例２９１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−エトキ
シカルボニルチオウレイドフェニル）−１，５−ジヒド
ロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例７とエトキシカルボニルイソチオシアネートを出
発物質として用いて同様の方法を実施し、テトラヒドロ
フランで再結晶させて、標題の化合物を得た。ｍ．
ｐ．：２４０−２℃ 分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₄Ｓとして計算値：Ｃ，５４．０３；Ｈ，５．４４；Ｎ，１８．９
０；Ｓ，７．２１分析値：Ｃ，５３．９６；Ｈ，５．３４；Ｎ，１９．２
８；Ｓ，７．１５

【００８９】実施例３０１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−エチル
ウレイドフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例７とエチルイソシアネートを出発物質として用い
て同様の方法を実施し、エタノールで再結晶させて、標
題の化合物を白色の結晶として得た。ｍ．ｐ．：＞３０
０℃ 分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₃として計算値：Ｃ，５９．３６；Ｈ，６．２９；Ｎ，２１．８
６分析値：Ｃ，５９．２４；Ｈ，６．３３；Ｎ，２２．０
３

【００９０】実施例３１１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−エチル
チオウレイドフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例７とエチルイソチオシアネートを出発物質として
用いて同様の方法を実施し、テトラヒドロフランで再結
晶させて、標題の化合物を白色の結晶として得た。ｍ．
ｐ．：２６１℃

【００９１】実施例３２１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−ジメチ
ルアミノフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン３０％ホルムアルデヒド溶液（３ｍｌ）を、実施例７
（０．５ｇ）のギ酸（３ｍｌ）溶液に添加し、８０℃で
一晩加熱した。この溶液を水に注ぎ入れ、水酸化ナトリ
ウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮したとこ
ろ、黄色のオイルが得られた。これをシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（９
５／５）の混合液で溶離して精製した。エタノールで再
結晶させて、標題の化合物を黄色の結晶（１２５ｍｇ）
として得た。ｍ．ｐ．：１８０℃ 分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₂として計算値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，６．７６；Ｎ，２０．５
２分析値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，６．７７；Ｎ，２０．４
２以下の化合物を、同様の方法で得た。

【００９２】実施例３３１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−
ジメチルアミノフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例８を出発物質として用いて同様の方法を実施し、
アセトニトリルで再結晶させて、標題の化合物を黄色の
結晶として得た。ｍ．ｐ．：１５３℃ 分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂として計算値：Ｃ，６４．２０；Ｈ，７．０９；Ｎ，１９．７
０分析値：Ｃ，６４．１１；Ｈ，７．１４；Ｎ，１９．７
７

【００９３】実施例３４１，３−ジメチル−６−（５−シアノ−２−プロポキシ
フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オン１，３−ジメチル−６−（５−ブロモ−２−プロポキシ
フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オン（ＷＯ９３／０７１４９に記
載の方法に従って調製したもの、０．３４ｇ、０．９ｍ
ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．０４５ｇ、０．９
ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．２４ｇ、０．９
ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（０．５２ｇ、０．４５ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）とエタノール
（２０ｍｌ）とに加えた混合物を、還流させながら４時
間加熱した後、減圧下で濃縮した。残査を水で希釈し、
ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂
ＳＯ₄）、真空中で濃縮して固体を得た。これをシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタ
ノール（９８／２）の混合液で溶離した。イソプロパノ
ールで結晶化して、標題の化合物を白色の結晶（０．１
４ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：２０８℃ 以下の化合物を、同様の方法で得た。

【００９４】実施例３５１−エチル−３−メチル−６−（５−シアノ−２−プロ
ポキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，
４−ｄ〕ピリミジン−４−オン１−エチル−３−メチル−６−（５−ブロモ−２−プロ
ポキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，
４−ｄ〕ピリミジン−４−オン（ＷＯ９３／０７１４９
に記載の方法に従って調製したもの）を出発物質として
用いて同様の方法を実施し、イソプロパノールで結晶化
して、標題の化合物を白色の結晶として得た。ｍ．
ｐ．：１９０℃ 分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₂として計算値：Ｃ，６４．０８；Ｈ，５．６８；Ｎ，２０．７
６分析値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．７９；Ｎ，２０．６
４

【００９５】実施例３６１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−
チオカルバモイルフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラ
ゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例３５（０．８５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ジエチ
ルジチオホスフェート（０．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）、お
よび水１滴からなる混合物を室温で２４時間攪拌した
後、水に注ぎ入れた。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾
燥させた。メタノールで結晶化して、標題の化合物を黄
色の結晶（０．５８ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：２５６
℃ 分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂Ｓとして計算値：Ｃ，５８．２０；Ｈ，５．７０；Ｎ，１８．８
５分析値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，５．７８；Ｎ，１８．７
３

【００９６】実施例３７１−エチル−３−メチル−６−〔２−プロポキシ−５−
（４−メチル−２−チアゾリル）フェニル〕−１，５−
ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ン実施例３６（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とクロロア
セトン（０．１９５ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を無水エタ
ノール（６０ｍｌ）に入れた混合物を、還流させながら
１６時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残査を水で処
理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタ
ン／メタノール（９５／５）で溶離して精製した。イソ
プロパノールで結晶化して、標題の化合物を灰白色の結
晶（０．０６ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：２１５℃ 分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓ₁として計算値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，５．６６；Ｎ，１７．１
０分析値：Ｃ，６１．２０；Ｈ，５．６７；Ｎ，１６．８
９

【００９７】実施例３８１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−
ヒドロキシアミジノフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピ
ラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例３５（１ｇ、３ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルア
ミン（０．８２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウ
ム（１．０２５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５
０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに入れた混合物を還流させ
ながら４時間加熱した後、水に注ぎ入れた。沈殿物をろ
別し、水で洗浄し、乾燥させた。メタノール／ジメチル
ホルムアミドで結晶化して、標題の化合物を白色の結晶
（０．４７ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：＞２６０℃ 分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₃として計算値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，５．９９；Ｎ，２２．６
９分析値：Ｃ，５８．２９；Ｈ，５．９５；Ｎ，２２．６
２

【００９８】実施例３９１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（１−
Ｎ−メチル−３−ヒダントイニルメチル）フェニル〕−
１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
−４−オン６０％の水酸化ナトリウムをミネラルオイルに入れたも
の（５４ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）をジメチルホルム
アミド（５ｍｌ）に入れて得た懸濁液に、１−Ｎ−メチ
ルヒダントイン（１４６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）溶液を
滴下し、室温で１５分間攪拌した。中間体１６（０．５
ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）溶液を滴下し、５０℃で１．５時間攪拌した後、減
圧下で濃縮した。残査を水とともに加熱し、ジクロロメ
タンで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、
濃縮して固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（９５
／５）で溶離して精製した。メタノールで結晶化して、
標題の化合物を白色の結晶（０．０９ｇ）として得た。
ｍ．ｐ．：２３６℃ 分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₄として計算値：Ｃ，５９．４２；Ｈ，５．７０；Ｎ，１９．８
０分析値：Ｃ，５９．３８；Ｈ，５．７４；Ｎ，１９．８
１

【００９９】実施例４０１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（２−
フェニル−４−チアゾリル）フェニル〕−１，５−ジヒ
ドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−ブロモ
アセチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン（ＷＯ９３／０７
１４９に記載の方法に従って調製したもの、０．４ｇ、
０．９５ｍｍｏｌ）とチオベンズアミド（０．１３ｇ、
０．９５ｍｍｏｌ）とを無水エタノール（５０ｍｌ）に
入れた混合物を、還流させながら１時間加熱した後、減
圧下で濃縮した。残査を水とともに加熱し、ジクロロメ
タンで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、
濃縮して固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（９５
／５）で溶離して精製した。メタノールで結晶化して、
標題の化合物を白色の結晶（０．１２ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：２００℃ 分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓ₁として計算値：Ｃ，６５．６３；Ｈ，５．０７；Ｎ，１５．３
１分析値：Ｃ，６５．８９；Ｈ，５．０９；Ｎ，１５．４
５

【０１００】実施例４１１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−トリフ
ルオロアセトアミドフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピ
ラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン無水トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を、
実施例７（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミ
ン（０．５ｍｌ）とをテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）
に溶解して得た溶液に添加し、室温で１時間攪拌した。
この溶液を真空中で濃縮し、残査を水中に取り、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。エタノールで再結晶させ
て、標題の化合物を白色の結晶（３１０ｍｇ）として得
た。ｍ．ｐ．：２１５℃ 分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃として計算値：Ｃ，５２．８１；Ｈ，４．４３；Ｎ，１７．１
１分析値：Ｃ，５２．７２；Ｈ，４．３２；Ｎ，１６．９
９

【０１０１】実施例４２１，３−ジメチル−６−（２−イソプロポキシ−５−ニ
トロフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４
−ｄ〕ピリミジン−４−オン中間体６（０．４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、０℃に保
った硝酸（１５ｍｌ、ｄ＝１．４２）と濃硫酸（１５ｍ
ｌ）との混合溶液に何回かに分けて添加した。この混合
物を０℃で１５分間攪拌した後、氷に注ぎ入れた。沈殿
物をろ別し、水で洗浄した。メタノール／ジメチルホル
ムアミドで結晶化して、標題の化合物を黄色の結晶
（０．１８ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：２４０℃ 分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₄として計算値：Ｃ，５５．９７；Ｈ，４．９９；Ｎ，２０．４
０分析値：Ｃ，５５．６０；Ｈ，５．０４；Ｎ，２０．１
２以下の化合物を、同様の方法で得た。

【０１０２】実施例４３１，３−ジメチル−６−（４−メチル−５−ニトロ−２
−プロポキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン中間体７を出発物質として用いて同様の方法を実施し、
メタノール／ジメチルホルムアミドで結晶化して、標題
の化合物を黄色の結晶として得た。ｍ．ｐ．：２１２℃ 分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₄として計算値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．３６；Ｎ，１９．６
０分析値：Ｃ，５５．８５；Ｈ，５．３６；Ｎ，１９．２
９

【０１０３】実施例４４１，３−ジメチル−６−（５−アミノ−４−メチル−２
−プロポキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例４３を出発物質として用いて、実施例７の調製に
用いたのと同じ方法を実施し、水／ジメチルホルムアミ
ドで結晶化して、標題の化合物を淡褐色の結晶として得
た。ｍ．ｐ．：２１８℃

【０１０４】実施例４５１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（４−
メチルピペラジン−１−イル）アセチルアミノ〕フェニ
ル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミ
ジン−４−オン実施例２０（３００ｍｇ、０．６９ｍＭ）とＮ−メチル
ピペラジン（１ｇ）とからなる混合物を、溶剤を用いず
に、９０℃で５分間加熱した。溶解した混合物を水（２
０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。水で洗
浄した後乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、酢酸エチ
ルで結晶化して、標題の化合物を白色の結晶（１５０ｍ
ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：１６３℃ 分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ₃・１Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，５８．５８；Ｈ，７．０５；Ｎ，２０．７
９分析値：Ｃ，５８．１６；Ｈ，６．９１；Ｎ，２０．２
２

【０１０５】実施例４６１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（２−
イミダゾリジンチオン−１−イルメチル）フェニル〕−
１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
−４−オン２−イミダゾリジンチオンを出発物質として用いて、実
施例３９の調製に用いたのと同じ方法を実施し、イソプ
ロパノールで結晶化して、標題の化合物を白色の結晶と
して得た。ｍ．ｐ．：１８６−１８８℃

【０１０６】実施例４７１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（Ｎ−
スクシンイミジルメチル）フェニル〕−１，５−ジヒド
ロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オンスクシンイミドを出発物質として用いて、実施例３９の
調製に用いたのと同じ方法を実施し、メタノールで結晶
化して、標題の化合物を白色の結晶として得た。ｍ．
ｐ．：２５０℃

【０１０７】実施例４８１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−
ヒドラジドフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−
メチルカルボキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラ
ゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン（ＷＯ９３／
０７１４９に記載の方法に従って調製したもの、０．９
ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．４ｍ
ｌ）とをエタノールに入れた混合物を、還流させながら
１６時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残査を水で処
理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残査をメタノールで結晶
化して、標題の化合物を白色の結晶（０．７６ｇ）とし
て得た。ｍ．ｐ．：２６４℃ 分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₃として計算値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，５．９９；Ｎ，２２．６
９分析値：Ｃ，５８．４７；Ｈ，５．９０；Ｎ，２２．６
５

【０１０８】実施例４９１−エチル−３−メチル−６−〔２−プロポキシ−５−
（３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−５−イ
ル）フェニル〕−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４
−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例４８（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とチオベン
ズアミド（０．１８５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とをキシ
レン（１５ｍｌ）に入れた混合物を、還流させながら２
４時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残査を水で処理
し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮したところ、オイルが得ら
れた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
け、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）で溶離し
て精製した。イソプロパノールで結晶化して、標題の化
合物を白色の結晶（０．０４ｇ）として得た。

【０１０９】実施例５０１−エチル−３−メチル−６−〔２−プロポキシ−５−
（アセチルアミノアセチルアミノ）フェニル〕−１，５
−ジヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−
オン実施例８（０．８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチ
ルグリシン（０．６２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびジフ
ェニルホスホリルアジド（２．４ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）
をジクロロメタン（１００ｍｌ）に入れた混合物を、室
温で４８時間攪拌した後、水に注ぎ入れた。ジクロロメ
タンで抽出した後、有機層を乾燥させ（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、減圧下で濃縮したところ、オイルが得られた。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジ
クロロメタン／メタノール（９５／５）で溶離して精製
した。イソプロパノールで結晶化して、標題の化合物を
淡いピンク色の結晶（０．２３ｇ）として得た。ｍ．
ｐ．：＞２６０℃ 分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₄として計算値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，６．１５；Ｎ，１９．７
１分析値：Ｃ，５８．７０；Ｈ，６．１４；Ｎ，１９．６
３

【０１１０】実施例５１１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（２−
メチル−４−チアゾリル）フェニル〕−１，５−ジヒド
ロ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オンチオアセトアミドを出発物質として用いて、実施例４０
の調製に用いたのと同じ方法を実施し、イソプロパノー
ルで結晶化して、標題の化合物を白色の結晶として得
た。ｍ．ｐ．：２０４℃ 分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂Ｓとして計算値：Ｃ，６０．７４；Ｈ，５．３５；Ｎ，１７．７
１分析値：Ｃ，５９．７９；Ｈ，５．３１；Ｎ，１７．５
８

【０１１１】実施例５２１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチル
−６−（２−プロポキシフェニル）−１，５−ジヒドロ
−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン塩化２−プロポキシベンゾイル（２．１０ｇ）を、中間
体８（２．０４ｇ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に添加
した。この混合物を７０℃で２時間加熱し、濃縮した
後、水とともに加熱し、ジクロロメタンで抽出したとこ
ろ、ゴム状の固体が得られた。これをジイソプロピルエ
ーテルで処理して結晶化した。この生成物を、１Ｎの水
酸化ナトリウム（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および３
０％過酸化水素（２．５ｍｌ）とともに攪拌しながら７
時間加熱した。この溶液を水で希釈し、ろ過し、希塩酸
で酸性にした。得られた沈殿物をろ別し、水で洗浄し、
乾燥させ、エタノールで再結晶させて、標題の化合物を
白色の結晶（０．３４ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：１８
２℃ 分析：Ｃ₁₇Ｃ₁₇Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂として計算値：Ｃ，５５．７３；Ｈ，４．６８；Ｎ，１５．２
９；Ｆ，１５．５５分析値：Ｃ，５５．８３；Ｈ，４．６１；Ｎ，１５．４
４；Ｆ，１３．７３

【０１１２】実施例５３１−ベンジル−３−メチル−６−（２−プロポキシフェ
ニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリ
ミジン−４−オン塩化２−プロポキシベンゾイルと中間体１０を出発物質
として用いて、実施例２の調製に用いたのと同じ方法を
実施し、メタノールで結晶化して、標題の化合物を黄色
の結晶として得た。ｍ．ｐ．：１４７℃ 分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂として計算値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，５．９２；Ｎ，１４．９
６分析値：Ｃ，６９．０７；Ｈ，５．９３；Ｎ，１４．８
６

【０１１３】実施例５４１−ベンジル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５
−ニトロフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，
４−ｄ〕ピリミジン−４−オン塩化２−プロポキシ−５−ニトロベンゾイルと中間体１
０を出発物質として用いて、実施例２の調製に用いたの
と同じ方法を実施し、ジイソプロピルエーテルで結晶化
して、標題の化合物を白色の結晶として得た。ｍ．
ｐ．：１３６℃ 分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₄として計算値：Ｃ，６３．００；Ｈ，５．０５；Ｎ，１６．７
０分析値：Ｃ，６３．２６；Ｈ，５．２６；Ｎ，１６．０
４

【０１１４】実施例５５１−（３−ピリジルメチル）−３−メチル−６−（２−
プロポキシフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン塩化２−プロポキシベンゾイルと中間体１１を出発物質
として用いて、実施例２の調製に用いたのと同じ方法を
実施し、イソプロパノールで結晶化して、標題の化合物
を白色の結晶として得た。ｍ．ｐ．：１６０−１６２℃ 分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂として計算値：Ｃ，６７．１８；Ｈ，５．６４；Ｎ，１８．６
５分析値：Ｃ，６７．２１；Ｈ，５．６６；Ｎ，１８．５
６

【０１１５】実施例５６１−（４−ピリジルメチル）−３−メチル−６−（２−
プロポキシフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン塩化２−プロポキシベンゾイルと中間体１２を出発物質
として用いて、実施例２の調製に用いたのと同じ方法を
実施し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで結晶化
して、標題の化合物を結晶として得た。ｍ．ｐ．：約１
２０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ，ｐｐｍ）：１．０
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃ （ＯＰｒ））；１．８（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ₂ （ＯＰｒ））；２．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ）；
４．２（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ₂ ）；５．８（ｓ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ₂ ｐｙ）；７．１〜８．９（８ＨＡｒ）；１２．０
（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）

【０１１６】実施例５７１−（２−ピリジルメチル）−３−メチル−６−（２−
プロポキシフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン塩化２−プロポキシベンゾイルと中間体１３を出発物質
として用いて、実施例２の調製に用いたのと同じ方法を
実施し、イソプロパノールで結晶化して、標題の化合物
を白色の結晶として得た。ｍ．ｐ．：１５８℃ 分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂として計算値：Ｃ，６７．１８；Ｈ，５．６４；Ｎ，１８．６
５分析値：Ｃ，６７．１６；Ｈ，５．６０；Ｎ，１８．８
４

【０１１７】実施例５８１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−３−メチ
ル−６−（２−プロポキシフェニル）−１，５−ジヒド
ロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン塩化２−プロポキシベンゾイルと中間体１４を出発物質
として用いて、実施例２の調製に用いたのと同じ方法を
実施し、イソプロパノールで結晶化して、標題の化合物
を白色の結晶として得た。ｍ．ｐ．：１４６℃ 分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ，６６．０２；Ｈ，５．３０；Ｎ，１３．３
９分析値：Ｃ，６５．４２；Ｈ，５．２８；Ｎ，１３．２
５

【０１１８】実施例５９１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−チオカ
ルバモイルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例３４を出発物質として用いて、実施例３６の調製
に用いたのと同じ方法を実施し、メタノールで結晶化し
て、標題の化合物を黄色の結晶として得た。ｍ．ｐ．：
＞２６０℃

【０１１９】実施例６０１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（４−
メチル−２−チアゾリル）フェニル〕−１，５−ジヒド
ロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例５９を出発物質として用いて、実施例３７の調製
に用いたのと同じ方法を実施し、エタノールで結晶化し
て、標題の化合物を白色の結晶として得た。ｍ．ｐ．：
２３０℃ 分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂Ｓ₁として計算値：Ｃ，６０．７４；Ｈ，５．３５；Ｎ，１７．７
１分析値：Ｃ，６０．６９；Ｈ，５．３５；Ｎ，１７．６
７

【０１２０】実施例６１１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（４−
フェニル−２−チアゾリル）フェニル〕−１，５−ジヒ
ドロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例５９とクロロアセトフェノンを出発物質として用
いて、実施例３７の調製に用いたのと同じ方法を実施
し、エタノールで結晶化して、標題の化合物を結晶とし
て得た。ｍ．ｐ．：１６６℃ 分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓ₁として計算値：Ｃ，６５．６３；Ｈ，５．０７；Ｎ，１５．３
１分析値：Ｃ，６４．５３；Ｈ，５．０７；Ｎ，１４．９
７

【０１２１】実施例６２１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（２−
チアゾリル）フェニル〕−１，５−ジヒドロピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン実施例５９（０．３５ｇ）、ブロモアセトアルデヒド
（０．２４ｇ）および炭酸カリウム（０．４ｇ）をＤＭ
Ｆ（２０ｍｌ）に入れた混合物を、室温で一晩攪拌し
た。減圧下で濃縮した後、残査を水で処理し、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残査を、ジクロロメタンに入
れた無水トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）で、攪拌しな
がら室温で１時間処理した。この後、水を添加した。ジ
クロロメタンで抽出した後、有機層を乾燥させ（Ｎａ₂
ＳＯ₄）、濃縮した。残査を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（９
７／３）で溶離して精製した。水／ＤＭＦで結晶化し
て、標題の化合物を結晶（０．０１８ｇ）として得た。
ｍ．ｐ．：２０９℃ 分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ，５８．４６；Ｈ，５．１３；Ｎ，１７．９
５分析値：Ｃ，５８．４２；Ｈ，５．１０；Ｎ，１７．７
８

【０１２２】実施例６３１−エチル−３−メチル−６−〔２−プロポキシ−５−
（２−メチル−４−チアゾリル）フェニル〕−１，５−
ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−
ブロモアセチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン（ＷＯ９３／０７
１４９に記載の方法に従って調製したもの）とチオアセ
トアミドを出発物質として用い、実施例４０の調製に用
いたのと同じ方法を実施し、イソプロパノールで結晶化
して、標題の化合物を白色の結晶として得た。ｍ．
ｐ．：１８３℃ 分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓ₁として計算値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，５．６６；Ｎ，１７．１
０分析値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，５．６０；Ｎ，１７．３
９

【０１２３】実施例６４１−エチル−３−メチル−６−〔２−プロポキシ−５−
（２−フェニル−４−チアゾリル）フェニル〕−１，５
−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ン１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−
ブロモアセチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン（ＷＯ９３／０７
１４９に記載の方法に従って調製したもの）を出発物質
として用い、実施例４０の調製に用いたのと同じ方法を
実施し、イソプロパノールで結晶化して、標題の化合物
を白色の結晶として得た。ｍ．ｐ．：２１７℃ 分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂Ｓとして計算値：Ｃ，６６．２２；Ｈ，５．３４；Ｎ，１４．８
５分析値：Ｃ，６６．００；Ｈ，５．３２；Ｎ，１５．０
９

【０１２４】実施例６５１−エチル−３−メチル−６−〔２−プロポキシ−５−
（２−（３−ピリジル）−４−チアゾリル）フェニル〕
−１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
−４−オン１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−
ブロモアセチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン（ＷＯ９３／０７
１４９に記載の方法に従って調製したもの）とチオニコ
チンアミドを出発物質として用い、実施例４０の調製に
用いたのと同じ方法を実施し、イソプロパノールで結晶
化して、標題の化合物を結晶として得た。ｍ．ｐ．：２
１９℃ 分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂Ｓ₁として計算値：Ｃ，６３．５４；Ｈ，５．１２；Ｎ，１７．７
８分析値：Ｃ，６２．９４；Ｈ，５．１３；Ｎ，１７．５
７

【０１２５】実施例６６１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−ヒドラ
ジドフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オン１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−メチル
カルボキシフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン（ＷＯ９３／０７
１４９に記載の方法に従って調製したもの）を出発物質
として用い、実施例４８の調製に用いたのと同じ方法を
実施して、標題の化合物を白色の結晶として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ，ｐｐｍ）：０．９５
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃ （ＯＰｒ））；１．７５（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ₂ （ＯＰｒ））；２．４（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ ₃）；３．８５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ ）；４．１
（ｔ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ₂ ）；７．２（ｄ，１Ｈ，Ｈ₃Ａ
ｒ）；７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ₄Ａｒ）；８．２（ｓ
ｄ，１Ｈ，Ｈ₆Ａｒ）；９．８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）

【０１２６】実施例６７１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（３−
フェニル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェ
ニル〕−１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリ
ミジン−４−オン実施例６６を出発物質として用い、実施例４９の調製に
用いたのと同じ方法を実施し、イソプロパノール／ジイ
ソプロピルエーテルで結晶化して、標題の化合物を白色
の結晶として得た。ｍ．ｐ．：２５０℃ 分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₇Ｏ₂として計算値：Ｃ，６５．２９；Ｈ，５．２５；Ｎ，２２．２
１分析値：Ｃ，６５．４５；Ｈ，５．２４；Ｎ，１９．０
４

【０１２７】実施例６８１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（２−
チエニル）フェニル〕−１，５−ジヒドロピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン５，２−（トリメチルスズ）チオフェン（２．５ｇ）と
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）（３６０ｍｇ）とをテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）に入れた混合物を、還流させながら２０時間加熱し
た後、減圧下で濃縮した。残査を水で希釈し、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、真空中で濃縮した。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール
（９９／１）で溶離して精製した。ジイソプロピルエー
テル／イソプロパノールで結晶化して、標題の化合物を
結晶（０．１７ｇ）として得た。ｍ．ｐ．：１８４℃ 分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂Ｓ₁として計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．３０；Ｎ，１４．７
３分析値：Ｃ，６３．３３；Ｈ，５．１９；Ｎ，１４．５
７

【０１２８】実施例６９１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−（５−
メチル−２−チエニル）フェニル〕−１，５−ジヒドロ
ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン５−メチル−２−（トリメチルスズ）チオフェンを出発
物質として用いて、実施例６８の調製に用いたのと同じ
方法を実施し、ジイソプロピルエーテル／イソプロパノ
ールで結晶化して、標題の化合物を白色の結晶として得
た。ｍ．ｐ．：１７８℃ 分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂Ｓ₁として計算値：Ｃ，６３．９４；Ｈ，５．６２；Ｎ，１４．２
０分析値：Ｃ，６３．０２；Ｈ，５．５６；Ｎ，１４．１
１

【０１２９】生物学的作用本発明の化合物を、既述の方法に従って評価分析した。
その結果から、本発明の化合物が、本発明の化合物のう
ちの代表的なもののＩＣ₅₀値により示されるように、ｃ
ＧＭＰ特異性ＰＤＥの強力な抑制剤であることが分か
る。上記の実施例７、１１、１５、１８、１９、２２、
３０、３１、３７、４１、５１、６３、６５、６７およ
び６９の化合物のＩＣ₅₀値は、１〜１０ｎＭの範囲にあ
る。同様の分析によれば、ザプリナスト（Zaprinast)¹
のＩＣ₅₀値は２００ｎＭである。１．ザプリナストは、
ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの公知の選択的な抑制剤である
（TSaeki & I Saito, Biochemical Pharmacology, 46
(5), p.833-839, 1993を参照）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＤ (72)発明者ヌリナ、ドディフランス国レ、ジュリ、アブニュ、デュ、ケベック、25、ゼードアー、ド、クルタブフ、ラボラトワール、グラクソ、ソシエテ、アノニム、サントル、ド、ルシェルシュ内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ）の化合物またはその塩、もし
くは溶媒和物（例えば水和物）を、薬学的に許容される
希釈剤またはキャリアーとともに含有してなる、安定、
不安定および変異（プリンズメタル型）狭心症、高血
圧、肺高血圧、うっ血性心不全、腎不全、アテローム硬
化症、血管開通性低下症状、末梢血管障害、発作、気管
支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻
炎、緑内障、または腸管運動障害により特徴づけられる
疾患の治療に用いられる、医薬組成物。【化１】（上記式中、Ｒ¹は、アリールメチルまたはＣ_1-6アル
キルを表し、これらは一個以上のフッ素原子で置換され
ていてもよく、Ｒ²は、メチルを表し、Ｒ³は、Ｃ_2-4
アルキルを表し、Ｒ⁴は、ニトロ、シアノ、Ｃ_1-6アル
コキシ、Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁸Ｒ⁹、（Ｃ
Ｈ₂）_mＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｙ）Ｒ¹¹、またはＣ_1-4アルキル
基またはアリール基で置換されていてもよいチエニル、
チアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリルから選択さ
れる複素５員環を表すか、またはＲ¹が、一個以上のフ
ッ素原子で置換されているアリールメチルまたはＣ_1-6
アルキルである場合には、Ｒ⁴は水素を表してもよく、
Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁶は、水
素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁷は、水素、アミ
ノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはア
リールＣ_1-4アルキルを表し、Ｒ⁸は、水素またはＣ
_1-6アルキルを表し、Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、
ＳＯ₂Ｒ¹²、ＣＯ₂Ｒ¹²、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ¹²または
Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴を表し、Ｒ¹⁰は、水素または
Ｃ_1-6アルキルを表し、Ｒ¹¹は、一個以上のハロゲン原
子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを表すか、ま
たはアリール、アリールＣ_1-4アルキル、チエニル、Ｎ
Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶またはＣＨ₂ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸を表すか、またはＲ¹⁰
およびＲ¹¹が一緒になって−Ａ（ＣＨ₂）_n−を表し、
Ｒ¹²は、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ
_1-4アルキルを表し、Ｒ¹³は、水素またはＣ_1-6アルキ
ルを表し、Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールま
たはアリールＣ_1-4アルキルを表すか、またはＲ¹³およ
びＲ¹⁴がそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、モルホリン環、ピペラジン環またはＮ−Ｃ_1-4アル
キルピペラジン環を形成し、Ｒ¹⁵は、水素またはＣ_1-6
アルキルを表すか、またはＲ¹⁰およびＲ¹⁵が一緒になっ
て−Ａ（ＣＨ₂）_n−を表し、Ｒ¹⁶は、水素、Ｃ_1-6ア
ルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ＣＯ₂Ｒ
¹²またはＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹²を表すか、またはＲ¹⁵および
Ｒ¹⁶がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
モルホリン環、ピペラジン環またはＮ−Ｃ_1-4アルキル
ピペラジン環を形成し、Ｒ¹⁷は、水素またはＣ_1-6アル
キルを表し、Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリー
ル、アリールＣ_1-4アルキルまたはＣＯＲ¹²を表すか、
またはＲ¹⁷およびＲ¹⁸それらが結合しているが窒素原子
と一緒になって、モルホリン環、ピペラジン環またはＮ
−Ｃ_1-4アルキルピペラジン環を形成し、Ａは、ＣＨ₂
またはＣ＝Ｏを表し、ｍは、０または１を表し、ｎは、
１、２または３を表し、Ｘは、ＳまたはＮＨを表すか、
またはＲ⁷がアミノを表す場合には、ＸはＯを表しても
よく、Ｙは、ＯまたはＳを表す）
【請求項２】Ｒ¹がＣ_1-3アルキル基を表す、請求項１
に記載の医薬組成物。
【請求項３】Ｒ³がＣ_2-3アルキル基を表す、請求項１
または２に記載の組成物。
【請求項４】Ｒ⁴が窒素原子を介して残りの分子のベン
ゼン環と結合している基である、請求項１〜３のいずれ
か一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】Ｒ⁴がＮＨＣＯＲ¹¹（ここでＲ¹¹はメチ
ル、ｐ−フルオロフェニル、２−チエニルまたはトリフ
ルオロメチル）、ＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ＮＨＣＯ
₂ＣＨ₃、ＮＨＣＯ₂Ｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＥｔまたはＮ
ＨＣＳＮＨＥｔを表す、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】Ｒ⁴がメチルまたはアリールで置換されて
いるチエニル環、チアゾリル環または１，２，４−トリ
アゾリル環である、請求項１〜３のいずれか一項に記載
の医薬組成物。
【請求項７】下記式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの
塩、および溶媒和物（例えば水和物）。【化２】（上記式中、Ｒ¹は、アリールメチルまたはＣ_1-6アル
キルを表し、これらは、一個以上のフッ素原子で置換さ
れていてもよく、Ｒ²は、メチルを表し、Ｒ³は、Ｃ
_2-4アルキルを表し、Ｒ⁴は、ニトロ、シアノ、Ｃ_1-6
アルコキシ、Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁸Ｒ⁹、（Ｃ
Ｈ₂）_mＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｙ）Ｒ¹¹、またはＣ_1-4アルキル
基またはアリール基で置換されていてもよいチエニル、
チアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリルから選択さ
れる複素５員環を表すか、またはＲ¹が、一個以上のフ
ッ素原子で置換されているアリールメチルまたはＣ_1-6
アルキルである場合には、Ｒ⁴は水素を表してもよく、
Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁶は、水
素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁷は、水素、アミ
ノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはア
リールＣ_1-4アルキルを表し、Ｒ⁸は、水素またはＣ
_1-6アルキルを表し、Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、
ＳＯ₂Ｒ¹²、ＣＯ₂Ｒ¹²、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ¹²または
Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴を表し、Ｒ¹⁰は、水素または
Ｃ_1-6アルキルを表し、Ｒ¹¹は、一個以上のハロゲン原
子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを表すか、ま
たはアリール、アリールＣ_1-4アルキル、チエニル、Ｎ
Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶またはＣＨ₂ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸を表すか、またはＲ¹⁰
およびＲ¹¹が一緒になって−Ａ（ＣＨ₂）_n−を表し、
Ｒ¹²は、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ
_1-4アルキルを表し、Ｒ¹³は、水素またはＣ_1-6アルキ
ルを表し、Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールま
たはアリールＣ_1-4アルキルを表すか、またはＲ¹³およ
びＲ¹⁴がそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、モルホリン環、ピペラジン環またはＮ−Ｃ_1-4アル
キルピペラジン環を形成し、Ｒ¹⁵は、水素またはＣ_1-6
アルキルを表すか、またはＲ¹⁰およびＲ¹⁵が一緒になっ
て−Ａ（ＣＨ₂）_n−を表し、Ｒ¹⁶は、水素、Ｃ_1-6ア
ルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ＣＯ₂Ｒ
¹²またはＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹²を表すか、またはＲ¹⁵および
Ｒ¹⁶それらが結合している窒素原子と一緒になって、モ
ルホリン環、ピペラジン環またはＮ−Ｃ_1-4アルキルピ
ペラジン環を形成し、Ｒ¹⁷は、水素またはＣ_1-6アルキ
ルを表し、Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール、
アリールＣ_1-4アルキルまたはＣＯＲ¹²を表すか、また
はＲ¹⁷およびＲ¹⁸がそれらが結合している窒素原子と一
緒になって、モルホリン環、ピペラジン環またはＮ−Ｃ
_1-4アルキルピペラジン環を形成し、Ａは、ＣＨ₂また
はＣ＝Ｏを表し、ｍは、０または１を表し、ｎは、１、
２または３を表し、Ｘは、ＳまたはＮＨを表すか、また
はＲ⁷がアミノを表す場合には、ＸはＯを表してもよ
く、Ｙは、ＯまたはＳを表すが、ただし、Ｒ¹がＣ_1-6
アルキルを表し、かつ、Ｒ⁵が水素を表す場合には、Ｒ
⁴はニトロまたはＮＨ₂を表すことはない）
【請求項８】Ｒ¹がＣ_1-3アルキル基を表す、請求項７
に記載の化合物。
【請求項９】Ｒ³がＣ_2-3アルキル基を表す、請求項７
または８に記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ⁴が窒素原子を介して残りの分子のベ
ンゼン環と結合している基である、請求項７〜９いずれ
か一項に記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ⁴がＮＨＣＯＲ¹¹（基中、Ｒ¹¹はメチ
ル、ｐ−フルオロフェニル、２−チエニルまたはトリフ
ルオロメチル）、ＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ＮＨＣＯ
₂ＣＨ₃、ＮＨＣＯ₂Ｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＥｔまたはＮ
ＨＣＳＮＨＥｔを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ⁴がメチルまたはアリールで置換され
ているチエニル環、チアゾリル環または１，２，４−ト
リアゾリル環である、請求項７〜９のいずれか一項に記
載の化合物。
【請求項１３】下記式（Ｉａ）の化合物ならびに生理学
的に許容されるそれらの塩、および溶媒和物（例えば水
和物）。【化３】（上記式中、Ｒ¹はＣ_1-3アルキルを表し、Ｒ⁴はＮＨ
ＣＯＲ¹¹（Ｒ¹¹はメチル、ｐ−フルオロフェニル、２−
チエニルまたはトリフルオロメチル）、ＮＨＳＯ₂ＣＨ
₃、ＮＨＣＯ₂ＣＨ₃、ＮＨＣＯ₂Ｅｔ、ＮＨＣＯＮＨ
Ｅｔ、ＮＨＣＳＮＨＥｔ、あるいはメチルまたはアリー
ルで置換されているチエニル環、チアゾリル環または
１，２，４−トリアゾリル環を表す）
【請求項１４】１，３−ジメチル−６−（２−プロポキ
シ−５−アセトアミドフェニル）−１，５−ジヒドロピ
ラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン、１−エチ
ル−３−メチル−６−〔２−プロポキシ−５−（４−メ
チル−２−チアゾリル）フェニル〕−１，５−ジヒドロ
ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン、１−エ
チル−３−メチル−６−〔２−プロポキシ−５−（２−
メチル−４−チアゾリル）フェニル〕−１，５−ジヒド
ロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン、１−
エチル−３−メチル−６−〔２−プロポキシ−５−（２
−（３−ピリジル）−４−チアゾリル）フェニル〕−
１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−
４−オン、１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−
５−（２−メチル−４−チアゾリル）フェニル〕−１，
５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−
オン、１，３−ジメチル−６−〔２−プロポキシ−５−
（３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−５−イ
ル）フェニル〕−１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４−オン、１，３−ジメチル−６−
（２−プロポキシ−５−メタンスルホンアミドフェニ
ル）−１，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミ
ジン−４−オン、ならびに生理学的に許容されるそれら
の塩、および溶媒和物（例えば水和物）。
【請求項１５】式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、
および溶媒和物（例えば水和物）。（式（Ｉ）中、Ｒ¹
は、Ｃ_1-6アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル
またはベンジルを表し、Ｒ²は、メチルを表し、Ｒ
³は、Ｃ_2-4アルキルを表し、Ｒ⁴は、ニトロ、シア
ノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁸
Ｒ₉、（ＣＨ₂) _mＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｙ）Ｒ¹¹、またはＣ
_1-4アルキル基またはアリール基で置換されていてもよ
いチアゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルを表し、
Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁶は、水
素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁷は、水素、アミ
ノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはア
リールＣ_1-4アルキルを表し、Ｒ⁸は、水素またはＣ
_1-6アルキルを表し、Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、
ＳＯ₂Ｒ¹²、ＣＯ₂Ｒ¹²、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ¹²または
Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴を表し、Ｒ¹⁰は、水素または
Ｃ_1-6アルキルを表し、Ｒ¹¹は、一個以上のハロゲン原
子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを表すか、ま
たはアリール、アリールＣ_1-4アルキル、チエニル、Ｎ
Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶またはＣＨ₂ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸を表すか、またはＲ¹⁰
およびＲ¹¹が一緒になって−Ａ（ＣＨ₂）_n−を表し、
Ｒ¹²は、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ
_1-4アルキルを表し、Ｒ¹³は、水素またはＣ_1-6アルキ
ルを表し、Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールま
たはアリールＣ_1-4アルキルを表すか、またはＲ¹³およ
びＲ¹⁴がそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、モルホリン環、ピペラジン環またはＮ−Ｃ_1-4アル
キルピペラジン環を形成し、Ｒ¹⁵は、水素またはＣ_1-6
アルキルを表すか、またはＲ¹⁰およびＲ¹⁵が一緒になっ
て−Ａ（ＣＨ₂）_n−を表し、Ｒ¹⁶は、水素、Ｃ_1-6ア
ルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ＣＯ₂Ｒ
¹²またはＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹²を表すか、またはＲ¹⁵および
Ｒ¹⁶それらが結合している窒素原子と一緒になって、モ
ルホリン環、ピペラジン環またはＮ−Ｃ_1-4アルキルピ
ペラジン環を形成し、Ｒ¹⁷は、水素またはＣ_1-6アルキ
ルを表し、Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール、
アリールＣ_1-4アルキルまたはＣＯＲ¹²を表すか、また
はＲ¹⁷およびＲ¹⁸がそれらが結合している窒素原子と一
緒になって、モルホリン環、ピペラジン環またはＮ−Ｃ
_1-4アルキルピペラジン環を形成し、Ａは、ＣＨ₂また
はＣ＝Ｏを表し、ｍは、０または１を表し、ｎは、１、
２または３を表し、Ｘは、ＳまたはＮＨを表すか、ある
いはＲ⁷がアミノを表す場合には、ＸはＯを表してもよ
く、Ｙは、ＯまたはＳを表すが、ただし、Ｒ¹がＣ_1-6
アルキルを表し、かつ、Ｒ⁵が水素を表す場合には、Ｒ
⁴はニトロまたはＮＨ²を表すことはない）
【請求項１６】請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、ま
たはその塩もしくは溶媒和物の製造法であって、（Ａ）Ｒ⁴がニトロまたはＣ_1-6アルコキシを表す化合
物を得るために、下記式（ＩＩ）の化合物：【化４】（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は請求項１で
定義したものと同義であり、Ｒ⁴はニトロまたはＣ_1-6
アルコキシであり、ＲはＣＮまたはＣＯＮＨ₂である）
を環化し、（Ｂ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に転換
し、または（Ｃ）Ｒ⁴が反応性のある原子または基である式（Ｉ）
の化合物を反応させて所望のＲ⁴基を導入し、所望または適当ならば任意の工程として、方法（Ａ）、
（Ｂ）または（Ｃ）の後に塩の形成、または一つの塩か
ら他の塩への転換をおこなう、製造法。