JPH0762017B2 - 多環式キノリン、ナフチリジンおよびピラジノピリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアレルギー性疾患、炎症、消化性潰瘍、高血圧
症、高増殖性皮膚病の治療に有用であり、且つ免疫応答
を抑えるのに効果的な新規多環式化合物に関する。

本明細書はその化合物の面において次の構造式I: で表される化合物またはその薬学的に受容される塩もし
くは溶媒和物を開示する。

上記式Ｉにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； ＷはII〜VIIの基であり； ＴおよびＶは同一であるかまたは相異なり、それぞれ
Ｈ、OH、アルキル、アルコキシ、フエニルまたは置換フ
エニルであり； さらにＴはＦ、ClまたはBrであつてもよく； ＸおよびＭは同一であるかまたは相異なり、それらに結
合している点線−−−が二重結合を表さない場合は、そ
れぞれ独立して-CH(R^a)-または−NA−であり；それらに
結合している点線−−−が二重結合を表す場合は、Ｘお
よびＭはそれぞれ独立して＝CH−または＝Ｎ−であり；
あるいはＭがＮであり且つ環ｔ中の点線−−−が共に二
重結合を表す場合に、ＸおよびＴはそれらの間の環ｔの
炭素原子と一緒になつて次の基： （ここでＸは炭素原子であり、Q_0-3は下記定義通りのゼ
ロ、1,2または３個のＱ置換基である）を表すこともで
き； Ａはそれぞれ独立してＨ、アルキル、CH₂CH₂OH、COR^b、
COOR^e、SO₂R^bまたは(CH₂)_sR^cから選択され； ＺはＯ、Ｓ、N-R^eまたはN(ORⁱ)であり； Ｂはアルキル、アルケニル（但しｋはゼロでない）、NH
₂、COOR^e、O(CO)R^e、またはフエニル、ナフチル、イン
デニル、インダニル、フエナントリジニル、ピリジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4
−トリアジニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニ
ル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リルまたはチアゾリルから選択されるアリール基であ
り、これらのアリール基は３個までの次の置換基Q:ハロ
ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、CH₂OH、トリフ
ルオロメチル、シアノ、N(R^f)₂、シクロアルキル、アル
コキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、S(O)_rR
^e、NHSO₂R^e、NHSO₂CF₃、NHCOCF₃、SO₂NH₂、SO₂NHR^e、SO
₂N(R^e)₂、COR^h、O-D-COR^hまたはNHCOR^dで置換されてい
てもよく； R^aはＨ、OH、アルキル、フエニル、置換フエニル、フエ
ニルアルキルまたは置換フエニルアルキルであり； R^bはＨ、アルキル、フエニル、置換フエニルまたはN
(R^e)₂であり； R^cはカルボキシルまたはN(Rⁱ)₂であり； R^dはＨ、アルキル、アルコキシ、COR^jまたはNHR^kであ
り； R^eはそれぞれ独立してアルキル、フエニル、置換フエニ
ル、ベンジルまたは置換ベンジルを表し； R^fはそれぞれ独立してＨまたはアルキルであり； R^hはOH、NH₂またはOR^eであり； Rⁱはそれぞれ独立してＨまたはアルキルであり； R^jはOHまたはアルコキシであり； R^kはＨまたはアルキルであり； Ｄはアルキレンであり； ｋは0,1または２であり； ｒは0,1または２であり；そして ｓは1,2,3,4または５である。

上記式IIにおいて、 点線‐‐‐‐‐‐は任意の二重結合を表し； ＹおよびＹ′は共にＨであるか、あるいは点線‐‐‐‐
‐‐が二重結合を表す場合は、ＹおよびＹ′はそれらが
結合している炭素原子と一緒になつてフエニル環（ヒド
ロキシ、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンから独立
して選択される３個までの置換基で置換されていてもよ
い）を形成してもよく；そして ｍおよびｎは同一であるかまたは相異なり、0,1,2,3ま
たは４である（但し、ｍとｎとの合計は1,2,3または４
である）。

上記式IIIにおいて、 点線‐‐‐‐‐‐は１つの任意の二重結合を示すか、ま
たは２つの任意の非累積二重結合（non−cumulated dou
ble bond）を示し； ａ、ｂおよびｃのうち１つはＮ（それに結合している点
線‐‐‐が二重結合を示す場合）、N⁺O^-（それに結合し
ている点線が二重結合を示す場合）、Ｏ、S(O)_r、N-R^m
またはN-CO-Rⁿであるか、またはｄはＮ（それに結合し
ている点線‐‐‐‐‐‐が二重結合を示す場合）、-NR^m
またはN-CO-Rⁿであり、そして他の３つは同一であるか
または相異なりそれぞれCH₂またはCH（それに結合して
いる点線‐‐‐‐‐‐が二重結合を示す場合）を表し； ｒは上記定義通りであり； R^mはＨ、アルキル、アシル、ベンジルまたは置換ベンジ
ルであり；そして Rⁿはフエニル、置換フエニル、アルコキシ、フエノキ
シ、置換フエノキシ、フエニルアルコキシまたは置換フ
エニルアルコキシである。

上記式IVにおいて、 R¹およびR²は同一であるか相異なり、それぞれＨ（但し
両方がＨであることはない）、アルキル、フエニル、置
換フエニル、ヒドロキシ、COOR^e、O(CO)R^e、シアノ、カ
ルボキシル、CONH₂、CON(R^e)₂、CONHR^eまたはOR^eから選
択されるか、またはR¹およびR²は環 の同一炭素原子に結合し、一緒になつてカルボニル酸素
原子または、 から選択されるそのケタールを表し、あるいはR¹および
R²は環 の２個の隣接炭素原子と一緒になつてエポキシド、アジ
リジン、フラン、チオフエン、ピロール、Ｎ−アルキル
ピロール、イソピロール、３−イソピロール、ピロリジ
ン、トリアゾール、トリアゾリジン、イソキサゾール、
イソチアゾール、イソキサゾリジン、イソキサゾリン、
ピラゾール、Ｎ−アルキルピラゾール、ピラゾリンまた
はピラゾリジン環を表し； R^wおよびR^yは同一であるかまたは相異なりそれぞれアル
キルであり；そして R^eは上記定義通りである。

上記式Ｖにおいて、 R³、R⁴、R⁵およびR⁶は同一であるかまたは相異なり、水
素原子またはアルキルであり；そして ｑは１または２である。

上記式VIにおいて、 点線は下記定義通りのｅとｆの間またはｆとｇの間の任
意の二重結合を示し； ｅ、ｆおよびｇは次のように定義される： （ｉ）ｅはＯ、S(O)_r、N-R^mまたはN-CORⁿであり、ｆお
よびｇは両方ともCR_p（ｆとｇの間の点線が二重結合を
示す場合）またはCHR^pである；または （ii）ｆはＯ、S(O)_r、N-R^mまたはN-CORⁿであり、ｅお
よびｇは両方ともCHR^pである；または （iii）ｇはＮ（ｆとｇの間の点線が二重結合を示す場
合）であり、ｆはCR^pであり、そしてｅはCHR^pである；
または （iv）ｇはN-R^mまたはN-CORⁿであり、ｅおよびｆは両方
ともCR^p（ｅとｆの間の点線が二重結合を示す場合）で
あるか、あるいは両方ともCHR^pである； R^pはそれぞれ独立してＨ、アルキル、アシルまたはCOOR
^fから選択され；そして R^f、R^m、Rⁿおよびｒは上記定義通りである。

上記式VIIにおいて、 ＪおよびＬのうち一方はCHR^qであつて他方はCR^rR^sであ
り、あるいはＪとＬの間の点線‐‐‐‐‐‐が二重結合
を示す場合は、ＪおよびＬのうち一方はCR^qであつて他
方はCR^rであり； R^qはＨ、COOR^tまたはアルキルであり； R^rおよびR^sは同一であるかまたは相異なり、それぞれ
Ｈ、アルキル、アシル、-COOR^e、O(CO)R^e、−CN、フエ
ニルスルホニル、置換フエニルスルホニル、アルキルス
ルホニル、ニトロから選択され；あるいはR^qおよびR^rは
それらが結合している炭素原子と一緒になつて任意に１
つの炭素−炭素二重結合を含む５〜８個の炭素原子を有
する炭素環を表すか、または から選択される複素環を表し； R^eは上記定義通りであり；そして R^tはＨ、アルキル、フエニル、置換フエニル、ベンジル
または置換ベンジルである。

式Ｉにおいて、ｋは好ましくはゼロであり、環ｔ中の点
線は好ましくは二重結合を示し、そしてＭは好ましくは
Ｎである。ＴおよびＶは好ましくはＨであり、Ｚは好ま
しくはＯであり、そしてＸは好ましくはCHである。式Ｉ
中のＢは好ましくはフエニルまたは３個までの上記置換
基Ｑで置換されたフエニルである。置換基Ｑは好ましく
は２位、３位または４位;2位と３位;2位と４位;2位と５
位;3位と４位；または３位と５位に存在する。

式IIの好適な種類は構造式IIa: （式中Ｂ、ｍおよびｎは上記定義通りである）で表され
る。

式IIの第２番目の公的な種類は構造式IIb: （式中Q_0-3は３個までの上記定義通りの置換基Ｑを表
す）で表される。Ｑは好ましくは３−Cl、3-CH₃Sまたは
3-NO₂置換基である。

式IIの第３番目の好適な種類は構造式IIc: （式中Q_0-3は３個までの上記置換基Ｑを表す）を有す
る。Ｑは好ましくは存在しないか、あるいは3-CF₃、3-S
-CH₃、4-CH₃または3-NO₂フエニル置換基である。

式IIIにおいて、ａ、ｃおよびｄは好ましくはCH₂であ
り、点線は好ましくは二重結合でなく、そしてｂは好ま
しくはＯ、S(O)_r、N-R^m、またはN-CORⁿ（ここでｒ、R^m
およびRⁿは上記定義通りである）である。より好ましく
はｂがN-R^mであつて、R^mはアシル（例えばアセチル）で
ある。

式IIIの好適な種類は構造式IIIa: （式中点線は任意の二重結合を示し、Q_0-3は３個までの
上記置換基Ｑを表し、ＥはＥに結合した点線が二重結合
を示すときN⁺O^-であり、Ｅに結合した点線で示される二
重結合が存在しないときＥはN-R^mまたはN-CO-Rⁿであ
り、R^mおよびRⁿは上記定義通りである）で表される。

式IVで表される環Ｗをもつ化合物の好適な種類は式IVa: （式中ＢおよびR¹は上記定義通りである）で表される。
上記式IVaにおいて、R¹は好ましくはCOOR^e（ここでR^eは
上記定義通りであり、好ましくはC₂H₅である）であり、
Ｂは好ましくは３−クロルフエニルである。または式IV
a中のR¹は好ましくはCH₃であり、Ｂは好ましくは３−ク
ロルフエニル、３−メトキシフエニル、３−メチルチオ
フエニルまたは３−ニトロフエニル基である。

式VIにおいて、ｅおよびｆは好ましくはCH₂であり、点
線は二重結合を示さず、そしてｇは上記定義通りであ
る。ｇは好ましくはN-R^mであり、より好ましくはN-CH₃
であり、Ｂは好ましくはフエニルまたは３−トリフルオ
ロメチルフエニルのような置換フエニルである。

式VIIにおいて、点線は好ましくは二重結合を示さず、
ＪおよびＬは一緒になつて好ましくは次式： （式中R^tはフエニルである）の複素環を表す。また点線
は好ましくは二重結合を示さず、ＪおよびＬは両方とも
好ましくはCHCOOCH₃である。

本発明化合物の範囲は以下の通りである。

上記式Ｉにおいて、 ＺがＯであり、 ＴがＨであり、 Ｗは であり； ＶはＨまたはC_1-4アルキルを表し； Ｘは、Ｘに結合している点線（−−−）が二重結合を表
さない場合は-CH₂-であり、Ｘに結合している点線（−
−−）が二重結合を表す場合は＝CH−または＝Ｎ−であ
り； Ｍは、Ｍに結合している点線（−−−）が二重結合を表
さない場合は−NH−であり、Ｍに結合している点線（−
−−）が二重結合を表す場合は＝Ｎ−であり； Ｂは、NH₂、COO-C_1-4アルキル、ピリジニルまたは、１
または２個の置換基Ｑで置換されていてもよいフェニル
基であり、 置換基Ｑは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、
ニトロ、C_1-4アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、
N(R^f)₂、C_1-4アルコキシ、S(O)_r−C_1-4アルキル、SO₂NH
₂またはCOR^hであり； R^fはＨまたはC_1-4アルキルであり； R^hはOHまたはO-C_1-4であり； ｋは０または１であり； ｒは０、１または２である； 上記式IIにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； ＹおよびＹ′は両方ともＨであるか、あるいは点線（−
−−）が二重結合を表す場合は、ＹおよびＹ′はそれら
が結合している炭素原子と一緒になってヒドロキシまた
はC_1-4アルコキシで置換されいてもよい融合ベンゼン環
を形成することができ； ｍおよびｎは同一かまたは異なって、０、１、２、３ま
たは４であり、但しｍとｎの合計は１、２、３または４
である； 上記式IIIにおいて、 点線（−−−）は１個の任意の二重結合を表すか、また
は２個の任意の非累積二重結合を表し； a,bおよびｃのうち１つは＝Ｎ−（但しそれに結合して
いる点線は二重結合を表す）、N⁺O^-（但しそれに結合し
ている点線は二重結合を表す）、Ｏ、S(O)_rまたはN-R^m
であるか、またはｄが-NR^mであり、そして他の３つは同
一であるかまたは相異なりそれぞれ-CH₂-または＝CH−
（但しそれに結合している点線は二重結合を表す）であ
り； ｒは上記定義通りであり； R^mはＨ、C_1-4アルカノイルまたはベンジルであり；そし
て、 上記式IVにおいて、 R¹およびR²は相異なり、それぞれＨ、C_1-4アルキル、フ
ェニル、ヒドロキシまたはCOOR^f、またはR¹およびR²は
環 の同一炭素原子に結合し、一緒になって酸素原子または を表し、 R^fは上記定義通りである； 上記式VIにおいて、 点線（−−−）は下記定義通りのｅとｆの間またはｆと
ｇの間の任意の二重結合を表し； ｅ、ｆおよびｇは次のように定義され； （ｉ）ｅはS(O)_r、N-R^mまたはN-CORⁿであり、ｆおよび
ｇは両方ともCR^p（但しｆとｇの間の点線は二重結合を
表す）またはCHR^pである；または （ii）ｆはS(O)_rまたはN-R^mであり、ｅおよびｇは両方
ともCHR^pである；または （iii）ｇはＮ（但しｆとｇの間の点線は二重結合を表
す）であり、ｆはCR^pであり、そしてｅはCHR^pである；
または （iv）ｇはN-R^mであり、ｅおよびｆは両方ともCR^p（但
しｅとｆの間の点線は二重結合を表す）または両方とも
CHR^pである； RⁿはC_1-4アルコキシであり； R^pはＨまたはCOOR^fであり；そして R^f、R^mおよびｒは上記定義通りである； 上記式VIIにおいて、 ＪおよびＬはCH-COOR^tであり、あるいはＪとＬは一緒に
なって であり； R^tはフェニルであり； 但し、Ｍが＝CH−であるとき、Ｘは＝CH−であり、Ｗは
式IIであり;Xが＝Ｎ−であるとき、Ｍは＝Ｎ−であり、
Ｗは式IIである 好適な本発明化合物には またはその薬学的に受容される塩が含まれる。化合物Ａ
はアレルギー反応の治療に特に有用であり、化合物Ｂ、
ＣおよびＤは炎症の治療に特に有用である。

本明細書で用いる以下の用語は次の範囲を含む： ハロはフルオル、クロル、ブロムおよびヨードを表し； アルキル（（アルコキシ、フエニルアルキル、フエニル
アルコキシおよびアルキルスルホニルのアルキル部分を
含む）およびアルキレンは直鎖状および分枝鎖状の炭素
鎖を表わし、１〜６個の炭素原子を含み； アルケニルおよびアルケニルオキシは少なくとも１つの
炭素−炭素二重結合を有し且つ２〜６個の炭素原子を含
む直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖を表し、但しアルケニ
ルオキシの酸素原子はそのオレフイン性炭素原子に結合
しておらず； アルキニルオキシは少なくとも１つの炭素−炭素三重結
合を有し且つ３〜６個の炭素原子を含む直鎖状および分
枝鎖状の炭素鎖を表し、但し酸素原子はそのアセチレン
性炭素原子に結合しておらず； シクロアルキルは５〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環
を表し； 置換フエニル、置換フエニルアルキル、置換フエノキ
シ、置換フエニルアルコキシおよび置換ベンジルはその
フエニル環が３個までの上記置換基Ｑ（２個または３個
の置換基Ｑが存在するとき、それらは同一であつても異
なつていてもよい）で置換されたフエニル、フエニルア
ルキル、フエノキシ、フエニルアルコキシおよびベンジ
ル基を表し；そして アシルはアルキル−CO−基（アルキルは上記定義通りで
ある）を表す。

本発明はさらに本発明化学物を薬学的に受容される担体
と共に含有してなる医薬組成物を包含する。

式Ｉにおいて基Ｂは種々の芳香環および複素環であり得
る。これらの環はこのようなＢ芳香環または複素芳香環
の置換可能な原子によつて基-(CH₂)_k-（またはｋがゼロ
である場合は構造式Ｉの中央環のＮ原子）に結合され
る。適当なアリール複素環式基Ｂの例には２−、３−ま
たは４−ピリジニル;2−または３−フラニル;2−または
３−チエニル;2−、４−または５−チアゾリル;2−、４
−または５−イミダゾリル;2−、４−、５−または６−
ピリミジニル;2−または３−ピラジニル;3−または４−
ピリダジニル;3−、５−または６−〔1,2,4−トリアジ
ニル〕;2−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ
フラニル;2−、３−、４−、５−、６−または７−イン
ドリル；もしくは３−、４−または５−ピラゾリルが含
まれる。

また、式IVにおいてR¹およびR²が一緒になつて複素環系
を表す場合はその環のヘテロ原子のすべての可能な配向
を包含する。例えば、R¹およびR²はそれらが結合してい
る環 の隣接炭素原子と一緒になつて、フラニル環のすべての
可能な位置にその酸素原子をもつフラニル環を形成しう
る。

上記のように、式Ｉの化合物は利用可能な置換位置に依
り芳香属“B"基上に３個までの置換基Ｑを含むことがで
きる。２個以上のＱ置換基が存在する化合物では、それ
らは同一であつても、または異なつていてもよい。従つ
て、異なるＱ置換基の組合せをもつ化合物は式Ｉの範囲
内に含まれる。適当なＱ置換基の例はヒドロキシ、メチ
ル、クロル、ブロム、ニトロ、シクロヘキシル、アリル
オキシ、２−プロピニルオキシ、メチルチオ、メチルス
ルホニル、カルボキシ、アセトキシメトキシ、アセチル
アミノ、メチルスルホニルアミノなどである。

２個の置換基が同一の基に存在する場合〔例えばSO₂N(R
^e)₂のR^eまたはN(R^f)₂のR^f〕、この種の置換基は同一で
も異なつていてもよい。特定の置換基（例えばR^e）が式
Ｉの化合物の２以上の位置に存在する場合も同じことが
言える。例えば、式ＩにおいてＺがNR^eであり、環Ｗが
式IIであり、そしてR¹がCOOR^eを表す場合、これらのR^e
基は同一でも異なつていてもよい。

本発明のある種の化合物は異性体の形で存在しうる。本
発明は純粋な形およびラセミ混合物を含めた混合物の形
のすべての異性体を包含する。

式Ｉの本発明化合物は非溶媒和物および溶媒和物（例え
ば半水和物のような水和物を含む）の形で存在しうる。
一般に、水やエタノールなどの薬学的に受容される溶媒
との溶媒和物は本発明の目的にとつて非溶媒和物と同等
である。

本発明のある種の化合物（例えばカルボキシ基またはフ
エノール性ヒドロキシル基をもつ化合物）は酸性の性質
を有するだろう。これらの化合物は薬学的に受容される
塩を形成しうる。このような塩の例はナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および
銀塩である。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒド
ロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンのような
薬学的に受容されるアミンにより形成された塩も包含さ
れる。

本発明のある種の化合物はまた薬学的に受容される酸付
加塩および第四アンモニウム塩を形成する。例えば、ピ
リドーまたはピラジノー窒素原子は強酸との塩を形成
し、一方アミノ基のような塩基性Ｑ置換基をもつ化合物
は弱酸との塩を形成する。塩形成に適する酸の例は塩
酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サ
リチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビ
ン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当分野でよ
く知られた他の鉱酸ならびにカルボン酸である。塩は遊
離塩基を十分量の所望酸と接触させることにより慣用方
法で製造することができる。その遊離塩基は塩を適当な
塩基（例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモ
ニアおよび重炭酸ナトリウム）の希薄水溶液で処理する
ことにより得られる。第四アンモニウム塩は式Ｉの第三
アミノ基を四級化化合物（例えばヨウ化アルキル）と反
応させることにより慣用方法で製造される。遊離塩基形
はそれらのそれぞれの塩形とある種の物理的性状（例え
ば極性溶媒に対する溶解性）をやや異にするが、その他
の点で塩形はそれらのそれぞれの遊離塩基形と本発明の
目的において同等である。

先に定義したような芳香族環窒素原子をもつ本発明化合
物はまた芳香族環窒素原子の位置で四級塩を形成しう
る。

この種のすべての酸塩、塩基塩および四級塩は本発明の
範囲内の薬学的に受容される塩であると考えられ、そし
てすべての酸塩および塩基塩は対応化合物の遊離塩基形
と本発明の目的において同等であると見なされる。

次の方法Ａ〜Ｄは種々の式Ｉの化合物を製造するために
用いられる。方法Ａ〜Ｃは環Ｗが式II、III、IV、Ｖお
よびVIに相当し、ＺがＯであり、そして環ｔ中の点線が
二重結合を表す式Ｉの化合物を製造する。

A.式Ｘの化合物： を式XIの化合物： （上記各式中、Ｍ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、ｋおよびＢは先に定義
した通りであり、環Ｗは式II〜VIに相当し、そしてL¹は
離脱基である）と反応させて式Ｉの化合物、式Iaの化合
物： または式Ｉおよび式Iaの化合物の混合物を製造し、そし
て式Iaの化合物のみが生成する場合は、続いて式Iaの化
合物を強酸で処理して式Ｉの化合物へ転化し；あるいは
式Ｉおよび式Iaの化合物の混合物が生成する場合は、任
意にその混合物を強酸で処理して式Iaの化合物を式Ｉの
化合物へ転化する。

構造式ＸおよびXIで表される出発物質は当分野で知られ
ている。L¹は例えばフエノキシ、アルコキシ、フエニル
アルコキシ基などであり得る。L¹の位置に−OHを有する
式Ｘの化合物は、標準方法によりL¹がフエノキシ、アル
コキシまたはフエニルアルコキシである化合物に転化で
きる。ＸおよびＭがＮである式Ｘの化合物、すなわち２
−置換アミノ−３−ピラジンカルボン酸エステルは既知
方法により製造される。例えば、２−フエニルアミノ−
３−ピラジンカルボン酸はC.A.,75,20154e（1971）によ
り知られている。

ケトンXIは標準方法またはその自明な変法により製造し
うる。シクロペンタノンやシクロヘキサノンのような若
干の式XIのケトン類は市販されている。

式Ｘおよび式XIの化合物の反応は、ＸおよびXIを非反応
性溶剤中塩基性試薬の存在下で、好ましくは昇温下に、
反応が実質的に完了するまで十分な時間接触させること
により行われる。反応の進行は所望により薄層クロマト
グラフイーで監視する。この反応にとつて適当な非反応
性溶剤はテトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスル
ホキシド、N,N−ジメチルホルムアミドなどである。適
当な塩基性試薬はリチウムビストリメチルシリルアミ
ド、ナトリウムアミドなどである。その他の適当な塩基
性試薬および溶剤は当分野で習熟した者にとつて自明で
あるだろう。

ＸおよびXIの反応は式Ｉの化合物、式Iaの化合物、また
は式Ｉおよび式Iaの化合物の混合物をもたらすだろう。
式Iaの化合物のみが生成する場合、それは沸騰トルエン
中ｐ−トルエンスルホン酸のような強酸で処理すること
により式Ｉの化合物へ転化し得る。硫酸、水性臭化水素
酸などのような他の強酸も使用できる。

B.式XIIの化合物： を式XIIIの化合物： （上記各式中、Ｍ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、ｋおよびＢは先に定義
した通りであり、環Ｗは式II〜VIに相当し、L²は離脱基
であり、そしてL³は式XIIIにおいて活性化基としても作
用する離脱基である）と反応させて式Ｉの化合物、式Ib
の化合物： または式Ｉおよび式Ibの化合物の混合物を製造し、式Ib
の化合物のみが生成する場合は、続いて式Ibの化合物を
強酸で処理して式Ｉの化合物へ転化し、あるいは式Ｉお
よび式Ibの化合物の混合物が生成する場合は、任意にそ
の混合物を強酸で処理して式Ｉの化合物へ転化する。

式XIIの化合物は知られているか、または既知方法で製
造しうる。離脱基L²の選択は限定的でない。L²は例えば
Cl、Brまたは-OSO₂R（ここでＲはフエニル、アルキル、
-CF₃などである）であり得る。例えば式XIIaの既知化合
物： に例えばSOCl₂、POCl₃またはPCl₅と反応させることによ
り式XIIbの化合物： に転化される。式XIIbの化合物は適当な第一アミンと反
応させ、次いでエステル基を例えば塩基で加水分解し、
その後得られた化合物を例えば塩化チオニルと反応させ
て酸塩化物を製造することができる。次の反応式はこの
方法を例示するものである。

L³は離脱基、好ましくは式 の第三アミノ離脱基であり、ここでR^uおよびR^vはアルキ
ル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルである
か、またはR^uおよびR^vはそれらが結合している窒素原子
と一諸になつて５〜８員の飽和環（例えばピロリジン、
ピペリジンまたはモルホリン）を形成しうる。多くの式
XIIIのエナミン化合物は知られている。その他のものは
例えばJ.Am.Chem.Soc.76,2029（1954）に記載の既知方
法により製造し得る。L³はまた例えばSCH₃（例えばエナ
ミン、１−メチル−２−メチルメルカプト−２−ピロリ
ンからのSCH₃）であつてもよい。

式XIIおよび式XIIIの化合物の反応は例えばジクロルメ
タン、ベンゼン、トルエンなどの溶剤中−10℃から溶剤
の沸点までの温度で行われる。この反応は少なくとも２
モルの第三アミン塩基の存在下で進行し、そのうちの１
モルは式XIIIの化合物でなければならない。追加の塩基
は化合物XIIIであるかまたは化合物XIII以外の化合物、
例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
のような異なる塩基であつてもよい。

XIIおよびXIIIの反応は式Ｉの化合物、式Ibの化合物、
または式Ｉおよび式Ibの化合物の混合物をもたらす。式
Ibの化合物のみが生成する場合は、それを沸騰トルエン
中のｐ−トルエンスルホン酸のような強酸で処理するこ
とにより式Ｉの化合物に転化する。硫酸や水性臭化水素
酸のような他の強酸も使用できる。

C.式XIVの化合物： を式XVの化合物： （上記各式中、Ｍ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、ｋおよびＢは先に定義
した通りであり、環Ｗは式II〜VIに相当し、L⁴は離脱基
であり、そしてL⁵は離脱基である）と反応させて式Ｉの
化合物、式Icの化合物： またはＩと式Icの化合物の混合物を製造し、そして式Ic
の化合物のみが生成する場合は、続いて式Icの化合物を
非求核性の強酸で処理して式Ｉの化合物へ転化し、ある
いは式Ｉと式Icの化合物の混合物が生成する場合は、任
意にその混合物を非求核性強酸で処理して式Icの化合物
を式Ｉの化合物へ転化する。

式XIVの化合物は次の反応により製造される。

式XIVaにおいて、L⁶およびL⁴はCl、Br、アルコキシカル
ボニルオキシ、フエノキシ、ベンジルオキシ、トリオル
オロメトキシのような離脱基である。

式XIVbにおいてL⁵は式XIIIのL³と同じである。化合物XI
VaおよびXIVbの反応は例えばCH₂Cl₂、CHCl₂、CCl₄、ベ
ンゼン、トルエンのような溶剤中−10℃〜約25℃（好ま
しくは約０℃）で行われる。この反応は上記の方法Ｂの
ように少なくとも２モルの塩基を必要とし、そのうちの
１モルは式XIVbの化合物でなければならない。

式XVの第一アミンは公知であり、市販されているかまた
は慣用手段で製造しうる。

化合物XIVおよびXVの反応はベンゼン、トルエン、キシ
レンのような溶剤中その溶剤の沸点までの昇温下で行わ
れる。また、こ反応は溶剤中１当量の非求核性強酸（好
ましくは無水酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸など）を用いて行うこともで
きる。

化合物XIVおよびXVの反応は式Ｉの化合物、式Icの化合
物、または式Ｉと式Icの化合物の混合物をもたらす。式
Icの化合物のみが生成する場合は、それを非求核性強酸
（好ましくは無水酸）で処理して式Ｉの化合物へ転化す
る。このための好適な酸はｐ−トルエンスルホン酸およ
びトリフルオロメタンスルホン酸である。もちろん他の
酸も使用できる。この反応はベンゼン、トルエン、CH₂C
l₂のような溶剤中で昇温下（好ましくは溶剤の沸点）に
行われる。もちろん、化合物XIVおよびXVの反応を酸の
存在下で行う場合には、この工程を省略しうる。

D.式ＩにおいてＺがＯであり、環ｔ中の点線が二重結合
を表し、Ｗが （式中Ｊ、Ｌおよび点線は先に定義した通りである）で
ある化合物を製造するためには、式XXIの化合物： （式中、Ｍ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、ｋおよびＢは先に定義した通
りである）を式XXIIaまたは式XXIIbの化合物： と反応させて、Ｗが式VIIに相当し且つ式VII中の点線が
単結合を示す式Ｉの化合物を形成するか、あるいは式XX
IIcの化合物： Ｊ≡Ｌ XXIIc と反応させて、Ｗが式VIIに相当し且つ式VII中の点線が
二重結合を示す式Ｉの化合物を形成する。式XXIIbにお
いてL⁷およびL⁸は離脱基、例えばハロゲン、好ましくは
ブロムである。

式XXIIa、式XXIIbおよびXXIIcの化合物は公知である
か、または慣用方法で製造しうる。式XXIの化合物の製
法は後述する。

化合物XXIとXXIIa、XXIIbまたはXXIIcとの反応は酢酸エ
チル、ベンゼン、CHCl₃のような溶剤中昇温（好ましく
は溶剤の沸点）で行われる。式XXIIbの化合物を使用す
る場合は、反応をピリジンのような塩基の存在下で行う
べきである。

上記方法、特に方法Ａ、ＢおよびＣにおいて、次の表の
１欄に示した基を保護することが望ましく、また往々に
して保護する必要がある。通常の保護基が使用できる。
好適な保護基を表の２欄に示す。

もちろん、当分野でよく知られた他の保護基も使用でき
る。反応後、保護基は公知の標準方法により除去され
る。

方法Ａ、Ｂ、ＣまたはＤによつて製造された式Ｉの化合
物は標準方法によりその他の式Ｉの化合物または溶媒和
物もしくは薬学的に受容される塩に転化しうる。この種
の転化反応の例を以下に示す。

式ＩにおいてＺがＯであり、環ｔ中の点線が二重結合を
表し、 Ｗが （ここでR¹およびR²は環の２個の隣接炭素原子と一緒に
なつてアジリジン環を形成する）である化合物を製造す
るために、式XVIの化合物： （式中Ｍ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、ｋおよびＢは先に定義した通り
であり、W¹は であり、L⁹はアルキルまたはアルコキシである） をアルカリ金属水酸化物と反応させて、式XVIIの化合
物： （式中W²は である） を形成する。この反応は例えばエタノール−水のような
溶剤中で行われる。

式XVIの化合物は次の反応式に従つて製造される。

最後の工程で使用し得る他の適当な塩基はNaHおよびリ
チウムジイソプロピルアミドである。この反応はテトラ
ヒドロフランやベンゼンのような非求核性中性溶剤中で
行われる。式XVIIの化合物の混合物が生成するので、所
望により標準方法を用いて純粋な化合物を単離する。

W²が である式XVIIの化合物を作るために、式XVIIaのヒドロ
キシル基の位置は出発化合物がXVIIe: を有するように標準方法により転移しうる。その後、上
記の反応式に従う。

式ＩにおいてＺがＯであり、環ｔ中の点線が二重結合を
表し、Ｗが （ここでR¹およびR²は環上の２個の隣接炭素原子と一緒
になつてエポキシド環を形成する）である化合物を製造
するために、式XVIIIの化合物： （式中W⁴は である） を過酸と反応させて式XIXの化合物： （式中W⁵は である） を製造する。

式XVIIIの化合物の製法は上記方法において述べた。式X
VIIIの化合物と反応させうる過酸には、例えばｍ−クロ
ロ過安息香酸、過酢酸、およびトリフルオロ過酢酸が含
まれる。この反応はCHCl₃、CH₂Cl₂のような溶剤中０℃
から室温までの温度で行われる。

式ＩにおいてＺがＯであり、環ｔ中の点線が二重結合を
表し、Ｗが （ここでＥはN⁺-O^-である）である化合物を製造するた
めに、式XXの化合物： をタングステン酸ナトリウム触媒の存在下にH₂O₂と反応
させる。

式XXの化合物は方法Ａ、ＢまたはＣにより製造しうる。
化合物XXとH₂O₂との反応は、溶剤として水を用いてタン
グステン酸ナトリウム触媒の存在下に０〜25℃で行われ
る。

式Ｉにおいて環ｔ中の点線が二重結合でなく、Ｍおよび
Ｘが同一かまたは相異なつてCH(R^a)またはNHである化合
物、すなわち下記の式XXVの化合物を製造するために、
式XXIVの化合物： （式中ＸおよびＭは同一かまたは相異なり、C(R^a)また
はＮであり、Ｂ、ｋおよびＷは先に定義した通りであ
る）を水素添加して式XXVの化合物： を形成させる。

水素ガスとの反応は10％Pd/C触媒の存在下に氷酢酸また
は他の適当な溶剤中でほぼ室温において行われる。圧力
は１〜４気圧またはそれ以上であり得る。温度は室温か
ら100℃またはそれ以上の範囲であり得る。

式ＩにおいてＭおよびＸの少なくとも１つがＮ（Ａ）
（ここでＡは先に定義した通りであるが水素以外のもの
である）を表し、環ｔ中の点線が二重結合でない化合物
を製造するために、式XXVの化合物： （式中ＭおよびＸの少なくとも１つはNHであり、Ｗは先
に定義した通りである）を式XXVIの化合物： L¹⁰A¹ XXVI （式中L¹⁰は離脱基であり、A¹はＡの先の定義と一致す
る基であるが水素以外のものである）と反応させる。

式XXVIにおいて、A¹がアルキルである場合、L¹⁰はヨウ
素、塩素、臭素などであり得る。XXVとXXVIとの反応は
塩基（例えばNaH）および溶剤（例えばジメチルホルム
アミド）を必要とする。温度は０°〜50℃でありうる。

A¹がアルキル以外である場合、L¹⁰は好ましくは塩素ま
たは臭素であり、溶剤はトルエン、CH₂Cl₂またはベンゼ
ンであり、そして塩基はピリジンまたはトリエチルアミ
ンである。温度は０°〜50℃でありうる。

式ＩにおいてＺがＳである化合物を製造するために、Ｚ
がＯである式Ｉの化合物をP₂S₅またはローソン試薬（La
wesson′s reagent）、もしくは酸素の代わりに硫黄を
導入し得る他の試薬と反応させる。

この反応はピリジンまたは他の適当な溶剤中昇温で行わ
れる。ローソン試薬は次式で表される。

式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物へ転化することが可能
である。実施例の多くはこの種の転化反応を示す。

ＺがNR^eまたはN(ORⁱ)である化合物は、Ｚが酸素である
化合物を初めにSOCl₂、POCl₃、PCl₅のようなオキサフイ
ル（oxaphile）と反応させ、次に適当なアミンまたはヒ
ドロキシアミンと反応させることにより製造される。

本発明化合物はアレルギーを治療するために、好ましく
はアレルギー性の慢性閉塞肺疾患を治療するために使用
される。ここで用いる慢性閉塞肺疾患とは、ぜん息や気
管支炎の場合のように肺への空気の通路が閉塞または縮
小される病状を意味する。

本発明の抗アレルギー方法は、抗原−誘発SRS−Ａ媒介
気管支狭窄部をもつ感作モルモツトにおいて化合物によ
るアナフイラキシー気管支痙攣の阻止を測定する試験に
より判定される。アレルギー性気管支痙攣はコンゼツト
（Konzett）およびロスラー（Rossler），Arch,Exptl.P
athol.Pharmakol. ,194,p.71〜74（1940）に記載の方法
の変法を用いて急性感作モルモツトにおいて測定した。
雄ハートレー（Hartley）モルモツトは１日目に食塩水1
ml中の卵アルブミン5mgを腹腔内におよび5mgを皮下に注
射し、４日目に卵アルブミン5mgを腹腔内に注射するこ
とにより感作した。感作動物は３〜４週間後に使用し
た。アナフイラキシー気管支痙攣を測定するために、感
作モルモツトは一晩絶食させ、翌朝0.9mg/Kgのジアルウ
レタンを腹腔内に注射して麻酔をかけた。気管および頸
静脈にカニユーレを挿入し、げつ歯目用ハーバード（Ha
rvard）呼吸器を用いて動物に通気した。気管カニユー
レのサイドアームはハーバード圧力変換器に接続して気
管内圧を連続的に測定した。気管内圧の増加を気管支収
縮の尺度とした。各モルモツトには1ml/Kgの容量で1mg/
Kgプロプラノロール、5mg/Kgインドメタシンおよび2mg/
Kgメピラミンを一緒に静脈内注射した。15分後、動物は
デビルビス（Devilbiss）モデル65超音波噴霧器から発
生するエーロゾルとして気管カニユーレを介して30秒間
投与された抗原（0.5％卵アルブミン）によりチヤレン
ジした（challenge;抗原を投与して免疫応答を起こさせ
る）。気管支収縮は抗原チヤレンジ後15分以内に生ずる
気管内圧のピーク増加として測定した。例えば、本化合
物の10−（３−クロロフエニル）−6,7,8,9−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕〔1,8〕−ナフチリジン−５−（10H）
−オン（化合物Ｂ）は、0.2mg/Kgの経口用量を投与した
とき、上記試験方法でアナフイラキシー気管支痙攣を阻
止することが見出された。また前記化合物は感作モルモ
ツトの肺組織からのアレルゲン−誘発SRS−Ａおよびヒ
スタミン放出を抑制することが見出された。

本化合物は有効な非アドレナリン作動性、非コリン抑制
性抗アナフイラキシー剤である。本化合物はアレルギー
反応を治療するために有効量の式Ｉの化合物を使用して
慣用投与方法により投与される。例えば、経口投与する
場合にそれらは約0.2〜10mg/Kg（体重）の用量で活性で
あり；非経口投与する場合には約0.1〜5mg/Kg（体重）
の用量で活性であり；吸入（エーロゾルまたは噴霧器）
により投与する場合には１回の吸入当たり約0.1〜10mg
の用量で活性であり、４時間ごとに１〜４回の吸入を行
う。

本発明化合物はまた炎症の治療にも有用であり、従つて
それらは関節炎、滑液包炎、腱炎、痛風およびその他の
炎症の治療に対して有効である。本発明化合物の抗炎症
作用は以下で説明する逆受動アルチユス反応（Reversed
Passive Arthus Reaction:RPARと略す）−PAW法によ
り、体重が180〜220gの雄ルイスラツト（チヤールス・
リバー・ブリーデイング研究所より入手）を使用して説
明できる。本化合物の効力は標準としてインドメタシン
を用いて決定する。試験結果に基づくと、約４時間ごと
の分割した用量で約５〜50mg/Kg（体重）／日の経口投
与量が適当であり、炎症治療のための慣用投与方法はど
れも使用できる。

投与量および投与経路は使用する個々の化合物、患者の
年齢および一般的な健康状態、ならびに炎症の程度に応
じて変化する。従つて、最終的に決定される用量は熟練
した医師の判断に任せねばならない。抗炎症作用は次の
試験方法によつて証明される。

逆受動アルチユス反応（RPAR） 動物、物質および方法 体重180〜220gの雄ルイス近親交配ラツトをチヤールス
・リバー・ブリーデイング研究所から入手してこの実験
に使用する。ラツトは３匹ずつケージに入れ、水と餌を
自由に与える。各ケージ内の動物に１−３の番号を付
け、識別のために色で表示する。

すべての試薬および薬物は実験の直前に調製する。凍結
乾燥された結晶化ウシ血清アルブミン（BSA）はシグマ
・ケミカル社から入手して、冷たい無菌の発熱物質不含
生理食塩水中に攪拌せずに可溶化する（10mg/ml）。凍
結乾燥された抗ウシ血清アルブミン（IgG画分）はカペ
ル研究所から入手して滅菌蒸留水に懸濁し、そして使用
直前に冷たい発熱物質不含生理食塩水（PFS）で希釈す
る。抗ウシ血清アルブミンの最終濃度は0.5mg/ml（PF
S）である。BSAおよび抗BSAは両方とも使用中氷で冷や
す。薬物は投与直前にホモジナイザーを用いてメチルセ
ルロース（MC）の水溶液中に懸濁または可溶化する。

各群の動物（１群６匹）にはBSAによる感作の１時間前
に胃管栄養によりMC中の薬物を投与する。対照にはMCの
みを与え、通常標準薬物を証明のために各検定において
使用する。薬物は実験のためにそのmg/Kg用量に等しい2
00g動物のための用量を与えるように調製する。従つ
て、各ラツトは約2.0ccの容量で経口用量を受け取る。
投与の１時間後に動物を軽くエーテル麻酔し、BSA1.0mg
を含むPFS0.2mlを陰茎静脈内に注射することにより感作
する。１時間後、抗ウシ血清アルブミン0.1mgを含むPFS
0.1mlを一方の後足の足底皮下に注射する。足底皮下注
射の直後に注射した足をプレチスモグラフ（体積変動記
録器）の水銀浴の中に（外側のくるぶしまで）浸漬す
る。溢れ出た水銀の容量を重量に変換して記録する。こ
の値は動物の対照足容量であるとみなす。足容量はまた
チヤレンジの２時間後および４時間後の炎症の発生中に
プレチスモグラフにより記録する。化合物Ｂ、Ｃおよび
Ｄはこの方法でそれぞれ約0.4,0.1および0.4mg/Kg（経
口投与）のED₅₀値を与えた。

急性抗炎症作用の別の試験方法は、メイアース（Myer
s）らのInflammation,Vo1.9,No.1,p.91〜98（1985）に
記載されるように、ラツト胸膜腔における逆受動アルチ
ユス反応を測定するものである。化合物ＢおよびＣはこ
の方法でそれぞれ約0.4mg/Kgおよび0.1mg/Kg（経口投
与）のED₅₀値を与えた。

本発明化合物はまた消化性潰瘍の治療に有用である。そ
れらは消化性潰瘍の症状を緩和し、潰瘍形成を抑え、か
つ胃潰瘍および／または十二指腸潰瘍の治ゆを促進させ
うる化学療法活性を示す。本化合物はまたはアスピリ
ン、インドメタシン、フエニルブタゾン、イブプロフエ
ン、ナプロキセン、トルメチンなどの抗炎症／鎮痛剤と
同時投与しうる共同治療剤として有用である。本発明化
合物はこの種の薬物が原因でおこる胃腸系の刺激や損傷
などの望ましくない副作用を抑制する。本発明化合物の
抗潰瘍作用は試験によつて認定された。

本発明化合物はチユー（Chiu）らのArchives Internati
onales de Pharmacodynamie et de Therapie，270,128
〜140（1984）に記載されるようなラツトにおける細胞
保護作用を調べる試験により、それらの抗潰瘍活性につ
いて評価される。化合物Ａは10mg/Kgの用量でインドメ
タシン−誘発胃潰瘍を82％抑制した。

消化性潰瘍の治療、ならびに薬物−誘発胃潰瘍の予防お
よび治療において、本発明の活性化合物は錠剤、カプセ
ル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、無菌の非経口溶液剤また
は懸濁剤、座剤、機械的投与器具（例えば経皮的）など
の通常の単位剤形で投与される。本発明化合物は１日当
たり約0.3〜約30mg/Kg（体重）、好ましくは約２〜約15
mg/Kgの用量で投与される。好ましくは、全用量を１日
当たり２〜４回に分割して与える。

本発明化合物はまた高血圧症の治療において抗高血圧剤
として有用である。本化合物は正常血圧ラツトの血圧に
影響を与えることなく、ヒト高血圧症の動物モデルであ
る自然発生高血圧ラツト（SHR）の血圧を効果的に下げ
る。この作用は以下で述べる方法により証明される。

雄の自然発生高血圧ラツトまたは正常血圧のスプラグ−
ドーレイ（Sprague−Dawley）系ラツトを使用した。血
圧はボーム（Baum T.），シバーツ（Sybertz E.J.），
ワトキンス（Watkins R.W.）らの“SCH31846,非スルフ
ヒドリルアンギオテンシン転換酵素阻害剤の抗高血圧作
用",J.Cardiovas. Pharmacol.5:655−667（1983）に詳
細に記載されるような標準方法を用いて測定する。

動物は実験に先立つて少なくとも1.5〜２時間の間平衡
化させる。試験薬物はメチルセルロースビヒクル中2mg/
Kgの容量で経口的に投与し、薬物投与後４時間にわたつ
て血圧を監視する。上記の化合物Ａは10mg/Kgおよび30m
g/Kgの経口用量で自然発生高血圧ラツトの血圧をそれぞ
れ−21±４（平均±SEM）mmHgおよび−35±4mmHgまで低
下させた。対照的に、化合物Ａは正常血圧のスプラグ−
ドーレイ系ラツトの血圧を低下させなかつた。化合物Ｂ
およびＣは30mg/Kgの経口用量でSHRの血圧をそれぞれ−
19±2mmHgおよび−24±2mmHg低下させ、そして正常血圧
のスプラグ−ドーレイ系ラツトの血圧をごく僅かに変化
させたにすぎなかつた。

本発明化合物の抗高血圧剤としての投与量範囲は１日当
たり約３〜約100mg/Kg、好ましくは約10〜約30mg/Kgで
あり、所望により分割した用量で与える。用量はとりわ
け治療すべき高血圧症の程度、患者、使用する個々の化
合物の効力を含めた多くの要因により左右される。式Ｉ
の化合物は溶液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、
無菌の非経口溶液剤または懸濁剤、経皮組成物のような
上記目的に適した慣用剤形で通常の投与方法（例えば経
口的、静脈内など）により投与される。

式Ｉの化合物は哺乳類（例えばヒト）の高増殖性皮膚病
の治療に有用であり、これは以下で述べるアラキドン酸
マウス耳試験（Arachidonic Acid Mouse Ear Test）に
より証明される。

アラキドン酸マウス耳試験 物質および方法 チヤールス・リバー系雌CD,（SD）BRマウス（生後６週
目）を１群８匹ずつケージに入れ、使用前に１〜３週間
順応させる。

アラキドン酸（AA）は試薬級アセトンに溶解し（2mg/0.
01ml）、使用に先立つて最高１週間−20℃で貯蔵する。
一方の耳の両面にAA10ml（全量4g）を塗つて炎症反応を
誘発させる。

試験薬物はオパス（Opas）らのFed.Proc・43,アブスト
ラクト2983,p.1927（1984）およびヤング（Young）らの
J.Invest.Dermatol. 82,p.367〜371（1984）によつて
選ばれた用量と同じ用量で試薬級アセトンまたは水性エ
タノール（アセトンに不溶性であるときのみ）に溶解す
る。これらの用量は最大応答を確保し且つ水性エタノー
ルビヒクル中の薬物の場合に起こりうる局所吸収の差を
なくすように使用される。試験薬物はAAによるチヤレン
ジの30分前に塗布する。

炎症の程度は増加した耳の重量の関数として測定する。
AAチヤレンジの１時間後6mmパンチ生検材料を採取し、
四捨五入して0.1mgの単位まで重さを量る。平均±標準
誤差およびすべての可能な比較はダンカンの多重範囲統
計学（Duncan′s Multiple Range Statistic）に従つて
行われる。

化合物Ａ、ＢおよびＣは上記試験方法においてそれぞれ
0.15mg、0.07mgおよび0.01mgのED₅₀値を示した。

式Ｉの化合物の局所投与の結果として、乾癬患者の症状
の緩解は大抵の場合に期待できる。従つて、乾癬にかか
つた患者は板状鱗屑、紅斑、その斑点の大きさ、かゆみ
および乾癬にともなうその他の症状の減少を期待でき
る。それぞれの乾癬患者を首尾よく治療するのに要する
薬物の投与量および投与期間は変化しうるが、医療の分
野で習熟した者はこれらの変化を認識して、それに応じ
て治療経過を調整することができるだろう。

構造式Ｉで表される化合物は急速な細胞増殖および／ま
たは異常な細胞増殖により特徴づけられる皮膚病（例え
ば乾癬）の治療および予防に有効であるので、皮膚へ局
所適用される製剤は本発明の範囲内に含まれる。

高増殖性皮膚病の好適な治療方法において、無毒性の薬
学的に受容される局所担体と共に式Ｉの化合物（通常約
0.001〜約10％、好ましくは約0.1〜約５％の範囲）を含
む医薬組成物は、症状がよくなるまで患部面に１日数回
塗布される。その後、有糸分裂を制御して病状の復帰を
予防するために、塗布回数を減らして（例えば１日に１
回）局所適用を続ける。

本発明化合物はまた自己免疫病およびその他の免疫学的
疾患（Ｔ細胞の増殖が一因である移植拒絶を含む）の治
療に有用である。免疫抑制剤としてのこれらの化合物の
有効性は、これらの化合物を使用してＴ細胞の機能を抑
制する次の試験により証明される。

移植片対宿主反応（GVHR） GVHRを誘発するために、C57B1/6×A/J（F6AF1）雄マウ
スに親（C57B1/6J）の脾細胞とリンパ節細胞を静脈内注
射した。その後本化合物（化合物Ａ）を細胞移入の前日
に始まつて10日間経口的に投与した。最後の処置の翌日
に、動物を殺してそれらの脾臓を切除し、その重さをは
かつた。宿主の脾臓の拡大はGVHRの結果である。ある程
度までそれは脾臓に侵入してそれを拡大させる宿主自身
の細胞であるが、それらの細胞は宿主に対して反応する
移植細胞の存在ゆえにそれを行う。脾拡大（脾腫）の量
はGVHRの程度の尺度とみなされる。

GVHRを実施する場合、実験群の動物には脾臓の重量増加
を生じさせる親の細胞（同一種であるが遺伝子型の異な
る細胞）を注射する。対照群の動物には脾臓の重量増加
を生じさせない同系の細胞（遺伝子型が同じ）を注射す
る。実験群のマウスに投与した本化合物の有効性は、未
処理および処理GVH動物の脾重量を同系対照のそれと比
較することにより調べる。化合物Ｂは未処理動物と比較
して25、50および100mg/Kgの用量でそれぞれ脾重量を12
％、29％および100％減少させた。一方、化合物Ｃは未
処理動物と比較して25、50および100mg/Kgの用量でそれ
ぞれ脾重量を46％、129％および100％減少させた。

脾萎縮 本化合物の免疫抑制作用はまたBDF₁マウスに薬物を７日
間続けて経口投与した後の脾重量の減少によつて示され
る。マウスを８日目に殺し、脾重量の減少パーセントを
各投与量について求める。この方法において、化合物Ｂ
は25、50および100mg/Kgの投与量でそれぞれ27％、25％
および24％の脾重量の減少をもたらし、一方、化合物Ｃ
は25、50および100mg/Kgの投与量でそれぞれ31％、35％
および33％の脾重量の減少をもたらした。

先に述べたように、本発明化合物は抗アレルギー作用お
よび抗炎症作用を有している。例えば、化合物Ｂおよび
Ｃは抗原−誘発気管支収縮をもつ感作モルモツトにおけ
るアナフイラキシー気管支痙攣の阻止を測定する試験に
おいて、それぞれ経口投与で約0.5mg/Kgおよび5mg/Kgよ
り小さいED₅₀値を有し、またラツトの胸膜腔における逆
受動アルチユス反応を測定する試験（MyersらのInflamm
ation,Vol.9,No.1,p.91〜98,1985を参照）において、そ
れぞれ経口投与で約0.4mg/Kgおよび0.1mg/KgのED₅₀値を
有する。化合物ＢおよびＣは上記のGVHR試験において、
それぞれ約50mg/Kgおよび25mg/Kgより大きいED₅₀値を有
する。化合物ＢおよびＣのこれらの結果ならびに今まで
に試験した他の式Ｉの化合物から得られた類似の結果
は、これらの化合物の免疫抑制有効量がそれらの抗炎症
および抗アレルギー有効量の数倍またはそれ以上である
ことを示している。

式Ｉの化合物の免疫抑制剤としての通常の投与量範囲
は、70Kgの哺乳動物の場合、１日に３回または４回に分
割した用量で約0.1〜250mg/Kg、好ましくは0.1〜150mg/
Kgの経口用量である。もちろん、この用量は使用する化
合物の効力、治療しようとする免疫学的症状、および症
状の程度や患者の年齢および健康状態などの諸要因を考
慮する医師の判断に従つて調整されるであろう。

免疫学的疾患を治療するために、式Ｉの活性化合物は錠
剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、無菌の非経口
溶液剤または懸濁剤、座剤、経皮組成物のような単位剤
形で投与される。この種の剤形は当分野でよく知られた
標準方法により調製される。

若干の本発明化合物はまた心臓アナフイラキシーの予防
に有効である。

本発明化合物から医薬組成物を調製する場合、薬学的に
受容される不活性担体は固体または液体でありうる。固
体製剤には粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、
カシエ剤および座剤が含まれる。固体の担体は希釈剤、
風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠
剤崩壊剤としても作用する１種またはそれ以上の物質で
あり得、それはまたカプセル化剤でありうる。粉末剤の
担体は微細な活性化合物と混合される微細な固体であ
る。錠剤では、適当な割合で必要な結合性を有し且つ所
望の形状および大きさに圧縮しうる担体と活性化合物と
が混合される。粉末剤および錠剤は好ましくは５〜約70
％の活性成分を含む。適当な固体の担体は炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳
糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガ
カント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、低融点ワツクス、カカオ脂などである。
“製剤”という用語は担体としてのカプセル化物質と活
性化合物との配合物をも意味し、その場合活性化合物
（別の担体を含んでいてもよい）がその担体によつて包
囲されたカプセルを提供する。同様にカシエ剤も含まれ
る。錠剤、粉末剤、カシエ剤およびカプセル剤は経口投
与に適する固体剤形として使用される。

座剤を調製する場合、まず初めに脂肪酸グリセリド類の
混合物またはカカオ脂のような低融点ワツクスを融解
し、次いでその中に活性成分を例えば攪拌により均一に
分散させる。その後、均一な溶融混合物を適当な大きさ
の型の中に注入し、冷却させ、そして固化する。

液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。１
例として、非経口注射用の水または水−プロピレングリ
コールの溶液剤が挙げられる。液体製剤はまたポリエチ
レングリコールおよび／またはプロピレングリコール
（水を含んでいてもよい）の溶液としても処方される。
経口使用に適する水性溶液剤は、活性成分を水に加え、
必要に応じて適当な着色剤、風味剤、安定化剤、甘味
料、可溶化剤および増粘剤を加えることにより調製され
る。経口使用に適する水性懸濁剤は、粘稠な物質（例え
ば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の公知懸濁
化剤）を含む水の中に微細な活性成分を分散させること
により調製される。

局所適用、例えば高増殖性皮膚病の治療に使用する医薬
組成物には上記の液剤、クリーム剤、エーロゾル剤、ス
プレー剤、散剤、粉末剤、ローシヨン剤および軟膏が含
まれ、これらの製剤は本発明による活性成分を乾燥、液
状、クリーム状およびエーロゾル状の局所組成物におい
て通常使用される希釈剤および担体と混合することによ
り調製される。軟膏およびクリーム剤は例えば適当な増
粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性もしくは油
性の基剤を用いて処方される。この種の基剤には水およ
び／または液状パラフインや植物油（例えば落花生油や
ヒマシ油）のような油が含まれる。基剤の性質に応じて
使用される増粘剤には軟質パラフイン（軟ろう）、ステ
アリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、羊毛ろ
う、水素化ラノリン、密ろうなどが含まれる。

ローシヨン剤は水性または油性基剤を含み、また一般に
は１種またはそれ以上の次の添加剤：すなわち安定化
剤、乳化剤、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、香
料などを含む。

粉末剤は適当な粉末状基剤、例えばタルク、乳糖、澱粉
を用いて作られる。点滴剤は１種またはそれ以上の分散
助剤、懸濁化剤、可溶化剤などを含む水性または非水性
基剤を用いて調製される。

本発明の局所用医薬組成物はまた防腐剤または静菌剤、
例えばヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸
プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムな
どを含みうる。

本発明の局所用医薬組成物はさらに抗菌剤（特に抗生物
質）、麻酔剤、鎮痛剤およびかゆみ止めを含んでいても
よい。

また、使用直前に経口または非経口投与用の液体製剤に
変えられる固体製剤も本発明に含まれる。この種の液体
製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。これら
の特殊な固体製剤は一般に単位投与形体で提供され、そ
して単一の液体投与単位を与えるべくそのまま使用され
る。これとは別に、十分量の固体製剤を提供し、液体に
変えた後注射器、茶さじまたは他の計量容器を用いて予
め決められた量の液体製剤をはかることにより複数の個
々の液体用量を得てもよい。このようにして複数の液体
用量を調製した場合、起こりうる分解を遅らせるために
その液体用量の未使用部分を低温（すなわち冷蔵庫内）
で保存することが望ましい。液体に変えられる固体製剤
は活性成分のほかに風味剤、着色剤、安定化剤、緩衝
剤、人工または天然甘味料、分散助剤、増粘剤、可溶化
剤などを含みうる。液体製剤の用時調製に使用される溶
剤は水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピレン
グリコールおよびそれらの混合物であり得る。もちろ
ん、使用する溶剤は投与経路を考慮して選択され、例え
ば大量のエタノールを含む液体製剤は非経口使用に不向
きである。

好ましくは、医薬組成物は単位剤形をしている。このよ
うな剤形において、製剤は適量の活性成分を含む単位用
量にさらに分割される。単位剤形は包装された製剤であ
り得、その包装品は離散量の製剤、例えば包装錠剤、カ
プセル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉末剤を含
む。単位剤形はまたカプセル剤、カシエ剤または錠剤そ
れ自体であり得、あるいはそれは包装形体中のこれらの
いずれかの適当数であつてもよい。

非経口的に例えば静脈内に投与する場合、本化合物は約
１〜30mg/Kg（体重）の投与量範囲で１日１回または数
回に分割して投与される。

単位用量の製剤に含まれる活性化合物の量は、個々の用
途および活性成分の効力に応じて1mg〜100mgの範囲で変
化する。本組成物はまた、所望により、他の治療剤を含
むことができる。

投与量は患者の必要条件、治療すべき症状の程度および
使用する個々の化合物により変化する。特定の状況に適
した投与量の決定は当分野の技術の範囲内である。一般
に治療はその化合物の最適用量よりも少ない用量から開
始される。その後、投与量はその状況下での最適効果が
得られるまで少量ずつ次第に増やしていく。便宜上、１
日分の全投与量を分割して、所望によりその日のうちに
少しずつ投与してもよい。

次の実施例は本発明を例示するものであつて、限定する
ものではない。

製造例１ CHCl₃ 90ml中に塩化２−クロロニコチニル（0.10モル）
を溶解した。CHCl₃ 90mlに溶解したトリエチルアミン
（0.10モル）およびエナミン,1−（１−ピロリジニル）
−１−シクロペンテン（0.10モル），の５℃溶液に上記
の溶液を加えた。Ｃ−アシル化反応を21時間進行させた
が、反応混合物の温度は２時間後25℃に上げた。反応の
経過を必要に応じて薄層クロマトグラフイーにより監視
した。得られた溶液を水、NaHCO₃水溶液および水で洗つ
た。乾燥後、注意しながら溶媒を蒸発させてエナミノケ
トンの（２−クロロ−３−ピリジニル）〔２−（１−ピ
ロリジニル）−１−シクロペンテン−１−イル〕メタノ
ンを得た。酢酸エチルから再結晶後の融点102.5〜104.5
℃。この化合物は下記の実施例１および３において化合
物１と呼ぶ。

下記の表１の１欄および２欄に示した酸塩化物およびエ
ナミンを使用することにより、３欄に示した化合物類を
製造した。いくつかの例ではCHCl₃の代わりにCH₂Cl₂を
使用し、また反応時間も変えた。塩化２−クロロニコチ
ニルおよび塩化２−クロロ−３−ピリダジニルカルボニ
ルはケモ・ダイナミツクス社から入手し、ある種のエナ
ミン類、例えば１−ピロリジノ−１−シクロペンテン、
１−モルホリノ−１−シクロヘキセンおよび１−ピロリ
ジノ−１−シクロヘキセンはアルドリツチ・ケミカル社
から入手した。ここでまたは次の実施例で使用した他の
エナミン類はI.Am.Chem.Soc. 76,2029（1954）に記載
の方法またはその他の方法に従つて製造される。例え
ば、下記のエナミン類はそれぞれの後に示した文献に記
載の方法により製造しうる:2−（１−ピロリジノ）−イ
ンデン，J.Org.Chem. 26,3761（1961）;1−メチル−２
−メチルメルカプト−２−ピロリン，Org.Syn. 62,158
（1984）およびLiebigs Ann.Chem. 725,70（1969）;4
−カルボエトキシ−１−（１−ピロリジノ）−シクロヘ
キセン,1,2−ジカルボエトキシ−４−（１−ピロリジ
ノ）−４−ピロリン,1−アセチル−３−（１−ピロリジ
ノ）−２−ピロリンおよび１−アセチル−４−（１−ピ
ロリジノ）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン，I.Am.Ch
em.Soc. 76,2029（1954）；および5,6−ジヒドロ−４
−（１−ピロリジノ）−2H−チオピラン，Zh.Organ.Khi
m. 1,1108（1965）。

次のエナミン用ケトン出発物質は、例えば、それぞれの
後に示した文献に記載の方法により製造される:4−カル
ボエトキシシクロヘキサノン，Synth.Commun. 15,541
（1985）;1,2−ジカルボエトキシ−４−ピロリジノン，
J.Org.Chem. 38,3487（1973）;1−アセチル−３−ピロ
リジノン，J.Med.Chem. 5,762（1962）。

製造例２ 等モル量のグリシンエチルエステル塩酸塩、トリエチル
アミンおよび（２−クロロ−３−ピリジニル）−〔２−
（１−ピロリジニル）−１−シクロペンテン−１−イ
ル〕メタノンをｔ−ブチルアルコール（アミン0.020モ
ル当たり170ml）に加えた。この混合物を34時間還流
し、必要に応じて薄層クロマトグラフイーにより反応を
監視した。反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させた。残
留物のCHCl₃溶液を水および飽和NaCl水溶液で洗つた。
この有機溶液を乾燥した後、溶媒を蒸発させてエナミノ
ケトン生成物の（２−クロロ−３−ピリジニル）〔２−
（１−エトキシカルボニルメタナミニル）−１−シクロ
ペンテン−１−イル〕メタノンを得た。イソプロパノー
ルから再結晶後の融点114.5〜117.5℃。

実施例１ 無水ｐ−トルエンスルホン酸を含むベンゼン中に第一ア
ミンの３−ニトロアニリンとエナミノケトン（上記化合
物１）を溶解した。第一アミン対エナミノケトンのモル
比を約1.25となし、酸対エナミノケトンのモル比を１と
した。十分量のベンゼンを用いて初めにエナミノケトン
が1Mの溶液を得た。この溶液を26時間還流し、反応の経
過を必要に応じて薄層クロマトグラフイーで監視した。
反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させ、残留物をCHCl₃
に溶解した。このCHCl₃溶液を水、NaHCO₃水溶液、希HCl
水溶液、および水で洗つた。CHCl₃溶液を乾燥後、溶媒
を蒸発させてナフチリジノン生成物の９−（３−ニトロ
フエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロペン
タ〔ｂ〕〔1,8〕−ナフチリジン−５−オンを得た。CH₃
CNから再結晶後の融点276〜277℃。

実施例２ ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（0.0523モル）を含む
ベンゼン50ml中に３−クロロアニリン（0.0733モル）と
エナミノケトン（表１の化合物２）（0.0539モル）を溶
解した。この溶液を18時間還流し、その間デイーン・ス
ターク（Dean Stark）トラツプで水を除いた。得られた
混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて、残留物をCHCl₃に
溶解した。このCHCl₃溶液を水、2N HCl、水、NaHCO₃水
溶液および水で洗つた。CHCl₃溶液を乾燥し、過し、
溶媒を蒸発させて10−（３−クロロフエニル）−6,7,8,
9−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−５
（10H）−オンを得た。CH₃CNから結晶化後の融点195〜1
98℃。

下記表２の１欄および２欄に示すような第一アミンとエ
ナミノケトンを用いて、表２の３欄に示すようなナフチ
リジノンまたはピラジノピリドンを実施例１および２の
方法と基本的に同じ方法で製造した。

下記表３の１欄および２欄に示すような第一アミンとエ
ナミノケトンを用いて、基本的に同じ方法で３欄の化合
物を製造することができる。

実施例３ アニリンとエナミノケトン（上記化合物１）を1.25:1の
モル比で混合し、この混合物を110℃で51時間、125℃で
24時間加熱した。得られた混合物を冷却し、それをCHCl
₃に溶解し、CHCl₃溶液を実施例１のように処理して９−
フエニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロペンタ
〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−５−オンを得た。CH₂CNか
ら再結晶後の融点235〜237℃。

下記表４の１欄および２欄に示すような第一アミンとエ
ナミノケトンを使用し、かつ基本的に同じ方法（必要に
応じて反応時間を4.5〜100時間、反応温度を110〜130℃
の範囲で変える）に従つて、表４の３欄に示す化合物を
製造した。この実施例で使用するアミンがヒドラジンで
ある場合は、ヒドラジン対エナミノケトンのモル比を8.
5:1とする。

実施例４ アニリン4.5mlおよびｐ−トルエンスルホン酸−水和物
8.8gを含むベンゼン100ml中の（２−ブロモフエニル）
〔２−（１−ピロリジニル）−１−シクロペンテン−１
−イル〕−メタン14.1g（製造例１から）の溶液を19時
間還流した。デイーン・スタークトラツプを用いて水を
連続的に除去した。冷却した溶液を水、1M NaHCO₃溶液
および水で洗つた。このベンゼン溶液を乾燥し、それを
過し、溶媒を蒸発させた。CH₃CNから結晶化して融点1
06.5〜108.5℃の（２−ブロモフエニル）〔２−（フエ
ニルアミノ）−１−シクロペンテン−１−イル〕−メタ
ノンを得た。

（２−ブロモフエニル）〔２−（フエニルアミノ）−１
−シクロペンテン−１−イル〕−メタノン（5.8ミリモ
ル）、カリウムｔ−ブトキシド0.71gおよびｔ−ブタノ
ール25mlの混合物を窒素下で１時間還流した。反応の経
過を薄層クロマトグラフイーで監視し、反応完了時点に
その混合物を冷却した。ｔ−ブタノールを蒸発させ、残
留物に水25mlを加え、生成物1,2,3,4−テトラヒドロ−
４−フエニル−9H−シクロペンタ〔ｂ〕キノリン−９−
オンを取した。CH₃CN／CHCl₃から結晶化物の融点265
〜267℃。

製造例３ 次のようにして塩化２−（３−クロロフエニルアミノ）
ピリジニル−３−カルボニルを製造した。２−（３−ク
ロロフエニルアミノ）ピリジニル−３−カルボン酸（0.
38モル）に過剰の塩化チオニル（酸１ミリモル当たり0.
6ml）を加え、この混合物を25℃で２時間放置するか、
または攪拌した。この反応を促進させるために、必要に
応じてN,N−ジメチルホルムアミド（酸１ミリモル当た
り0.008ml）を加えた。酸塩化物の形成が完了したと
き、過剰の塩化チオニルを蒸発させた。ベンゼンを加え
てそれを蒸発させることにより、痕跡量の塩化チオニル
をすべて除去した。固体生成物が比較的濃厚であるので
操作しやすくするために、蒸発を昇温（50℃を越えない
温度が適当である）下で実施した。得られた固体をベン
ゼンと石油エーテルで洗つて、融点110〜114℃の塩化２
−（３−クロロフエニルアミノ）ピリジニル−３−カル
ボニルを得た。

下記表５に示した２−アリールアミノピリジニン−３−
カルボン酸を使用し、かつ基本的に同じ方法を使つて対
応する塩化カルボニルを製造しうる。本方法で使用する
２−アリールアミノピリジニル−３−カルボン酸は米国
特許第3689653号に従つて製造できる。

実施例５ 等モル量のエナミン、１−アセチル−４−（１−ピロリ
ジノ）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン（40ミリモ
ル）とトリエチルアミン（43ミリモル）をジクロルメタ
ン（エナミン１ミリモル当たり27ml）に溶解し、この溶
液をジクロルメタン175mlに溶解した等モル量の塩化２
−（３−クロロフエニルアミノ）ピリジニル−３−カル
ボニルの攪拌冷却溶液に加えた。添加完了後、反応混合
物を０℃で１時間、25℃で20時間攪拌した。有機溶液を
水、希NaHCO₃水溶液および水で洗つた。有機溶液を適当
な乾燥剤で乾燥し、過し、ジクロルメタンと過剰のト
リエチルアミンを蒸発させた。残留物の７−アセチル−
10−（３−クロロフエニル）−6,8,9,10−テトラヒドロ
ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,6〕ナフチリジン−５（7H）−オ
ンを結晶化させた。CH₃CNから再結晶後の融点238〜242
℃。別法として、残留物をエーテルで細かくすりつぶ
し、固形分を取し、その後結晶化させた。

基本的に同じ方法により、下記表６の１欄および２欄に
示した塩化２−アリールアミノピリジニル−３−カルボ
ニルとエナミンを使用して、３欄に示す化合物を製造し
た。エナミンがエナミン窒素原子に結合した同一炭素原
子にメチルチオ基を有する場合は、得られた溶液に窒素
ガスを通して遊離したメタンチオールを除く。

下記表７の１欄および２欄に示す塩化２−アリールアミ
ノピリジニル−３−カルボニルとエナミンを使用するこ
とにより、３欄に示す化合物を製造することができる。

実施例６ いくつかの化合物において、実施例５の方法は不完全な
環化反応をもたらし、すなわち式Ibの中間体またはこの
種の中間体と目的環化生成物との混合物が製造される。
このような場合に、目的生成物への中間体の分子内環化
が次の方法により実施される。

塩化２−アリールアミノピリジニル−３−カルボニルお
よびエナミンとして塩化２−（３−クロロフエニルアミ
ノ）−ピリジニル−３−カルボニルと２−（１−ピロリ
ジノ）−インデンを用いて上記実施例４の方法を繰り返
した。この反応の中間生成物、すなわち〔２−（３−ク
ロロフエニルアミノ）−ピリジニル〕〔２−（１−ピロ
リジノ）−１−インデニル〕メタノン（または対応する
環化生成物との混合物）は上記実施例１（ただし第一ア
ミンとエナミノケトンの代わりに上記中間体または混合
物を使用する）のようにしてｐ−トルエンスルホン酸で
処理して11−（３−クロロフエニル）−10,11−ジヒド
ロ−5H−インデノ〔2,1−ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−５
−オンを得た。C₂H₅OHから結晶化後の融点304〜307℃
（分解）。

実施例７ CH₂Cl₂40ml中にクロル蟻酸エチル（0.01モル）を溶解し
た。この溶液をCH₂Cl₂400ml中に溶解した２−アニリノ
ニコチン酸（0.01モル）とトリエチルアミン（0.01モ
ル）の３℃溶液に30分かけて加えた。この溶液を３℃で
２時間保ち、２−アニリノ−３−エトキシカルボニルオ
キシカルボニル−ピリジンを含む溶液を得た。CH₂Cl₂60
ml中に溶解したエミナン、3,3−ジメチル−９−（１−
ピロリジニル）−1,5−ジオキサスピロ〔5,5〕ウンデク
−８−エン（0.01モル）の溶液を15分かけて加えた。最
後の添加が完了した後、反応混合物を３℃でさらに２時
間、25℃で24時間保つた。CH₂Cl₂溶液をNaHCO₃水溶液、
水、希HCl水溶液４回、最後に水で洗つた。CH₂Cl₂溶液
を乾燥後、溶媒を蒸発させてナフチリジノン生成物の6,
8,9,10−テトラヒドロ−５′,5′−ジメチル−10−フエ
ニル−スピロ〔ベンゾ−〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−
７−（5H）,2,−〔1,3〕ジオキサン〕−５−オンを得
た。必要に応じてクロマトグラフにかけ、最後に酢酸エ
チル／メタノールから結晶化させた。融点235.5〜238.5
℃。

エナミンとして１−アセチル−４−（１−ピロリジニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを使用して７−
アセチル−6,8,9,10−テトラヒドロ−10−フエニル−ピ
リド〔2,3−ｂ〕〔1,6〕ナフチリジン−５（7H）−オン
を得た。CH₃CNから結晶化後の融点209.5〜212.5℃。

米国再発行特許第26655号は市販されている（アルドリ
ツチ・ケミカル社）２−アニリノニコチン酸について開
示している。1,4−シクロヘキサンジオン モノ−2,2−
ジメチルトリメチレンケタールのピロリジンエナミンは
知られており（Synth.Comm.7,417（1977）を参照）、ま
た４−アセチル−１−ピペリドンのピロリジンエナミン
はJ.Am.Chem.Soc.76,2029（1954）に従つて製造され
る。

実施例８ ヘキサン中のリチウムビストリメチルシリルアミドの1M
溶液73mlを乾燥THF75mlで希釈し、THF中のシクロペンタ
ノン（0.070モル）の溶液を加えた。25℃で短時間攪拌
後、THF48ml中の２−フエニルアミノニコチン酸メチル
（0.073モル）の溶液を加えた。この溶液を22時間還流
し、縮合反応の経過を薄層クロマトグラフイーで監視し
た。

縮合の完了時に反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、
残留物をCHCl₃に溶解した。このCHCl₃溶液を水および飽
和NaCl水溶液で洗つた。CHCl₃溶液を乾燥後、溶媒を蒸
発させて粗ナフチリジノンを得た。この粗生成物をシリ
カゲルによるクロマトグラフイー（CHCl₃使用）で精製
し、CH₃CNから結晶化させて6,7,8,9−テトラヒドロ−９
−フエニル−5H−シクロペンタ〔ｂ〕〔1,8〕−ナフチ
リジン−５−オンを得た。

基本的に同じ方法により、下記表８の１欄および２欄に
示したケトンとアリールアミノニコチン酸エステルを用
いて、３欄に示す化合物を製造した。これらの反応で
は、溶媒としてTHFまたはトルエンを使用し、塩基とし
てリチウム ビストリメチルシリルアミド、水素化ナト
リウムまたは新たに製造したナトリウムアミドを使用し
た。

実施例９ いくつかの化合物において、実施例８の方法は目的ナフ
チリジノンへの不完全な環化をもたらし、すなわち1,3
−ジケトン（またはそれと目的環化生成物との混合物）
が生じる（上記式Iaを参照）。このような場合に、ナフ
チリジノンへの分子内環化反応は実施例８の方法から生
成する1,3−ジケトン（または混合物）を次の方法で処
理することにより達成しうる。

例えば、ケトンとして3,4−ジヒドロ−６−メトキシ−
１−ナフタレノンを、そしてアリールアミノニコチン酸
エステルとして２−フエニルアミノ−ニコチン酸メチル
を使用すると、実施例８の方法から1,3−ジケトンの3,4
−ジヒドロ−６−メトキシ−２−〔〔２−（フエニルア
ミノ）−３−ピリジニル〕−カルボニル〕−１（2H）−
ナフタレノンが生ずる。環化するために、このジケトン
9gを触媒量のｐ−トルエンスホン酸を含むトルエン400m
l中で還流した。発生した水はデイーン・スタークトラ
ツプを用いて集めた。２時間半後加熱をやめ、この混合
物を一晩放置した。蒸気浴上真空下にトルエンを除き、
残留物をアセトニトリルから結晶化させて生成物の5,6
−ジヒドロ−３−メトキシ−12−フエニルナフト〔1,2
−ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−７（12H）−オンを得た。
CH₃CNから結晶化後の融点234〜237.5℃。

基本的に同じ方法により、下記表９の１欄および２欄に
示したケトンとアリールアミノニコチン酸エステルを使
用して、３欄に示す化合物を製造した。

実施例10 化合物3,4−ジヒドロ−６−メトキシ−２−〔〔２−
（フエニルアミノ）−３−ピリジニル〕カルボニル〕−
１（2H）−ナフタレノンはこのジケトン10gを48％臭化
水素酸160ml中蒸気浴上で攪拌しながら48時間加熱する
ことにより環化および脱アルキル化した。蒸気浴を除
き、室温でさらに48時間攪拌した。この反応混合物を氷
水の中に注ぎ、攪拌下に50％NaOH溶液を加えて塩基性と
した。黄色沈澱物を過により集め、エーテルで洗つ
た。固体生成物を水200ml中で攪拌し、この溶液を氷酢
酸で酸性とした。沈澱固形分を過により回収し、希酢
酸次に水で洗つた。生成物5,6−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−12−フエニルナフト〔1,2−ｂ〕〔1,8〕ナフチリ
ジン−７（12H）−オンをDMFから再結晶した。融点＞34
0℃。

基本的に同じ方法により、3,4−ジヒドロ−７−メトキ
シ−２−〔〔２−（フエニルアミノ）−３−ピリジニ
ル〕カルボニル〕−１（2H）−ナフタレノンを使用し
て、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−12−フエニル−
ナフト〔1,2−ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−７（12H）−
オンを得た。C₂H₅OHから結晶化後の融点＞330℃。

実施例11 10−（３−クロロフエニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,6〕ナフチリジン−５（10H）−
オンをChem.Commun.874〜875（1984）の方法に従つてタ
ングステン酸ナトリウムと過酸化水素で酸化して、ニト
ロンおよびピリジンＮ−オキシドの混合物を得、これら
の化合物はシリカゲルのカラムクロマトグラフイーによ
り分離し、２％メタノールを含むジクロルメタンを用い
て溶離した。２種の化合物は10−（３−クロロフエニ
ル）−8,9−ジヒドロ−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,6〕ナフ
チリジン−５（10H）−オン−７−オキシド半水和物（C
H₃CNから結晶化後の融点208〜209℃）および10−（３−
クロロフエニル）−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,6〕ナフチリ
ジン−５（10H）−オン−７−オキシド（CHCl₃／CH₃COO
C₂H₅から結晶化後の融点262〜265℃）であつた。

実施例12 酢酸エチル100mlおよびベンゼン50mlの溶媒中で10−
（３−クロロフエニル）−8,9−ジヒドロピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,6〕ナフチリジン−５（10H）−オン−７−オキ
シド（7.3ミリモル）とＮ−フエニルマレイミド（7.4ミ
リモル）を15時間還流した。過後に溶媒を蒸発させ、
残留物をシリカゲルからCHCl₃により溶離した。生成物
８−（３−クロロフエニル）−6,7,13b,13c−テトラヒ
ドロ−２−フエニルピロロ〔３″,4″:4′,5′〕イソキ
サゾロ〔２′,3′:1,2〕ピリド〔4,3−ｂ〕〔1,8〕ナフ
チリジン−1,3,13（2H,3aH,8H）−トリオンをジイソプ
ロピルエーテル／CH₃CNから結晶化させた。融点255〜25
8℃。

基本的に同じ方法により、同じニトロンとＮ−フエニル
マレイミドの代わりに表10の１欄に示した化合物とを用
いて、表10の２欄に示す化合物を製造した。

基本的に上記と同じ方法により、同じニトロンとフエニ
ルマレイミドの代わりに下記表11の１欄に示した化合物
とを用いて、表11の２欄に示す化合物を製造しうる。た
だし、最後に示した化合物はI.Org.Chem. 46,3502（19
81）に記載の方法により製造される。

実施例13 5,6−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−12−フエニル−ナフ
ト〔1,2−ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−７（12H）−オ
ン、等量の５％Pb/Cおよびエタノールをパー（Paar）ボ
トルに装填した。このボトルを水素で約50psiに加圧
し、パー装置内の内容物を25℃で振とうした。水素添加
の進行を圧変化または薄層クロマトグラフイーにより監
視した。水素の取込みがやんだとき、触媒を過により
除き、エタノールを蒸発させた。残留物を結晶化させて
5,6,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−12−
フエニル−ナフト〔1,2−ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−７
（12H）−オンを得た。C₂H₅OHから結晶化後の融点＞330
℃。

基本的に同じ方法により、表12の１欄に示した化合物か
ら出発して、表12の２欄に示す化合物を製造した。

実施例14 6,7,8,9−テトラヒドロ−９−（３−メチルチオフエニ
ル）−5H−シクロペンタ〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−
５−オンをCH₂Cl₂に溶解した３−クロル過安息香酸で酸
化した。１当量の過酸酸化剤を０〜５℃で５時間使用す
ることにより、対応するスルホキシドの6,7,8,9−テト
ラヒドロ−９−（３−メチルスルフイニルフエニル）−
5H−シクロペンタ〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−５−オ
ンを得た。反応混合物をNaHCO₃水溶液および水で洗つ
た。CH₂Cl₂溶液を乾燥後、溶媒を蒸発させ、残留物をシ
リカゲルのクロマトグラフにかけた。CH₃OHの量を次第
に増したCHCl₃でスルホキシドを溶離し、生成物をCH₃CN
から結晶化させた。融点257から259℃。

基本的に同じ方法によるが、２当量の過酸酸化剤を25℃
で50時間使用することにより、対応するスルホンの6,7,
8,9−テトラヒドロ−９−（３−メチルスルホニルフエ
ニル）−5H−シクロペンタ〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン
−５−オンを製造した。CH₃CNから結晶化後の融点271〜
273℃。同様に、10−（３−クロロフエニル）−6,8,9,1
0−テトラヒドロ−5H−チオピラノ〔4,3−ｂ〕〔1,8〕
ナフチリジン−５−オンまたは４−（３−クロロフエニ
ル）−2,3,4,9−テトラヒドロチエノ〔3,2−ｂ〕〔1,
8〕ナフチリジン−９−オンおよび１当量の過酸酸化剤
を用いて、スルホキシド類すなわち10−（３−クロロフ
エニル）−6,8,9,10−テトラヒドロ−5H−チオピラノ
〔4,3−ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−５−オン−７−オキ
シド（CH₃CN／CH₃COOC₂H₅から結晶化後の融点211〜212
℃）または４−（３−クロロフエニル）−2,3,4,9−テ
トラヒドロチエノ〔3,2−ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−９
−オン−１−オキシド（CH₃CNから結晶化後の融点266〜
267℃）をそれぞれ製造した。２当量の過酸酸化剤を使
用することにより、対応するジオキシド類すなわち10−
（３−クロロフエニル）−6,8,9,10−テトラヒドロ−5H
−チオピラノ〔4,3−ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−５−オ
ン−7,7−ジオキシド（CH₃CN／石油エーテルから結晶後
の融点249〜250℃）および４−（３−クロロフエニル）
−2,3,4,9−テトラヒドロチエノ〔3,2−ｂ〕〔1,8〕ナ
フチリジン−９−オン−1,1−ジオキシド（CHCl₃−CH₃C
Nから結晶化後の融点277〜278℃）を製造した。

実施例15 6,8,9,10−テトラヒドロ−５′,5′−ジメチル−10−フ
エニル−スピロ〔ベンゾ〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−
７−（5H）,2′−〔1,3〕ジオキサン〕−５−オン（32
ミリモル）を水6mlおよび２−ブタノン319mlに溶解した
ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（3.2g）と共に３日間
還流した。加水分解の進行を薄層クロマトグラフイーに
より監視した。加水分解の完了時に溶液を冷却し、２−
ブタノンを蒸発させた。残留物のCH₂Cl₂溶液をNaHCO₃水
溶液および水で洗つた。有機溶液を乾燥後CH₂Cl₂を蒸発
させ、残留物をC₂H₅OH−CHClから再結晶させて融点244
〜247℃（分解）の6,8,9,10−テトラヒドロ−10−フエ
ニル−ベンゾ〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−5,7−ジオン
を得た。

実施例16 5,6,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−12−フ
エニル−ナフト〔1,2−ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−７
（12H）−オン（10ミリモル）をCH₂Cl₂10mlに溶解した
等モル量の塩化アセチルおよびトリエチルアミンで０〜
25℃において３日間処理した。この溶液をNaHCO₃水溶液
および水で洗い、有機溶液を乾燥させた。CH₂Cl₂を蒸発
させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフにかけた。
Ｎ−アセチル化生成物を２％MeOH−CHCl₃で溶離し、そ
れを酢酸イソプロピル／ジイソプロピルエーテルから結
晶化して融点178.5〜182℃の11−アセチル−5,6,8,9,1
0,11−ヘキサヒドロ−12−フエニル−ナフト〔1,2−
ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−７（12H）−オンを得た。

実施例17 ７−アセチル−6,8,9,10−テトラヒドロ−10−フエニル
ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,6〕ナフチリジン−５（7H）−オ
ン10.9gと熱希（10％）HCl水溶液240mlとを95％エタノ
ール129ml中で８時間還流した。この溶液を冷却して
過により塩酸塩を集めた。所望により、対応する遊離塩
基は塩酸塩を50％NaOH水溶液で処理することにより得ら
れる。生成物6,8,9,10−テトラヒドロ−10−フエニルピ
リド〔2,3−ｂ〕〔1,6〕ナフチリジン−５（7H）−オン
−水和物塩酸塩をCH₃OH／C₂H₅OOCCH₃から結晶化させ
た。融点277〜279.5℃。

類似の方法（1N HCl445mlおよび95％エタノール225mlを
使用して15時間行う）によりアセトアミドとして７−ア
セチル−10−（３−クロロフエニル）−6,8,9,10−テト
ラヒドロピリド〔2,3−ｂ〕〔1,6〕ナフチリジン−５
（7H）−オン30gを使用して、生成物6,8,9,10−テトラ
ヒドロ−10−（３−クロロフエニル）ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−５（7H）−オンを製造し
た。CH₂Cl₂／CH₃COCH₃から結晶化後の融点212〜215℃。

実施例18 ９−（３−ジメチルアミノフエニル）−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジ
ン−５−オン2gおよびヨウ化メチル80mlをステンレス鋼
ボンベに装填した。このボンベを閉じて140℃の油浴中
で20時間加熱した。ボンベと内容物を冷却し、後者を
取し、取した固形分をエーテルで洗つて生成物９−
（３−トリメチルアンモニウム）−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−シクロペンタ〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−５−
（5H）−オンヨウ化物塩を得た。H₂Oから結晶化後の融
点235〜239℃。

類似の方法により、ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルを
用いて10−（３−クロロフエニル）−6,7,8,9−テトラ
ヒドロピリド〔2,3−ｂ〕〔1,6〕ナフチリジン−５（10
H）−オンを四級化し、それぞれ10−（３−クロロフエ
ニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチルピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,6〕ナフチリジニウム−５（10H）−オ
ン ヨウ化物塩（CH₃OHから結晶化後の融点305〜308
℃）または10−（３−クロロフエニル）−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−7,7−ジエチルピリド〔4,3−ｂ〕〔1,8〕
ナフチリジニウム−５（10H）−オン ヨウ化物塩1/4水
和物（CH₃OH−CHCl₃から結晶化後の融点256〜258℃）を
得た。

実施例19 アセトン40ml中で10−（３−クロロフエニル）−6,7,8,
9−テトラヒドロピリド〔2,3−ｂ〕〔1,6〕ナフチリジ
ン−５（10H）−オン（５ミリモル）と臭化ベンジル
（5.8ミリモル）を25℃において３時間反応させた。ア
セトンを蒸発させ、生成物をシリカゲルからクロロホル
ムを用いて溶離し、生成物10−（３−クロロフエニル）
−6,7,8,9−テトラヒドロ−７−Ｎ−ベンジル−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,6〕ナフチリジン−５（10H）−オンを
得た。CH₃CNから結晶化後の融点157〜161℃。

実施例20 キシレン15mlの還流溶液中で酸化剤として空気を、触媒
として５％Pb/c15mgを使用して10−（３−クロロフエニ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
6〕ナフチリジン−５（10H）−オン（1.6ミリモル）を
酸化した。Tetrahedron Letters 26,1259〜1260に記載
の方法に従つて、空気を熱溶液に15時間通した。キシレ
ンを蒸発させ、残留物をシリカゲルからクロロホルムを
用いて溶離し、10−（３−クロロフエニル）ピリド〔2,
3−ｂ〕〔1,6〕ナフチリジン−５（10H）−オンを得
た。CH₃Cl／石油エーテルから結晶化後の融点222〜224
℃。

実施例21 ７−エトキシカルボニル−10−（３−クロロフエニル）
−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリ
ジン−５（10H）−オン7.1gをエタノールと水の混合溶
媒（容量比9:1）142ml中水酸化カリウム1.10gでけん化
した。25℃で21時間後水200mlを加え、この溶液を氷中
で冷やして濃塩酸で酸性化（pH2）とした。生じた沈澱
物を取し、それをエタノールから結晶化させて７−カ
ルボキシ−10−（３−クロロフエニル）−6,7,8,9−テ
トラヒドロベンゾ〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−５（10
H）−オンを得た。融点279〜280.5℃。

実施例22 6,8,9,10−テトラヒドロ−10−フエニルベンゾ〔ｂ〕
〔1,8〕ナフチリジン−5,7−ジオン（２ミリモル）をエ
タノール30mlと水0.25mlの混合溶媒中水素化ホウ素ナト
リウムで還元した。15分後反応混合物を氷上に注ぎ、生
じた沈澱物を取した。沈澱物を取つておき、水性液
をクロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥し、クロロホ
ルムを蒸発させ、残留物を先の沈澱物と合わせて生成物
10−フエニル−７−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−５（10H）−オ
ンを得た。エタノールから結晶化後の融点283〜286℃。

実施例23 6,7,8,9−テトラヒドロ−９−（３−ニトロフエニル）
−5H−シクロペンタ〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−５−
オンのニトロ基をOrg.Syn.（Coll.Vol．III,1955,p.43
5）に記載の方法に従つて塩酸中塩化第一スズで還元
し、生成物の９−（３−アミノフエニル）−6,7,8,9−
テトラヒドロシクロペンタ〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン
−５（5H）−オンをH₂Oから沈澱させた。融点284.5〜28
5.5℃ 実施例24 ４−（３−クロロフエニル）−2,3−ジヒドロチエノ
〔3,2−ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−９（9H）−オン0.11
g、エタノール100mlおよび市販の熟成ラネーニツケル
（水性懸濁液5mlから）の混合物を窒素下で10時間還流
した。この混合物を過し、溶媒を蒸発させ、残留物を
シリカゲルのクロマトグラフにかけた。CHCl₃で溶離し
て４−（３−クロロフエニル）−チエノ〔3,2−ｂ〕
〔1,8〕ナフチリジン−９（4H）−オンを得た。CHCl₃−
ヘキサンから結晶化後の融点264〜267℃。

実施例25 N₂下で塩化２−（３−クロロフエニルアミノ）−ピリジ
ニル−３−カルボニル5.26gの冷却攪拌懸濁液に、ジク
ロルメタン20ml中の１−アセチル−３−（１−ピロリジ
ニル）−３−および２−ピロリン3.55gとトリエチルア
ミン2.17gの溶液を加えた。冷却のために氷浴を使用し
た。添加完了時（30分）に氷浴を除き、室温で20時間攪
拌し続けた。この溶液を1M NaHCO₃溶液、H₂O、1M HClお
よびH₂Oで洗浄した。CH₂Cl₂溶液を乾燥し、それを過
し、CH₂Cl₂を蒸発させた。残留物をCHCl₃−C₂H₅OOCCH₃
から結晶化させて７−アセチル−９−（３−クロロフエ
ニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピロロ〔3,4−
ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−５−オンを得た。融点289〜
293℃。母液をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、２
％CH₃OH−CH₂Cl₂で溶離して１−アセチル−２−〔２−
〔（３−クロロフエニル）アミノ〕−３−ピリジニルカ
ルボニル〕−３−（１−ピロリジニル）−1H−ピロール
を得た。CH₃CNから結晶化後の融点170〜173℃。

１−アセチル−２−〔２−〔（３−クロロフエニル）ア
ミノ〕−３−ピリジニルカルボニル〕−３−（１−ピロ
リジニル）−1H−ピロール0.45gおよびｐ−トルエンス
ルホン酸一水和物0.21gの混合物をベンゼン20mlとｔ−
ブタノールの混合溶媒中12時間還流した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物をCHCl₃と1M NaHCO₃に分配した。CHCl₃溶液
を水で洗い、乾燥させ、過した。溶媒を蒸発させ、残
留物をCHCl₃で細かくすりつぶして４−（３−クロロフ
エニル）−1,4−ジヒドロ−9H−ピロロ〔3,2−ｂ〕〔1,
8〕ナフチリジン−９−オンを得た。融点300〜301℃。

次の実施例は本発明組成物の剤形のいくつかを示すもの
である。各実施例において、“活性化合物”とは９−フ
エニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロペンタ
〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−５−オンを意味する。し
かしながら、この化合物は等しく有効な量の他の式Ｉの
化合物と置き換えることができると理解すべきである。

薬学的剤形の例 実施例Ａ 製法 適当なミキサーでNo.1とNo.2の成分を10〜15分間混合す
る。この混合物をNo.3の成分と共に粒状化する。必要に
応じて湿つた粒状物を目の荒い篩（例えば1/4インチ）
に通す。湿つた粒子を乾かす。必要に応じて乾いた粒子
を篩にかけ、No.4の成分と10〜15分間混合する。No.5の
成分を加えて１〜３分混合する。この混合物を適当な打
錠機で適当な大きさと重さに圧縮する。

実施例Ｂ 製法 No.1,2および３の成分を適当なブレンダーで10〜15分混
合する。No.4の成分を加えて１〜３分混合する。この混
合物を適当なカプセル封入機を用いて２つの部分から成
る硬質ゼラチンカプセルに充填する。

実施例Ｃ 非経口製剤 成 分 mg/バイアル mg/バイアル 活性化合物の無菌粉末 100 500 用時調製の際に注射用滅菌水または静菌水を加える。

実施例Ｄ 注射用製剤 成 分 mg/バイアル 活性化合物 100 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 1.8 ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.2 重亜硫酸ナトリウム 3.2 エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム 0.1 硫酸ナトリウム 2.6 注射用水 全量 1.0ml 製法（1000個のバイアルについて） 1.注射用水の一部（最終容量の85％）に65〜70℃でｐ−
ヒドロキシ安息香酸エステルの２種の化合物を溶解す
る。

2.25〜35℃に冷やす。重亜硫酸ナトリウム、エチレンジ
アミン四酢酸二ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを加え
て溶解する。

3.活性化合物を加えて溶解する。

4.注射用水を加えて最終容量とする。

5.この溶液を0.22膜を通して過し、適当な容器に充填
する。

6.最後にオートクレーブ滅菌する。

実施例Ｅ 鼻噴霧剤 成 分 mg/ml 活性化合物 10.0 酢酸フエニル水銀 0.02 アミノ酢酸,USP 3.7 ソルビトール溶液,USP 57.0 塩化ベンザルコニウム溶液 0.2 水酸化ナトリウム1N溶液 ………… （pH調整用） 精製水,USP 全量 1.0ml 次の処方例ＦおよびＧは局所剤形を例示するものであ
り、ここで、“活性化合物”とは９−（３−ニトロフエ
ニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロペンタ
〔ｂ〕〔1,8〕ナフチリジン−５−オンを意味する。し
かしこの化合物はその他の式Ｉの化合物と置き換えるこ
とができる。

実施例Ｆ 軟 膏 剤 成 分 mg/g 活性化合物 1.0〜20.0 ベンジルアルコール,NF 20.0 鉱油,USP 50.0 白色ワセリン,USP 全量 1.0g 製法 鉱油の一部に活性化合物を分散させる。白色ワセリン、
鉱油の残部およびベンジルアルコールを混合して65℃に
加熱し、攪拌しながら50〜55℃まで冷やす。分散させた
活性化合物をこの混合物に攪拌しながら加える。室温ま
で冷やす。

実施例Ｇ クリーム剤 成 分 mg/g 活性化合物 1.0〜20.0 ステアリン酸,USP 60.0 グリセリル モノステアレート 100.0 プロピレングリコール,USP 50.0 ホ゜リエチレン ソルヒ゛タン モノハ゜ルミテ-ト 50.0 ソルビトール溶液,USP 30.0 ベンジルアルコール,NF 10.0 精製水,USP 全量 1.0g 製法 ステアリン酸、グリセリルモノステアレートおよびポリ
エチレン ソルビタンモノパルミテートを70℃に加熱す
る。別の容器に、ソルビトール溶液、ベンジルアルコー
ル、水および半量のプロピレングリコールを溶解して70
℃に加熱する。高速攪拌下に水相を油相に加える。プロ
ピレングリコールの残部に活性化合物を溶解し、これを
上記エマルジヨンの温度が37〜40℃になつたときそのエ
マルジヨンに加える。攪拌しながら均一に混合し、室温
まで冷却する。

本発明は特定の実施態様について説明図してきたが、当
分野で通常の知識を有する者には多くの変更、修飾およ
び変化を加え得ることが明らかであろう。この種の変
更、修飾および変化はすべて本発明の精神および範囲に
含まれるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＬ 9454−4Ｃ ＡＤＵ 31/645 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 471/04 １２０ 471/14 １０１ 491/147 7019−4Ｃ 491/20 7019−4Ｃ 495/14 Ｄ Ｆ 498/14 498/22 (72)発明者 フライアリー，リチャード・ジェームズ アメリカ合衆国ニュ−ジャ−ジ−州07052, ウェスト・オレンジ，スウェイン・プレイ ス 89 (72)発明者 シーゲル，マーヴィン・アイラ アメリカ合衆国ニュ−ジャ−ジ−州07095, ウッドブリッジ，メイプル・ヒル・ドライ ブ 507 (72)発明者 スミス，シドニー・ランドール アメリカ合衆国ニュ−ジャ−ジ−州07540, リッジウッド，スプリング・アベニュー 700 (72)発明者 セイドル，ヴェーラ・アン アメリカ合衆国ニュ−ジャ−ジ−州07470, ウェイン，クリントン・レイン 27 (72)発明者 シバーツ，エドムンド・ジェイ アメリカ合衆国ニュ−ジャ−ジ−州07079, サウス・オレンジ，ウッドランド・プレイ ス 367

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】構造式Ｉで表される化合物またはその薬学
   的に受容される塩もしくは溶媒和物： ［上記式Ｉにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； Ｗは であり； ＶはＨまたはC_1-4アルキルを表し； Ｘは、Ｘに結合している点線（−−−）が二重結合を表
   さない場合は-CH₂-であり、Ｘに結合している点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は＝CH−または＝Ｎ−であ
   り； Ｍは、Ｍに結合している点線（−−−）が二重結合を表
   さない場合は−NH−であり、Ｍに結合している点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は＝Ｎ−であり； Ｂは、NH₂、COO-C_1-4アルキル、ピリジニルまたは、１
   または２個の置換基Ｑで置換されていてもよいフェニル
   基であり、 置換基Ｑは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、
   ニトロ、C_1-4アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、
   N(R^f)₂、C_1-4アルコキシ、S(O)_r−C_1-4アルキル、SO₂NH
   ₂またはCOR^hであり； R^fはＨまたはC_1-4アルキルであり； R^hはOHまたはO-C_1-4アルキルであり； ｋは０または１であり； ｒは０、１または２である； 上記式IIにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； ＹおよびＹ′は両方ともＨであるか、あるいは点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は、ＹおよびＹ′はそれら
   が結合している炭素原子と一緒になってヒドロキシまた
   はC_1-4アルコキシで置換されいてもよい融合ベンゼン環
   を形成することができ； ｍおよびｎは同一かまたは異なって、０、１、２、３ま
   たは４であり、但しｍとｎの合計は１、２、３または４
   である； 上記式IIIにおいて、 点線（−−−）は１個の任意の二重結合を表すか、また
   は２個の任意の非累積二重結合を表し； a,bおよびｃのうち１つは＝Ｎ−（但しそれに結合して
   いる点線は二重結合を表す）、N⁺O^-（但しそれに結合し
   ている点線は二重結合を表す）、Ｏ、S(O)_rまたはN-R^m
   であるか、またはｄが-NR^mであり、そして他の３つは同
   一であるかまたは相異なりそれぞれ-CH₂-または＝CH−
   （但しそれに結合している点線は二重結合を表す）であ
   り； ｒは上記定義通りであり； R^mはＨ、C_1-4アルカノイルまたはベンジルであり；そし
   て、 上記式IVにおいて、 R¹およびR²は相異なり、それぞれＨ、C_1-4アルキル、フ
   ェニル、ヒドロキシまたはCOOR^f、またはR¹およびR²は
   環 の同一炭素原子に結合し、一緒になって酸素原子または を表し、 R^fは上記定義通りである； 上記式VIにおいて、 点線（−−−）は下記定義通りのｅとｆの間またはｆと
   ｇの間の任意の二重結合を表し； ｅ、ｆおよびｇは次のように定義され； （ｉ）ｅはS(O)_r、N-R^mまたはN-CORⁿであり、ｆおよび
   ｇは両方ともCR^p（但しｆとｇの間の点線は二重結合を
   表す）またはCHR^pである；または （ii）ｆはS(O)_rまたはN-R^mであり、ｅおよびｇは両方
   ともCHR^pである；または （iii）ｇはＮ（但しｆとｇの間の点線は二重結合を表
   す）であり、ｆはCR^pであり、そしてｅはCHR^pである；
   または （iv）ｇはN-R^mであり、ｅおよびｆは両方ともCR^p（但
   しｅとｆの間の点線は二重結合を表す）または両方とも
   CHR^pである； RⁿはC_1-4アルコキシであり； R^pはＨまたはCOOR^fであり；そして R^f、R^mおよびｒは上記定義通りである； 上記式VIIにおいて、 ＪおよびＬはCH-COOR^tであり、あるいはＪとＬは一緒に
   なって であり； R^tはフェニルであり； 但し、Ｍが＝CH−であるとき、Ｘは＝CH−であり、Ｗは
   式IIであり;Xが＝Ｎ−であるとき、Ｍは＝Ｎ−であり、
   Ｗは式IIである。］
2. 【請求項２】構造式Ｉで表される化合物またはその薬学
   的に受容される塩もしくは溶媒和物： ［上記式Ｉにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； Ｗは であり； ＶはＨまたはC_1-4アルキルを表し； Ｘは、Ｘに結合している点線（−−−）が二重結合を表
   さない場合は-CH₂-であり、Ｘに結合している点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は＝CH−または＝Ｎ−であ
   り； Ｍは、Ｍに結合している点線（−−−）が二重結合を表
   さない場合は−NH−であり、Ｍに結合している点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は＝Ｎ−であり； Ｂは、NH₂、COO-C_1-4アルキル、ピリジニルまたは、１
   または２個の置換基Ｑで置換されていてもよいフェニル
   基であり、 置換基Ｑは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、
   ニトロ、C_1-4アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、
   N(R^f)₂、C_1-4アルコキシ、S(O)_r−C_1-4アルキル、SO₂NH
   ₂またはCOR^hであり； R^fはＨまたはC_1-4アルキルであり； R^hはOHまたはO-C_1-4アルキルであり； ｋは０または１であり； ｒは０、１または２である； 上記式IIにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； ＹおよびＹ′は両方ともＨであるか、あるいは点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は、ＹおよびＹ′はそれら
   が結合している炭素原子と一緒になってヒドロキシまた
   はC_1-4アルコキシで置換されいてもよい融合ベンゼン環
   を形成することができ； ｍおよびｎは同一かまたは異なって、０、１、２、３ま
   たは４であり、但しｍとｎの合計は１、２、３または４
   である； 上記式IIIにおいて、 点線（−−−）は１個の任意の二重結合を表すか、また
   は２個の任意の非累積二重結合を表し； a,bおよびｃのうち１つは＝Ｎ−（但しそれに結合して
   いる点線は二重結合を表す）、N⁺O^-（但しそれに結合し
   ている点線は二重結合を表す）、Ｏ、S(O)_rまたはN-R^m
   であるか、またはｄが-NR^mであり、そして他の３つは同
   一であるかまたは相異なりそれぞれ-CH₂-または＝CH−
   （但しそれに結合している点線は二重結合を表す）であ
   り； ｒは上記定義通りであり； R^mはＨ、C_1-4アルカノイルまたはベンジルであり；そし
   て、 上記式IVにおいて、 R¹およびR²は相異なり、それぞれＨ、C_1-4アルキル、フ
   ェニル、ヒドロキシまたはCOOR^f、またはR¹およびR²は
   環 の同一炭素原子に結合し、一緒になって酸素原子または を表し、 R^fは上記定義通りである； 上記式VIにおいて、 点線（−−−）は下記定義通りのｅとｆの間またはｆと
   ｇの間の任意の二重結合を表し； ｅ、ｆおよびｇは次のように定義され； （ｉ）ｅはS(O)_r、N-R^mまたはN-CORⁿであり、ｆおよび
   ｇは両方ともCR^p（但しｆとｇの間の点線は二重結合を
   表す）またはCHR^pである；または （ii）ｆはS(O)_rまたはN-R^mであり、ｅおよびｇは両方
   ともCHR^pである；または （iii）ｇはＮ（但しｆとｇの間の点線は二重結合を表
   す）であり、ｆはCR^pであり、そしてｅはCHR^pである；
   または （iv）ｇはN-R^mであり、ｅおよびｆは両方ともCR^p（但
   しｅとｆの間の点線は二重結合を表す）または両方とも
   CHR^pである； RⁿはC_1-4アルコキシであり； R^pはＨまたはCOOR^fであり；そして R^f、R^mおよびｒは上記定義通りである； 上記式VIIにおいて、 ＪおよびＬはCH-COOR^tであり、あるいはＪとＬは一緒に
   なって であり； R^tはフェニルであり； 但し、Ｍが＝CH−であるとき、Ｘは＝CH−であり、Ｗは
   式IIであり;Xが＝Ｎ−であるとき、Ｍは＝Ｎ−であり、
   Ｗは式IIである。］ を薬学的に受容される担体と共に含有する抗アレルギー
   剤。
3. 【請求項３】構造式Ｉで表される化合物またはその薬学
   的に受容される塩もしくは溶媒和物： ［上記式Ｉにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； Ｗは であり； ＶはＨまたはC_1-4アルキルを表し； Ｘは、Ｘに結合している点線（−−−）が二重結合を表
   さない場合は-CH₂-であり、Ｘに結合している点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は＝CH−または＝Ｎ−であ
   り； Ｍは、Ｍに結合している点線（−−−）が二重結合を表
   さない場合は−NH−であり、Ｍに結合している点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は＝Ｎ−であり； Ｂは、NH₂、COO-C_1-4アルキル、ピリジニルまたは、１
   または２個の置換基Ｑで置換されていてもよいフェニル
   基であり、 置換基Ｑは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、
   ニトロ、C_1-4アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、
   N(R^f)₂、C_1-4アルコキシ、S(O)_r−C_1-4アルキル、SO₂NH
   ₂またはCOR^hであり； R^fはＨまたはC_1-4アルキルであり； R^hはOHまたはO-C_1-4アルキルであり； ｋは０または１であり； ｒは０、１または２である； 上記式IIにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； ＹおよびＹ′は両方ともＨであるか、あるいは点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は、ＹおよびＹ′はそれら
   が結合している炭素原子と一緒になってヒドロキシまた
   はC_1-4アルコキシで置換されいてもよい融合ベンゼン環
   を形成することができ； ｍおよびｎは同一かまたは異なって、０、１、２、３ま
   たは４であり、但しｍとｎの合計は１、２、３または４
   である； 上記式IIIにおいて、 点線（−−−）は１個の任意の二重結合を表すか、また
   は２個の任意の非累積二重結合を表し； a,bおよびｃのうち１つは＝Ｎ−（但しそれに結合して
   いる点線は二重結合を表す）、N⁺O^-（但しそれに結合し
   ている点線は二重結合を表す）、Ｏ、S(O)_rまたはN-R^m
   であるか、またはｄが-NR^mであり、そして他の３つは同
   一であるかまたは相異なりそれぞれ-CH₂-または＝CH−
   （但しそれに結合している点線は二重結合を表す）であ
   り； ｒは上記定義通りであり； R^mはＨ、C_1-4アルカノイルまたはベンジルであり；そし
   て、 上記式IVにおいて、 R¹およびR²は相異なり、それぞれＨ、C_1-4アルキル、フ
   ェニル、ヒドロキシまたはCOOR^f、またはR¹およびR²は
   環 の同一炭素原子に結合し、一緒になって酸素原子または を表し、 R^fは上記定義通りである； 上記式VIにおいて、 点線（−−−）は下記定義通りのｅとｆの間またはｆと
   ｇの間の任意の二重結合を表し； ｅ、ｆおよびｇは次のように定義され； （ｉ）ｅはS(O)_r、N-R^mまたはN-CORⁿであり、ｆおよび
   ｇは両方ともCR^p（但しｆとｇの間の点線は二重結合を
   表す）またはCHR^pである；または （ii）ｆはS(O)_rまたはN-R^mであり、ｅおよびｇは両方
   ともCHR^pである；または （iii）ｇはＮ（但しｆとｇの間の点線は二重結合を表
   す）であり、ｆはCR^pであり、そしてｅはCHR^pである；
   または （iv）ｇはN-R^mであり、ｅおよびｆは両方ともCR^p（但
   しｅとｆの間の点線は二重結合を表す）または両方とも
   CHR^pである； RⁿはC_1-4アルコキシであり； R^pはＨまたはCOOR^fであり；そして R^f、R^mおよびｒは上記定義通りである； 上記式VIIにおいて、 ＪおよびＬはCH-COOR^tであり、あるいはＪとＬは一緒に
   なって であり； R^tはフェニルであり； 但し、Ｍが＝CH−であるとき、Ｘは＝CH−であり、Ｗは
   式IIであり;Xが＝Ｎ−であるとき、Ｍは＝Ｎ−であり、
   Ｗは式IIである。］ を薬学的に受容される担体と共に含有する抗炎症剤。
4. 【請求項４】構造式Ｉで表される化合物またはその薬学
   的に受容される塩もしくは溶媒和物： ［上記式Ｉにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； Ｗは であり； ＶはＨまたはC_1-4アルキルを表し； Ｘは、Ｘに結合している点線（−−−）が二重結合を表
   さない場合は-CH₂-であり、Ｘに結合している点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は＝CH−または＝Ｎ−であ
   り； Ｍは、Ｍに結合している点線（−−−）が二重結合を表
   さない場合は−NH−であり、Ｍに結合している点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は＝Ｎ−であり； Ｂは、NH₂、COO-C_1-4アルキル、ピリジニルまたは、１
   または２個の置換基Ｑで置換されていてもよいフェニル
   基であり、 置換基Ｑは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、
   ニトロ、C_1-4アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、
   N(R^f)₂、C_1-4アルコキシ、S(O)_r−C_1-4アルキル、SO₂NH
   ₂またはCOR^hであり； R^fはＨまたはC_1-4アルキルであり； R^hはOHまたはO-C_1-4アルキルであり； ｋは０または１であり； ｒは０、１または２である； 上記式IIにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； ＹおよびＹ′は両方ともＨであるか、あるいは点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は、ＹおよびＹ′はそれら
   が結合している炭素原子と一緒になってヒドロキシまた
   はC_1-4アルコキシで置換されいてもよい融合ベンゼン環
   を形成することができ； ｍおよびｎは同一かまたは異なって、０、１、２、３ま
   たは４であり、但しｍとｎの合計は１、２、３または４
   である； 上記式IIIにおいて、 点線（−−−）は１個の任意の二重結合を表すか、また
   は２個の任意の非累積二重結合を表し； a,bおよびｃのうち１つは＝Ｎ−（但しそれに結合して
   いる点線は二重結合を表す）、N⁺O^-（但しそれに結合し
   ている点線は二重結合を表す）、Ｏ、S(O)_rまたはN-R^m
   であるか、またはｄが-NR^mであり、そして他の３つは同
   一であるかまたは相異なりそれぞれ-CH₂-または＝CH−
   （但しそれに結合している点線は二重結合を表す）であ
   り； ｒは上記定義通りであり； R^mはＨ、C_1-4アルカノイルまたはベンジルであり；そし
   て、 上記式IVにおいて、 R¹およびR²は相異なり、それぞれＨ、C_1-4アルキル、フ
   ェニル、ヒドロキシまたはCOOR^f、またはR¹およびR²は
   環 の同一炭素原子に結合し、一緒になって酸素原子または を表し、 R^fは上記定義通りである； 上記式VIにおいて、 点線（−−−）は下記定義通りのｅとｆの間またはｆと
   ｇの間の任意の二重結合を表し； ｅ、ｆおよびｇは次のように定義され； （ｉ）ｅはS(O)_r、N-R^mまたはN-CORⁿであり、ｆおよび
   ｇは両方ともCR^p（但しｆとｇの間の点線は二重結合を
   表す）またはCHR^pである；または （ii）ｆはS(O)_rまたはN-R^mであり、ｅおよびｇは両方
   ともCHR^pである；または （iii）ｇはＮ（但しｆとｇの間の点線は二重結合を表
   す）であり、ｆはCR^pであり、そしてｅはCHR^pである；
   または （iv）ｇはN-R^mであり、ｅおよびｆは両方ともCR^p（但
   しｅとｆの間の点線は二重結合を表す）または両方とも
   CHR^pである； RⁿはC_1-4アルコキシであり； R^pはＨまたはCOOR^fであり；そして R^f、R^mおよびｒは上記定義通りである； 上記式VIIにおいて、 ＪおよびＬはCH-COOR^tであり、あるいはＪとＬは一緒に
   なって であり； R^tはフェニルであり； 但し、Ｍが＝CH−であるとき、Ｘは＝CH−であり、Ｗは
   式IIであり;Xが＝Ｎ−であるとき、Ｍは＝Ｎ−であり、
   Ｗは式IIである。］ を薬学的に受容される担体と共に含有する消化性潰瘍治
   療用医薬組成物。
5. 【請求項５】構造式Ｉで表される化合物またはその薬学
   的に受容される塩もしくは溶媒和物： ［上記式Ｉにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； Ｗは であり； ＶはＨまたはC_1-4アルキルを表し； Ｘは、Ｘに結合している点線（−−−）が二重結合を表
   さない場合は-CH₂-であり、Ｘに結合している点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は＝CH−または＝Ｎ−であ
   り； Ｍは、Ｍに結合している点線（−−−）が二重結合を表
   さない場合は−NH−であり、Ｍに結合している点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は＝Ｎ−であり； Ｂは、NH₂、COO-C_1-4アルキル、ピリジニルまたは、１
   または２個の置換基Ｑで置換されていてもよいフェニル
   基であり、 置換基Ｑは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、
   ニトロ、C_1-4アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、
   N(R^f)₂、C_1-4アルコキシ、S(O)_r−C_1-4アルキル、SO₂NH
   ₂またはCOR^hであり； R^fはＨまたはC_1-4アルキルであり； R^hはOHまたはO-C_1-4アルキルであり； ｋは０または１であり； ｒは０、１または２である； 上記式IIにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； ＹおよびＹ′は両方ともＨであるか、あるいは点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は、ＹおよびＹ′はそれら
   が結合している炭素原子と一緒になってヒドロキシまた
   はC_1-4アルコキシで置換されいてもよい融合ベンゼン環
   を形成することができ； ｍおよびｎは同一かまたは異なって、０、１、２、３ま
   たは４であり、但しｍとｎの合計は１、２、３または４
   である； 上記式IIIにおいて、 点線（−−−）は１個の任意の二重結合を表すか、また
   は２個の任意の非累積二重結合を表し； a,bおよびｃのうち１つは＝Ｎ−（但しそれに結合して
   いる点線は二重結合を表す）、N⁺O^-（但しそれに結合し
   ている点線は二重結合を表す）、Ｏ、S(O)_rまたはN-R^m
   であるか、またはｄが-NR^mであり、そして他の３つは同
   一であるかまたは相異なりそれぞれ-CH₂-または＝CH−
   （但しそれに結合している点線は二重結合を表す）であ
   り； ｒは上記定義通りであり； R^mはＨ、C_1-4アルカノイルまたはベンジルであり；そし
   て、 上記式IVにおいて、 R¹およびR²は相異なり、それぞれＨ、C_1-4アルキル、フ
   ェニル、ヒドロキシまたはCOOR^f、またはR¹およびR²は
   環 の同一炭素原子に結合し、一緒になって酸素原子または を表し、 R^fは上記定義通りである； 上記式VIにおいて、 点線（−−−）は下記定義通りのｅとｆの間またはｆと
   ｇの間の任意の二重結合を表し； ｅ、ｆおよびｇは次のように定義され； （ｉ）ｅはS(O)_r、N-R^mまたはN-CORⁿであり、ｆおよび
   ｇは両方ともCR^p（但しｆとｇの間の点線は二重結合を
   表す）またはCHR^pである；または （ii）ｆはS(O)_rまたはN-R^mであり、ｅおよびｇは両方
   ともCHR^pである；または （iii）ｇはＮ（但しｆとｇの間の点線は二重結合を表
   す）であり、ｆはCR^pであり、そしてｅはCHR^pである；
   または （iv）ｇはN-R^mであり、ｅおよびｆは両方ともCR^p（但
   しｅとｆの間の点線は二重結合を表す）または両方とも
   CHR^pである； RⁿはC_1-4アルコキシであり； R^pはＨまたはCOOR^fであり；そして R^f、R^mおよびｒは上記定義通りである； 上記式VIIにおいて、 ＪおよびＬはCH-COOR^tであり、あるいはＪとＬは一緒に
   なって であり； R^tはフェニルであり； 但し、Ｍが＝CH−であるとき、Ｘは＝CH−であり、Ｗは
   式IIであり;Xが＝Ｎ−であるとき、Ｍは＝Ｎ−であり、
   Ｗは式IIである。］ を薬学的に受容される担体と共に含有する抗高血圧剤。
6. 【請求項６】構造式Ｉで表される化合物またはその薬学
   的に受容される塩もしくは溶媒和物： ［上記式Ｉにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； Ｗは であり； ＶはＨまたはC_1-4アルキルを表し； Ｘは、Ｘに結合している点線（−−−）が二重結合を表
   さない場合は-CH₂-であり、Ｘに結合している点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は＝CH−または＝Ｎ−であ
   り； Ｍは、Ｍに結合している点線（−−−）が二重結合を表
   さない場合は−NH−であり、Ｍに結合している点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は＝Ｎ−であり； Ｂは、NH₂、COO-C_1-4アルキル、ピリジニルまたは、１
   または２個の置換基Ｑで置換されていてもよいフェニル
   基であり、 置換基Ｑは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、
   ニトロ、C_1-4アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、
   N(R^f)₂、C_1-4アルコキシ、S(O)_r−C_1-4アルキル、SO₂NH
   ₂またはCOR^hであり； R^fはＨまたはC_1-4アルキルであり； R^hはOHまたはO-C_1-4アルキルであり； ｋは０または１であり； ｒは０、１または２である； 上記式IIにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； ＹおよびＹ′は両方ともＨであるか、あるいは点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は、ＹおよびＹ′はそれら
   が結合している炭素原子と一緒になってヒドロキシまた
   はC_1-4アルコキシで置換されいてもよい融合ベンゼン環
   を形成することができ； ｍおよびｎは同一かまたは異なって、０、１、２、３ま
   たは４であり、但しｍとｎの合計は１、２、３または４
   である； 上記式IIIにおいて、 点線（−−−）は１個の任意の二重結合を表すか、また
   は２個の任意の非累積二重結合を表し； a,bおよびｃのうち１つは＝Ｎ−（但しそれに結合して
   いる点線は二重結合を表す）、N⁺O^-（但しそれに結合し
   ている点線は二重結合を表す）、Ｏ、S(O)_rまたはN-R^m
   であるか、またはｄが-NR^mであり、そして他の３つは同
   一であるかまたは相異なりそれぞれ-CH₂-または＝CH−
   （但しそれに結合している点線は二重結合を表す）であ
   り； ｒは上記定義通りであり； R^mはＨ、C_1-4アルカノイルまたはベンジルであり；そし
   て、 上記式IVにおいて、 R¹およびR²は相異なり、それぞれＨ、C_1-4アルキル、フ
   ェニル、ヒドロキシまたはCOOR^f、またはR¹およびR²は
   環 の同一炭素原子に結合し、一緒になって酸素原子または を表し、 R^fは上記定義通りである； 上記式VIにおいて、 点線（−−−）は下記定義通りのｅとｆの間またはｆと
   ｇの間の任意の二重結合を表し； ｅ、ｆおよびｇは次のように定義され； （ｉ）ｅはS(O)_r、N-R^mまたはN-CORⁿであり、ｆおよび
   ｇは両方ともCR^p（但しｆとｇの間の点線は二重結合を
   表す）またはCHR^pである；または （ii）ｆはS(O)_rまたはN-R^mであり、ｅおよびｇは両方
   ともCHR^pである；または （iii）ｇはＮ（但しｆとｇの間の点線は二重結合を表
   す）であり、ｆはCR^pであり、そしてｅはCHR^pである；
   または （iv）ｇはN-R^mであり、ｅおよびｆは両方ともCR^p（但
   しｅとｆの間の点線は二重結合を表す）または両方とも
   CHR^pである； RⁿはC_1-4アルコキシであり； R^pはＨまたはCOOR^fであり；そして R^f、R^mおよびｒは上記定義通りである； 上記式VIIにおいて、 ＪおよびＬはCH-COOR^tであり、あるいはＪとＬは一緒に
   なって であり； R^tはフェニルであり； 但し、Ｍが＝CH−であるとき、Ｘは＝CH−であり、Ｗは
   式IIであり;Xが＝Ｎ−であるとき、Ｍは＝Ｎ−であり、
   Ｗは式IIである。］ を薬学的に受容される担体と共に含有する高増殖性皮膚
   病治療用医薬組成物。
7. 【請求項７】構造式Ｉで表される化合物またはその薬学
   的に受容される塩もしくは溶媒和物： ［上記式Ｉにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； Ｗは であり； ＶはＨまたはC_1-4アルキルを表し； Ｘは、Ｘに結合している点線（−−−）が二重結合を表
   さない場合は-CH₂-であり、Ｘに結合している点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は＝CH−または＝Ｎ−であ
   り； Ｍは、Ｍに結合している点線（−−−）が二重結合を表
   さない場合は−NH−であり、Ｍに結合している点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は＝Ｎ−であり； Ｂは、NH₂、COO-C_1-4アルキル、ピリジニルまたは、１
   または２個の置換基Ｑで置換されていてもよいフェニル
   基であり、 置換基Ｑは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、
   ニトロ、C_1-4アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、
   N(R^f)₂、C_1-4アルコキシ、S(O)_r−C_1-4アルキル、SO₂NH
   ₂またはCOR^hであり； R^fはＨまたはC_1-4アルキルであり； R^hはOHまたはO-C_1-4アルキルであり； ｋは０または１であり； ｒは０、１または２である； 上記式IIにおいて、 点線（−−−）は任意の二重結合を表し； ＹおよびＹ′は両方ともＨであるか、あるいは点線（−
   −−）が二重結合を表す場合は、ＹおよびＹ′はそれら
   が結合している炭素原子と一緒になってヒドロキシまた
   はC_1-4アルコキシで置換されいてもよい融合ベンゼン環
   を形成することができ； ｍおよびｎは同一かまたは異なって、０、１、２、３ま
   たは４であり、但しｍとｎの合計は１、２、３または４
   である； 上記式IIIにおいて、 点線（−−−）は１個の任意の二重結合を表すか、また
   は２個の任意の非累積二重結合を表し； a,bおよびｃのうち１つは＝Ｎ−（但しそれに結合して
   いる点線は二重結合を表す）、N⁺O^-（但しそれに結合し
   ている点線は二重結合を表す）、Ｏ、S(O)_rまたはN-R^m
   であるか、またはｄが-NR^mであり、そして他の３つは同
   一であるかまたは相異なりそれぞれ-CH₂-または＝CH−
   （但しそれに結合している点線は二重結合を表す）であ
   り； ｒは上記定義通りであり； R^mはＨ、C_1-4アルカノイルまたはベンジルであり；そし
   て、 上記式IVにおいて、 R¹およびR²は相異なり、それぞれＨ、C_1-4アルキル、フ
   ェニル、ヒドロキシまたはCOOR^f、またはR¹およびR²は
   環 の同一炭素原子に結合し、一緒になって酸素原子または を表し、 R^fは上記定義通りである； 上記式VIにおいて、 点線（−−−）は下記定義通りのｅとｆの間またはｆと
   ｇの間の任意の二重結合を表し； ｅ、ｆおよびｇは次のように定義され； （ｉ）ｅはS(O)_r、N-R^mまたはN-CORⁿであり、ｆおよび
   ｇは両方ともCR^p（但しｆとｇの間の点線は二重結合を
   表す）またはCHR^pである；または （ii）ｆはS(O)_rまたはN-R^mであり、ｅおよびｇは両方
   ともCHR^pである；または （iii）ｇはＮ（但しｆとｇの間の点線は二重結合を表
   す）であり、ｆはCR^pであり、そしてｅはCHR^pである；
   または （iv）ｇはN-R^mであり、ｅおよびｆは両方ともCR^p（但
   しｅとｆの間の点線は二重結合を表す）または両方とも
   CHR^pである； RⁿはC_1-4アルコキシであり； R^pはＨまたはCOOR^fであり；そして R^f、R^mおよびｒは上記定義通りである； 上記式VIIにおいて、 ＪおよびＬはCH-COOR^tであり、あるいはＪとＬは一緒に
   なって であり； R^tはフェニルであり； 但し、Ｍが＝CH−であるとき、Ｘは＝CH−であり、Ｗは
   式IIであり;Xが＝Ｎ−であるとき、Ｍは＝Ｎ−であり、
   Ｗは式IIである。］ を薬学的に受容される担体と共に含有する免疫応答抑制
   用医薬組成物。