JPH0753707B2 - 置換ベンゾフエノンオキシムエ−テル誘導体 - Google Patents
置換ベンゾフエノンオキシムエ−テル誘導体Info
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- JPH0753707B2 JPH0753707B2 JP60096798A JP9679885A JPH0753707B2 JP H0753707 B2 JPH0753707 B2 JP H0753707B2 JP 60096798 A JP60096798 A JP 60096798A JP 9679885 A JP9679885 A JP 9679885A JP H0753707 B2 JPH0753707 B2 JP H0753707B2
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- Japan
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- oxime
- ether derivative
- ethyl
- oxime ether
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は，医薬品として優れた作用を有する新規な置換
ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体に関する。更に
詳細に述べれば，次の一般式 〔式中R1およびR2は同一または相異なる水素原子，低級
アルコキシ基またはハロゲン原子を意味し,Xは式 （式中R3およびR4は同一または相異なる水素原子若しく
は低級アルキル基を意味する）で示される基，式 （式中環Ａは窒素，酸素を含んでよい）で示される基，
またはシアノ基を意味する。ｎは１〜３の整数を意味す
る。但し，R1およびR2がいずれも水素原子で且つｎ＝２
の場合は除く。〕 で示される置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体
またはその薬学的に許容される酸付加塩；およびその製
造方法；ならびにそれを有効成分とする抗血小板・抗血
栓剤に関する。
ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体に関する。更に
詳細に述べれば，次の一般式 〔式中R1およびR2は同一または相異なる水素原子，低級
アルコキシ基またはハロゲン原子を意味し,Xは式 （式中R3およびR4は同一または相異なる水素原子若しく
は低級アルキル基を意味する）で示される基，式 （式中環Ａは窒素，酸素を含んでよい）で示される基，
またはシアノ基を意味する。ｎは１〜３の整数を意味す
る。但し，R1およびR2がいずれも水素原子で且つｎ＝２
の場合は除く。〕 で示される置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体
またはその薬学的に許容される酸付加塩；およびその製
造方法；ならびにそれを有効成分とする抗血小板・抗血
栓剤に関する。
本発明化合物（Ｉ）の定義中，低級アルキル基とは，炭
素数１〜６の直鎖若しくは分枝状のアルキル基，例えば
メチル，エチル,n−プロピル，イソプロピル,n−ブチ
ル，イソブチル,1−メチルプロピル,tert−ブチル,n−
ペンチル，（−エチルプロピル，イソアミル,n−ヘキシ
ルなどのアルキル基を意味する。また低級アルコキシ基
とはこれらに基づく基を意味する。
素数１〜６の直鎖若しくは分枝状のアルキル基，例えば
メチル，エチル,n−プロピル，イソプロピル,n−ブチ
ル，イソブチル,1−メチルプロピル,tert−ブチル,n−
ペンチル，（−エチルプロピル，イソアミル,n−ヘキシ
ルなどのアルキル基を意味する。また低級アルコキシ基
とはこれらに基づく基を意味する。
環Ａの例をあげれば，モルホリノ基，イミダゾイル基，
ピペラジル基，ピロリジル基，ピペリジル基などをあげ
ることができる。
ピペラジル基，ピロリジル基，ピペリジル基などをあげ
ることができる。
本発明化合物（Ｉ）は，薬学的に許容される無機酸また
は有機酸と反応させて容易に酸付加塩とすることができ
る。かかるに無機酸としては、塩酸，臭化水素酸，ヨウ
化水素酸，硫酸などをまた有機酸としては，マレイン
酸，フマール酸，コハク酸，酢酸，マロン酸，クエン
酸，安息香酸，修酸，メタンスルホン酸などを例示する
ことができる。
は有機酸と反応させて容易に酸付加塩とすることができ
る。かかるに無機酸としては、塩酸，臭化水素酸，ヨウ
化水素酸，硫酸などをまた有機酸としては，マレイン
酸，フマール酸，コハク酸，酢酸，マロン酸，クエン
酸，安息香酸，修酸，メタンスルホン酸などを例示する
ことができる。
本発明によって提供される置換ベンゾフェノンオキシム
エーテル化合物は，優れた血小板凝集抑制作用を有し，
この作用に基づく治療剤，すなわち，抗血小板剤，抗血
栓剤として有用である。具体的には、TIA（一過性脳虚
血発作），脳梗塞（血栓，塞栓）脳動脈硬化症などの脳
血管障害，血管手術および血液体外循環に伴う術後の血
栓と塞栓ならびに血流障害,Buerger病，閉塞性動脈硬化
症，末梢動脈硬化症,SLE,白ろう病などの慢性動脈閉塞
症，狭心症，心筋梗塞などの虚血性心疾患などの治療・
予防，更にはこれらの疾患の再発防止や予後の改善など
に有用である。
エーテル化合物は，優れた血小板凝集抑制作用を有し，
この作用に基づく治療剤，すなわち，抗血小板剤，抗血
栓剤として有用である。具体的には、TIA（一過性脳虚
血発作），脳梗塞（血栓，塞栓）脳動脈硬化症などの脳
血管障害，血管手術および血液体外循環に伴う術後の血
栓と塞栓ならびに血流障害,Buerger病，閉塞性動脈硬化
症，末梢動脈硬化症,SLE,白ろう病などの慢性動脈閉塞
症，狭心症，心筋梗塞などの虚血性心疾患などの治療・
予防，更にはこれらの疾患の再発防止や予後の改善など
に有用である。
本発明化合物（Ｉ）は，種々の方法によって製造するこ
とができるが，その中で通常用いられる方法の一例を示
せば次の如くである。
とができるが，その中で通常用いられる方法の一例を示
せば次の如くである。
製造方法１ 図式で示せば次のとおりである。
（式中R1，R2,Xおよびｎは前記の意味を有し,Halはハロ
ゲン原子を意味する） すなわち，式（II）で表わされるベンゾフェノン化合物
に、ヒドロキシルアミンを反応させ，式（III）で表わ
されるベンゾフェノンオキシムを得（工程１），次いで
これに式（IV）で表わされるハライド体を縮合反応させ
目的物質である（Ｖ）を得る（工程２）。更に必要によ
りこれを常法により酸付加塩とする。
ゲン原子を意味する） すなわち，式（II）で表わされるベンゾフェノン化合物
に、ヒドロキシルアミンを反応させ，式（III）で表わ
されるベンゾフェノンオキシムを得（工程１），次いで
これに式（IV）で表わされるハライド体を縮合反応させ
目的物質である（Ｖ）を得る（工程２）。更に必要によ
りこれを常法により酸付加塩とする。
工程１は，通常反応温度は約０〜200℃，好ましくは室
温〜100℃で，溶媒としては，例えばメタノール，エタ
ノール，プロパノール，ベンゼン，トルエン，水などを
用いることができる。
温〜100℃で，溶媒としては，例えばメタノール，エタ
ノール，プロパノール，ベンゼン，トルエン，水などを
用いることができる。
工程２は，通常反応温度約０〜100℃で，溶媒として
は，例えばジメチルホルムアミド（DMF），ジメチルス
ルホキシド（DMSO），メタノール，エタノール，プロパ
ノール，ベンゼン，トルエンなどを用いることができ
る。この際，水素化ナトリウム（NaH），トリエチルア
ミン，ジメチルアニリン，水酸化カリウム，メトキシナ
トリウム（NaOMe），エトキシナトリウム（NaOEt）、タ
ーシャリーブトキシカリウムなどの塩基の存在下で反応
をおこなうことにより好ましい結果を与える。
は，例えばジメチルホルムアミド（DMF），ジメチルス
ルホキシド（DMSO），メタノール，エタノール，プロパ
ノール，ベンゼン，トルエンなどを用いることができ
る。この際，水素化ナトリウム（NaH），トリエチルア
ミン，ジメチルアニリン，水酸化カリウム，メトキシナ
トリウム（NaOMe），エトキシナトリウム（NaOEt）、タ
ーシャリーブトキシカリウムなどの塩基の存在下で反応
をおこなうことにより好ましい結果を与える。
次に本発明の代表的化合物につい列挙するが，その目的
とするところは，本発明の理解を容易にするためであっ
て、本発明の範囲がこれによって限定されることがない
ことはいうまでもない。なお，以下の記載はすべてフリ
ー体の形で記載する。
とするところは，本発明の理解を容易にするためであっ
て、本発明の範囲がこれによって限定されることがない
ことはいうまでもない。なお，以下の記載はすべてフリ
ー体の形で記載する。
4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−モルフォリノ）プロピル〕 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−ピロリジノ）プロピル〕 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル〕 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−ピペラジノ）プロピル〕 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ）プロピ
ル〕 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ）プロピ
ル〕 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジエチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）プロピル〕 オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−モルフォリノ）プロピル〕 オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−ピロリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−ピペラジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム ４−メトキシ−４′−エトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム ４−メトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ） エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ） エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジエチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）プロピル〕 オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム ４−クロル−４′−メトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−（シアノメチル）オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−（シアノメチル）オキシム 4,4′−ジクロルベレゾフェノン， Ｏ−（シアノメチル）オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−（シアノメチル）オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）プロピル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）エチル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）プロピル〕オキシム 次に本発明化合物の効果を詳細に説明するために薬理実
験例を掲げる。
ル〕 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ）プロピ
ル〕 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジエチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）プロピル〕 オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ）エチル〕 オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−モルフォリノ）プロピル〕 オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−ピロリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ−ピペラジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔３−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム ４−メトキシ−４′−エトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム ４−メトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ） エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ） エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジメチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（ジエチルアミノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−モルフォリノ）プロピル〕 オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ′−エチル−Ｎ−ピペラジノ） プロピル〕オキシム ４−クロル−４′−メトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔２−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル〕オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−（シアノメチル）オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−（シアノメチル）オキシム 4,4′−ジクロルベレゾフェノン， Ｏ−（シアノメチル）オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−（シアノメチル）オキシム 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）エチル〕オキシム 4,4′−ジエトキシベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）プロピル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）エチル〕オキシム 4,4′−ジクロルベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）プロピル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）エチル〕オキシム 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン， Ｏ−〔（Ｎ−イミダゾイル）プロピル〕オキシム 次に本発明化合物の効果を詳細に説明するために薬理実
験例を掲げる。
実験例 1.血小板凝集抑制作用（in vitro） ヒト肘静脈から3.8％クエン酸ナトリウム溶液を1/10量
含有するように採血し、Packhamらの方法〔Packham,M.
A.et al,J.Exp.Med.126,171-189（1967）〕に準じて血
小板浮遊血漿（PRP……Platelet Rich Plasma）を調製
した。このヒトPRP0.2mlに，各種濃度の本発明化合物
（化合物Ａ〜Ｇ）溶液25μｌを加え,37℃で３分間イン
キュベートし，アラキドン酸，コラーゲン,ADPおよびPA
Fで血小板凝集を惹起せしめた。血小板凝集は，シェン
コ社製，あるいは二光バイオサイエンス社製のAggregom
etorを用い,Mustardらの方法〔Mustard,J.F.,et al,J.L
ab Clin.Med.64,548-559（1964）〕に準じて測定した。
含有するように採血し、Packhamらの方法〔Packham,M.
A.et al,J.Exp.Med.126,171-189（1967）〕に準じて血
小板浮遊血漿（PRP……Platelet Rich Plasma）を調製
した。このヒトPRP0.2mlに，各種濃度の本発明化合物
（化合物Ａ〜Ｇ）溶液25μｌを加え,37℃で３分間イン
キュベートし，アラキドン酸，コラーゲン,ADPおよびPA
Fで血小板凝集を惹起せしめた。血小板凝集は，シェン
コ社製，あるいは二光バイオサイエンス社製のAggregom
etorを用い,Mustardらの方法〔Mustard,J.F.,et al,J.L
ab Clin.Med.64,548-559（1964）〕に準じて測定した。
結果を表１に示す。
なお，化合物Ａは後記実施例６の化合物，化合物Ｂは同
実施例５の化合物，化合物Ｃは同実施例４の化合物，化
合物Ｄは同実施例３の化合物，化合物Ｅは同実施例２の
化合物，化合物Ｆは同実施例１の化合物をそれぞれ意味
する。
実施例５の化合物，化合物Ｃは同実施例４の化合物，化
合物Ｄは同実施例３の化合物，化合物Ｅは同実施例２の
化合物，化合物Ｆは同実施例１の化合物をそれぞれ意味
する。
2.血小板凝集抑制作用（ex vivo） モルモットに，本発明化合物の代表化合物である化合物
B,化合物D,化合物Ｅおよび化合物Ｆを経口投与し,2時間
後にエーテル麻酔下，腹部大動脈から採血し，コラーゲ
ン（３μg/ml），アラキドン酸（50μＭ）,ADP（１μ
Ｍ）による血小板凝集抑制作用を検討した。溶媒投与率
を求め,50％有効用量（ADP凝集の場合は20％有効用量）
を表２に示す。
B,化合物D,化合物Ｅおよび化合物Ｆを経口投与し,2時間
後にエーテル麻酔下，腹部大動脈から採血し，コラーゲ
ン（３μg/ml），アラキドン酸（50μＭ）,ADP（１μ
Ｍ）による血小板凝集抑制作用を検討した。溶媒投与率
を求め,50％有効用量（ADP凝集の場合は20％有効用量）
を表２に示す。
3.急性毒性 本発明化合物の代表化合物（化合物Ａ〜Ｇ）について，
ラット（体重300〜400g Wistar系♂）を用いて急性毒性
試験をおこなったところ，LD50はいずれも500ml/μｇ以
上であった。
ラット（体重300〜400g Wistar系♂）を用いて急性毒性
試験をおこなったところ，LD50はいずれも500ml/μｇ以
上であった。
本発明化合物を，抗血小板剤，抗血栓剤として使用する
場合は，経口投与若しくは非経口投与（筋肉内，皮下，
静脈内等）により投与される。投与量は，疾患の相違，
症状の程度，年齢などにより異なり，特に限定されない
が成人の場合通常１日あたり約1mg〜1,000mg,好ましく
は約10mg〜500mg,更に好ましくは約20〜100mgである。
場合は，経口投与若しくは非経口投与（筋肉内，皮下，
静脈内等）により投与される。投与量は，疾患の相違，
症状の程度，年齢などにより異なり，特に限定されない
が成人の場合通常１日あたり約1mg〜1,000mg,好ましく
は約10mg〜500mg,更に好ましくは約20〜100mgである。
本発明の化合物を製剤化するためには，製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤，顆粒剤，散剤，カプセル
剤，注射剤，坐薬等の剤型とする。
における通常の方法で錠剤，顆粒剤，散剤，カプセル
剤，注射剤，坐薬等の剤型とする。
すなわち，経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤，更に必要に応じて結合剤，崩壊剤，滑沢剤，着色
剤，矯味矯臭剤などを加えた後，常法により錠剤，被覆
錠剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤などとする。
剤，更に必要に応じて結合剤，崩壊剤，滑沢剤，着色
剤，矯味矯臭剤などを加えた後，常法により錠剤，被覆
錠剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤などとする。
賦形薬としては，例えば乳糖，コーンスターチ，白糖，
ブドウ糖，ソルビット，結晶セルロースなどが，結合剤
としては例えば，ポリビニルアルコール，ポリビニール
エーテル，エチルセルロース，メチルセルロース，アラ
ビアゴム，トラガント，ゼラチン，シェラック，ヒドロ
キシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルスター
チ，ポリビニルピロリドンなどが，崩壊剤としては例え
ば，デンプン，寒天，ゼラチン末，結晶セルロース，炭
酸カルシウム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸カルシウ
ム，デキストリン，ペクチン等が，滑沢剤としては例え
ば，ステアリン酸マグネシウム，タルク，ポリエチレン
グリコール，シリカ，硬化植物油等が，着色剤としては
医薬品に添加することが許可されているものが，矯味矯
臭剤としては，ココア末，ハッカ脳，芳香酸，ハッカ
油，竜脳，桂皮末等が用いられる。これらの錠剤，顆粒
剤には糖衣，ゼラチン衣，その他必要により適宜コーテ
ィングすることはもちろんさしつかえない。
ブドウ糖，ソルビット，結晶セルロースなどが，結合剤
としては例えば，ポリビニルアルコール，ポリビニール
エーテル，エチルセルロース，メチルセルロース，アラ
ビアゴム，トラガント，ゼラチン，シェラック，ヒドロ
キシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルスター
チ，ポリビニルピロリドンなどが，崩壊剤としては例え
ば，デンプン，寒天，ゼラチン末，結晶セルロース，炭
酸カルシウム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸カルシウ
ム，デキストリン，ペクチン等が，滑沢剤としては例え
ば，ステアリン酸マグネシウム，タルク，ポリエチレン
グリコール，シリカ，硬化植物油等が，着色剤としては
医薬品に添加することが許可されているものが，矯味矯
臭剤としては，ココア末，ハッカ脳，芳香酸，ハッカ
油，竜脳，桂皮末等が用いられる。これらの錠剤，顆粒
剤には糖衣，ゼラチン衣，その他必要により適宜コーテ
ィングすることはもちろんさしつかえない。
注射剤を調製する場合には，主薬に必要によりpH調製
剤，緩衝剤，安定化剤，保存剤などを添加し，常法によ
り皮下，筋肉内，静脈内用注射剤とする。
剤，緩衝剤，安定化剤，保存剤などを添加し，常法によ
り皮下，筋肉内，静脈内用注射剤とする。
次に本発明の実施例を掲げるが，本発明がこれらのみに
限定されることがないことはいうまでもない。
限定されることがないことはいうまでもない。
実施例１ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオキシムジメチルア
ミノエチルエーテル・塩酸塩 ｛（4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,0−〔２−（ジ
メチルアミノ）エチル〕オキシム｝ （１）4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオキシムの合
成 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン242g（１モル）を2,0
00mlのエタノールに懸濁させ，これに塩酸ヒドロキシル
アミン210g（３モル）,10N-NaOH水溶液300ml（３モル）
を加え，加熱還流させる。２〜３時間後エタノールを減
圧溜去させ，次いで食塩水を加えクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層は，水洗後硫酸マグネシウムで乾燥
し，クロロホルムを溜去後，残渣をエタノールにより再
結晶させると無色針結晶の標題化合物240gが得られる。
ミノエチルエーテル・塩酸塩 ｛（4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,0−〔２−（ジ
メチルアミノ）エチル〕オキシム｝ （１）4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオキシムの合
成 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン242g（１モル）を2,0
00mlのエタノールに懸濁させ，これに塩酸ヒドロキシル
アミン210g（３モル）,10N-NaOH水溶液300ml（３モル）
を加え，加熱還流させる。２〜３時間後エタノールを減
圧溜去させ，次いで食塩水を加えクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層は，水洗後硫酸マグネシウムで乾燥
し，クロロホルムを溜去後，残渣をエタノールにより再
結晶させると無色針結晶の標題化合物240gが得られる。
融点（℃）:131〜132 NMR(CDCl3)δ:9.60（ｂ−s,1H）,7.50（m,8H）,3.83
（s,3H）,3.80（s,3H） （２）4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオキシムジメ
チルアミノエチルエーテルの合成 （１）で得られた4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオ
キシム308g（1.2モル）を1,500mlの無水ジメチルホルム
アミドに溶解させ，氷冷下これに58g（1.32モル）の55
％水素化ナトリウムを少しずつ加える。
（s,3H）,3.80（s,3H） （２）4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオキシムジメ
チルアミノエチルエーテルの合成 （１）で得られた4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオ
キシム308g（1.2モル）を1,500mlの無水ジメチルホルム
アミドに溶解させ，氷冷下これに58g（1.32モル）の55
％水素化ナトリウムを少しずつ加える。
水素の発生が終了した後，これに155g（1.44モル）のジ
メチルアミノエチルクロライドを加え，室温下撹拌す
る。４〜５時間後，反応液を氷にあけ，酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層は食塩水で洗浄した後溜去する。
残渣を10％塩酸に溶解させ,n−ヘキサン−酢酸エチル
（1:1）で洗浄した後,NaOH水溶液で塩基性にし，酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層は，食塩水で洗浄した
後，硫酸マグネシウム乾燥後溜去すると,340gの目的物
質4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオキシムジメチル
アミノエチルが得られる。
メチルアミノエチルクロライドを加え，室温下撹拌す
る。４〜５時間後，反応液を氷にあけ，酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層は食塩水で洗浄した後溜去する。
残渣を10％塩酸に溶解させ,n−ヘキサン−酢酸エチル
（1:1）で洗浄した後,NaOH水溶液で塩基性にし，酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層は，食塩水で洗浄した
後，硫酸マグネシウム乾燥後溜去すると,340gの目的物
質4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオキシムジメチル
アミノエチルが得られる。
上記の方法で得られた4,4′−ジメトキシベンゾフェノ
ンオキシムジメチルアミノエチルエーテルを,2,000mlの
酢酸エチルに溶解させ，氷冷下塩酸ガスの酢酸エチル溶
液を1.2〜1.3当量加え,30分間撹拌する。減圧下酢酸エ
チルを溜去し，エタノールより再結晶すると,330gの無
色針状晶の,4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオキシム
ジメチルアミノエチルエーテル・塩酸塩が得られる。
ンオキシムジメチルアミノエチルエーテルを,2,000mlの
酢酸エチルに溶解させ，氷冷下塩酸ガスの酢酸エチル溶
液を1.2〜1.3当量加え,30分間撹拌する。減圧下酢酸エ
チルを溜去し，エタノールより再結晶すると,330gの無
色針状晶の,4,4′−ジメトキシベンゾフェノンオキシム
ジメチルアミノエチルエーテル・塩酸塩が得られる。
融点（℃）:181〜183 実施例２〜６ 実施例１と同様な方法により以下の実施例２〜６の化合
物を合成した。
物を合成した。
実施例２ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,0−〔２−（Ｎ−モ
ルフォリノ）エチル〕オキシム・塩酸塩 融点（℃）:119〜122 実施例３ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,0−〔３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル〕オキシム・塩酸塩 融点（℃）:134〜136 実施例４ 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン,0−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕オキシム・塩酸塩 融点（℃）:160〜163 実施例５ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,0−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕オキシム・塩酸塩 融点（℃）:126〜127 実施例６ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,0−（シアノメチ
ル）オキシム 融点（℃）:126〜127
ルフォリノ）エチル〕オキシム・塩酸塩 融点（℃）:119〜122 実施例３ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,0−〔３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル〕オキシム・塩酸塩 融点（℃）:134〜136 実施例４ 4,4′−ジフルオロベンゾフェノン,0−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕オキシム・塩酸塩 融点（℃）:160〜163 実施例５ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,0−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕オキシム・塩酸塩 融点（℃）:126〜127 実施例６ 4,4′−ジメトキシベンゾフェノン,0−（シアノメチ
ル）オキシム 融点（℃）:126〜127
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 田中 倫子
Claims (7)
- 【請求項１】一般式 〔式中R1およびR2は，同一または相異なる水素原子，低
級アルコキシ基，またはハロゲン原子を意味し,Xは式 （式中R3およびR4は同一または相異なる水素原子若しく
は低級アルキル基を意味する）で示される基，式 （式中環Ａは窒素，酸素，を含んでもよい）で示される
基，またはシアノ基を意味する。ｎは１〜３の整数を意
味する。但し，R1およびR2がいずれも水素原子で且つｎ
＝２の場合は除く〕 で示される置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体
またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項２】R1，R2のいずれもが低級アルコキシ基であ
る特許請求の範囲第１項記載の置換ベンゾフェノンオキ
シムエーテル誘導体またはその薬学的に許容される酸付
加塩。 - 【請求項３】R1，R2のいずれもがメトキシ基である特許
請求の範囲第１項記載の置換ベンゾフェノンオキシムエ
ーテル誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項４】R1，R2のいずれもがハロゲンである特許請
求の範囲第１項記載の置換ベンゾフェノンオキシムエー
テル誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項５】Ｘが式 （式中R1およびR2は前記の意味を有する）で示される基
である特許請求の範囲第１項記載の置換ベンゾフェノン
オキシムエーテル誘導体またはその薬学的に許容される
酸付加塩。 - 【請求項６】一般式 （式中R1およびR2は同一または相異なる水素原子，低級
アルコキシ基，またはハロゲン原子を意味する） で表わされる化合物に，一般式 Hal-(CH2)n-X 〔式中Ｘは式 （式中R3およびR4は同一または相異なる水素原子若しく
は低級アルキル基を意味する）で示される基，式 （式中環Ａは窒素，酸素を含んでもよい）で示される基
またはシアノ基を意味し,nは１〜３の整数を意味する。
Halはハロゲン原子を意味する。〕 で表わされるハロゲン体とを縮合反応せしめ、 一般式 （式中R1，R2,Xおよびｎは前記の意味を有する。但し，
R1およびR2がいずれも水素原子で且つｎ＝２の場合は除
く。） で示される置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体
を得，必要により得られた置換ベンゾフェノンオキシム
エーテル誘導体を造塩反応に付することを特徴とする前
記置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体またはそ
の薬学的に許容できる酸付加塩の製造方法。 - 【請求項７】一般式 〔式中R1およびR2は，同一または相異なる水素原子，低
級アルコキシ基，またはハロゲン原子を意味し,Xは式 （式中R3およびR4は同一または相異なる水素原子若しく
は低級アルキル基を意味する）で示される基，式 （式中環Ａは窒素，酸素を含んでもよい）で示される
基，またはシアノ基を意味する。ｎは１〜３の整数を意
味する。但し，R1およびR2がいずれも水素原子で且つｎ
＝２の場合は除く。〕 で示される置換ベンゾフェノンオキシムエーテル誘導体
またはその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分とす
る抗血小板・抗血栓剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60096798A JPH0753707B2 (ja) | 1985-05-09 | 1985-05-09 | 置換ベンゾフエノンオキシムエ−テル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60096798A JPH0753707B2 (ja) | 1985-05-09 | 1985-05-09 | 置換ベンゾフエノンオキシムエ−テル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61257959A JPS61257959A (ja) | 1986-11-15 |
| JPH0753707B2 true JPH0753707B2 (ja) | 1995-06-07 |
Family
ID=14174642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60096798A Expired - Lifetime JPH0753707B2 (ja) | 1985-05-09 | 1985-05-09 | 置換ベンゾフエノンオキシムエ−テル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0753707B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3643403A1 (de) * | 1986-12-19 | 1988-06-30 | Shell Agrar Gmbh & Co Kg | Benzophenone und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1985
- 1985-05-09 JP JP60096798A patent/JPH0753707B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61257959A (ja) | 1986-11-15 |
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