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JPH07509711A - 新規なピリジル−およびピリミジルピペラジン誘導体 - Google Patents

新規なピリジル−およびピリミジルピペラジン誘導体

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JPH07509711A
JPH07509711A JP6505222A JP50522294A JPH07509711A JP H07509711 A JPH07509711 A JP H07509711A JP 6505222 A JP6505222 A JP 6505222A JP 50522294 A JP50522294 A JP 50522294A JP H07509711 A JPH07509711 A JP H07509711A
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ファーマシア・アンド・アップジョン・アクチエボラーグ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なピリジルーおよびピリミジルピペラジン誘導体発明の背景 現在、臨床上使用されている薬剤より効果的で副作用の少ない有効な薬剤が精神 障害の治療において緊急に必要である。現在使用されている抗精神病薬はやっか いな錐体外路運動障害（例えば急性筋緊張異常反応および晩発生運動異常）をも たらし、また精神分裂病の拒絶症状（例えば限られたまたは鈍い感情的刺激）の 改善には不十分である。抗うつ病剤の主な欠点はこれらによっては患者の３０〜 ４０％がうつ病の緩和に失敗するということである。抗不安剤は一般に習慣性を 伴う。
従来技術 中枢神経系において薬理学的に活性な種々のピリジル−およびピリミジルピペラ ジン誘導体は当該技術分野で知られており、幾つかの代表的な例を挙げることが できる。ブチロフェノン系の神経弛緩薬であるアザペロンは豚の鎮静剤である。
ブスピロンは抗不安剤である。抗不安作用は５１１７−受容体における作用を媒 介としていると米国特許第４．９３７．２４５号において、精神病、うつ病およ び不安のような精神障害の治療に有用な一般式Ｃ（式中、Ａはピリジルまたはピ リミジル基、例えば（ここで、好ましくはＲｏは水素であり、そしてＲ７はピリ ジル環の３−位にあるノアノ、アミド、メトキシまたは水素置換基である）から 選択される）の化合物が開示されている。
発明の詳細 な説明によれば、一般式（Ｉ） （式中、＾「は同一または異なって （式中、Ｒ１はフルオロまたは水素である）から選択され、Ｒ９およびＲ２は同 一または異なって水素またはアルキルから選択さｎは２または３であり、 Ｘは窒素またはメチンであり、 Ｘが窒素である場合、Ｙはメチレンであり、Ｘがメチンまたは炭素である場合、 Ｙは窒素または酸素から選択され、好ましくは酸素であり、 Ａは次のピリミジルまたはピリジル誘導体（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または 異なって水素、ハロゲン、低級アルキル、電子供与体基例えば低級アルコキシま たはヒドロキシ、電子受容体基例えばシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ ００Ｒｓ、Ｃ０ＮＲ，Ｒ８またはＣｏ−Ｂ（式中、Ｒ６は水素または低級アルキ ルであり、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって水素、低級アルキルまたはシク ロアルキルから選択され、モしてＢは （式中、ｍは１．２．３または４であり、Ｒ６は水素または低級アルキルから選 択される）から選択される）である）から選択される）を有する新規な化合物お よびその薬理学的に活性な塩が提供される。
前記の定義において使用される「低級アルキル」なる用語は１〜５個の炭素原子 を有する直鎖状および分枝状の、飽和および不飽和炭化水素基を包含することを 意味し、「シクロアルキル」なる用語は３〜８個の炭素原子を有する環状の、飽 和および不飽和炭化水素基を包含することを意味し、「低級アルコキシ」なる用 語は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和アル コキシ基を包含することを意味し、そして「ハロゲン」なる用語はフルオロおよ びブロモを包含することを意味する。
式（Ｉ）の化合物は塩基性であるため、それらを適当な酸、例えば塩酸、臭化水 素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機酸、または酢酸、プロパン酸、グリ コール酸、乳酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸 およびバモ酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ）のような有機酸で処理することにより それらの治療的に活性な酸付加塩に変換することができる。
逆に、塩形態をアルカリ処理することによりその遊離塩基形態に変換することが できる。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容しうる塩は有用な薬理学的性質を有 し、それにより精神病、うつ病および不安のような精神障害、老人性痴呆、アル ツハイマー病、食欲不振および物質濫用障害（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　ａｂｕｓｅ 　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療に使用できる。動物のストレスおよび不安もまた 治療できる。
臨床上の研究は精神病、うつ病、不安および物質濫用障害のような精神障害の病 因において重要な５−ヒドロキシトリプタミンを支持している。現在の活動の多 くは５−１１７．Ａアゴニスト、例えばブスピロンおよびイブサビロン：５−１ １７！アンタゴニスト、例えばアンベロシトおよびリタンセリン：　５−１１７ 吸収阻害剤、例えばフルオキセチンおよびバロキセチンのような新規な向精神薬 の開発に向けられている。
５−１１７．Ａ受容体および５−１１７２受容体が機能的に相互作用することは わかっているため、５−１１７．Ａアゴニスト活性および５−＋１Ｔ２アンタゴ ニスト活性を兼備する化合物は精神障害にかかっている患者の治療のための非常 に興味深い薬剤を与えるであろう。
本発明の化合物は５−１１７．Ａ受容体および５−）ＩＴ、受容体に対して高い 親和性を示す。
一般式（Ｃ）および式（Ｉ）の化合物はセロトニン５−１１Ｔ、Ａおよび５−Ｉ ＩＴ、受容体並類型に対して高い親和性を有するが、今般、驚くべきことに、本 発明の化合物は安全性の点から見て優れており、そのため中枢神経系、特に脳の セロトニン系の治療において有用であることがわかった。
前記の式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物の有効態を通常の投与経路に従って、 液剤、乳剤、錠剤、カプセル剤および貼剤のような通常の形態で、医薬上許容し うる担体中で、または非経口的に滅菌溶液の形態で人間または動物に治療のため 投与することができる。非経■的投与用製剤は水性または非水性の等張滅菌注射 溶液または懸濁液の形態であってよい。
小範囲の治療が施される場合または比較的低い体重の患者に投与する場合、本発 明の活性物質は非常に少ない量で有効だが、単位投与量は通常、治療する症状、 患者の年齢、体重、および薬物治療に対する反応に応じて０５籾から上である。
単位投与量はＯ，ｌ−１００＋＋ｇ、好ましくは１〜１０１１９である。１日の 投与量は好ましくは１〜５０麿９の範囲内である。正確な個々の投与量および１ 日の投与量はもちろん、医者または獣医の指導のもと標準医学原理に従って決定 される。
鼾食迭 一般式ＣＩ）を有する化合物は慣用の方法により製造することができる。
式（■） （式中、＾ｒＳＸおよびＹは前記で定義された通りであり、そしてＬはハロゲン およびアルキルまたはアリールスルホネートのような適当な離脱基である）の化 合物を式（Ｉｆｆ）（式中、Ｒ，、Ｒ，、Ａおよびｎは前記で定義された通りで ある）の化合物と反応させる。反応は標準的なＮ−アルキル化法を使用して行な うことができる。
式（ＩＶ） （式中、＾ｒ、　Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１Ｙおよびｎは前記で定義された通りである） の化合物を式（■）、（ＶＩ）、（■）または（■）（Ｖ）　（Ｖｌ） （式中、Ｒ４およびＲ８は前記で定義された通りであり、そしてＬは適当な離脱 基である）の化合物と反応させる。
方法　３ 式■ （式中、＾ｒは前記で定義された通りであり、そしてＬはヒドロキシまたは離脱 基である）の化合物を式（Ｘ）（式中、Ｒ，、Ｒ，、ｎおよびＡは前記で定義さ れた通りである）の化合物と反応させる。
式（ＸＩ） （式中、＾ｒ、ｎｓ　Ｒ＋およびＲ１は前記で定義された通りである）のイし合 物を式（Ｖ）、（Ｖｌ）、（■）または（■）の化合物と反応させて式（ＸＩ） （式中、＾ｒ、　ｎ、　Ｒ＋１ＲｉおよびＡは前記で定義された通りである）の 生成物を得る。化合物店を還元して所望の生成物、式（Ｘｍ）（式中、＾ｒ、　 Ｒ１、Ｒ１、ｎおよびＡは前記で定義された通りである）の化合物を得る。
実施例 以下に記載の化合物は本願の目的に特に関係するものである力（、これらの実施 例は本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を制限するものではな い。これらの化合物は番号コードａ：ｂで表示されており、モしてａはその化合 物の製造が記載されてＬする実施例の番号を意味し、ｂはその実施例に従って製 造された化合物の順序を示す。従って、化合物１：２は実施例１菩こ従って製造 された２番目の化合物を意味する。
化合物の構造はＮＩＩＲ，質量スペクトルおよび元素分析により確認される。融 点が付記されている場合、これらは補正されていない。
実施例１．１ １　［３−［ビス−（４−フルオロフェニル）アミノコプロピル）−４−（２− ピリジル）−ビベラジンニ塩酸塩２．８９　（０，０１モル）の３−　〔ビス− （４−ｐ−フルオロフェニル）アミノコプロピルクロライド、３．３９　（０， ０２モル）の２−ピリジルピペラジンおよび０．１ｇの沃素を２０ｍ１のトルエ ンと一緒に１５０℃（油浴温度）で４８時間撹拌した。
反応混合物を約７５℃まで冷却した後、５Ｃｈｌのトルエンおよび７５＋＋ｅの 水を加えた。相を分離し、水層をトルエンで３回抽出した。溶媒の蒸発により粗 製塩基を得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として 単離した。
３．２ｇの遊離塩基を４Ｑ＊ｌのエーテルに溶解した。二塩酸塩をエタノール中 で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。２−プロパツール中における再結晶により３ ．２９の表題化合物（１：　１）を得た。融点２２２〜２２４℃。
実施例２：１ １−　＋３−　［ビス−（４−フルオロフェニル）アミノコプロピル）−４−（ ３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−ピペラジン塩酸塩６、６９　（０，０２０モ ル）の３−（Ｎ−４−ピリジルー４−フルオロアニリノ）プロピルピペラジン、 ２．８ｑ　（０，０２２モル）の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンおよび４ ．　Ｏｑ　（０，００３１モル）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを窒素 雰囲気下キンリン中で３４時間還流した。
冷却後、ＬＯＯｍｆｆのトルエンおよび１００＋＋／の水を反応混合物に加えた 。
相を分離し、水層をジエチルエーテルで３回抽出した。溶媒の蒸発により粗製塩 基を得、それをフランシュクロマトグラフィーにより精製して単離した。結晶を エタノール、水ど１：１中で再結晶した。
３ｇの遊離塩基を３０ｍ１のエタノール：酢酸エチル／１；４に溶解した。塩酸 塩をエタノール中で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。再結晶により２．２ｇの表 題化合物（２＋　１）を得た。融点２０５〜２０７℃。
実質的に同じ方法を使用して次の化合物を製造した。
２：２ ｉ　＋３−（ビス（ｐ−フルオロフェニル）アミノコプロピル）−４−ピリミジ ル−ピペラジン塩酸塩 融点２００〜２０２℃。
２：３ １−　［３−（Ｎ−４−ピリジル−４−フルオロアニリノ）プロピル）−４−（ ３−カルバモイル−２−ピリジル）ピペラジン融点１２０〜１２Ｌ℃。
２：４ １−　＋３−　（Ｎ−４−ピリジル−４−フルオロアニリノ）プロピル）−４− （５−ニトロ−２−ピリジル）ピペラジン１．５塩酸塩半水和物 融点２２５〜２２８℃。
２：５ １−　＋３−　（ビス−（ｐ−フルオロフェニル）アミノコプロピル）−４−（ ３−カルバモイル−２−ピリジル）ビベラジンニ塩酸塩融点２２６〜２２７℃。
２．６ １　＋３−　（ビス（ｐ−フルオロフェニル）アミノコプロピル）　−４−（５ −ニトロ−２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩融点２１０〜２１１℃。
２ニア １−　［３−（ビス（ｐ−フルオロフェニル）アミノコプロピル）　−４−（２ −（メチル−ピリジン−３−カルボキシレート）イル）ピペラジン塩酸塩 融点１８１−１８２℃。
２：８ １−１３−　（ビス（ｐ−フルオロフェニル）アミノコプロピル）　−４−（６ −クロロ−２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩融点１９３〜１９４℃。
２：９ １−　［２−［（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕エチル）−４ −（２−（メチル−ビリノン−３−カルボキシレート）イル）ビペラジンニ塩酸 塩 融点１６３〜１６５℃。
２：ｌｏ １−＋３−（ビス（ｐ−フルオロフェニル）アミノコプロピルｌ　−４−（３− ニトロ−２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩融点１７０〜１７１℃。
２．１１ １−　＋３−　（ビス（ｐ−フルオロフェニル）アミノコプロピル）　＝４−（ ６−フルオロ−２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩融点１９０〜１９１℃。
２：１２ １−　＋２−（（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕エチル）−４ −（６−クロロ−２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩融点１８０〜１８１”Ｃ０ 実施例３：１ ４−　＋２−（（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）オキシ〕エチル）−１ −（２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩４、１９　（０，０２０モル）の１−（２ −ヒドロキシエチル）−４−２−ピリジル）ピペラジンおよび２．４９　（０， ０１０モル）の４−フルオロベンズヒドリルクロライドを窒素雰囲気下１６５〜 １７０℃（油浴温度）で４５分間撹拌した。冷却後、６０＠ｌの水および６０＋ ＋１のトルエンを反応混合物に加えた。相を分離した。有機溶媒の蒸発により粗 製塩基を得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として 単離した。
２．２ｇの遊離塩基を４０ｍ１の酢酸エチルに溶解した。二塩酸塩をエタノール 中で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。イソプロパツール：ジエチルエーテル／３ ：１からの再結晶により１．８ｇの表題化合物（３：　１）を得た。融点１６７ 〜１６８℃。
実施例４：１ １−　＋２−（（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）アミノコエチル）−４ −（６−クロロ−２−ピリジル）ピペラジン２．２５塩酸塩６．５ｇ（０，０２ モル）の１−　［２−（（４，４’−ジフルオロベンズヒトリリデン）アミノコ エチル）　ピペラジン、３．　Ｏｑ　（０，０２１モル）の２．６−ジクロロピ リジン、３．０ｇ（０，０２５モ／ｌｚ）　ノに２ＣＯｓオＪ：ヒ０．１９　Ｃ Ｄ沃素を５０ｍ１のキンレンと一緒に１４０℃で１６時間撹拌した。冷却後、１ ００ｍ１のトルエンを加えた。溶液を濾過し、そして水で３回洗浄した。
有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。溶媒の蒸発により８ｇの１−　 ＋２−［（４，４’−ジフルオロベンズヒトリリデン）アミノコエチルｌ−４− （６−クロロ−２−ピリジル）ピペラジンを油状物として得た。
８　ｑ　（０，０１８モル）の油状物を１５ｍ１のメタノールに溶解し、そして ３、５　ｑ　（０，０３５モル）のＮａＢ１１４を加えて３時間還流した。冷却 後、１５ｍ１の水を加え、そして溶媒をトルエンで抽出した。有機層を硫酸ナト リウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して７．０９の油状物を得た。塩酸塩をエタノ ール中で塩酸を用いて沈殿させた。２−プロパツールからの再結晶により５０９ の表題化合物（４：　１）を得た。融点２３５〜２３６℃。
実質的に同じ方法を使用して次の化合物を製造した。
４．２ １−　＋２−［（４，４′−ジフルオロベンズヒドリル）アミノコエチル）−４ −（２−（エチル−ピリジン−３−カルボキンレート）イル）ピペラジン２．２ ５塩酸塩 融点２２４℃（分解）。
４・３ １−　１２−（（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）アミノコエチル）−４ −（３−カルボキン−２−ピリジル）ピペラジン融点２２９〜２３０℃。
実施例　５ 本実施例は精神障害の治療における式（ｎ）の化合物およびそれらの治療上活性 な酸付加塩の効力を例示する。
ｕ＠　１　５−１（Ｔｚ受容体に対する親和性結合アッセイは本質的に３Ｈ−ケ タンセリンをリガンドとして使用し、ＬｅｙｓｅｎらのＭｏ１．　Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌ、　２１．３０１〜３１４　（１９８２年）に記載のようにして行なわれ る。
ｔｔｂ竺２　５−１１７．Ａ受容体に対する親和性結合アッセイは本質的にＰｅ ｒｏｕｔｋａ　Ｓ、Ｊ、のＢｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　３４４．１６７〜１７１　（ １９８５年）に記載のようにして行なった。
表　１ ５−ＨＴ２受容体に対する親和性 １　：　１　１８ 表　２ ５−１１７．Ａ受容体に対する親和性 実施例　６ 次の製剤は本発明のすべての薬理学的に活性な化合物についての代表例である。
適当なカプセル剤の例：１カプセルあたり（麿ｇ） 活性成分（塩として＞　ｉ。
ラクトース　２５０ 澱粉　１２０ ステアリン酸マグネシウム　５ 総計　３８５ 活性成分の量がより高い場合、使用するラクトースの量は減らすことができる。
適当な錠剤の例： １錠あたり（籾） 活性成分（塩として）１０ 馬鈴薯澱粉　９０ ステアリン酸マグネシウム　２ ゼラチンの５％水溶液　２５ 総計　１５７ 注射による非経口的適用のための溶液は好ましくは約０．５〜約５重量％の濃度 で、活性物質の薬学的に許容しうる水溶性塩の水溶液として製造することができ る。これらの溶液は安定剤および／または緩衝剤を含有してもよ（、そして様々 な投与単位のアンプルで都合よく提供することができる。
フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、　ＬＵ、　Ｎ１Ｃ，ＮＬ、 ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　Ｇ Ｎ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。
ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ。
ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ， ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ、　 ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ。
ＳＤ、　ＳＥ、ＳＫ、　ＵＡ、　ＵＳ （７２）発明者　ルンドステート、トルビョルンスウェーデン国ニス−２４０２ １リョッデチョビンゲ、イエークブロムステルヴエイエン３７ （７２）発明者　オールソン、クヌート・グンナースウェーデン国ニス−２１１ ３６マルス。
パールツアースガタン２ （７２）発明者　プロトスキー、マーテインスウェーデン国ニス−２１４５５マ ルス。
工一リクフエルトスガタン７３セー

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ａｒは同一または異なって ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼（式中 、Ｒ３はフルオロまたは水素である）から選択され、Ｒ１およびＲ２は同一また は異なって水素または低級アルキルから選択され、 ｎは２または３であり、 Ｘは窒素またはメチンであり、 Ｘが窒素である場合、Ｙはメチレンであり、Ｘがメチンである場合、Ｙは窒素ま たは酸素から選択され、好ましくは酸素であり、 Ａは次のピリミジルおよびビリジル ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４ およびＲ５は同一または異なって水素、ハロゲン、低級アルキル、電子供与体基 例えば低級アルコキシまたはヒドロキシ、電子受容体基例えばシアノ、ニトロ、 トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＣＯ−Ｂ（式中、Ｒ６ は水素または低級アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって水素、 低級アルキルまたはシクロアルキルから選択され、そしてＢは▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｍは１、２、３ または４であり、Ｒ９は水素または低級アルキルから選択される）から選択され る）である）から選択される）を有する新規な化合物およびその薬理学的に活性 な塩。
  2. ２．ｎが２である請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｒ１およびＲ２が水素である請求項１または２記載の化合物。
  4. ４．Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項３記載の化合物。
  5. ５．Ｘが窒素であり、そしてＹがメチレンである請求項４記載の化合物。
  6. ６．Ｘがメチンであり、そしてＹが酸素である請求項４記載の化合物。
  7. ７．Ｒ４が水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミド、ニトロ 、アルキルカルボキシレートまたはシアノであり、そしてＲ５は水素、アルキル 、アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、アルキルカルボキシレートまたはア ミド基である請求項５または６記載の化合物。
  8. ８．Ｒ４が水素であり、そしてＲ５が水素、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハ ロゲン、シアノ、アルキルカルボキシレートまたはアミド基である請求項７記載 の化合物。
  9. ９．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ａｒは同一または異なって ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼（式中、 Ｒ３はハロゲンまたは水素である）から選択され、Ｒ１およびＲ２は同一または 異なって水素またはアルキルから選択され、 ｎは２または３であり、 Ｘは窒素またはメチンであり、 Ｘが窒素である場合、Ｙはメチレンであり、Ｘがメチンである場合、Ｙは窒素ま たは酸素から選択され、Ａは次のピリミジルまたはカルボキシル誘導体▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４およびＲ ５は同一または異なって水素、ハロゲン、低級アルキル、電子供与体基例えば低 級アルコキシまたはヒドロキシ、電子受容体基例えばシアノ、ニトロ、トリフル オロメチル、ＣＯＯＲ６、ＣＯＯＲ７Ｒ８またはＣＯ−Ｂ（式中、Ｒ６は水素ま たは低級アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって水素、低級アル キルまたはシクロアルキルから選択され、そしてＢは▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｍは１、２、３または４で あり、Ｒ９は水素または低級アルキルから選択される）から選択される）である ）から選択される）を有する化合物およびその薬理学的に活性な塩の製造法であ って、 一般式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ａｒ、ＸおよびＹは前記で 定義された通りであり、Ｌは離脱基である）を有する化合物を、一般式（ＩＩＩ ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよび Ａは上記で定義された通りである）を有する化合物と反応させるか；または一般 式（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ ２、Ｘ、Ｙおよびｎは上記で定義された通りである）の化合物を式（Ｖ）、（Ｖ Ｉ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反 応させるか：または一般式（ＩＸ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、Ａｒは上記で定義された通 りであり、そしてＬは離脱基またはヒドロキシルである）を有する化合物を式（ Ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＡ は上記で定義された通りである）の化合物と反応させる前記製造法。
  10. １０．活性成分として、一般式（Ｉ）を有する化合物の１種以上を、好ましくは 医薬上許容しうる担体、所望により他の薬理学的に活性な薬剤と一緒に含有する 医薬組成物。
  11. １１．一般式（Ｉ）を有する化合物を動物の生体に投与する工程を包含する、精 神障害に患っている生体の治療法。
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