JPH07505407A - インドール誘導体 - Google Patents
インドール誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
インドール誘導体
本発明は新規インドール誘導体、それらの製造方法、それらを含有した医薬組成
物と医学上におけるそれらの用途に関する。特に、本発明は興奮性アミノ酸の強
力で特異的な拮抗剤であるインドール誘導体に関する。
米国特許第4960786号では、ある公知の2−カルボキシインドール誘導体
が興奮性アミノ酸の拮抗剤であることを開示している。EP−A−396124
号公報も、ある2−カルボキシインドール誘導体が神経毒性障害または神経変性
疾患に起因するCNS障害の治療C二治療上有効であることを開示している。
我々は、NMDAレセプター複合体に位置するストリキニーネ非感受性グリシン
結合部位で高度に強力な特異的拮抗活性を有した新規2−カルボキシインドール
誘導体群を今般発見した。
したがって、本発明は下記式(1)の化合物:もしくはその塩または代謝上不安
定なエステルを提供する。上記においてRはハロゲン、アルキル、アルコキシ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、5O2R1またはC0R1から選択
される基を表しくここで、R1はヒドロキシ、メトキシまたはアミノを表す)、
mは0もしくは、整数1または2であり、Aはエチニル基か、もしくは場合によ
り置換されたエチニルまたはシクロプロピル基を表し、Xは−0−またはNHを
表し、R2はアリール基を表し、Xが酸素原子を表す場合にR2は水素原子また
はアルキル基をも更に表す。式(1)で表される化合物は2以上の異性体で存在
することができる。このため、式(1)の化合物における基Aが場合により置換
されたエチニルまたは場合により置換されたシクロプロピル基である場合には、
シスおよびトランス異性体が存在でき、本発明にはすべてのこのような異性体お
よびその混合物が含まれる。
医学上で使用の場合、式(1)の化合物の塩は生理学上許容されるものとなろう
。しかしながら、他の塩も式(1)の化合物またはその生理学上許容される塩の
製造上有用となる。したがって、特に断らないかぎり、塩への言及には式(1)
の化合物の生理学上許容される塩と生理学上許容されない塩の双方を含む。本発
明による化合物の適切な生理学上許容される塩には塩基付加塩と、適宜に酸付加
塩が含まれる。式(1)の化合物の適切な生理学上許容される塩基付加塩にはア
ルカリ金属またはアルカリ上類塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムお
よびマグネシウム塩と、アミノ酸(例えば、リジンおよびアルギニン)および有
機塩基(例えば、プロ力イン、フェニルベンジルアミン、エタノールアミン、ジ
ェタノールアミンおよびN−メチルグルコサミン)と形成されるアンモニウム塩
がある。
式(1)の化合物が適切なプロドラッグの代謝によりインビボで生成されうろこ
とは明らかであろう。このようなプロドラッグは、例えば一般式(1)の化合物
の生理学上許容される代謝上不安定なエステルである。これらは、分子中に存在
するいずれか他の反応基を適宜に事前に保護して、例えば一般式(!)の粗化合
物におけるいずれかのカルボン酸基をエステル化し、その後必要であれば脱保護
することにより形成される。このような代謝上不安定なエステルの例にはCアル
キルエステル、例えばメチルまたはエチルエステル、置換または非置換アミノア
ルキルエステル(例えば、アミノエチル、2−(N。
N−ジエチルアミノ)エチルまたは2− (4−モルホリノ)エチルエステル)
、もしくはアシルオキシメチルまたは1−アシルオキシエチルのようなアシルオ
キシアルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、1−ピバロイルオキシ
エチル、アセトキシメチル、1−アセトキシエチル、1−メトキシ−1−メチル
エチルカルボニルオキシエチル、1−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシ
カルボニルオキシメチル、1−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロ
へキシルカルボニルオキシメチル、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル
エステル、シクロへキシルオキシカルボニルオキシメチル、1−シクロへキシル
オキシカルボニルオキシエチル、1− (4−テトラヒドロピラニルオキシカル
ボニルオキシエチル)または1− (4−テトラヒドロピラニルカルボニルオキ
シエチル)がある。
式(1)の化合物の好ましい代謝上不安定なエステルにはCアルキルエステル、
更に具体的にはメチルまたはエチル、アミノアルキルエステル、更に具体的には
2− (4′−モルホリノ)エチル、もしくはアシルオキシアルキルエステル、
例えばアセトキシメチル、ピバロイルメチル、1−シクロへキシルオキシカルボ
ニルオキシエチルまたは1− (4−テトラヒドロピラニルオキシカルボニルオ
キシ)エチルがある。
式(1)の化合物とその塩および代謝上不安定なエステルは溶媒和物、例えば水
和物を形成してもよく、本発明にはこのような溶媒和物を含む。
式(1)の化合物において、基Rは縮合ベンゼン環上で可能な4つの位置のうち
いずれにあってもよく、mが2である場合に2つのR基は同一でもまたは異なっ
ていてもよい。
基または基の一部としてここで用いられるアルキルという用語は、1〜4の炭素
原子を含んだ直鎖または分岐鎖アルキル基に関し、このような基の例にはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、5ee−ブチル
またはtert−ブチルがある。
ハロゲンという用語はフッ素、塩素または臭素原子に関する。
場合により置換されたエチニルという用語は、1または2つのアルキル基、例え
ばメチル基で場合により置換されたエチニル基を意味し、シスおよびトランス双
方の配置を含む。このような基の例にはエチニル、1−メチルエチニル、2−メ
チルエチニルおよび/または1,2−ジメチルエチニルがある。
場合により置換されたシクロプロピルという用語は、1.2または3つのアルキ
ル基、例えばメチル基で場合により置換されたシクロプロピル基を意味する。
換されたフェニル基、もしくは5または6員ヘテロアリール基を意味し、その場
合に5員へテロアリール基は酸素、イオウまたは窒素から選択される1または2
つのへテロ原子を含み、6員へテロアリール基は1または2つの窒素原子を含“
んでいる。適切なヘテロアリール基の例にはフラニル、チェニル、イミダゾリル
、チアゾリル、オキサシリル、ピリジニルおよびピリミジニルがある。
置換フェニルという用語は、ハロゲン、Cアルキル、Cアルコキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ、シアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、So RまたはC0R1から選択され
る3以内の置換基で置換されたフェニル基に関し、2以上の置換基が存在する場
合に、これらは同一でもまたは異なって、いてもよい。
式(1)の化合物の好ましい群は、Rが塩素、mが1または2であって、Rが4
および/または6位にある場合、更に具体的にはmが2である場合である。
Aが場合により置換されたエチニル基である場合に、それはE配置であることが
好ましい。
基R2が置換フェニル基である場合、フェニル部分はアルコキシ、アルキル、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、ニ
トロ、トリフルオロメチルまたはCOR(R1はヒドロキシまたはメトキシであ
る)から選択される1以上の基で置換されていることが好ましい。
式(1)の化合物の好ましい群は、R2がフェニルであるか、もしくはフルオロ
、トリフルオロメチル、アルキル、例えばメチルまたはイソプロピル、ヒドロキ
シ、アルコキシまたはニトロから選択される1または2つの基で置換されたフェ
ニル基である場合、更に具体的にはR2がフェニルである場合である。
式(1)の化合物の別の好ましい群は、XがNHである場合である。
式(1)の化合物の好ましいグループは、Rが塩素、mが1または更に好ましく
は2、XがNHまたはO−R2が場合により置換されたフェニル基である場合で
ある。
このグループの中で特に好ましい化合物には、XがNHである場合がある。
式(1)の化合物の別の好ましいグループは、Aが場合により置換されたシクロ
プロピル基または、更に具体的にはエチニル基または置換エチニル基、例えば1
−メチルエチニルを表す場合である。このグループの中で特に好ましい化合物に
は、XがNH,R2が場合により置換されたフェニル、更に具体的にはフェニル
である場合がある。
Aが非置換エチニル基を表す式(1)の化合物に関して、本発明による好ましい
化合物には、XがN H1R2が場合により置換されたフェニル、基Aがトラン
ス(E)配置である場合がある。好ましいグループの化合物の中で特に好ましい
化合物には、R2がフルオロ、トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、もしくはニトロから選
択される1または2つの基で置換されたフェニル基である場合がある。
非常に有利なバイオアベイラビリティ−と、ストリキニーネ非感受性グリシン結
合部位におけるその特に強力で選択的な作用がゆえに特に好ましい本発明による
化合物は、(E)−3−(2−(フェニルカルバモイル)エチニル)−4,6−
ジクロロインドール−2−カルボン酸とその生理学上許容される塩および代謝上
不安定なエステルである。この化合物の好ましい塩には、そのカリウム、更に特
にナトリウム塩がある。この化合物の好ましい代謝上不安定なエステルには、そ
のエチルおよび2− (4−モルホリノ)エチルエステルがある。
別の特に好ましい化合物には:
3−(2−(フェニルカルバモイル)エチニル〕 −4゜6−ジクロロインドー
ル−2−カルボン酸とその生理学上許容される塩および代謝上不安定なエステル
、3− (2−(フェニルカルバモイル)プロペニル〕 −4,6−ジクロロイ
ンドール−2−カルボン酸とその生理学上許容される塩および代謝上不安定なエ
ステルがある。
他の特に好ましい化合物には:
(E)−3−(2−(4−エトキシフェニルカルシ(モイル)エチニル)−4,
6−ジクロロインドール−2−カルボン酸:
(E)−3−[2−(2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニルカルバモイル)エチ
ニル)−4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸;
(E)−3−(2−(2−メチル−4−メトキシフェニルカルバモイル)エチニ
ル)−4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸;
(E)−3−[2−(2−イソプロピルフェニルカルバモイル)エチニル]−4
,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸;
(E)−3−(2−(2,4−ジフルオロフェニルカルバモイル)エチニル)−
4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸:
(E)−3−(2−(3,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)エチニル)−
4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸:
とそれらの生理学上許容される塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩およびそ
れらの代謝上不安定なエステルがある。
式(1)の化合物および/またはその生理学上許容される塩は興奮性アミノ酸拮
抗剤である。更に具体的には、それらはNMDAレセプター複合体に関するスト
リキニーネ非感受性グリシン結合部位における強力な拮抗剤である。したがって
、それ自体もNMDAレセプター複合体の強力な拮抗剤である。更に、本発明に
よる化合物は良好なバイオアベイラビリティ−に加え、活性の好ましい特性を示
す。したがって、これらの化合物は神経毒性障害または神経変性疾患の治療また
は予防に有用である。
このため、本化合物は、脳発作、血栓塞栓発作、出血発作、脳虚血、脳血管痙牽
、低血糖症、貧血、低酸素症、無酸素症、周産期仮死心停止に伴う神経毒性障害
の治療に有用である。本化合物は慢性神経変性疾患、例えばハンチングトン病、
アルツハイマー老年痴呆、筋萎縮性側索硬化症、グルタル酸血症、多発脳梗塞性
痴呆、癩病重積持続状態、挫傷(例えば、を髄損傷)、ウィルス感染性神経変性
(例えば、エイズ、脳障害)、ダウン症候群、癩病、精神分裂病、うつ病、不安
、痛み、神経因性膀胱、過敏性膀胱障害と、アルコール、コカイン、アヘン、ニ
コチン、ベンゾジアゼピンによる禁断症状を含めた薬物依存症の治療に有用であ
る。
NMDAレセプター複合体に存在するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位
における本発明による化合物の強力な選択的作用は、慣用されている試験操作を
用いて容易に調べることができる。よって、ストリキニーネ非感受性グリシン結
合部位で結合しうる能力は、KIsh1*01O1■、et al、J、Neu
roches、19g1.37.1015−1024の操作を用いて調べられた
。ストリキニーネ非感受性グリシン部位に対する本発明による化合物の作用の選
択性は、他の向イオン性の公知興奮性アミノ酸レセプターについての研究により
確認された。本発明による化合物はカイニン酸(カイネート)レセプター、a−
アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソキサゾールプロピオン酸(AM
PA)レセプターまたはNMDA結合部位ではほとんどまたは全く親和性を示さ
ないことが明らかにされた。
本発明による化合物は、Chfamulera、C,et al、Psycho
pharsacology(1990) 、 102.551−552の操作を
用いて、マウスでNMDA誘導性痙学を阻害することも明らかにされた。
本発明によ゛る化合物の神経保護活性も、Chlamulera、C。
et al、Europlan Journal or Pharmacolo
gy、21B(1992)。
335−336に記載された操作を用いて、マウスにおいて中脳動脈閉塞調製物
で証明された。本化合物は虚血前または虚血後のいずれに投与されても活性であ
った。
したがって、本発明は治療用、特にNMDAレセプター複合体において興奮性ア
ミノ酸の効果に拮抗する薬剤としての、式(1)の化合物および/またはその生
理学上許容される塩または代謝上不安定なエステルの用途を提供する。
本発明は、NMDAレセプター複合体において興奮性アミノ酸の効果に拮抗する
薬剤の製造のための、式(+)の化合物および/またはその生理学上許容される
塩または代謝上不安定なエステルの用途も提供する。
別の面によれば、本発明は、また、式(+)の化合物および/またはその生理学
上許容される塩または代謝上不安定なエステルの拮抗量を治療の必要な患者に投
与することを含んでなる、NMDAレセプター複合体において興奮性アミノ酸の
効果に拮抗するための方法を提供する。
治療に関するここでの言及が確立した疾患または症状の治療のみならず予防にも
及ぶことは、当業者にとり明らかであろう。
治療に必要な本発明による化合物の量は、治療される症状の性質、投与経路、患
者の年齢および状態に応じて変わり、最終的には担当医の裁量に委ねられること
も、更に明らかでろう。しかしながら、一般的に、成人治療に用いられる用量は
、投与経路に応じて、典型的には2〜800 mg/日の範囲内である。
このため非経口投与の場合、1日量は典型的には20〜100 +tg、好まし
くは60〜80 mg/日の範囲内である。経口投与の場合、1日量は典型的に
は200〜800■g1例えば400〜600■g/日の範囲内である。
望ましい用量は好ましくは1回分の用量で、もしくは適切な間隔で、例えば1日
当たり2.3.4回またはそれ以上に分けた用量で投与される分割用量として供
与される。
治療に用いられる場合、本発明による化合物はそのままで投与することも可能で
あるが、医薬処方として活性成分を供与することが好ましい。
このため、本発明では、式(1)の化合物もしくはその薬学上許容される塩また
は代謝上不安定なエステルを、そのための1種以上の薬学上許容されるキャリア
と、場合により他の治療および/または予防成分と一緒に含んでなる医薬処方を
更に提供する。キャリアは、処方の他の成分と適合しかつその投与された者にと
り有害でないという意味で、「許容」されねばならない。
本発明の組成物には、特に経口、経口腔、非経口、吸入または通気、埋込みもし
くは直腸投与用に処方された形をした組成物がある。非経口投与が好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセルは慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えばシロ
ップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンまたは
ポリビニルピロリドンの粘滑物;フィラー、例えばラクトース、糖、微結晶セル
ロース、メイズデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール;滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール
またはシリカ:崩壊剤、例えばポテトデンプンまたはデンプングリコール酸ナト
リウム;湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有してもよい。錠剤は当業
界で周知の方法に従いコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば水性もしくは
油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形でもよく、も
しくは使用前に水または他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として供して
もよい。このような液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソル
ビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミ
ニウムゲルまたは水素付加食用脂;乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソ
ルビタンまたはアラビアガム;非水性ビヒクル(食用油も含む)、例えばアーモ
ンド油、分別ココナツ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルア
ルコール;保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまた
はアスコルビン酸も含有してよい。組成物は、例えば慣用的な生薬基剤、例えば
カカオ脂または他のグリセリドを含有した坐剤として処方してもよい。
経口膣投与用の場合、組成物は常法で処方される錠剤またはロゼンジの形をとっ
てよい。
本発明による組成物は、注射または持続注入による非経口投与用に処方してもよ
い。注射用処方はアンプルまたは多用量容器内で単位用量形として供され、保存
剤が添加される。組成物は油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマ
ルジョンのような形をとってもよく、処方剤、例えば懸濁、安定および/または
分散剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば無
菌無発熱物質水セ調製される粉末形であってもよい。
吸入投与の場合、本発明による化合物は適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化
炭素または他の適切なガスの使用下において加圧パックから、もしくはネブライ
ザーからエアゾールスプレー供与の形で送達されることが好ましい。加圧エアゾ
ールの場合、投薬単位は計測量を送達するバルブを設けることで決めてもよい。
一方、吸入または通気投与の場合、本発明による化合物は乾燥粉末組成物、例え
ば本化合物と適切なキャリア、例えばラクトースまたはデンプンとの粉末混合物
の形をとってもよい。粉末組成物は、例えばゼラチン等のカプセルもしくはカー
トリッジ、または粉末が吸入器または通気器の助けで投与されるブリスターパッ
クとして単位剤形で供することができる。
本発明による組成物はデポ製剤として処方してもよい。
このような長期間作用する処方は埋込み(例えば、皮下または筋肉内)または筋
肉内注射により投与される。このため、例えば、本発明による化合物は、適切な
ポリマーもしくは疎水性物質(例えば、許容される油中でエマルジョンとして)
またはイオン交換樹脂と共に、もしくは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として処
方される。
本発明による組成物は、錠剤およびカプセルの場合で0.1〜99%、好ましく
は30〜95%、液体製剤の場合で3〜50%の活性成分を含有することができ
る。
一般式(+)の化合物とその塩は、後で記載される一般化された方法により製造
される。以下の記載において、基R,RおよびR2は、他で指摘されないかぎり
、式(+)の化合物に関して定義されたとおりである。
Aが場合により置換されたエチニル基である式(1)の化合物は、下記化合物(
11) :
(上記式中、R%mおよびnは前記の意味を有し、R3はカルボキシル保護基で
あり、R4は水素原子またはCアルキル基である)から、基CR40を基ACO
XR(XおよびR2は式(1)で前記された意味を有する)に変換できる適切な
リンイリドとの反応、その後必要または所望であればカルボキシル保護基の除去
により製造される。
適切なカルボキシル保護基にはアリル、アルキル、トリクロロアルキル、トリア
ルキルシリルアルキルまたはアリールメチル基、例えばベンジル、ニトロベンジ
ルまたはトリチルがある。本方法の一態様において、反応は下記式(Ill)の
リンイリド:
(R) P−CHCOXR(Ill)
(上記式中、R5はアルキルまたはフェニル基であり、XおよびR3は前記の意
味を有する)を用いて行う。反応は非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルま
たはエーテル、例えば1,4−ジオキサン中で、好ましくは加熱しながら、例え
ば40〜120℃で行われる。
本方法の別の態様において、反応は下記式(JV)のリン(上記式中、Rは水素
またはCアルキルを表し、RはCアルキルを表し、XおよびR3は前記の意7ト
4
味を有する)を用いて行われる。
反応は非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で場合により加熱しなが
ら行われる。
Aが場合により置換されたシクロプロピル基である式(1)の化合物は、下記オ
レフィン(■):(V)
(上記式中、R%RR
3、4、R6およびmは前記の意
味を有し、R8は水素原子またはcl−4アルキル基である)をジアゾ透導体C
m (上記式中、基XおよびR2は前記のとおりである)で処理し、その後必要
または所望であればカルボキシル保護基R3を除去することにより製造される。
反応は溶媒、例えば1.2−ジメトキシエタン中、ロジウム(11)触媒、例え
ばロジウムアセテートまたはビバレートの存在下で行われる。
Aがエチニル基である式(1)の化合物は、下記式(Vll)(上記式中、RS
m%XおよびR2は式(1)で定義された意味を有し、R9は基(CH3) 3
S i CH2CH20CH2−を表す)と塩酸とのエタノール中における反応
、その後適切な塩基、例えば水酸化リチウムとの反応により製造される。
式(+)の化合物またはその保護誘導体は、本発明の他の化合物に変換してもよ
い。
このため、Aがシス配置の非置換エチニル基である式(1)の化合物は、Aがエ
チニルである式(1)の対応化合物から、水素と触媒として炭酸カルシウム/酸
化鉛担体上のパラジウムを用いた反応により製造される。
Aが場合により置換されたシクロプロピル基である式(1)の化合物は、Aが場
合により置換されたエチニル基である式(1)の化合物またはその保護誘導体、
例えばそのエステルとジアゾメタンとの酢酸パラジウムの存在下における反応、
その後必要または所望であれば保rf!基の除去により製造される。反応は非プ
ロトン性溶媒、例えばジクロロメタンおよび/またはエーテル中、好ましくは0
〜20℃範囲内の温度で行われる。
上記いずれの反応においても、カルボキシル保護基R3は、このような基を除去
する上で公知の慣用的操作により除去される。このため、基R3は溶媒、例えば
エタノール中で水酸化アルカリ金属、例えば水酸化リチウムを用いる加水分解、
その後所望または必要であれば適切な酸、例えば塩酸の添加により除去されて、
対応遊離カルボン酸を生じる。
式(1)の化合物の生理学上許容される塩は、適切な溶媒、例えばアルカノール
、例えばメタノール中でその酸を適切な塩基、例えば水酸化アルカリまたはアル
カリ土類金属で処理することにより製造される。
式(1)の化合物の代謝上不安定なエステルは、慣用的な操作を用いて、カルボ
ン酸基またはその塩のエステル化もしくはトランスエステル化により製造される
。このため、例えば、アシルオキシアルキルエステルは遊離カルボン酸またはそ
の塩を適切なアシルオキシアルキルハライドと適切な溶媒、例えばジメチルホル
ムアミド中で反応させることにより製造される。遊離カルボキシル基のエステル
化の場合、この反応は四級アンモニウムハライド、例えばテトラブチルアンモニ
ウムクロリドまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの存在下で行われ
ることが好ましい。
アミノアルキルエステルは、高温、例えば50〜150℃で対応アミノアルカノ
ールとの反応による、対応アルキルエステル、例えばメチルまたはエチルエステ
ルのエステル交換により製造される。
R3がカルボキシル保護基、R4が水素である式(11)の化合物は、対応イン
ドール(Vll+) :(VIIO
(上記式中、Rおよびmは式(+)で定義されたとおりである)を溶媒、例えば
1.2−ジクロロエタン中においてN−メチルホルムアニリドおよびオキシ塩化
リンで処理することにより製造される。
Rがカルボキシル保護基、R4がアルキル、nが0である式(11)の化合物は
、インドール(Vll+)を適切な溶媒中においてアミド(CH3) 2 N
G OR4およびオキシ塩化リンで処理することにより製造される。
式(■)の化合物は、基CR−CR6R8を誘導しうる試薬で式(11)の対応
化合物を処理することにより製造される。
こうして、適切な塩基、例えばブチルリチウムの存在下で非プロトン性溶媒中に
おける式(I+)の化合物とトリフェニルホスフィン誘導体Ph P” CH2
R6B r−との反応から、R8が水素である式(v)の対応化合物を得る。
Rが水素を表し、R6およびR8が独立してC1−4アルキルを表す式(v)の
化合物は、適切な溶媒、例えばN、N−ジメチルホルムアミド中において、R4
が水素を表す式(11)の化合物を二置換イリドR6R8−C−P+Ph3で処
理することにより製造される。好ましくは、二置換イリドは、トリメチルシリル
誘導体(CH) S i CR6R8P” Ph5Y−(Yはアニオンである)
をフッ化セシウムで処理することにより、その場で製造される。トリメチルシリ
ル誘導体はBestmann and Bomhard、Angev Ches
、Int、Ed、Eng、21(1982)、No、7.page5545−5
46の方法により製造される。
RRおよびR8が各々アルキル基である式(v)4 ゝ 6
の化合物は、式(11)の対応化合物から、フェニルスルホネー) (PhSO
2CHR6R8)との反応により製造される。反応はJulla and Pa
rls、Tetrahedron Letters。
No、49.4838−4838.1971に記載された一般的反応操作を用い
て行われる。
式(V!1)の化合物は、下記ブロモ酸(IK) :と適切なイソシアネートR
2NGOまたはクロロホルメ−)R20COClとの適切な塩基、例えばt−ブ
チルリチウムの存在下で非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中におけ
る反応、その後粗製反応生成物とトリメチルシリルジアゾメタン((CH3)
3S i CHN2)との反応により製造される。ブロモ酸(1x)は、R4が
水素であるインドール(I+)から、下記反応順序で製造される。
↓
↓
(1x)
式(IX)の化合物は、対応エステル(X)のアルカ1ノ加水分解により製造さ
れる。エステル(X) Gi、文・1応ジブロモエテン(xl)から、溶媒、例
えばエーテル、fllえ≦fテトラヒドロフラン中で適切な塩基、例えζf I
Jチウムビストリメチルシリルアミドとの反応により製造される。ジブロモエテ
ン(XI)は、対応アルデヒド(Xl+)から、溶媒、例えばジクロロメタン中
でトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素との反応により製造される。N−保
護インドール(Xl+)は、インドール(II、R4−H)から、塩基、例えば
ナトリウムビストリメチルシリルアミドの存在下で極性非プロトン性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド中におけるトリメチルシリルエトキシメチルクロリドと
の反応により製造される。
式(Vlll)のインドールは既知化合物であるか、または既知化合物に関して
記載されたものと類似した方法により製造される。本発明が更に十分に理解され
るように、下記例が説明だけのために示されている。
中間体および例において、特に断らない限り:融点(m、p、)はGallen
kamp *、p、装置で測定し、未補正であった。すべての温度は℃である。
赤外スペクトルはFT−IR装置で測定した。プロトン磁気共鳴(1H−NMR
)スペクトルは300 Mllzで記録し、化学シフトは内部標準として用いら
れたMe4Stから低磁場側(d)にppmで報告し、シングレット(8)、ダ
ブレット(d)、ダブレットのダブレット(dd)、トリプレット(1)、カル
チット(q)またはマルチブレット(m)として示す。カラムクロマトグラフィ
ーはシリカゲル(MerckAc Darmstaadt、Gerg+any)
で行った。下記略号が本文中で用いられる:E八へ酢酸エチル、CH−シクロヘ
キサン、DCM−ジクロロメタン、DBU−1,8−ジアザビシクロ(5,4,
0)ウンデカ−7−エン、DMF−N。
N−ジメチルホルムアミド、THF−テトラヒドロフラン、Li0H−H2O−
水酸化リチウム−水和物。tlCはシリカプレート上の薄層クロマトグラフィー
に関する。溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
無水エタノール(38ml)中ピルビン酸エチル(2,05m1)の溶液に濃硫
酸(0、5ml)を激しい攪拌下でゆっくりと加えた。得られた混合液を23°
で10分間撹拌し、その後3.5−ジクロロフエニルヒドラジン塩酸塩(4g)
を少しずつ加えた。混合液を4時間加熱還流し、23°に冷却し、冷水(500
ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×300ml)で抽出した。有機層を分離
および乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色固体物としてEおよびZ異性体
混合物で2−(3゜5−ジクロロフェニルヒドラゾン)プロピオン酸エチルエス
テル(5g、t lc DCMSRf−0,79,0゜47)を得た。その固体
物を攪拌下でポリリン酸(20g)に加え、混合物を45°で20分間加熱して
褐色生成物を得、これを95%エタノール(300ml)により結晶化させ、黄
褐色固体物として標題化合物(3,3g。
■、p、180@、t 1 c DCM、Rf−0,54)を得−ま
た。 I R(CD C13) Vwax(c鳳 ) 3440(NH)、17
72−N−メチルホルムアニリド(5,19g)およびオキシ塩化リン(5,5
3g)の溶液を23°で15分間撹拌した。1.2−ジクロロエタン(60ml
)および中間体1 (6g)を加え、得られた懸濁液を80°で6時間撹拌した
。反応混合液を酢酸ナトリウムの50%水溶液(300ml)に注ぎ、濾過によ
り黄色固体物として標題化合物(4,1g、tic EA/CH:4/6、Rf
−0,4)を得た。
0@の乾燥DMF(20ml)中中間体2(700■g)の冷却溶液にTHFH
Fチリチウムビストリメチルシリルアミド、7ml、1M溶液)を加えた。混合
液を0@で15分間撹拌し、その後トリメチルシリルエトキシメチルクロリド(
0,817g)を加えた。1時間後に、得られた混合液を水(25s+I)に注
ぎ、酢酸エチル(3×201)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で
濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体物
として標題化合物(950mg)を得た。
Rf−0,3、EA/CH: 1/9
中間体4
3− (2,2−ジブロモビニル) −1−(1−リメチルシリルエトキシメチ
ル)−4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸エチル
中間体3 (300■g)を乾燥ジクロロメタン(71)に溶解し、溶液を氷/
塩浴で一15″に冷却した。次いでトリフェニルホスフィン(1,14g)およ
び四臭化炭素(719mg)を加え、得られた溶液を1.5時間撹拌し、その際
に温度を06まで徐々に上げた。次いで飽和N H4C1(20m l )を加
え、2相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を乾
燥し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルパッド(CH/EA : 9/1)に
通し、黄色油状物として標題化合物(390mg)を得た。
Rf−0,62、CH/EA : 9/1中間体5
3−ブロモエチニル−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−4,6−
ジクロロインドール−2−カルボン酸エチル
中間体4を乾燥THF (50ml)に溶解し、溶液を氷/水浴で0@に冷却し
た。リチウムビストリメチルシリルアミド(7,6g+I、THF中1,0M溶
液)をシリンジからゆっくりと加え、混合液を06で30分間撹拌し、その後飽
和N H4C1(20ml)で反応停止させた。酢酸エチルを加え、2相を分離
し、有機層を1M塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。粗製生成物をカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として標題化合物(2,9g)を得
た。
Rf−0,35、CH/EA : 9515中間体5 (2,9g)を95%エ
タノール(40ml)に溶解し、その後Li0H−H20を加え、溶液を80″
で一夜撹拌した。次いで反応混合液を濃縮乾固し、得られた残渣をIN )IC
Iで洗浄した。濾過後に、得られた固体物を水洗し、P 205で乾燥し、白色
固体物として標題化合物(2,6g)を得た。
I R(Nujol) Vsax(cm−’) 167B(C−0)、180G
(C−C)1H−NMR(DMSO) 14.00(s)、7.90(d)、7
.38(d)、5.92(s)、3.41(t)、0.76(t)、−0,13
(S)中間体7
中間体6(454■g)を乾燥THF(15ml)に溶解し、溶液を一78@に
冷却した。t−ブチルリチウムの溶液(1,3ml、ヘキサン中1.7M)をゆ
っくりと加え、反応混合液を2時間撹拌した。次いでフェニルイソシアネート(
0,12m1)を加え、混合液を徐々に室温まで加温し、3時間撹拌した。反応
を飽和NH4Clで停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を1M塩
酸、水および塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。
次いで粗製生成物をジクロロメタン(81)およびメタノール(21)に溶解し
、室温でM e 3 S t CHN 2(1,2ml、ヘキサン中1.0M溶
液)により処理した。
30分間の撹拌後、溶液を濃縮乾固し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー(CH/EA : 8515)により精製し、黄色固体物としてIfA題化金
化合物301g)(E)−3−C2−(フェニルカルバモイル)エチニル〕−1
−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−4゜6−ジクロロインドール−2
−カルボン酸エチル乾燥DMF (25ml)中(E)−3−(2−(フェニル
カルバモイル)エチニル)−4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸エチ
ル(3001g)の冷却(0°)溶液にナトリウムビス(トリメチルシリル)ア
ミド(IM、0.0814m1)の溶液を滴下した。得られた混合液を室温で3
0分間撹拌し、その後O0に冷却した。トリメチルシリルエトキシメチルクロリ
ド(185mg)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液をH2
0(20ti l )に注ぎ、ジエチルエーテル(15*lX3)で抽出した。
有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、生成物をシリカゲル(CH/EA : 83
/15)でクロマトグラフィーにより単離し、標題化合物(311@g)を得た
。
Rf−0,35、CH/EA : 85/15P、P−ジエチル 2−ホスホノ
プロパンアニリド(644■g)を無水DMF(IC)+l)に溶解し、得られ
た溶液を06に冷却し、L i N (Me S i ) 2 (THF中1.
0M溶液2.3m1)で1.5時間処理した。別に乾燥DMF(8ml)に溶解
された中間体3 (784麿g)をそれに加え、撹拌を一夜続けた。反応はそれ
を飽和NH4Cl 5011に注ぐことで停止させ、その後水相を酢酸エチルで
抽出し、有機層を1M塩酸、水および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した
。カラムクロマトグラフィーによる最終精製から、灰白色固体物として標題化合
物(660B)を得た。
Rf−0,35、CH/EA:8.5/1.5例IA
(E)−3−(2−(フェニルカルバモイル)エチニルツー4.6−ジクロロイ
ンドール−2−カルボン酸エチルDBU(319mg)を窒素下でアセトニトリ
ル(101)中フェニルカルバモイルメチルトリフェニルホスホニウムプロミド
(1g)の撹拌懸濁液に加えた。撹拌を08で15分間続け、その後中間体2
(680■g)を加え、混合液を6時間還流した。ジクロロメタン(15ml)
で希釈後、形成された沈殿物を濾取し、白色固体物として標題化合物(380g
gSt 1 c EA/CH: 3/7、Rf−0,5)を得た。
I R(Nujol) Vwax(cs−’) 3305−3288(N11)
、1678−1862(C=0)、1827−1601(C−C)
111−NMR(DNSO) 12.61(s)、IO,20(s)、8.27
(d)、7.73(d)。
7.52(d)、7.36−7.30(纒)、7゜06(m) 、6.77(d
) 、4.39(Q) 、 1.36例IB
窒素下0″のアセトニトリル(10ml)中4− (トリフルオロメチル)フェ
ニルカルバモイルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(0,99g)の撹
拌懸濁液にDBU (0,3g)を加えた。撹拌を0@で25分間続け、その後
中間体2 (0,56g)を加え、混合液を8時間還流した。ジクロロメタン(
20ml)で希釈後、形成された沈殿物を濾取し、白色固体物として標題化合物
(0,6g5t 1 c EA/CH: 4/6、Rf−0,49)を得た。
I R(Nujol) Vmax(cm−’) 331G(NH)、187G(
C−0)、1632゜1612(C−C)
窒素下0@のアセトニトリル(10ml)中(2−イソプロピルフェニル)カル
バモイルフェニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(0,83g)の撹
拌懸濁液にDBUを加えた。撹拌を09で20分間続け、その後中間体2 (0
,5g)を加え、混合液を4時間還流した。ジクロロメタン(20ml)で希釈
後、形成された沈殿物を濾取し、白色固体物として標題化合物(340mg。
tic EA/CH二4/6、Rf−0,53)を得た。
I R(Nujol) Vaax(am−1) 3304(NH)、1878.
1859(C−0)例ID
(E)−3−[2−(2−ニトロフェニルカルバモイル)エチニル]−4,6−
ジクロロインドール−2−カルボン酸エチル
窒素下θ°のアセトニトリル(IC)+l)中(2−ニトロフェニル)カルバモ
イルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(0,75g)の撹拌懸濁液にD
BU(238mg)を加えた。撹拌を0″で20分間続け、その後中間体2 (
0,45g)を加え、混合液を4時間還流した。ジクロロメタン(20ml)で
希釈後、形成された沈殿物を濾取し、黄色固体物として標題化合物(420■g
%tlc EA/CH:4/6、Rf−0,55)を得た。
I R(Nujol) V+gax(cm−’) 3148−3308(NH)
、11372(C−0)。
1607−1590(C−C)、155B−1348(NO2)ルアミノカルボ
ニル)エチニル]−4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸エチル
窒素下Oaのアセトニトリル(15+al)中(2−メチル−4−メトキシフェ
ニル)アミノカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(0,998
g)の懸濁液にDBU (0,32g)を加えた。撹拌を06で25分間続け、
その後中間体2 (0,6g)を加え、混合液を3時間還流した。ジクロロメタ
ン(20ml)で希釈後、形成された沈殿物を濾取し、灰白色固体物として標題
化合物(0,57g5 t l c EA/CH: 4/6、Rf−0,34)
を得た。
I R(Nujol) V @at(c+5−1) 33Q2−3246(Nt
l) 、 1G7B−185’1(C−0)、1624(C−C)
窒素下O0のアセトニトリル(15ml)中(2−ヒドロキシフェニル)アミノ
カルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(0,94g)の懸濁液に
DBU(0,32g)を加えた。撹拌を0@で25分間続け、その後中間体2
(0,6g)を加え、混合液を室温で24時間攪拌した。懸濁液を蒸発乾固させ
、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EA/CH: 3/7、その後4/6
)により精製し、ベージュ色固体物として標題化合物(0,37g、tic E
A/CH:4/6、Rf−0,39>を得た。
I R(Nujol) Vaax(Cs−1) 3317−3290(NH)、
167g−1855(C−0)、161g(C−C)
例IG
(E)−3−(2−(3,4−ジメトキシフェニルアミノカルボニル)エチニル
)−4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸エチル
窒素下0°のアセトニトリル(10+gl)中(3,4−ジメトキシフェニル)
アミノカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(0,69g)の懸
濁液にDBU (0,21g)を加えた。撹拌を0″で25分間続け、その後中
間体2 (0,4g)を加え、混合液を室温で一夜撹拌し、その後3時間還流し
た。ジクロロメタン(20ml)で希釈後、形成された沈殿物を濾取し、黄色固
体物として標題化合物(0,457g、t lc EA/CH: 4/6、Rf
−0,20)を得た。
I R(Nujol) Vmax(Cm−’) 3317−3254(NH)、
1878(C−0)。
1620−1[100(C−C)
窒素下0°のアセトニトリル(10ml)中(4−エトキシフェニル)アミノカ
ルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(0,67g)の懸濁液にD
BU(0,21g)を加えた。撹拌を08で25分間続け、その後中間体2 (
0,6g)を加え、混合液を28時間還流した。ジクロロメタン(20at)で
希釈後、形成された沈殿物を濾取し、淡黄色固体物として標題化合物(0,26
5g、tlc EA/CH:4/6、Rf−0,41)を得た。
I R(Nujol) Vmax(as−’) 3321−3260(Nll)
、187B(C−0)。
1622(C−C)
例II
(E)−3−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノカルボニル)エチニル
ツー4.6−ジクロロインドール−2−カルボン、酸エチル
窒素下0@のアセトニトリル(10ml)中(2,4−ジフルオロフェニル)ア
ミノカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(0,655g)の懸
濁液にDBU (0,21g)を加えた。撹拌をO″で25分間続け、その後中
間体2 (0,4g)を加え、混合液を26時間還流した。ジクロロメタン(2
0ml)で希釈後、形成された沈殿物を濾取し、淡黄色固体物として標題化合物
(0,42g5 tic EA/CH二4/6、Rf−0,54)を得た。
I R(Nujol) Vmax(cm−’) 329g(NH)、167B−
1[161(C−0)。
1B24(C−C)
例IJ
(E)−3−(2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニルアミノカルボニル)エ
チニル)−4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸エチル
窒素下0°のアセトニトリル(10ml)中(2−フルオロ−4−二トロフェニ
ル)アミノカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(0,52g)
の懸濁液にDBU (0,16g)を加えた。撹拌をO@で25分間続け、その
後中間体2 (0,3g)を加え、混合液を18時間還流した。ジクロロメタン
(20ml)で希釈後、形成された沈殿物を濾取し、ベージュ色固体物として標
題化合物(0,34g、tic EA/CH:4/6、Rf−0,41)を得た
。
I R(Nujol) Vg+ax(cm−’) 3300(NH)、1880
−16138(C−0)。
1545−1377(NO2)
例2A
(E)−3−[2−(フェニルカルバモイル)エチニルツー4.6−ジクロロイ
ンドール−2−カルボン酸エタノール(2、5ml)中例IA(250mg)の
溶液に水酸化リチウム(104mg)を23°で加えた。反応液を50°で6時
間撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、残渣を水(51)に溶解した。水層を白色固
体物が沈殿するまでIN塩酸で酸性化した。後者を濾取し、乾燥し、白色固体物
として標題化合物(230mg)を得た。
I R(Nujol) Vsax(am−’) 3402−3281−3192
(OIl、NII)、1B81(C−0)、1607−1579(C−C)’H
−NMR(DMSO) 12.4(s)、lO,1(s)、8.50(d)、7
.74(d)、7.48(s)、7.27(t)、7.16(s)、7.11(
d)、8.99(t)同様の一般的操作を用いて、下記化合物を製造した二側2
B
(E)−3−[2−()リフルオロメチルフェニルカル例IB(585mg)か
ら出発して、標題化合物を淡褐色固体物(520−g)として得た。
I R(Nujol) Vmax(cg+ ) 3430J000(N1(,0
1()、1700−1878(C−0)、163B−1614(C−C)’II
−NMR(DMSO) 14−13.5(s)、12.55(s)、10.54
(s)、11.37(d)。
7.91(d) 、7.67(d) 、7.48(d) 、7.30(d) 、
8.88(d)例I C(317mg)から出発して、標題化合物を淡褐色固体
物(288B)として得た。
I R(Nujol) V wax(am−’) 3681(NH,OH)、1
61G(C−0)’H−NMR(DMSO) 12.1(s)、9J9(s)、
11.57(d)、7.57(s)、7.38−7.28(s) 、7.28−
7.10(s) 、3.25(■)、1.15(d)例2D
例ID(440mg)から出発して、標題化合物を黄色固体物(290mg)と
して得た。
I R(Nujol) Vwax(cm−’) 3234(NH,011)、1
6g4−1636(C−0)。
1639(C−C)
’H−NMR(DMSO) 12.2(S)、10.51(S)、8.59(d
>、7.95(dd)。
7.81(dd)、7.69(■)、7.48(d)、7.38−7.28(■
)、7.20(d)例IE (0,54g)から出発して、標題化合物を黄色固
体物(0,39g)として得た。
I R(Nujol) Vmax(am−’) 3279(N旧011> 、1
703−1681 (C−0)。
1630(C−C)
’H−NMR(DMSO) 12.41(s)、9.39(s)、8.28(d
)、7.48(d)、7.36 (d) 、 7.27 (d) 、 6.90
(d) 、 8.80(d) 、 6.75 (dd)、 3.73(s)
、 2.P9
(s)
例2F
例IF (0,34g)から出発して、標題化合物を黄褐色固体物(0,33g
)として得た。
I R(Nujol) Vmax(Cm−’) 3150(NH,OH)、17
38−1658(C”0)。
1[130(C−C)
’11−NMR(DMSO) 12.58(s)、9.97(s)、9.7[1
(s)、8.24(s)、7.8(d) 、7.49 (d) 、 7.30
(d) 、6.9[i (d) 、6.911i (td)、 6.88 (d
d) 、 I撃堰A 79
(td)
例IG (0,41g)から出発して、標題化合物を淡黄色固体物(0,38g
)として得た。
I R(Nujol) Vmax(Cm−’) 3420−2381(Nll)
、1890−lB80(C−0)、1620−1[i07(C−C)107(C
−C)lH−N 13.8−13.6(s)、12.53(s)、10.08(
s)、8.23(d) 、 7.47(j) 、 7.29(d) 、 7.2
0(dd) 、 6.89(d) 、 6.74(d) 、 3.37(s)、
3.70(s)
例2H
(E)−3−[2−(4−エトキシフェニルアミノカルボニル)エチニル]−4
,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸
例IH(0,25g)から出発して、標題化合物を淡黄色固体物(0,22g)
として得た。
I R(Nujol) Vmax(cm−’) 324g(NH,OH)、16
6B(C−0)、lB52−1610(C−C)
’)I−NMR(DMsO) 13.7(s)、12.50(s)、10.04
(s)、8.22(d)。
7.6t (d)、7.47 (d)、 7.29 (d) 、 848(d)
、6.74(d) 、 3.97 (q) 。
(E)−3−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノカルボニル)エチニル
)−4,6−ジクロロインド−ル−2−カルボン酸
例11 (0,41g)から出発して、標題化合物を淡黄色固体物(0,37g
)として得た。
I R(Nujol) Vsax(am−’) 3431−3233(NH,0
II)、1707−1678(C−0) 、 1 e 12 (C−C)1H−
NMR(DMSO) 14.0−13.6(s)、12.54(s)、9.99
(s)、8.29(d)、7.97 (s) 、7.48 (d) 、 7.3
0 (s) 、7.29 (d) 、 7.07 (m) 、8.90 (d)
例3
3− [2−(フェニルカルバモイル)エチニル〕 −4゜6−ジクロロインド
ール−2−カルボン酸メチル中間体7を95%エタノール(18ml)に溶解し
、その後HCI(18ml、5N)を滴下し、溶液を3時間還流した。酢酸エチ
ル(50ml)の添加後に2相を分離し、有機層を水(2X40+l)で洗浄し
、乾燥し、クロマトグラフィーにより精製した。得られた白色固体物(140m
g)をTHF (4ml) 、水(21)に溶解し、室温で10分間撹拌した。
8°に冷却後、LiOH・H2O(42■g)を加え、得られた混合液を1時間
撹拌し、その後0.01N HCIの溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わ
せた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをエーテル中で摩砕し、
白色固体物として標題化合物(100■g)を得た。
Rf−0,18、CE/EA: 70/30I R(Nujol) Vmax(
cm−’) 3273(NH)、222G(C=C)、168B(C”C)、1
83B(C−0)
’H−NMR(DMSO) 13.5(s)、lO,71(s)、7.138(
m)、7.52(−)。
7.40(d)、7.35(1)、7.11(@)、3.98(S)例3の化合
物(100B)、テトラヒドロフラン(411)、水(21)およびL l O
H−H20(39mg)の混合液を45″で12時間撹拌した。次いでそれを水
(15ml)に注ぎ、HCl (0,05M、5s+1)を撹拌下で滴下した。
得られた沈殿物を濾取し、黄色固体物として標題化合物(63■g)を得た。m
、p、207”I R(Nujol) Vsax(cg+−’) 3169(N
H,OH)、2240(C−C)、1745(C−0) 、 16 B ! (
C−0)’H−NMR(DMSO) 13.05(s)、14.0(s)、12
.88(s)、10.7(s)。
7.67(d)、7.51(d)、7.35(d)、7.33(腸)、7.10
(s)窒素下0°のジクロロメタン(10ml)中中間体8(0,1g)および
酢酸パラジウム(If) (4B)の混合液に、ジエチルエーテル中ジアゾメタ
ンの溶液(81,0,125M)を撹拌しながら加えた。黒色固体物を発泡下で
得た。反応液を室温で15時間撹拌し、その後溶媒と残留ジアゾメタンを窒素流
下で蒸発させた。ジクロロメタンを得られた残渣に加え、これをセライトで濾過
し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製から、淡黄
色固体物として比率0.3:1で出発物質および標題化合物の混合物(86mg
)を得た。
(b)(D、L)−トランス−3−[2−(2−フエ二MCI(2ml、5M)
をエチルアルコール95%)中例5aの生成物(66■g)に加え、還流下で2
時間攪拌した。冷却後、混合液を冷水( 5 0 ml)に注ぎ、酢酸エチル(
3 X 1 0 0ml)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、溶媒を減圧下
で蒸発させて、標題化合物を得た(tic CE/EA:6/4、Rf−0.3
2)。
0)、1599(C−C)、1535(C−C)’H−NMR(CDCIa )
12.1(s)、10.2(s)、7.80(d)、7.40(d)。
7、28(t)、7.01(1)、4.40(s)、4.25(■)、2.55
(■)、1.98(s)。
1、49(1)、1.27(t)、1.22(■)例5bの生成物( 4 0
mg)およびLiOHから出発し、例2aの一般的操作を用いて、標題化合物を
白色固体物(231g)として得た。
1599(C−C)
’+1−NMR(DMSO) 18.4(s)、11.98(s)、10.11
(s)、7.llO(s)。
7、37 (d) 、 7.27 (t) 、7. 17(d) 、 7.00
(t) 、 1.97 (s) 、 1.50(m) 。
1、47(g+)、1.2(s)
牲ユ
3−((2−フェニルカルバモイル)プロペニル〕 −4。
6−ジクロロインドール−2−カルボン酸エチル中間体9(660mg)を95
%E t OH (6ml)に溶解し、5N塩酸( 6 ml)で−夜這流下で
処理した。次いで溶液を酢酸エチルに溶解し、IN塩酸、水および塩水で洗浄し
、乾燥、濾過および濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製で、白色固
体物として標題化合物( 2 2 0 mg)を得た。
Rf−0.30、CH/EAニア、5/2.5’H−NMR(DMSO) 12
.48(s.111)、9.70(s.lH)、7.80−7.72(s.3o
)、7.48(d.IH)、7.33<t.2H)、7.26(d,1)1)、
7.08(■.lH)、4.32(q.211)、1.79(d.3H)、1.
30(t.3)1)I R (Nujol) Vsax(Cm−’) 3317
−3288(sir Nil)、167B(sirC−0)
帆溢
3−[(2−フェニルカルバモイル)プロペニル〕 −4。
6−ジクロロインドール−2−カルボン酸例7(210−g)を95%E t
OH (6ml)に溶解し、30′″で1.5日間、その後室温で2.5日間L
iOHし、IN塩酸で2時間処理した。生成した白色沈澱物を濾過し、高圧下で
乾燥し、その後ジエチルエーテルから再結晶化し、白色固体物として標題化合物
(135mg)を得た。
’H−NMR 13.5(s.IH)、12.37(s.111)、9.70(
s,LH)、7.76(d,2H) 、 7.75(s. 18) 、 7.4
5(d, LH) 、 7.31(t 、 2H) 、7.23(d. 1M)
。
7、08(t.tH)、1.78(d.3H)I R (Nujol) Vsa
x(am−’) 3209(str NH)、1864(str C−0)メタ
ノールを、透明溶液が得られるまで、0.5M水酸化ナトリウム(1.01ml
)中(E)−3− (2−(フェニルカルバモイル)エチニル)−4.6−ジク
ロロインドール−2−カルボン酸( 2 0 O B)の懸濁液に滴下した。1
5分間の攪拌後に溶液を蒸発乾固させ、残渣を50°で12時間乾燥させ、白色
固体物として標題化合物(1501g)を得た。
I R (Nujol) Vsax(cm−1) 3404−3128(NH)
、1624(C−0)。
1[ioo(C−C)
1)1−NMR(DMSO) 11.9(s)、10.06(s)、8.59(
d)、7.75(d)。
7、44(d)、7.27(t)、7.21(d)、7.10(d)、6.98
(t)例10
(E)−3−[2−(フェニルカルバモイル)エチニル)−4,6−ジクロロイ
ンドール−2−カルボン酸エチル(0,3g)およびN、N−ジエチルエタノー
ルアミン(1,3g)を20分間攪拌してから、炭酸ナトリウム(0,078g
)を加え、混合液を70@で24時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を
一夜放置して、白色沈澱物を得た。濾過および酢酸エチルからの結晶化で、白色
固体物として標題化合物(0,13g。
Rf−0,65、D CM / M e OH: 8 / 2 )を得た。
I R(Nujol) Vwax(cm−’> 3300(NH)、187B(
C−0)、1824(C−C)
’H−NMR(DMSO) 12.52(s)、10.18(s)、8.22(
d)、7.70(d)。
7、50 (d) 、7.32(d) 、7.31 (L) 、7.04(L)
、6.73(d) 、4.36(t)。
2.75(L)、2.49(Q)、0.90(t)例11
(E)−3−(2−(フェニルアミノカルボニル)エチニル)−4,6−ジクロ
ロインドール−2−カルボン酸2− (4−(2−N−モルホリノ)エチル〕(
E)−3−(2−(フェニルカルバモイル)エチニル)−4,6−ジクロロイン
ドール−2−カルボン酸エチル(400■g)、4−(2−ヒドロキシエチル)
モルホリン(71)およびI)−)/レニンスルホン酸(15麿g)の混合液を
130°で120時間攪拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチル(3X 10
0m1)で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濃縮し、沈澱物を集め、白色固体物
として標題化合物(110■gSRf−0,51、DCM/MeOH: 9/1
、m、p、266−267@)を得た。
’H−NMR(DMSO) 10.21(s)、8.28(d)、7.75(d
)、7.513−7.35(d。
d) 、y、a5(t) 、7.011(t)、e、H(d) 、4.4e(t
) 、3.54(■)、2.41(s)。
エチニルツー4.6−ジクロロインドール−2−カルボン酸2− (t−ブチル
カルボニルオキシメチル)例2の化合物(200霞g)をD M F (4ml
)に溶解し、テトラブチルアンモニウムクロリド(168B)を加えた。0.5
時間攪拌後にクロロメチルピバレート(1181g)を滴下し、反応液を室温で
48時間攪拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチル(2X100ml)で抽出
した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗製生成物を得、これをフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体物として標題化合物(19
0mg)を得た。■、1)、205@I R(Nujol) Vsax(a−−
1) 3383−3308(NH)、1747(C−0)。
188g(C−0)、1634−1603(C−C)’H−NMR(DMSO)
12.75(s)、10.22(s)、8.22(d)、7.73(d)。
7.54(d) 、 7.36(d) 、7.33 (t) 、 7.07 (
t) 、 6.79(d) 、8.02(s) 。
1.15(s)
同様の一般的操作を用いて、下記化合物を製造した:ン酸2− (1−(テトラ
ヒドロ−4−ピラン−4−イルオキシカルボニルオキシ)エチル〕
乾燥DMF(11ml)中側2の化合物(200■g)、ベンジルトリエチルア
ンモニウムクロリド(178mg)および1− (テトラヒドロ−4H−ピラン
−4−イルオキシカルボニルオキシ)エチルクロリド(2441g)から、室温
で4日間の攪拌後に、標題化合物を黄色固体物(2091g)として得た。園、
p、209”I R(Nujol) V wax(Cm−’) 3300(NH
)、1749(C−0)、1730(C−’)I−NMR(DMSO) 12.
73(s)、10.22(s)、8.21(d)、7.72(d)。
7、53(d)、 7.34(d)、7.a2(t) 、7.o5 (t)、e
、 90(q) 、6.76 (d) 。
4.76(w)、3.72(m)、1.87−1.53(g)、1.81(d)
(c)(E)−3−[2−(フェニルアミノカルボニル)エチニル)−4,6−
ジクロロインドール−2−カルボン酸2− (1−(シクロへキシルオキシカル
ボニルオキ乾燥DMF (8ml)中側2の化合物(3oolIg)、ベンジル
トリエチルアンモニウムクロリドよび1− (シクロへキシルオキシカルボニル
オキシ)エチルクロリド(242■g)から、室温で0.5時間の攪拌後に、標
題化合物を黄色固体物(170−g)として得た。s.p.125@
J R (Nujol) Vsax(cm−’) 3300(NH)、173[
1(Cm0)’H−NMR(DMSO> 12.71(s)、IO.21(s)
、11.21(d)、7.71(d)。
7、51 (d)、7.36−7、26(m)、 7.05(t)、 6.1t
5 (q) 、 6.76(d) 、4.54(s)、1.79(i)、1.5
1−1.1(■)、1.6(d)乾燥DMF (4ml)中側2の化合物(20
01g)、テトラブチルアンモニウムクロリド(168■g)およびクロロ酢酸
メチル(851g)から、室温で48時間の攪拌後に、標題化合物を灰白色固体
物(210mg)として得た。■.p.24 1 − 24 2。
I R (Nujol) Vsax(cs−’) 334g(NH)、1749
(C−0)、11372(C−0)、1634−1610(C−C)
’H−NMR(DMSO) 12.8(s)、10.21(s)、8.28(d
)、7.72(d)。
7、54(d) 、 7. 311−7.28(m) 、 7.[18(1)
、 8.48 (d) 、 5.[12 (s) 、 3.@73
(s)
調剤例
A、カプセル/錠剤
活性成分 200.0mg
デンプン1500 32.5mg
微結晶セルロース 60.OB
クロスカルメロースナトリウム 8.0−gステアリン酸マグネシウム 1.5
B
活性成分を他の賦形剤と混和する。混和物はゼラチンカプセルを充填するために
用いても、または適切なパンチを用いて錠剤を形成するために圧縮してもよい。
錠剤は慣用的技術およびコーティングを用いてコートすることができる。
B1錠剤
活性成分 200.01g
ラクトース 100.OB
微結晶セルロース 28.5B
ポビドン 25,0■g
クロスカルメロースナトリウム 6.0履gステアリン酸マグネシウム 1.5
■g活性成分をラクトース、微結晶セルロース、および一部のクロスカルメロー
スナトリウムと混和する。混和物を適切な溶媒(例えば、水)に分散してからポ
ビドンで造粒する。顆粒を乾燥および粉砕後に残りの賦形剤と混和する。混和物
は適切なパンチを用いて圧縮でき、錠剤は慣用的技術およびコーティングを用い
てコートすることができる。
C1注射処方
活性成分 0.1−7.001g/mlリン酸ナトリウム 1.0−50.00
mg/m1NaOHQS 望ましいpH(範囲3〜10)注射用水qs 全量
11
処方剤はガラス(アンプル)中にゴム栓(バイアル、シリンジ)およびプラスチ
ック/金属オーバーシール(バイアルのみ)を付して充填してもよい。
D、適切なビヒクルで調製する乾燥粉末活性成分 0.1−100.00mg
マンニトールqs 全量 0.02−5.00■gガラスバイアルまたはシリン
ジ中にゴム栓およびプラスチック金属オーバーシール(バイアルのみ)を付して
充填する。
E、吸入カートリッジ
mglカートリッジ
活性成分(微粉化) 5.00
ラクトース 全量 25.00
活性成分を流体エネルギーミルで微粒子サイズ範囲に微粉化してから、高エネル
ギーミキサーで標準錠剤用ラクトースと混和する。粉末混和物を、適切な吸入ま
たは通気装置用のブリスターまたはカプセルとして、適正な単位用量容器中に充
填する。
ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位に対する本発明による化合物の親和性
は、K15hisotDI(、et al、J、Neurochew、1911
1.37.1015−1024の操作を用いて調べた。本発明による代表的化合
物で得られたpKi値は、下記表で示されている。
例No、 pill
2a 8.5
2h 8.3
21 8.3
マウスでNMDA誘導性痙牽を阻害する本発明による化合物の能力は、Chia
sulera C,et al、psyChOpharlaCOlogy、19
90.102,551−552の操作を用いて調べた。この試験において、マウ
スでNMDAの脳室内注射により誘導された全身発作を阻害する化合物の能力を
、いくつかの用量レベルで試験した。これらの結果から、NMDAの痙窄作用か
ら動物の5096を保護する上で必要な用量を計算した。sg/kgとして表示
されるこれは、E D s−と称される。
静脈および経口投与で与えたときに本発明による化合物で得られた代表的結果は
、下記表で示されている。
例No、 E D so mg/kg
iv p。
la O,70,3−1
40,433
90,65,98
110,33,2
120,310
本発明による化合物は治療上有用な用量で本質的に無毒性である。このため、例
えば、例9の化合物は3〜30 mg/kg ivまたは30〜300 mg/
kg経口の用量でラットおよびマウスに投与されたときに、望ましくない副作用
を生じなかった。
補正書の翻訳文提出書(特許法第184条の8)平成 6 年 10月 17日
、。
1、 特許出願の表示
PCT/EP 93100938
2、発明の名称
インドール誘導体
3、特許出願人
住 所 イタリア国ヴエローナ、ヴイア、アレツサンドロ、フレミング、名 称
グラフ゛人ソシエタ、ベル、アツイオーニ4、代理人
(郵便番号100)
東京都千代田区丸の内三丁目2番3号
協和特許法律事務所内
請求の範囲
1、 下記式(1)の化合物:
もしくはその生理学上許容される塩または代謝上不安定なエステル
〔上記式中、
Rはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シア
ノ、So RまたはCORから選択される基を表しくここて、Rはヒドロキシ、
メトキシまたはアミノを表す)、
mはOもしくは、整数1または2であり、Aはエチニル基、もしくは場合により
置換されたエチニルまたはシクロプロピル基を表し、
Xは一←→咄囃NHを表し、
Rはアリール基を表し、Xが酸素原子を表す場合にRは水素原子またはアルキル
基をも更に表す〕。
2、 mが2であり、Rがインドール核で4および6位の塩素である、請求項1
に記載の化合物。
3、R2が場合により置換されたフェニル基である、請求項1〜3のいずれか一
項に記載の化合物。
4、R2がフェニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
5、 Aがエチニル、場合により置換されたシクロプロピルまたは置換エチニル
である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
6、Aがエチニルまたはトランス配置の1−メチルエチニルである、請求項1〜
5のいずれか一項に記載の化合物。
7、Aが非置換エチニル基である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物
。
8、 非置換エチニル基がトランス配置であり、R2がフッ素、トリフルオロメ
チル、メチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはニトロか
ら選択される1または2つの基で置換されたフェニル基である、請求項7に記載
の化合物。
9、 (E)−3−(2−(フェニルカルバモイル)エチニルクー4.6−ジク
ロロインドール−2−、カルボン酸とその生理学上許容される塩およびその代謝
上不安定なエステル。
10、 (E)−3−(2−(フェニルカルバモイル)プロペニル)−4,6−
ジクロロインドール−2−カルボン酸とその生理学上許容される塩および代謝上
不安定なエステル。
11、 (E)−3−(2−(フェニルカルバモイル)エチニル)−4,6−ジ
クロロインドール−2−カルボン酸とその生理学上許容される塩および代謝上不
安定なエステル。
12、 化合物:
(E)−3−(2−(4−エトキシフェニルカルバモイル)エチニル)−4,6
−ジクロロインドール−2−カルボン酸;・
(E)−3−(2−(2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニルカルバモイル)エチ
ニル)−4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸;
(E)−3−(2−(2−メチル−4−メトキシフェニルカルバモイル)エチニ
ル)−4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸;
(E)−3−(2・(2−イソプロピルフェニルカルバモイル)エチニル)−4
,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸;
(E)−3−[2−(2,4−ジフルオロフェニルカルバモイル)エチニル]−
4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸;
(E)−3−[2−(3,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)エチニル)−
4,6−ジクロ口インドール−2−カルボン酸;
とそれらの生理学上許容される塩および代謝上不安定なエステル。
13、 治療に用いられる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
14、NMDAレセプター複合体において興奮性アミノ酸の効果と拮抗する治療
剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
15、 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を、1種以上の生理学上
許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含んでなる、医薬組成物。
16、 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与すること
を含んでなる、ヒトを含めた哺乳動物のNMDAレセプター複合体において興奮
性アミノ酸の効果と拮抗することが治療有益である症状の治療方法。
17、 請求項1に記載の化合物の製造方法であって、1、3、R4およびmが
請求項1に記載の(a)RR
意味を有する下記インドール(11) :を適切なリンイリドと反応させて、基
ACOXR2(ここで、XおよびR2は請求項1に記載の意味を有し、Aが場合
により置換されたエチニル基である)を導入するか、
(b)下記式(V)のオレフィン:
(V)
(上記式中、RRRおよびmは前記の意味を1ゝ 3ゝ 4
有し、RおよびR8は独立して水素またはC1−4アルキル基を表す)を、ジア
ゾ誘導体(m (ここで、XおよびR2は請求項1に記載の意味を有する)と反
応させて、Aが場合により置換されたシクロプロピル基である式(+)の化合物
を得るか、
(c)R,mSXおよびR2が前記の意味を有し、R9がトリメチルシリルエト
キシメチル基である下記式%式%:
を塩酸と反応させ、その後塩基で処理して、Aがエチニル基である式(1)の化
Δ物を得て、
その後必要または所望であれば、下記、操作:(1)カルボキシル保護基の除去
、
(2)得られた式(1)の化合物またはそのカルボキシル保護誘導体からその塩
または代謝上不安定なエステルへの変換、
(3)式(りのある化合物またはその保護誘導体から式(1)のもう1つの化合
物またはその保護誘導体への変換、のうち1以上を行うことを含んでなる、方法
。
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(72)発明者 ジャコーベ、シモウネイタリア国ヴエローナ、ヴイア、アレッ
サンドロ、フレミング、2 グラクツ、ソシエタ、ベル、アツイオー二内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.下記式(I)の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)もしくはその生理学上許容される塩ま たは代謝上不安定なエステル 〔上記式中、 Rはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア ミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シア ノ、SO2R1またはCOR1から選択される基を表し(ここで、R1はヒドロ キシ、メトキシまたはアミノを表す)、 mはOもしくは、整数1または2であり、Aはエチニル基、もしくは場合により 置換されたエテニルまたはシクロプロピル基を表し、 Xは−O−またはNHを表し、 R2はアリール基を表し、Xが酸素原子を表す場合にR2は水素原子またはアル キル基をも更に表す〕。 2.mが2であり、Rがインドール核で4および6位の塩素である、請求項1に 記載の化合物。 3.R2が場合により置換されたフェニル基である、請求項1〜3のいずれか一 項に記載の化合物。 4.R2がフェニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 5.XがNHである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 6.Aがエチニル、場合により置換されたシクロプロピルまたは置換エテニルで ある、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 7.Aがエチニルまたはトランス配置の1−メチルエテニルである、請求項1〜 6のいずれか一項に記載の化合物。 8.Aが非置換エテニル基である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物 。 9.非置換エテニル基がトランス配置であり、R2がフッ素、トリフルオロメチ ル、メチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはニトロから 選択される1または2つの基で置換されたフェニル基である、請求項8に記載の 化合物。 10.(E)−3−〔2−(フェニルカルバモイル)エテニル〕−4,6−ジク ロロインドール−2−カルボン酸とその生理学上許容される塩およびその代謝上 不安定なエステル。 11.(E)−3−〔2−(フェニルカルバモイル)プロペニル〕−4,6−ジ クロロインドール−2−カルボン酸とその生理学上許容される塩および代謝上不 安定なエステル。 12.(E)−3−〔2−(フェニルカルバモイル)エチニル〕−4,6−ジク ロロインドール−2−カルボン酸とその生理学上許容される塩および代謝上不安 定なエステル。 13.化合物: (E)−3−〔2−(4−エトキシフェニルカルバモイル)エテニル〕−4,6 −ジクロロインドール−2−カルボン酸; (E)−3−〔2−(2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニルカルバモイル)エテ ニル〕−4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸; (E)−3−〔2−(2−メチル−4−メトキシフェニルカルバモイル)エテニ ル〕−4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸; (E)−3−〔2−(2−イソプロピルフェニルカルバモイル)エテニル〕−4 ,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸; (E)−3−〔2−(2,4−ジフルオロフェニルカルバモイル)エテニル〕− 4,6−ジクロロインドール2−カルボン酸; (E)−3−〔2−(3,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)エテニル〕− 4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸; とそれらの生理学上許容される塩および代謝上不安定なエステル。 14.治療に用いられる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。 15.NMDAレセプター複合体において興奮性アミノ酸の効果と拮抗する治療 剤の製造のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。 16.請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物を、1種以上の生理学上許 容されるキャリアまたは賦形剤とともに含んでなる、医薬組成物。 17.請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを 含んでなる、ヒトを含めた哺乳動物のNMDAレセプター複合体において興奮性 アミノ酸の効果と拮抗することが治療有益である症状の治療方法。 18.請求項1に記載の化合物の製造方法であって、(a)R1、R3、R4お よびmが請求項1に記載の意味を有する下記インドール(II):▲数式、化学 式、表等があります▼(II)を適切なリンイリドと反応させて、基ACOXR 2(ここで、XおよびR2は請求項1に記載の意味を有し、Aが場合により置換 されたエテニル基である)を導入するか、 (b)下記式(V)のオレフィン: ▲数式、化学式、表等があります▼(V)▲数式、化学式、表等があります▼( VI)(上記式中、R1、R3、R4およびmは前記の意味を有し、R6および R8は独立して水素またはC1−4アルキル基を表す)を、ジアゾ誘導体(VI )(ここで、XおよびR2は請求項1に記載の意味を有する)と反応させて、A が場合により置換されたシクロプロピル基である式(I)の化合物を得るか、 (c)R、m、XおよびR2が前記の意味を有し、R9がトリメチルシリルエト キシメチル基である下記式(VII)の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼(VII)を塩酸と反応させ、その後塩基で 処理して、Aがエチニル基である式(I)の化合物を得て、 その後必要または所望であれは、下記操作:(1)カルボキシル保護基の除去、 (2)得られた式(I)の化合物またはそのカルボキシル保護誘導体からその塩 または代謝上不安定なエステルへの変換、 (3)式(I)のある化合物またはその保護誘導体から式(I)のもう1つの化 合物またはその保護誘導体への変換、のうち1以上を行うことを含んでなる、方 法。
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