JPH07505155A - コレシストキニン及び／又はガストリン拮抗活性を有する３−ウレイド置換ベンゾジアゼピン−２−オン及び治療におけるその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コレシストキニン及び／又はガストリン拮抗活性を有する３−ウレイド置換ベン ゾジアゼピン−２−オン及び治療におけるその使用 本発明はコレシストキニン及びガストリンレセプターのアンタゴニストとして有 用なベンゾジアゼピン化合物に係る。

コレシストキニン（ＣＣＫ）とガストリンは、胃腸組織及び中枢神経系中に存在 する構造的に相互に関連するペプチドである（Ｖ、Ｍｕｔｔ、Ｇａ５ｔｒｏｉｎ ｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｈｏｒｍｏｎｅｓ、Ｇ、Ｂ、Ｊ、Ｇｒｅｅｎ編。

Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、、ｐ、１６９及びＧ。

Ｎ１５ｓｉｏｎ、同書ｐ、１２７参照）。

コレシストキニンには、最初に単離された形態の３３アミノ酸のニューロペプチ ドであるＣＣＫ−３３（Ｍｕ　ｔ　を及びＪｏｒｐｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、 １２５．６７８（１９７１）参照）、そのカルボキシル末端オクタペプチドであ るＣＣＫ−８（同様に天然に存在するニューロペプチドであり、最小の全活性配 列）、並びに３９アミノ酸形態及び１２アミノ酸形態がある。ガストリンは３４ ．１７及び１４アミノ酸形態として存在しており、最小活性配列はＣＣＫとガス トリンの両方に共有される共通構造要素であるＣ末端テトラペプチドＴｒｐ−Ｍ ｅ　ｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ　−Ｎ　Ｉ−１２である。

ＣＣＫは生理的満腹ホルモンであるため、食欲調節におｔｕｎｋａｒｄ及びＥ、 ５ｔｅｌｌａｒ編、ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８４．　ｐ 、６７）と共に、結腸運動性、胆嚢収縮、膵臓酵素分泌を刺激し、胃が空になる のを阻止すると考えられている。ＣＣＫはある種の中脳ニューロン中にドーパミ ンと共存すると報告されており、従って、それ自体神経伝達物質として機能する 以外に、脳におけるドーパミン作用性系の機能にも所定の役割を果たし得る（Ａ 、Ｊ、Ｐｒａｎｇｃら、”Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｅｎｔｒａｌ　 Ｎｅｒｖｏｕｓ７　［１９８２コ　、並びにＪ、Ｅ、Ｍｏｒｌｅｙ、ＬｉｆｅＳ ｃ　ｉ、３０．４７９　［１９８２］参照）。

他方、ガストリンの主な役割は胃からの水及び電解質の分泌の刺激であると思わ れ、従って、胃酸及びペプシン分泌の調節に関与する。ガストリンの他の生理的 作用としては、粘膜血流の増大及び洞運動性の増大が挙げられる。ラット試験の 結果、ＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパク質合成が増大したことから、ガストリンは胃 粘膜に正の栄養作用を及ぼすことが立証された。

コレソストキニンレセブターには、ＣＣＫ−Ａ及びＣＣＫ−Ｂと呼称される少な くとも２種のサブタイプが存在する（Ｔ、Ｈ，Ｍｏ　ｒ　ａ　ｎら、　“Ｔｗｏ 　ｂｒａｉｎ　ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｉｍｐ ｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌａｃｔｉｏｎｓ’、Ｂｒ ａｉｎ　Ｒｅｓ、、３６２．１７５−７９　［１９８６］　）。いずれのサブタ イプも末梢神経系及び中枢神経系の両方に見出される。

動物、特に哺乳類、より特定的にはヒトの胃腸（Ｇｌ）及び中枢神経（ＣＮＳ） 系のＣＣＫ関連及び／又はガストリン関連障害を予防及び治療するためにＣＣＫ 及びガストリンレセプターアンタゴニストが開示されている。ＣＣＫ及びガスト リンの生物活性にいくつかの重複があるのと同様に、アンタゴニストにもＣＣＫ −Ｂレセプターとガストリンレセプターの両方に親和性を有する傾向がある。他 のアンタゴニストはＣＣＫ−Ａサブタイプに対する活性を有する。

選択的ＣＣＫアンタゴニストは、動物の食欲調節系のＣＣＫ関連疾患の治療、並 びにアヘン剤により媒介される無痛覚の強化及び延長にそれ自体有用であり（Ｐ 、Ｌ、Ｆａｒｉｓ　ら、５ｃｉｅｎｃｅ　２２６．　１２１５　［１９８４コ参 照）、従って、疼痛の治療に有用である。ＣＣＫ−Ｂ及びＣＣＫ−Ａアンタゴニ ストは更に、直接的鎮痛作用を有することが示されている（Ｍ、Ｆ、　０’　Ｎ ｅ１ｌｌら。

Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、５３４．２８７　［１９９０］）。選択的ＣＣ Ｋ及びガストリンアンタゴニストは、ドーパミン作用性及びセロトニン作用性ニ ューロン系により媒介される行動の調節に有用であり、従って精神分裂病及び欝 病の治療用として（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、１９９８３、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒ ｒｎａｃｏｌ、、１５８．５３−５９）、胃腸新生物の緩和剤として、更にはヒ ト及び動物の胃腸系のガストリン関連障害（例えば消化性潰瘍、ゾリンジャー− エリソン症候群、洞Ｇ細胞増殖及びガストリン活性低減が治療価値を有するよう な他の症状）の治療及び予防用として（例えば米国特許第４，８２０．８３４号 参照）有用である。ある種のＣＣＫアンタゴニストは有用な不安寛解剤であり、 パニック及び不安病の治療に使用することができる。

ＣＣＫはストレスホルモン（例えば副腎皮質刺激ホルモン、β−エンドルフィン 、バソプレッシン及びオキシトシン）の放出を誘起することが報告されており、 ＣＣＫはストレスに対する反応の媒介物質及び覚醒系の一部として機能し得る。

ＣＣＫ−ＡレセプターはＣＮＳの多数の領域に存在することが現在知られており 、これらのホルモンのいずれの調節にも関与し得る。

ＣＣＫは、ストレスの調節及び薬剤乱用とのその関係、例えばベンゾジアゼピン 禁断症候群の緩和（Ｓｉｎｇｈら。

１９９２、Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１０５．８−１０）や神経順応プ ロセスに関与し得る。

ＣＣＫ及びガストリンは更に、ある種の腫瘍に栄養作用ＣＣＫ及びガストリンの アンタゴニストはこれらの腫瘍の−７７２における論考によると、ＣＣＫアンタ ゴニストは神経保護においても有効であり得る。

ＣＣＫレセプターアンタゴニストは、サル及びヒトの眼の虹彩括約筋及び毛様体 筋に及ぼすＣＣＫの収縮作用を抑制することが判明しており（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈ ａｒｍａｃ９−４８５　［１９９０］　）　、従って、治療目的で縮瞳を誘発す るのに有用である。

脳ＣＣＫ　（ＣＣＫ−Ｂ及びＣＣＫ−Ａ）及びガストリンレセプターと選択的に 結合するある種のベンゾジアゼピン欧州特許出願第０．１６７．９１９号は、特 にフェニル尿素により３位を置換され且つフェニル又はＣｌ−４アルキル基によ り５位を置換されたベンゾジアゼピンＣＣＫ及びガストリンレセプターアンタゴ ニストを開示している。しかしながら、本発明の化合物のフェニル尿素置換につ いては何ら開示されていない。

本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ１は（ＣＨ２）、イミダゾリル、（ＣＨ，）、テトラゾリル、（ＣＨ，）、） リアゾリル（式中、ｑは１．２又は３である）；ハロ、ヒドロキシ及びＮＲ＠Ｒ ’　ｉ式中、Ｒ６及びＲ１は各々独立してＨもしくはＣ１−４アルキルを表すか 、又はＲ６とＲ７は一緒になって（ＣＨｚ）−鎖（式中、ｐは４又は５である） を形成する）から選択された１個以上の基により任意に置換されたＣ１−６アル キル：Ｃ５−ｔシクロアルキル：シクロプロビル）　ｆ　）Ｌｔ　；　ＣＨｚＣ Ｏ２Ｒ’　（式中、ＲａはＣ１−４アルキルである）　；　ＣＨ２ＣＯＮ　Ｒ’ 　Ｒ’又はＣＨ，ＣＨ（ＯＨ）−Ｗ　（ＣＨ２）ｚＮＲ’Ｒ’　（式中、ＷはＳ 又はＮＨであり、Ｒ６及びＲ７は上記と同義である）を表し；Ｒ意は （式中、ｍは０．１．２又は３であり、Ｒ９はＨ又は０１−６アルキルを表し、 ＲＩＯはＣｌ−４アルキルにより任意に置換されたイミダゾリル、トリアゾリル 又はテトラゾリルを表し、Ｒ１１はＨ，Ｃ，−、アルキル又はハロを表す）を表 し：Ｒ１はＣ３−６アルキル、ハロ又はＮＲ’Ｒ１（式中、Ｒ６及びＲ７は上記 と同義である）を表し、 Ｒ４はＣ１−、アルキル、１個以上のＣＩ−、アルキル基により任意に置換され たＣ８−１゜シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣｌ−４アルキル、Ｃ ８−１１１ビシクロアルキル、（Ｃ１−４アルキル、ｃ＋−＜アルコキシ、ヒド ロキシ、ハロ及びトリフルオロメチル）から選択される１個以上の置換基により 任意に置換されたアリール、又はＮ　Ｒｌ！Ｒ１３（式中、Ｒ目及びＲａ３は各 々独立してＨ，ＣＩ−ｔｔアルキル、１個以上のＣＩ−４アルキル基により任意 に置換されたＣ　３−１＠シクロアルキル、Ｃ３−Ｉ０シクロアルキルＣ１−４ アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ１−６アル キル又はアザ環式もしくはアザニ環式基を表すか、あるいはＲ”とＲ１３は一緒 になって任意に置換されたアザ環又はアザニ環系の残基を形成する）を表し：Ｒ ８はＨ又はＣｌ−４アルキルを表し：ｎは０．１．２又は３である］ のベンゾジアゼピン化合物とその塩及びプロドラッグを提供する。

本明細書中において各用語を任意の構造中で２回以上使用する場合、その定義は 同一構造の別の場所の定義から独立するものとする。

式（１）は、光学異性体を含めた考えられるすべての異性体、及びラセミ体を含 めたその混合物を包含するものと理解されたい。

本発明は、上記式（１）の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般 にこのようなプロドラッグは、式（１）の所望の化合物に１ｎｖｉｖｏで容易に 変換可能な式（Ｔ）の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体 の慣用選択及び製造方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” 、Ｈ，Ｂｕｎｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。

本明細書中で使用するアルキルは直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を意味する。適切 なアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びイソ ブチル基が挙げられる。

Ｒ１がシクロアルキルを表すとき、適切なシクロアルキル基の例としてはシクロ プロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基があり、好ましくはシクロプロ ピルである。

ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。

Ｒ４がＣ４−７アルキルを表すとき、適切なアルキル基はメチル、エチル、イソ プロピル及びｔ−ブチルを含む。

Ｒ４が１個以上のＣ３−４アルキル基により任意に置換されたｃ　５−ｔｏシク ロアルキルを表すとき、Ｒ４は任意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル 、シクロヘキシル又はシクロへブチルを表すと適切であり、好ましくは１個以上 のＣｌ−４アルキル（好ましくはメチル）基により任意に置換されたシクロヘキ シル又はシクロへブチルである。

Ｒ４がＣａ−＋。ビシクロアルキルを表すとき、Ｒ４は好ましくは７．８又は９ 個の炭素原子、より好ましくは７個の炭素原子を含む。Ｃ６−５゜ビシクロアル キル置換基の適切な例は［２，２，１］　ビシクロへブタニルである。

Ｒ４がアリールであるとき、Ｒ４は任意に１個以上のへテロ原子を含む５又は６ 員環系、例えばピリジル、チェニル又はフェニルであり得る。

Ｒ４がＮ　ＲＩ　２　ＲＩ　！であり且つＲ１２又はＲＩ３が任意に置換された アリール又は任意に置換されたアリールＣ１−６アルキルを表すとき、適切なア リール基はフェニル、チェニル、フリル、ピロリル及びピリジニル、好ましくは フェニルである。適切なアリール置換基としては例えばＣ１，４アルキル、Ｃｌ −４アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルが挙げられる。

Ｒ１２又はＲ１３がアザ環式又はアザニ環式基を表すとき、アザ環式又はアザニ 環式基は窒素原子以外に、０及びＳから選択される別のへテロ原子又はＮ　ＲＩ 　ｌｉ基（式中、Ｒ目はＨ又はＣ１−４アルキルである）を含んでもよい。

ＲＩ２又はＲ１１がアザ環式基を表すとき、数基は５〜１０個の環原子を含むと 適切である。

Ｒ”又はＲ”がアザニ環式基を表すとき、数基は７〜１０個の環原子を含むと適 切である。

Ｒ１２とＲ１”が−緒になってアザ環の残基を形成するとき、置換基−ＮＲ，＋ ２Ｒ１１は ＸはＯ，Ｓ、ＮＲＩ’　ｒ式中、Ｒ１７１；ＪＨ，Ｃｌ−４７／Ｌ４／Ｌｚ、Ｃ ｏ！Ｒ”、ＣＯＲ”又ｉｎｔ　Ｓ　Ｏ２Ｒ”　（式中、Ｒ”はＣｌ−ｇ７／Ｌｚ キル、任意に置換されたフェニル又は１ｆＷ以上の置換基によりフェニル環内を 任意に置換されたベンジルであり、フェー＝ル置換基はＣＩ−４アルキル、Ｃｌ −４アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される）を表す）又はＣ ＨＩを表し； ＲＩＭはＣ１−６アルキル オギソ、ＳＣｌ−４アルキル、Ｎ　Ｒ　’Ｒ　’、Ｎ　Ｒ　”　Ｃ　＋　−　ａ アルキルＲ目、＝ＮＯＲ’又は （式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は上記と同義であり、ＲＩＭは７％口又はトリフル オロメチルであり、ｙは２又は３である）であり： Ｓは２、３又は４であり、 ｔはＸがＣＨ，であるときには１、２、３、４、５、６、７又は８であり、Ｘが ＯＳＳ又はＮ　Ｒ　＋　１であるときには２、３、４、５、６、７又は８であり ： ２はＯ，Ｌ　２、３、４、５、６、７又は８であり；各Ｒ１６はアザ環系の任意 の使用可能な炭素原子上に位置し得る］ として表すことができる。特に、アザ環の１個以上の炭素原子上にｇｅｍ−ジ置 換が提供される。

好ましくはＸはＯ，Ｎ−ＨＳＮ−ＣＨ，又はＣＨＩを表す。

好ましくはＳは２である。

ＸがＯＳＳ又はＮＲ’であるとき、ｔは好ましくは２又は３である。ＸがＣＨ， であるとき、ｔは好ましくは２．３．４又は５である。

Ｒ１！とＲ′３が一緒になって架橋アザニ環系の残基を形成するとき、環系Ｎ　 Ｒｌ　！　Ｒ，＋　３は非芳香族であり、Ｒａ２及びＲ１３が結合した窒素原子 以外に、Ｏ及びＳから選択される第２のへテロ原子又はＮ　Ｒｌ　７基（式中、 Ｒ１７は上記と同義である）を含んでもよい。適切には、アザニ環系は７〜１０ ゛　個の環原子、好ましくは７．８又は９個の環原子を含む。

アザニ環系は架橋していてもよいし、２つの環が結合又は原子を介して縮合して いてもよい。環が原子を介して縮合している場合、形成されるアザニ環系はスピ ロアザニ環系と呼称され得る。

好ましくはＲ１はＣｌ−Ｓアルキル、例えばメチル、ｎ−プロピル、イソブチル 又はｔ−ブチル、好ましくはメチルである。

好ましくはＲ２は 〔式中、Ｒ９は好ましくはＨ又はメチルを表し、Ｒｌｏは適切にはテトラゾリル （例えばテトラゾール−５−イル）又はイミダゾリル（例えばイミダゾール−２ −イル）、好ましくはテトラゾール−５−イルを表し、Ｒ１１は好ましくはＨ又 はメチルを表し、ｍは好ましくは０又は１である〕を表す。

Ｒ３の適切な例としてはメチル、ジメチルアミノ、クロロ及びブロモが挙げられ る。

好ましくはｎは０又は１、より好ましくは０である。

Ｒ４の好適例としてはＣ３−１゜シクロアルキル（例えばＣ１づシクロアルキル 、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル） 、アリール（例えばフェニル）及びＮＲ”Ｒ口［例えば （式中、ｓ、を及びＸは上記と同義であり、Ｓ及びｔは好ましくは各々２を表し 、Ｘは好ましくはＮ　ＲＩ　１、特にＮＣＨｌを表す）］ が挙げられる。

Ｒ４の別の適切な例はアザビシクロ、特に［３，２，２］ノナン−３−イルであ る。

本発明の化合物の１好適群においてＲ８はＨを表す。

本発明の化合物の別の好適群においてＲ６はメチルを表す。

本発明の化合物の亜群は、ＲｌｏがＣＩ−４アルキルにより任意に置換されたテ トラゾリルを表し、Ｒ３がＣ３−、アルキル又はハロを表し、Ｒ４が０１−、ア ルキル、Ｃ３−ｙシクロアルキル、Ｃ，、シクロアルキルアルキル又は、Ｃｌ− ４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、ヒドロキシ、７１口及びトリフルオロメチル から選択される１個以上の置換基により任意薯こ置換されたアリールを表し、ｍ が０，１又は２であり且つｎが０．１又は２である式（１）の化合物により表さ れる。

この亜群にはＲ２が であり且つＲ８がＨである別の並順の化合物が含まれる。

本発明の化合物の別の亜群は、Ｒ１が０１−６アルキル、Ｃ１−７シクロアルキ ル、シクロプロピルメチル、ＣＨ，Ｃｏ！Ｒ８又はＣＨｚ　ＣＯＮ　Ｒ’　Ｒ’ 　（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲａは上記と同義である）を表し、Ｒｚが （式中、Ｒ９、Ｒ目及びｍは式（１）と同義であり、ＲｌｏはＣｌ−４アルキル により任意に置換されたイミダゾリル基を表す）であり、Ｒ４が架橋Ｃｌ−１０ ビシクロアルキル又は１個以上のＣ３−４アルキルにより任意に置換されたＣ３ −７シクロアルキルを表し、且つＲ３がＨである式（１）の化合物により表され る。

本発明の化合物の好適亜群は式（ＩＡ）：（１ム］ ［式中、 ＲＩｓはｃ＋−ｇアルキル、好ましくはＣｌ−４アルキルを表しＲ２°は （式中、Ｒｏは（１）と同義であり、好ましくはＨ又はメチルであり、ＲＩＧ′ はテトラゾリル又はイミダゾリル、好ましくはテトラゾリルであり、Ｒ１は式（ Ｉ）と同義であり、好ましくはＨ又はメチルであり、ｍ“はＯ又は１である）を 表し： Ｒ３は式（Ｉ）と同義であり、好ましくはメチル、ジメチルアミノ、クロロ又は ブロモであり；Ｒ４°はＣ３−１゜シクロアルキル（好ましくはＣ４−７シクロ アルキル）、アリール（好ましくはフェニル）又はＮ　Ｒｌ　ＩＲｌ（式中、Ｒ ”及びＲＩ３は上記と同義であり、好ましくはアザ環の残基を形成する）であり ： Ｒ”はＨ又はメチル、好ましくはＨであり；ｎは式（Ｉ）と同義であり、好まし くは０である］の化合物とその塩及びプロドラッグにより表される。

好ましくは、式（１）の化合物の塩は医薬的に許容可能であるが、医薬的に許容 不能な塩を使用して医薬的に許容可能な塩を製造してもよい。

本発明は式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容可能なその塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、例えば非毒性の無機酸、有 機酸、無機塩基もしくは有機塩基から形成される、式（１）の化合物の慣用塩又 は第４級アンモニウム塩を挙げることができる。例えば、このような慣用非毒性 塩の例としては、塩基性塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）や、無機酸（ 例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導さ れる塩や、有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステ アリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、バルモエ酸、 マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、 サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンス ルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸及びイソチオン酸）か ら製造される塩を挙げることができる。

本発明の医薬的に許容可能な塩は慣用化学的方法により塩基性又は酸性部分を含 む式（１）の化合物から合成することができる。一般に、塩は適切な溶剤又は溶 剤の種々の組み合わせ中で遊離塩基又は酸を化学量論的型又は過剰Ｉの所望の塩 形成無機又は有機酸又は塩基と反応させることにより製造される。

例えば、式（１）の酸性化合物を適量の塩基（例えばアルカリ又はアルカリ土類 金属（例えばすトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウム） 水酸化物又は有機塩基（例えばアミン、例えばジベンジルエチレンジアミン、ト リメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン等）又は第４級アン モニウム水酸化物（例えば水酸化テトラメチルアンモニウム）と反応させる。

式（１）の化合物並びにその塩及びプロドラッグは、動物、好ましくは哺乳類、 特にヒト被験者に単独で投与するか又は好ましくは、標準医薬プラクティスに従 って医薬組成物中に場合により公知アジュバント（例えばミョウバン）と共に医 薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤と組み合わせて投与する。本化合物は、 経口的、非経口的（静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下投与を含む）、又は局所的 に投与し得る。

従って、本発明は式（＋）の化合物又はその塩もしくはプロドラッグと、医薬的 に許容可能なそのキャリヤーを含有する医薬組成物を提供する。

本発明は更に、式（Ｔ）の化合物又はその塩もしくはプロドラッグを医薬的に許 容可能なキャリヤーに配合することからなる、式（１）の化合物又はその塩もし くはプロドラッグを含有する医薬組成物の製造方法を提供する。

本発明によるＣＣＫのアンタゴニストを経口投与するには、選択化合物を例えば 錠剤又はカプセルの形態で投与してもよいし、水溶液又は水性懸濁液として投与 してもよい。

経口用錠剤の場合には、一般に使用されるキャリヤーとしてはラクトース及びコ ーンスターチを挙げることができ、一般に滑剤（例えばステアリン酸マグネシウ ム）を添加する。カプセル形態で経口投与する場合には、有用な希釈剤としてラ クトース及び乾燥コーンスターチを挙げることができる。経口用として水性懸濁 液が必要な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望により 、所定の甘味剤及び／又は風味剤を添加してもよい。

筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のためには、活性成分の滅菌溶液を調製す ることが一般的であり、溶液のｐＨは適切に調整及び緩衝すべきである。静脈内 使用に際しては、製剤を等張にするように溶質の総濃度を調節すべきである。

局所投与のためには、式（１）の化合物を例えば懸濁液、ローション、クリーム 又は軟膏として調剤し得る。

局所投与用として医薬的に許容可能なキャリヤーは例えば水、水と水混和性溶剤 （例えば低級アルカノール又はアリールアルカノール）との混合物、植物油、ポ リアルキレングリコール、石油ベースのゼリー、エチルセルロース、オレイン酸 エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イ ソプロピル及びその他の慣用の非毒性且つ医薬的に許容可能な有機及び無機キャ リヤーである。製剤は更に、非毒性助剤（例えば乳化剤、防腐剤、湿潤剤、増粘 剤等、例えばポリエチレングリコール２００．３００．４００及び６００、カー ボワックス１゜０００．１，５００．４，０００．６，０００及び１０゜０００ ）、抗菌成分（例えば第４級アンモニウム化合物、低温滅菌特性を有することが 知られており且つ使用に際して無害なフェニル水銀塩、チメロサール、メチルパ ラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール）、緩衝 成分（例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネー ト緩衝剤）、及び他の慣用成分（例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノ ールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノバルミチレート、 ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビ トール、エチレンジアミン四酢酸等）を含有し得る。

式（１）の化合物はＣＣＫ及び／又はガストリンに拮抗し、ＣＣＫ及び／又はガ ストリンが関与し得る中枢神経系障害を含む障害の治療及び予防に有用である。

このような疾患状態の例としては、胃腸病（消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍のよう な胃腸潰瘍、過敏性腸症候群、胃食道逆流疾患、過剰膵液分泌、過剰ガストリン 分泌、急性膵炎又は運動性障害を含む）、ＣＣＫとドーパミン、セロトニン及び その他のモノアミン神経伝達物質との相互作用により生じる中枢神経系障害（例 えば神経弛緩性障害、向連発性ジスキネジー、パーキンソン病、精神病又はジル ・ド・う・トウーレット症候群）を含む中枢神経系障害：ＩＩ病（例えば人格喪 失に関連するストレスに後発する器質性疾患に起因する犠病、又は特発性當病） ；精神分裂病−食欲調節系の障害；シリンジ中−一エリソン症候群、洞及び細胞 過形成又は疼痛を含む。

式（１）の化合物は、ＣＣＫ及び／又はガストリンが関与する神経系障害（不安 障害及びパニック障害を含む）の治療又は予防に特に有用である。このような障 害の例としては、パニック障害、不安障害、パニック症候群、予期不安、恐怖不 安、パニック不安、慢性不安及び内因性不安が挙げられる。

式（１）の化合物は、アヘン剤又は非アヘン剤に媒介される無痛覚及び麻酔即ち 疼痛感覚の消失を直接誘起するためにも有用である。

式（夏）の化合物は更に、慢性治療又は薬物もしくはアルコールの乱用により生 じる禁断症状反応の予防又は治療にも有用である。このような薬剤の非限定的な 例としてはベンゾジアゼピン、コカイン、アルコール及びニコチンが挙げられる 。

式（１）の化合物は更に、ストレス及び薬剤乱用とのその関連の治療にも有用で ある。

式（１）の化合物は更に、ＣＣＫが関与し得る腫瘍障害の治療にも有用である。

このような腫瘍障害の例としては、小細胞腺癌や、中枢神経系ダリア細胞及びニ ューロン細胞の一次腫瘍を挙げることができる。このような腺癌及び腫瘍の非限 定的な例としては、小細胞肺癌を含めた下部食道、胃、小腸、結腸及び肺の腫瘍 を挙げることができる。

式（Ｉ）の化合物は、例えば発作、低血糖症、脳性麻痺、一過性脳虚血発作、心 臓肺手術中又は心臓停止中の脳虚血、周産期仮死、癲廖、ハンティングトン舞踏 病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、オリーブ橋小脳 萎縮、例えば溺れたことによる酸素欠乏症、を髄及び頭部損傷、並びに環境神経 毒を含めた神経毒による中毒のような病理状態の結果として生じる神経変性障害 の治療及び／又は予防における神経保護剤としても有用である。

式（１）の化合物は更に、ある種の検査及び眼内手術後の治療目的で縮瞳を誘発 するためにも使用され得る。眼内手術の例としては、人工レンズの移植による白 内障手術が挙げられる。本発明のＣＣＫアンタゴニスト化合物は、虹彩炎、ブド ウ膜炎及び外傷に併発する縮瞳を予防するために用い得る。

従って本発明は、医薬製造用としての式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくはプロ ドラッグを提供する。

本発明は更に、治療用としての式（Ｉ）の化合物を提供する。

更に別の態様において、本発明はＣＣＫ及び／又はガストリンに関連した生理的 障害の治療又は予防のための方法を提供し、該方法はこのような治療又は予防を 必要とする患者にＣＣＫ及び／又はガストリン拮抗量の式（１）の化合物を投与 することからなる。

式（１）の化合物をヒト被験者にＣＣＫ又はガストリンのアンタゴニストとして 用いる場合、１日用量は一般に個々の患者の年齢、体重及び応答並びに患者の症 状の重篤度に応じて処方医師により決定される。しかしながら、殆どの場合、有 効１日用量は約０．００５ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５ ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ。

例えば約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重を１回又は何回かに分けて投与する 。もっとも、場合によっては、これらの限界外の用量を用いることが必要な場合 もある。例えば動物実験によると、］、　ｎ　ｇ程度の低用量で有効な場合もあ ることが示されている。

パニック症候群、パニック障害、不安障害等の有効な治療においては、好ましく は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０゜５ｍｇ／ｋｇのＣＣＫアンタゴニストを１日１ 回又は何回かに分けて（ｂ、ｉ、ｄ、）経口的に（ｐ、ｏ、）投与する。他の投 与経路も適切である。

無痛覚、麻酔又は疼痛感覚の消失を直接誘起するためには、有効用量は好ましく は静注による約１１００ｎ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲である。経口投与や他 の投与経路を用いてもよい。

刺激反応性腸症候群の治療においては、好ましくは約０゜１〜１０ｍｇ／ｋｇの ＣＣＫアンタゴニストを１日１回又は何回かに分けて（ｂ、ｔ、ｄ、）経口的に （ｐ、ｏ、　）投与する。他の投与経路も適切である。

ガストリンレセプターを有する胃腸新生物に対する腫瘍緩和剤として、中枢神経 活動の調節剤として、ゾリンジャー−エリソン症候群の治療用として又は消化性 潰瘍疾患の治療用としてガストリンアンタゴニストを使用する場合には、好まし くは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの有効用量を１日に１〜４回に分けて投与する 。

神経防御剤として用いるためには、有効用量（ま好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ 〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。

これらの化合物は動物におけるＣＣＫの機能（こ拮抗するので、動物の食物摂取 を増大させるために好ましく（マ約０゜０５ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の１日 用量で食物添加物として用いてもよい。

式（１）の化合物は、欧州特許第０２８４２５６号明細書に記載されていると類 似の方法により製造すること力（できる。例えば式（Ｉ）の化合物は、式（１１ ）の中間体を式（■）　： （式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８及びｎは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ３０ 及びＲ３−の一方はＮ　Ｈ２を表し、Ｒ３０及びＲｊ＋の他方はＮ＝Ｃ＝Ｏ又は 活性化カルノくメートを表す）の化合物と反応させることにより製造することが できる。

Ｒ３０及びＲ１＋の一方がＮ＝Ｃ＝Ｏを表すとき、反応は好ましくは室温で適切 な有機溶剤（例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン）中で実施される。

Ｒ２Ｏ及びＲ”の一方が活性化カルバメートを表すとき、反応は塩基の存在下で 実施される。反応に使用するのに適切な塩基としては、第３級アミン、例えばト リエチルアミンが挙げられる。好ましくはＲ３０は活性化カルバメートを表し且 つＲ３１はＮＨ，を表す。

活性化カルバメートは適当に置換されたアリールカルノくメート、例えば であると適切である。

反応は周囲温度又は高温で適切な有機溶剤（例えばジメチルホルムアミド）中で 実施するとよい。好ましくは反応は約５０℃で実施される。

Ｒ”がＮ＝Ｃ＝Ｏである式（ＩＩ）の中間体（以下、中間体（ＩＩＢ）と呼称す る）は、ＲｌａがＮＨｌである式ＣＩＩ）の対応するアミン（以下、中間体（ｎ Ａ）と呼称する）から常法（例えばトリホスゲン処理）により製造することがで きる。

Ｒ”が活性化カルバメートである式（ＩＩ）の中間体（以下、中間体（■Ｃ）と 呼称する）は、式（ＩＩＡ）の化合物を塩基（例えば第３級アミン、例えばトリ エチルアミン）の存在下で適切なりロロホルメート、例えばと反応させることに より製造することができる。

ＲｈがＨである式（ＩＩＡ）の中間体は、還元（例えば酸性条件下で適切な金属 を使用する接触水添又は還元）により、式（■）： （１ｖ） （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｎは上記式（Ｉ）と同義であり、Ｒ”はＨ又はＣ （＝Ｏ）Ｎ）（アルキルを表す）の化合物から製造することができる。

適切な水添触媒としては例えば貴金属触媒（例えば場合により炭素上に担持され たルテニウム又はロジウム）を挙げることができる。

反応は好ましくは適切な有機溶剤（例えばアルコール、例えばメタノール）中で 高温（例えば約６０℃）で実施される。

金属を使用する適切な還元方法としては例えば、好ましくは高められた温度（例 えば約４０℃）で適切な溶剤（例えば酢酸）中で亜鉛とトリフルオロ酢酸を使用 する。

あるいは、式（ＩＩＡ）の中間体は、塩基（例えばアル、カリ金属水素化物又は アルカリ土類金属炭酸塩、例えば水素化ナトリウム又は炭酸セシウム）の存在下 でＲ１基を導入するために適切な試薬、例えば式Ｒ’Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはブ ロモ又はヨードのようなハロを表す）のハロゲン化物、又は適切な有機溶剤（例 えばトルエン）中でジメチルホルムアミドの適切なジアルキルアセクールと反応 させることにより、式（Ｖ）： （Ｖ） （式中、Ｒ５５Ｒ４、Ｒｓ及びｎは式（■）と同義であり、Ｚは保護基である） の化合物から製造することもできる。

Ｒ１がＣｌ−４アルキルである式（ＩＩＡ）の化合物は、（１）好ましくは適切 な無水有機溶剤（例えば無水ジクロロメタン）中、脱水剤（例えば無水硫酸マグ ネシウム又は４人モレキュラーシーブ）の存在下で適切なアルデヒド（例えばベ ンズアルデヒド）と反応させる段階と、（ｎ）低温（例えば約−７０℃）で好ま しくは適切な有機溶剤（例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン）中でアル カリ金属ビス（トリメチルシリル）アミド（例えばナトリウムビス（トリメチル シリル）アミド）で処理する段階と、 （ｆｆｌ）式Ｒ’−Ｈａｔ（式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、Ｈａｌはブ ロモ、クロロ又はヨード、好ましくはヨードである）のアルキルハロゲン化物の ようにＲ１基を導入するために適切な試薬を使用してアルキル化する段階とから なる反応シーケンスにより、Ｒ８がＨである式（Ｉ［Ａ）の対応する化合物から 製造することもできる。

Ｒ３２がＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルである式（ＩＶ）の中間体（以下、中間体（Ｉ ＶＢ）と呼称する）は、Ｒ”がＨである式（■）の中間体（以下、中間体（ｒＶ Ａ）と呼称する）をアルキルイソシアネートと反応させることにより製造するこ とができる。反応は適切には高温（例えば約６０℃）で適切な有機溶剤（例えば エーテル、例えばテトラヒドロフラン）中で実施するとよい。

式（ＩＶＡ）の中間体は、式（■）： （式中、Ｒ′、Ｒ工、Ｒ４及びｎは式ＣＩ）と同義である）の化合物を塩基の存 在下で亜硝酸イソアミルと反応させることにより製造することができる。

反応に使用するのに適切な塩基としては、アルカリ金属アルコキシド（例えばカ リウム−ｔ−ブトキシド）を挙げることができる。

Ｒ４がＮＲ目Ｒ＋３を表す式（Ｖｌ）の化合物は、式（■）（式中、Ｒ１，Ｒ３ 及びｎは式（１）と同義であり、Ｈａｌはハロ、例えばクロロを表す）の化合物 を式ＨＮ　Ｒｌ　２　ＲＩ　３（式中、Ｒ”及びＲＩ３は式（１）と同義である ）のアミンと反応させることにより製造することができる。

式（■）の化合物の製造は英国特許第１，１４５，４７１号明細書に記載されて いる。

Ｒ４がＮ　ＲＩ　２　Ｒｌ　３以外のものである式（Ｖ）の化合物は、（ｉ）塩 基（例えば第３級アミン、例えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン） と、ペプチド合成で慣用の任意のカップリング試薬（例えば１．３−ジシクロへ キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、イソブチルクロロホルメート又は好ましくは ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（ＢＯＰ−ＣＩ ）の存在下で式（）： （式中、Ｒ８及びＺは上記と同義である）の化合物と反応させる段階と、 （ｉｉ）好ましくは水銀含有触媒（例えば塩化水銀（■））の存在下で適切には 適切な有機溶剤（例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン）中でアンモニア ガスで処理する段階と、 （ｆｆｌ）任意にアンモニウム塩（例えば酢酸アンモニウム）の存在下で有機酸 （例えば酢酸又はプロピオン酸）で処理する段階とからなる反応シーケンスによ り、式（■）・（式中、Ｒ３、Ｒ４及びｎは式（１）と同義であり、Ｒ３３はＨ である）の化合物から製造することができる。

式（■）の化合物の製造は欧州特許出願公開第０５１４１３３号に記載されてい る。

Ｒ３１がＮ＝Ｃ＝Ｏ又は活性化カルバメートである式（ｍ）の中間体は、式（ｎ 　Ｂ）及び（ＩＩ　Ｃ）の化合物の製造について記載したと類似の手順により、 Ｒ３１がＮＨ！である式＜ｍ＞の化合物（以下、中間体（■Ａ）と呼称する）か ら製造することができる。

式（ＩＩ［Ａ）のアミンは、Ｒ２が式（Ｉ）と同義である式Ｒ２Ｎ　Ｏ１の対応 するニトロ化合物から還元により製造することができる。

適切には還元は例えば貴金属触媒（例えばパラジウムを例えば炭素に担持したも の）を使用して接触水添により実施される。反応は適切な有機溶剤、例えばアル コール（例えばメタノール）中で実施するとよい。

式Ｒ２Ｎ　Ｏ２の化合物は常法により製造することができる。

例えばＲ２が（ＣＨｚ）、ＮＲ’Ｎ１０（式中、ｍは１又は２である）により置 換されたフェニルである式Ｒ２Ｎ０□の化合物は、還元剤の存在下で式（Ｘ）： （Ｘ） （式中、Ｒ”及びｍは上記と同義である）の化合物を式ＲＩＲＩＯＮＨＣ式中、 Ｒ１及びＲ１’は式（Ｉ）と同義である）と反応させることにより製造すること ができる。

反応に使用するのに適切な還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウムのよ うな水素化物還元剤を挙げることができる。反応は適切には周囲温度で適切な有 機溶剤（例えばアルコール、例えばエタノール）中で実施するとよい。

式ＲＩＮ　Ｏ！の化合物は、例えばＴ、Ｊｅｎら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　 １８　（１）、　９０−９９　（１９７５）により記載されているような慣用環 形成シーケンスを介して、Ｎ　ＲＱ　Ｒｌ　ＯをＮＨ２に置き換えた対応する化 合物から製造することもできる。

Ｒ１０がテトラゾリルである式Ｒ”　Ｎ　Ｏｘの化合物は、ハロゲン化アンモニ ウム（例えば塩化アンモニウム）の存在下でＲＩ＠をＣＮに置き換えた対応する 化合物をアルカリ金属アジド（例えばナトリウムアンド）で処理することにより 製造することもできる。中間体は、適切には水性有機溶剤中、適切には低温（例 えば１０℃）で塩基、適切にはアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム ）の存在下で、Ｒ１１１をＨに置き換えた対応するニトロ化合物をハロゲン化シ アン（例えば臭化ンアン）と反応させることにより製造することができる。

反応は好ましくは高温（例えば約１６５℃）で適切な有機溶剤（例えばアミド、 例えばジメチルホルムアミド）中で実施するとよい。

式Ｒ”ＮＯ２の化合物を製造するための他の手順は当業者に自明であり、又は追 って実施例に記載する。

式（Ｘ）の中間体は市販品でもよいし、当業者に周知の慣用技術により市販化合 物から製造することもできる。

本発明の化合物の上記製造方法により立体異性体の混合物が生成される場合には 、これらの異性体を所望により適切な慣用技術（例えば分取りロマトグラフィー ）により分離する。

新規化合物はラセミ形態で製造してもよいし、エナンチオ特異的合成又は分割に より個々のエナンチオマーを製造してもよい。新規化合物は例えば常法によりそ の成分エナンチオマーに分割することができ、例えば任意の光学活性酸（例えば （−）−ジ−ｐ−トルオイル−し−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−１ルオイ ルーＤ−酒石酸）を用いて環生成後、遊離塩基の分別結晶化及び再生によりジア ステレオマ一対を形成する。ジアステレオマーエステル又はアミドの生成後、ク ロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去により新規化合物を分割することも できる。あるいは、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより新規化合物のエナンチ オマーを分離してもよい。

式（１）の化合物のエナンチオ特異的合成は、例えば上２Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、 ５２．　９５５及び３２３２゜（１９８７）に記載されている慣用手順により対 応するラセミ体から製造し得る例えば式（ＩＩ）のキラル中間体を式（ＩＩＩ） の化合物と反応させることにより達成することができる。

上記合成シーケンスのいずれにおいても、関連する全分子上の感受性又は反応性 基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、例えばＰｒｏ ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｊｓ　ｔ　ｒ 　ｙ、Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯｍ　ｉ　ｅ編、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、１９ ７３；並びにＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ、Ｇ、Ｍ、Ｗｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃ ｔｉｖｅ　Ｇｒ。

ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　 ＆　５ｏｎｓ、１９９１に記載されているような慣用保護基を介して達成し得る 。保護基は、その後の適当な段階で当業者に公知の方法を用いて除去し得る。

以下、実施例により本発明を更に詳しく説明する。使用した特定材料、種類及び 条件は本発明を更に説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するもの ではない。

中間体１ 無水ジエチルエーテル（２１０ｍｌ）中の２−アミノベンゾニトリル（５９，５ ｇ）の冷却（０℃）、撹拌した溶液に塩化シクロヘキシルマグネシウム（ジエチ ルエーテル中２Ｍ；７００ｍ１）を２５℃未満の温度を維持できるような速度で 滴下添加した。室温で更に１８時間撹拌後、混合物を一６０℃に冷却し５Ｎの塩 酸（６００ｍｌ）で滴下処理した（注意　非常な発熱反応）。次いで混合物を室 温に加温し、更に５Ｎの塩酸（５００ｍｌ）で希釈しエーテル層（ｅｔｈｅｒｅ ａｌ　１ａｙｅｒ）を分離した。前記酸性水溶液を固体の水酸化カリウムでｐＨ ４〜５に塩基化し、次いで酢酸エチル（３Ｘ７００ｍｌ）で抽出した。エーテル 溶液及び酢酸エチル溶液を合わせて、ブライン（１１）で洗浄、乾燥（Ｍ　ｇ　 Ｓ　０４）　シ真空下で濃縮し、９７ｇ（９４％）の表題化合物を固体として得 た。融点７３〜７５℃（シクロヘキサン）；δ、、　（３６０ＭＨ１、ＣＤＣＩ 　。

）７．７６　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝７．０及び１．０Ｈｚ）　、７．２５　（ＩＨ ，ｄｔ、、ｒ＝：６．Ｏ及び１．０Ｈｚ）　、６．６４　（２Ｈ，ｍ）　、６． 　２９　（２Ｈ，、ｂｒ　ｓ）　、３．　２７　（ＩＨ，ｍ）　、２．　０９〜 １．　２３　（ＩＯＨＳｍ）　。

エーテル（２００ｍｌ）中の臭化シクロヘキシルマグネシウム（２Ｍ溶液２４０ ｍ１）をエーテル（１１００ｍｌ）中の２−メチル−４８−３，１−ベンゾキサ ジン−４−オン（１００ｇ）の溶液に一１０℃で２時間かけて滴下添加した。混 合物を上記温度で２時間、次いで周囲温度で３０分間撹拌した。−１０℃に冷却 後、０℃未満に温度を維持しながら前記懸濁液を２ＭのＨＣＩ　（６００ｍｌ） で処理した。１５分間撹拌後、層を分離し、エーテル層を水（５００ｍｌ）、５ ％の水酸化ナトリウム溶液（２Ｘ５００ｍｌ）及び最後に水（２Ｘ５００ｍｌ） で連続的に洗浄した。有機層を分離、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、真空下で蒸 発、ガソリン：酢酸エチル（２：　１）を使用してシリカ上でクロマトグラフィ ーにかけて、（２−アセｉ・アミドフェニル）シクロへキシルメタノン（２８ｇ ）を固体として得た。融点６６℃；δＨ（ＣＤＣｌ２．３６０Ｍ−Ｈ，）１．２ ５〜１８９　（ＩＯＨＳｍ）　、２．２３　（３ＨＳｓ）　、３．３３（ＩＨ， ｍ）　、７．１３　（ＩＨ，ｄ　ｔ、Ｊ＝６及びＩＨｚ）、７．５３　（ＩＨ， ｄ　ｔ、Ｊ＝６及びＩＨｚ）、７．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、８．７６ 　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、１１．７３　（ＩＨＳｂｒ　ｓ）。

ｂ）（２−アミノフェニル）シクロへキシルメタノンメタノール（５ｍｌ）及び 濃塩酸（１５ｍｌ）中の（２−アセトアミドフェニル）シクロへキシルメタノン （０゜５３ｇ）溶液を８０℃で１時間加熱した。上記の時間後、溶液を周囲温度 に冷却し、溶剤を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎの 水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で塩基化した。次いで混合物を酢酸エチル（ ４Ｘ２０ｍｌ）中へ抽出し、有機層を合わせて乾燥（Ｍｇｓｏ＜）した。溶剤を 蒸発し、残留物をガソリン：酢酸エチル（２：ｉ）を使用してシリカゲル上でク ロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０，４０ｇ）を固体として得た。この 物質の分光特性は方法へに記載したのと同じであった。

２、　３　（Ｒ，、Ｓ）　−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノコ−５−シ クロヘキシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ａ−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリノン（３０ ｇ）をジクロロメタン（１０００ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。撹拌溶液をＮ −メチルモルホリン（１１，５ｍ１）、次にイソブチルクロロホルメート（１３ ，７ｍ１）で処理した。反応混合物を更に１５分間０℃で撹拌し、次いで加熱し 還流した。還流する反応混合物をジクロロメタン（１４０ｍｌ）中の（２−アミ ノフェニル）シクロへキシルメタノン溶液（２０，５ｇ）で２０分かけて滴下処 理した。反応が完了後、反応物を更に４時間かけて還流で加熱した。次いで混合 物を１０％のクエン酸溶液（２Ｘ５００ｍｌ）　、飽和重炭酸ナトリウム溶液（ ２Ｘ５００ｍｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で連続して洗浄した。乾燥（Ｍｇ ＳＯ４）させた有機層を蒸発して粗な生成物を固体として得たが、更に精製せず に使用した。

粗な（イソプロピルチオ）グリシンアミドを無水テトラヒドロフラン（８００ｍ 　ｌ　）に溶解し、０℃に冷却した。

撹拌した溶液を通してアンモニアガスを３０分間通気した後、塩化第二水銀（３ ３ｇ）を一度に添加した。アンモニアを更に５時間溶液を通して連続的に通気し て、次いで懸濁した固体をろ別した。溶剤を真空下で蒸発し、油を得たが、更に 精製せずに使用した。

粗なα−アミノグリシンアミドを氷酢酸（５００ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニ ウム（３６，２ｇ）で処理した。

生じた反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸 エチル（３００ｍｌ）とＩＮの水酸化すｌ・リウム溶液（３００ｍｌ）とに分配 した。有機層を分離、乾燥（ＭｇＳＯ＜）及び蒸発した。残留物をガソリン：酢 酸エチル（２：　１）を溶離剤として使用することによ−）てシリカ上でクロマ ！・グラフィーにかけ、３　（ＲＳＳ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミ ノコ−５−シクロへキシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−オン（固体として２５ｇ）を得た；融点１６４〜１．６６℃；δ、（３ ６０ＭＨ，１ＣＤＣ１３）］、、０７〜２．０４　（ＩＯＨ，ｍ）　、２．７７ 　（ＩＨＳｍ）　、５゜１２　（３Ｈ，ｍ）　、６．４４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．０８　（１１（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．２３〜７．３６（６Ｈ ，ｍ）、７．　４６　（１，Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、７゜５９　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）　、８．　６０　（ＩＨ，ｂｒＳ）。

無水トルエン（４００ｍｌ）中の３　（Ｒ，Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニ ル）アミノコ−５−シクロへキシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−オン（５ｇ）の還流溶液にジメチルホルムアミドジメチルアセ タール（７，３ｍ１）を添加し、混合物を窒素の存在下で３．５時間還流した後 、更にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｍ　ｌ）を添加した。更に ５０分間還流した後、真空下で溶剤を除去し、残留物をジメチルエーテル（５０ ｍ　Ｉ　）で摩砕した。白い固体をろ過によって集め、ジエチルエーテル（２Ｘ ２０ｍｌ）で洗浄、乾燥して表題化合物（５ｇ）を得た；融点２０５〜２０７℃ ；ｄａ（３６０ＭＨ，、ＣＤＣｌ５）７．５５〜７．２５　（９ｇ１ｍ）　、６ ．５２　（ＩＨ，ｄＳＪ＝８、ＱＨｚ）、５．１０　（３Ｈ，ｍ）、３．３６　 （３Ｈ，ｓ）、２．７６　（ＩＨｌｍ）　、２．　０４〜１．　０３　（ＩＯＨ ，ｍ）　。

４．３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−シクロへキシル−１，３−ジヒドロ−１−メ チル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（ＲＳＳ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノコ−５−シクロへキシル −１，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン （３，０ｇ）と臭化水素酸（酢酸中４５％；６．２ｍ１）との混合物を窒素雰囲 気下、室温で工時間撹拌した。次いで混合物を冷たい無水ジエチルエーテル（４ ０ｍｌ）で希釈し、０℃で４５分間撹拌した。白い沈殿物をろ過によって集め、 冷たいジエチルエーテル（４Ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、次いで水（３０ｍｌ）と２ Ｎの水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）との混合物に溶解した。塩基性水性相を酢酸 エチル（３×７０ｍ１）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（ＩＸ３０ｍｌ ）で洗浄、乾燥（Ｎ　ａ　ＩＳ　０４）　シ濃縮した。残存する薄紅色の油のフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、９４ ：６）によつて、表題化合物（１，６ｇ）を螺状の固体として得た；δＨ（２５ ０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｓ）７．５３〜７．４５　（２Ｈ，ｍ）　、７．２８〜７． ２０　（２Ｈ，ｍ）　、４．３０　（ＩＨｌｓ）、３．　３９　（３Ｈ，ｓ）、 ２．７５　（ＩＨ，ｍ）、２．０４〜１．０３　（ＩＯＨＳ　ｍ）；ｍ／ｚ　（ ＣＩ）２７２５−シクロへキシル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３（Ｒ，Ｓ ）−［（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノコー２８−１．４−ベン ゾジアゼピン−２−オン無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の中間体１（１ ｇ）の冷却（０℃）、撹拌した溶液に無水トリエチルアミン（０，５１ｍ１）、 次いで無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−ニトロフェニルクロロホル メート（０゜７５ｇ）溶液を窒素の存在下で、１０分間かけて添加した。混合物 を室温に加温し、更に２０分間撹拌した後、白い沈殿物をろ過によって除去し、 溶剤を真空下で蒸発した。

残存する固体を無水ジエチルエーテルで摩砕して表題化合物（１，２ｇ）を白い 固体として得た；融点１６５〜１６８℃；δＨ（３６０ＭＨ＝ＳＣＤＣ１３）８ ．２３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．５７　（２Ｈ，ｍ）、７．３０　 （４Ｈ，ｍ）　、６．９０　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）　、５、　１８　（ ＩＨ，ｄＳ　Ｊ＝８．　２Ｈｚ）　、３．　４３　（３Ｈ。

ｓ）、２．　８０　（ＩＨＳ　ｍ）、２．　０５　（ＩＨＳ　ｍ）、１、　８７ 　（ＩＨ，ｍ）、１、６５　（３Ｈ，ｍ）　、１．　５５　（ＩＨ，ｍ）　、　 １．　４２〜１．　１８　（３Ｈ，ｍ）　、１．　０５（＋）　−３（Ｒ）−ア ミノ−５−シクロへキシル−１゜３−ジヒドロ−１−メチル−２８−１，４−ベ ンゾジアゼポニル）アミノ−３−フェニルプロピオニルコアミノ−５−シクロへ キシル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４ベンゾジアゼピン−２− オン 無水ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中の中間体１（４，０ｇ）の溶液に、窒 素雰囲気下で、ＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニン（４，ｌ１ｇ）　、１−ヒドロキ シーペンゾトリアゾールトリヒドレート（２，０９ｇ）及び１−エチル−３−［ ３−（ジメチルアミノ）プロピル］塩酸カルボジイミド（２，９７ｇ）を連続し て添加した。次いで無水トリエチルアミン（２，１６ｍ１）を添加し、生じた懸 濁液を周囲温度で２０分間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、１０％のクエン酸 水溶液（５０ｍｌ＞を残存する残留物に添加して生成物を酢酸エチル（４Ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍ ｌ）、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＜） し濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテ ル−酢酸エチル、５０：５０）によって、表題化合物（７，２６ｇ）を固体とし て得た；融点９５〜９８℃：ｄ＋＋（３６０Ｍ）（ｚ、ＣＤＣ１３）　、７．５ ８〜７．４９　（２Ｈ，ｍ）　、７．３２〜７．１９　（７８１ｍ）　、５．３ ４〜５．２８　（２Ｈ，ｍ）、４．９８　（ＩＨＳｂｒ　ｓ）、４．５３　（Ｉ Ｈｌｂｒ　ｓ）、３．３８　（３Ｈ，ｓ）、３．２４〜３．１０（２Ｈ１ｍ）、 ２．８３〜２．７３（ＩＨｌｍ）、２゜０６　〜１．　９８　（ＩＨ、ｍ）　、 １．　９２　〜１．　８３　（ＩＨ、ｍ）、１．４０　（９Ｈ，ｓ）、１．７２ 〜１．１６　（７Ｈ，ｍ）　、１．１１〜０．９９　（ＩＨ，ｍ）；ｍ／ｚ　（ ＣＩ）　５１８　（Ｍ”）。

２、　（＋）−３（Ｒ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−フェニルプロピオニルコア ミノ−５−シクロへキシル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−オン 酢酸エチル（２０ｍｌ）中の３　（ＲｌＳ）−［２（Ｒ）−１−ブチルオキシカ ルボニル）アミノ−３−フェニルプロピオニルコアミノ−５−シクロへキシル− １，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ ４，７ｇ）の冷却した（０℃）溶液を通して塩化水素ガスを飽和するまで通気し た。１．５時間後、生じた沈殿物（所望しないジアステレオマーであることが判 明した。Ｒｆ＝０．０４、シリカゲル、酢酸エチル）をろ過によって除去し、ろ 液を真空下で濃縮した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％、２０ｍ］）を残存する 残留物に添加し、生成物を酢酸エチル（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出、乾燥ＣＭｇ５ｏ ＜）Ｌ濃縮した。残留物のフラッシュクｂマドグラフィー（シリカゲル、酢酸エ チル−メタノール、１００％〜８０：２０）によって、表題化合物（１，６６ｇ ）（Ｒｆ＝０．１３、シリカゲル、酢酸エチル）を固体として得た；融点１００ 〜１０３℃；　［ａ］　Ｄ”＋３２．７’　（ｃ＝０．５８、ＣＨ３０８）；δ ｓ　（３６０ＭＨ−１ＣＤＣＩ　ｇ）８．６６　（１）１．ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ ）　、７．５８〜７゜４７　（２Ｈ，ｍ）　、７．　３６〜７．　２１　（７Ｈ ，ｍ）　、５、　３６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．　３Ｈｚ）　、３．　６９　（Ｉ Ｈｌｄｄ、Ｊ＝９．８及び４．１Ｈｚ）　、３．４０（３Ｈ１Ｓ）、３．２８　 （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．８及び４．０Ｈｚ）　、２．７９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝１３．８及び９．８Ｈｚ）　、２．　７４〜２．　６２　（ＩＨ，ｍ）　、２ ．　０７〜２．　００　（１，Ｈ，ｍ）　、１．　９２〜１．　８４　（１，Ｈ ｌｍ）、１゜７２〜１゜　５０（４Ｈ１ｍ）　、　１．　３９〜１００　（４Ｈ 。

ｍ）　；ｍ／ｚ　（ＣＩ）４１９　（Ｍ”＋１）。

３、　（＋）−５−シクロへキシル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３（Ｒ） 　−［２（Ｒ，）　−（Ｎ−フェニル−チオノカルバモイル）アミノ−３−フェ ニルプロピオニルコアミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン無水ジ クロロメタン（１０ｍｌ）中の前記工程からの生成物（１，６ｇ）の溶液をフェ ニルインチオシアネート（０，５ｍ１）で処理し、次いで３０分間蒸気浴上で加 熱した。溶剤を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル、石油エーテル−酢酸エチル、５０：５０）によって精製して表題化合物 （’２．１ｇ）を固体として得た：融点１２９〜１３２℃；　［ａ］　＋１”＋ ２７．３’　（ｃ＝０．３１、ｃＨＩＣＩ　り　；　ｄ、　（３６０ＭＨｚ、Ｃ ＤＣ１３）７．　７９　（ＩＨ，ｓ）　、７．５２〜７．４７（２ＨＳ　ｍ）　 、７．３６〜７．　１８　（９Ｈ，ｍ）　、７．００　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．　 ５Ｈｚ）　、６．　７１　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７．　０Ｈｚ）　、５．　３９〜５．　３３　（ＩＨＳ　ｍ）　、５、　２ ３　（ＩＨ，ｄＳ　Ｊ＝７．　３Ｈ２）　、３．　３８　（３Ｈ。

ｓ）　、３．　４１〜３．　２４　（２Ｈ，ｍ）　、２．　８０〜２゜７０　（ ＩＨ，ｍ）　、２．　００〜１．　９３　（ＩＨ，ｍ）　、１、　８８〜１．　 ８１　（ＩＨ，ｍ）　、１．　６９〜１．４５　（４ＨＳ　ｍ）　、１．　３７ 〜１．　１５　（３Ｈ，ｍ）　、１．　０７〜０、　９５　（ＩＨＳ　ｍ）　； ｍ／ｚ　（ＣＩ）５５３　（Ｍ−）。

トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）中の、前記工程からの生成物（４，５ｇ）の溶液 を３０分間室温で撹拌した。溶剤を真空下で除去し、残存する残留物をジクロロ メタン（２Ｘ２０ｍｌ）及びトルエン（２Ｘ２０ｍｌ）と共沸した。

残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノ ール−酢酸−水、９０：１０：Ｏ。

１：０．１）によって精製してオレンジ色のガムを得た。

この物質を酢酸エチル（１５０ｍｇ）に溶解し、０℃に冷却して１０％の炭酸ナ トリウム水溶液（１５ｍｌ）で処理した。水（２５ｍｌ）で希釈し１分間撹拌後 、有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で再度抽出し〜１３６ ℃；　［ＣＩ　Ｄ”＋３３．２°　（ｃ＝０．６６、ＣＨ，ＯＨ）この物質の分 光特性（ＩＨ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトル）はそのラセミ体（中間体１）に対し て記載したものと同一である。表題化合物の鏡像異性的純粋性は、ａｌ−ＡＧＰ カラム（１００ｍｍｘ４．６ｍｍ　内径、粒度５μｍ）を使用し、１０ｍＭのＫ ｚＨＰ　０４　（１）　Ｈ７）−アセトニトリル（９０：１０）によって１ｍｌ ／分で溶離するＨＰＬＣ分析によって、９９％　ｅ、ｅ、であると判明した。； 保持時間８．６０分（２５０ｎｍで紫外線検出）（その鏡像異性体に対する保持 時間は６．４６分）。

ジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［３−＋（テトラゾール無水（ａｂｓｏｌ ｕｔｅ）エタノール（３０ｍｌ）及び氷酢酸（０，５７ｍ１）中の３−ニトロベ ンズアルデヒド（１，５１ｇ）及び５−アミノテトラゾール−水和物（ｍｏｎｏ ｈｙｄｒａｔｅ）（１，０３ｇ）の混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで５時 間３０分窒素下で還流した。

溶剤を高真空で除去し、残存する固体を無水エタノール（５０ｍｌ）で懸濁し、 ２０分かけて固体の水素化ホウ素ナトリウム（１，２ｇ）によって室温で処理し た。更に１５時間の撹拌後、溶剤を真空下で除去し残留物を水（１００ｍｇ）に 溶解してジエチルエーテル（２Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。塩基性水性相を２Ｎの 塩酸でｐＨ２に酸性化し、沈殿した固体をろ過によって集め、水、ジエチルエー テルで洗浄し、最後に無水エタノールから再結晶化し、白い針状物とし表題化合 物（４２０ｍｇ）を得た；融点２０８〜２１０℃；δＨ（２５０ＭＨ，、ＤＭＳ Ｏ−ｄｓ）８．２１（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、Ａｒ−Ｈ）　、８．１２　（ＩＨ，ｂｒ ｄ１Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）　、７．８０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、　Ａｒ− 助、７．７０　（ＩＨｌｂｒ　ｔ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ、　ＮＨ−）　、７．６４ 　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）　、４．５３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３ Ｈｚ、−ＣＨｚ−）；ｍ／ｚ　（ＣＩ）２２０　（Ｍ−）。

メタノール（７０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の混合物中の前記工程からの生成物（ ３５０ｍｇ）の溶液を、１０％のカーボン上のパラジウム（１５０ｍｇ）上で３ ０ｐｓ　ｉで４分間水素化した。触媒をろ別、メタノールで洗浄し、溶剤を真空 下で除去して、固体として表題化合物（２８８ｍｇ）を得た：δ□（２５０ＭＨ ，、ＤＭＳＯ−ｄｌ）７．３８（ＩＨ，ｂｒ　ｔＳＪ＝６．３Ｈｚ、−ＮＨ−） 、６．９４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．７ＨｚＳＡｒ−Ｈ）　、６．５０　（ＩＨ， ｂｒ　ｓ、Ａｒ−Ｈ）、６．４２（２Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）　、５．００　（２Ｈ ，ｂｒ　５ｌ−ＮＨ２）　、４．２３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｃ Ｈｚ−）；ｍ／ｚ　（ＣＩ）１８９　（Ｍ−＋１）。

３、Ｎ−［３（Ｒ５）−５−シクロへキシル−２，３−〜 ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ペン無水ジメチルホルムア ミド（３ｍｌ）中の中間体２（２５０ｍｇ）の撹拌溶液に無水トリエチルアミン （８２μｍ）を添加し、生じた黄色の溶液を窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌し た。無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の３−［（テトラゾール−５−イル ）アミノメチルコアニリン（１１２ｍｇ）の溶液をカニユーレを通して滴下添加 して生じた溶液を５０〜５５℃で５時間加熱した。溶剤を真空下で除去し、残存 する残留物をジクロロメタン及びメタノールの混合物（９５：５；５ｍ１）に溶 解し、次いでジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加して沈殿させた。ろ過によっ て白い固体を集め、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ ン−メタノール−酢酸、９３ニア：０．６；及びジクロロメタン−メタノール、 ９０：１０）によって精製し、最後に沸騰している酢酸エチル（２ｘｌＯｍｌ） で摩砕し、表題化合物（８０ｍｇ）を固体として得た；融点１９５〜２０２℃； δ、、（３６０ＭＨ，。

ＤＭＳＯｄ６）８．９７　（ＩＨ，ｓ）　、７．７４　（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝７．　 ８Ｈｚ）　、７．　６３　（１１−ＩＳ　ｂｒ　ｔＳ　Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、７ ．　５４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．　４５　（ＩＨＳ　ｂｒ　ｔ） 、７、３７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、７．　２８　（ＩＨ，ｓ）　、 ７．２５　（２Ｈ１ｍ）　、７．　１６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６． ８６　（ＩＨＳ　ｄＳ　Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、５．０５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ）　、４．　３１　（２ＨＳ　ｍ）、３．３１　（３Ｈ，ｓ）　 、２．９２　（ＩＨｌｂｒ　ｔ）、１．８９（ＩＨｌｍ）、１．７７　（ＩＨ， ｍ）、１．６５〜１．０６　（７Ｈ，ｍ）　、０．９１　（ＩＨ，ｍ）；ｍ／ｚ 　（ＦＡＢ）４８８（Ｍ”＋１）。（実測値：Ｃ，６１，４４；Ｈ，６，００； Ｎ、２５．４２゜Ｃ２６Ｈ！ＩＮ　＋０２　要求値：Ｃ１６１，５９；Ｈ，６， ００；Ｎ、２５．８６％）。

実施例２ Ｎ−［３（Ｒ，５）−５−シクロへキンルー２．３−ジヒドロ−１−メチル−２ −オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［３−ｆ （テトラゾール−無水ジメチルホルムアミド（１，５ｍ１）中のアジ化ナトリウ ム（２４０ｍｇ）と塩化アンモニウム（１，６ｇ）との撹拌懸濁液に無水ジメチ ルホルムアミド（２，５ｍ１）中の３−二トロフェニルシアンアミド（５００ｍ ｇ）の溶液をカニユーレを通して滴下添加し、生じた明るい赤の混合物を窒素の 存在下、１６５℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、水（６０ｍｌ）を添加し 、２Ｎの水酸化ナトリウムによって混合物をアルカリ性にした。塩基性水溶液を ジエチルエーテル（ＩＸ３０ｍｌ）で抽出し、次いで５Ｎの塩酸によって酸性化 した。沈殿物をろ過によって集め、水（Ｉ　Ｘ　２０　ｍ　ｌ　）で洗浄し、水 とエタノールとの混合物（２：　１　；　３０ｍ１）から再結晶化して表題化合 物（４５０ｍｇ）を結晶として得た；融点２２８〜２３０℃；ｄＨ（２５０ＭＨ ２，ＤＭＳＯ−ｄｓ）　１５．８　（ｂｒ　ｓ、テトラゾール−ＮＨ）　、１０ ．４３　（ＩＨ，ｓ、−ＮＨ−）、８．５７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ａ ｒ−Ｈ）　、７．９０　（ＩＨ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）　、７．８０　（ＩＨ，ｍ、Ａ ｒ−Ｈ）、７．６１　（ＩＨ，ｔＳＪ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；　ｍ／ｚ　（ ＣＩ）２０６　（Ｍ−）。

２．３−［（テトラゾール−５−イル）アミノコアニリンメタノール（５０ｍｌ ）と水（５ｍｌ）との混合物中の前記工程からの生成物（４１０ｍｇ）の溶液を １０％のカーボン上のパラジウム（１７０ｍｇ）上で３５ｐｓ　ｉで４分間水素 化した。触媒をろ別、メタノール（２ｘｌＯｍｌ）で洗浄し、溶剤を真空下で除 去した。残留物をメタノール（２０ｍｌ）と共沸し、さらに高真空下で乾燥し、 固体として表題化合物（３２４ｍｇ）を得た：δ、　（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）９．４４　（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）、６．９２　（ＩＨ，ｔＳＪ＝８．０Ｈｚ 、Ａｒ−Ｈ）　、６゜７６（１１−１、ｓＳＡ　ｒ−Ｈ）　、６．５７　（ＩＨ ，ｄＳＪ　＝８．０ＨｚＳＡｒ−Ｈ）　、６．１．７　（ＩＨ，ｄＳＪ＝８゜０ ＨｚＳＡｒ−Ｈ）。

実施例１（工程３）に対して記載したのと同じ方法を使用して、表題化合物を中 間体２及び３−［（テトラゾール−５−イル）アミノコアニリンから製造した。

粗な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メ タノール−酢酸、９２：８：０．５）によって精製し、最後にジメチルホルムア ミドと水との混合物から結晶化した：融点２５０℃（分解）；δ、（３６０ＭＨ ，、ＤＭＳＯｄｓ）１５．２　（ｂｒ　ｓ、テトラゾール−ＮＨ）　、９．６７ 　（ＩＨ，ｓ）　、９．０３　（ＩＨｌＳ）、７．７５（ＩＨｌｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ）　、７．６３　（ＩＨ。

ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、７．５８〜７．５３　（２Ｈ，ｍ）、７．３７（ＩＨ ｌｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、７．２７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）　、７． １３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．６ｌ−１ｚ）、７．０２　（２Ｈ，ｄＳＪ＝７．６ Ｈｚ）　、５．０７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）　、３．３２　（３Ｈ１ｓ ）、２．９３　（ＩＨ，ｍ）、１．８２　（ＩＨ，ｍ）、１．７８　（ＩＨ，ｍ ）　、１．６７〜１．０７　（７Ｈ，ｍ）、０．９０　（ＩＨ，ｍ）；ｍ／ｚ　 （ＦＡＢ）４７２　（Ｍ−−１）。（実測値、Ｃ１６０，６３；Ｈ，５，６７： Ｎ、２６．３８゜Ｃ２４ＨｚｔＮ　＋０２　要求値：Ｃ，６０，８７，Ｈ２Ｓ、 ７５；Ｎ、２６．６２％）。

実施例３ Ｎ−［３（Ｒ，５）−５−シクロへキシル−２，３−ジヒドロー１−メチル−２ −オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［３−（ Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）アミノｌフェニル］ウレア１、Ｎ −メチル−３−二トロフェニルシアンアミド無水テトラヒドロフランと無水ジメ チルホルムアミド（３：　１　；　２０ｍ１）との混合物中の３−ニトロフェニ ルシアンアミド（１ｇ）の冷却（−２０℃）、撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で 水素化ナトリウム（オイル中に６０％分散；２９４ｍｇ）を一度に添加した。− ２０℃で８分間撹拌後、ヨウ化メチル（１，１４ｍ１）を添加し、赤い混合物を 室温に加温して無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）で希釈した。さらに４５分 間撹拌後、水（７５ｍｌ；水素発生に注意）を添加し、生成物を酢酸エチル（２ Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（ＩＸ５０ｍｌ）で洗浄 、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ濃縮した。残存する固体を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶 解しヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、表題化合物（８８０ｍｇ）を細い針状物 として得た。δ、、（２５０ＭＨ，、ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９８（ＩＨ，ｍ、Ａ ｒ−Ｈ）　、７．８５　（ＩＨ，ｔＳＪ＝２゜２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）　、７．７３ 　（ＩＨｌｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ　−Ｈ）　、７．　６０　（ＩＨ，ｍ、Ａ ｒ−Ｈ）　、３゜４５　（３Ｈ，ｓ、−ＮＭｅ）　；ｍ／ｚ　（ＣＩ）１７７　 （Ｍ−）。

実施例２（工程１）に対して記載したのと同じ方法を使用して、表題化合物をＮ −メチル−３−二トロフェニルシアンアミドから製造した；融点１９６〜１９８ ℃（エタノール−水、１：３）；６Ｍ（３６０ＭＨ−１ＤＭＳＯｄｓ）８．４３ 　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）　、７゜９４　（２Ｈ，ｍ５Ａｒ− Ｈ）　、７．６８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．３ＨｚＳＡｒ−Ｈ）　、３．５６　（ ３Ｈ，ｓ、−ＮＭｅ）；ｍ／ｚ　（ＣＩ）２２０　（Ｍ→。

実施例２（工程２）に対して記載したのと同じ方法を使用して、表題化合物を３ −［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）アミン］ニトロベンゼンから 製造した；白い固体；δｕ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）７．０３　（ＩＨ ，ｔ、Ｊ＝８．０ＨｚＳＡｒ−Ｈ）　、６．５４　（ＩＨｌｔ、Ｊ＝２．　１Ｈ ｚ、Ａｒ−Ｈ）　、６．４７　（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝７．９．２．２及び０．９ Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、６．３９　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝８．０．２．１及び０，９ ＨｚＳ　Ａｒ−Ｈ）　、３．　３６　（３Ｈ１ｓ、−ＮＭｅ）　；ｍ／ｚ　（Ｃ Ｉ）　１９０　（Ｍ→　。

無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラゾ ール−５−イル）アミノコアニリン（２５４ｍｇ）の冷却（０℃）、撹拌した濁 った溶液に窒素雰囲気下で固体のトリホスゲン（１３２ｍｇ）を一度に添加した 。生じた混合物を５分間撹拌した後に無水トリエチルアミン（０，６ｍ１）を添 加し１５分間かけて１５℃に加温した。次いで無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ ）中の中間体１　（２４８ｍｇ）の溶液を５分かけてカニユーレを通して滴下添 加し、混合物を室温で２時間撹拌後、無水ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）で 希釈した。さらに１．５時間撹拌後、白い沈殿物をろ過によって除去し溶剤を真 空下で蒸発した。残存する残留物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と１０％のクエン 酸水溶液（２Ｘ４５ｍｌ）とに分配し、有機層をブライン（ＩＸ４５ｍｌ）で洗 浄、乾燥（Ｎ　ａ　ｚｓ　０４）　Ｌ濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、９０：１０）によって表 題化合物（３８０ｍｇ）を固体として得た；融点２３１〜２３５℃（メタノール ）；δＮ（３６０ＭＨｚＳＤＭＳＯｄｓ）１５．２　（ｂｒ　ｓ、テトラゾール −ＮＨ）　、９．１１　（ＩＨＳｓ）　、７．７４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈ ｚ）　、７．６３　（ＩＨＳｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）　、７．５４　（ＩＨ，ｄＳ Ｊ−８，２Ｈｚ）、７．４８　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　、７．３７　（ＩＨＳｔ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、７．２９　（ＩＨＳｄＳＪ＝８．４Ｈｚ）　、７．２５　 （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、７．１２　（ＩＨｌｂｒ　ｄ、Ｊ＝８．９Ｈ ｚ）　、６．９４　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、５．０６　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．３９　（３Ｈ，ｓ）、３．３４　（３Ｈ，ｓ）、 ２．９３　（ＩＨＳｍ）、１．９０　（ＩＨ，ｍ）、１．７８　（ＩＨ，ｍ）　 、１．６８〜１．０８　（７Ｈ，ｍ）　、０．８９（ＩＨ，ｍ）：ｍ／ｚ　（Ｃ Ｉ）４８８　（Ｍ−＋１．）。（実測値：Ｃ，６０，８９；Ｈ，５，９４：Ｎ、 ２５．５３゜ＣｚｓＨｚｅＮｅＯｚＸｏ、２５ＨｚＯ要求値：Ｃ，６１，０２： Ｈ，６，０４；Ｎ、２５．６２％）。

実施例４ （＋）−Ｎ−［３（Ｒ）−５−シクロへキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル −２−オキソ−１）（−１，４−ベンゾジアゼピンー３−イル］　−Ｎ’　−［ ３−ＩＮ−メチル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）アミノ）フェニル］ウレ無 水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラゾール −５−イル）アミノコアニリン（２３０ｍｇ）の冷却（０℃）、及び撹拌した乳 白色の溶液に、窒素雰囲気下で固体のトリホスゲン（１２０ｍｇ）を一度に添加 した。５分撹拌後、無水トリエチルアミン（５０５μ］）を滴下添加し、混合物 を１５分間がけて１７℃に加温した。反応混合物を０℃に再冷却し、無水テトラ ヒドロフラン（５ｍｌ）中の中間体３　（２２５ｍｇ）の溶液を４分かけてカニ ユーレを通して滴下添加した。０℃で１５分撹拌後、混合物を室温に加温し更に ２時間撹拌した後、白い沈殿物をろ過によって除去し、溶剤を減圧下で蒸発させ た。残存する残留物を酢酸エチル（２００ｍ　ｌ　）と１０％のクエン酸水溶液 （２Ｘ４０ｍｌ）とに分配し、次いで有機層をブライン（ＩＸ４０ｍｌ）で洗浄 、乾燥（Ｎａ２ｓＯ４）Ｌ濃縮して黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、９０：１０）によって表題 化合物（３３６ｍｇ）を固体として得た；融点２２２〜２２５℃（メタノール； 分解）；［α］。”＋１５．９°　（Ｃ＝０．７１、ジメチルホルムアミド）； この物質の分光特性（ＬＨ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトル）はそのラセミ体（実施 例３）に対して記載したものと同一であった。（実測値：Ｃ，６１，９２，Ｈ２ Ｓ、８７　；Ｎ、２５．９６゜Ｃ＊５ＨｚｓＮｓＯｓ　要求値：Ｃ１６１，５９ ：Ｈ，６，００；Ｎ、２５．８６％）。

表題化合物の鏡像異性的純粋性は、ＰＩＲＫＬＥ　（Ｓ’）−ＤＮＢＬ　（（Ｓ ）−３，５−ジニトロベンゾイルロイシン）カラム（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ　 内径、粒度５μｍ）を使用し、ジクロロメタン−メタノール−酢酸（９４，２： ５：０．８）によって１ｍ１／分で溶離するＨ　Ｐ　ＬＣ分析によって、９９％ 　ｅ、ｅ、　よりも大きいと判明した。；保持時間５．６６分（２５０ｎｍで紫 外線検出）（その鏡像異性体に対する保持時間は１０゜２１分）。

）アミノコアニリンから製造したが、ただし無水アセトニトリルを反応溶剤とし て使用した；粗な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロ ロメタン−メタノール、９３ニア〜８０：２０）によって精製し、メタノールか ら再結晶化した：融点１９０〜１９３℃；　［α］Ｄ２＄＋ｇ、４°　（ｃ＝０ ．５０、ジメチルホルムアミド）：この物質の分光特性（ＩＨ−ＮＭＲ及びＭＳ スペクトル）はそのラセミ体（実施例２）に対して記載したものと同一であった 。（実測値：Ｃ１５９，７８；Ｈ，５，９８；Ｎ、２５．６８゜Ｃ！４Ｈ２□Ｎ 　ｏ　Ｏ□Ｘ０．６Ｈ，Ｏ要求値：Ｃ１５９，５２：Ｈ２Ｓ、８７；Ｎ、２６． ０３％）表題化合物の鏡像異性的純粋性は、実施例４で記載した条件を使用する が、ただしジクロロメタン−メタノール−酢酸（８３，４：１５：１．６）を移 動相として使用するＨＰＬＣ分析によって、９９％　ｅ、ｅ、であると判明した 。：保持時間６．８５分（その鏡像異性体に対する保持時間は１０．３７分）。

実施例６ （＋）　−Ｎ　−［３（Ｒ）−５−シクロへキシル−２，３−ジヒドロ−１−メ チル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　− ［３−（（テトラゾ−）アミノメチルコアニリンから製造した。ただし無水アセ トニトリルをテトラヒドロフランのかわりに使用した；粗な生成物をフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、９５：５〜９ ０：１０）によって精製し、メタノール及び酢酸エチルの混合物から再結晶化し た；融点１７５〜１７８℃；　［α］　ｎ”＋　１７．４°　（ｃ＝０．５０、 ジメチルホルムアミド）；この物質の分光特性（ＩＨ−ＮＭＲ及びＭＳスペクト ル）はそのラセミ体（実施例１）に対して記載したものと同一であった。

表題化合物の鏡像異性的純粋性は、実施例４に記載された条件を使用するが、た だしジクロロメタン−メタノール−酢酸（８９，２：　１０　：　０．８）を移 動相として使用するＨＰＬＣ分析によって、９２．５％　ｅ、ｅ、であると判明 した。；保持時間６．９分（その鏡像異性体に対する保持時間は１２．１分）。

チル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ、Ｏｒｇ 、Ｃｈｅｍ、　１９８７．５２．９５５．３２３２）及び３−［Ｎ−メチル−Ｎ −（テトラゾール−５−イル）アミノコアニリンから製造した。粗な生成物をフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、９５ ：５〜９３ニア）によって精製し、メタノールから再結晶化した；融点２０５〜 ２１０℃；　［ａ］　、２５＋５５．２°　（ｃ＝０．５、ジメチルホルムアミ ド）；δＨ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）９．１９　（ＩＨＳｓ）　、７．７ ８〜７．７１　（ＩＨ，ｍ）、７．６７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、７ ．５６〜７．４２　（７Ｈ，ｍ）　、７．３９〜７．３２　（２ＨＳｍ）、７． ２７　（ＩＨＳ　ｔ、Ｊ＝８、ＩＨｚ）、７．１５　（ＩＨ、ｂｒ　ｄ、Ｊ＝９ ．０Ｈｚ）　、６．９７〜６．９４　（ＩＨ，ｍ）　、５．２４　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８．３Ｈｚ）　、３゜４１　（６Ｈ，ｓ）。（実測値：Ｃ１６１，３８：Ｈ １４゜７７　；　Ｎ、　２５．　４２ｏ　ＣｚｓＨ＊ｓＮ＊ＯｘＸ　０．　５Ｈ ｚＯ要求値：Ｃ，６１，２１；Ｈ，４，９３；Ｎ、２５．７０％）。

実施例８及び９は実施例４に対して記載したのと同じ方法を使用して、３（Ｒ） −アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２１（−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−オン及び適当な３−置換アニリン（実施例２、工程２：及 び実施例１、工程２）から製造した。ただしテトラヒドロフランは無水アセトニ トリルに変えた。

実施例８ （＋）−Ｎ−［３（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イルコーＮ’−［３−＋（テト ラゾール−５−イル）アミノ）フェニルコラレア 粗な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メ タノール、９０：１０）によフて精製し、メタノールから再結晶化し表題化合物 を白い固体として得た：融点２３３〜２４３℃；　［αコｏ”＋６９゜６’　（ ｃ＝０．５、ジメチルホルムアミド）、δ、（３６０ＭＨ−１ＤＭＳＯｄｏ）９ ．７０　（ＩＨ，ｓ）　、９．１１　（ＩＨ，ｓ）　、７．７７〜７．７１　（ ＩＨ，ｍ）、、７゜６７　（ＩＨ，ｄＳＪ＝８．０Ｈｚ）　、７．６１　（ＩＨ ，ｍ）　、７．５８〜７．４３　（６Ｈ１ｍ）　、７．４０〜７．３２（２１１ 、ｍ）　、７．１５　（ＩＨＳ　ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１０〜７．０３　 （２Ｈ１ｍ）　、５．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４．Ｈｚ）　、３．４１　（ ３Ｈ１Ｓ）。（実測値：Ｃ，６１，７８：Ｈ１４，５９：Ｎ、２６．５５゜Ｃ２ ，Ｈ２＋Ｎｏ０ｚＸＯ，ｌＨ２Ｏ要求値：Ｃ，６１，４３；Ｈ１４、５５；Ｎ、 ２６．　８６％）。

実施例９ （＋）−Ｎ−［３（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１，Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’　−［３−＋（ テトラゾール−５−イル）アミノメチル）フェニル］ウレア粗な生成物をフラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、９０・１ ０：及びジクロロメタン−メタノール、９５：５〜９０：１０）によって精製し 、最後にメタノールから再結晶化し表題化合物を白い固体として得た。融点１９ ０〜１９５℃：　［α］　、１Ｂ＋７５．４’　（ｃ＝０．５、ジメチルホルム アミド）；δ１．（３６０ＭＨ２、ＤＭＳＯｄａ）９．０６　（ＩＨ，ｓ）、７ ．７６〜７．７１　（ＩＨ，ｍ）　、７．６７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、７．５９〜７．４３　（７Ｈ１ｍ）、７．４０〜７．２８ 　（４Ｈ，ｍ）　、７．１８　（ＩＨＳ　ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、７．８８　 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．２３　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）　、 ４．３３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−５，７Ｈｚ）　、３．４０　（３ＨＳｓ）。（実測 値Ｉ　Ｃ，６０，４４、Ｈ１４，７０；Ｎ、２５．４９゜ＣｚｓＨｚｘＮ　ｔＯ ｔＸ　Ｈ２０要求値：Ｃ，６０，１１；Ｉ−［，５，０４；Ｎ、２５．　４９％ ）。

ゾジアゼビンー３−イル］　−Ｎ’　−［４−メチル−３−（（テトラゾール− ５−イル）アミノ）フェニル］ウレア実施例２（工程１）に対して記載したのと 同じ方法を使用して、表題化合物を２−メチル−５−ニトロフェニルシアンアミ ドから製造した；融点２４５〜２４９℃（メタノール−水）；δ、（２５０ＭＨ ，、ＤＭＳＯ−ｄａ）９．３４（ＩＨＳＳ、−ＮＨ−）、８．８０　（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝２゜４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）　、７．８２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３及び２ ．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）　、７．４９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ） 　、２．４１　（３ＨＳｓ、−Ｍｅ）；ｍ／ｚ　（ＣＩ）２２０　（Ｍ−）。

実施例２（工程２）に対して記載した条件を使用して、表題化合物を４−メチル −３−［（テトラゾール−５−イル）アミノコニトロベンゼンから製造した；固 体；δＨ（３６０ＭＨ，、ＤＭＳＯ−ｄａ）８．１１　（ＩＨｌｓ、　−ＮＨ− ）　、６．８４〜６．７９　（２Ｈ１ｍ、Ａｒ−Ｈ）、６．２４　（ＩＨ，ｄｄ 、Ｊ＝８．０及び２，２Ｈ２ＳＡｒ−Ｈ）　、２．０５　（３Ｈ，ｓｌ−Ｍｅ） ；ｍ／ｚ　（ＣＩ）１ルー５−イル）アミノコアニリンから製造した；融点１９ ０〜１９３℃（メタノール−ジクロロメタン）；［α］ｏ！’＋１２．２°　（ ｃ＝０．２９、ジメチルホルムアミド）；　δＨ（３６０ＭＨ−１ＤＭＳＯｄｓ ）８．９８　（ＩＨＳｓ、９Ｈｚ）　、７．　６６〜７．　５９　（２Ｈ，ｍ） 　、７．　５４（Ｉ　Ｈｌｄ、Ｊ＝７．　６Ｈｚ）　、　７．　３７　（ＩＨ， ｔ、Ｊ＝７．　０Ｈｚ）　、　７．　２１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）、　 ７．　０９〜７．　０１　（２Ｈ１ｍ）、　５．　０５　（ＩＨｌ　ｄ、Ｊ＝８ ．　５Ｈｚ）　、３．　３２　（３Ｈ，ｓ）　、２．　９８〜２、　８７　（Ｉ Ｈ，ｍ）、２．　１４　（３Ｈ，ｓ）、１．　９６〜１．　８６　（ＩＨＳ　ｍ ）　、　１．　８１〜１．　７２　（ＩＨ，ｍ）　、　１．　６４〜１．　０６ 　（７Ｈ，ｍ）　、０．　９６〜０．　８４　（ＩＨ，ｍ）；ｍ／ｚ　（ＣＩ） ４８７　（Ｍ−）。（実測値・Ｃ１６１，７３；Ｈ１６，０８；Ｎ、２６．０２ ゜Ｃ１５ＨｚｘＮｇ０２　要求値：Ｃ１６１，５７；Ｈ１６，００；Ｎ、２５． 　８６％）。

ゾジアゼビンー３−イル］　−Ｎ’　−［４−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ− （テトラゾール−５−イル）アミノ）フ実施例３（工程１）に対して記載したの と同じ方法を使用して、表題化合物を２−メチル−５−ニトロフェニルシアンア ミドから製造した。ただし粗な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル、ヘキサン−酢酸エチル、６０：４０）によって精製した：固体；δＩＩ　 （２５０ＭＨＥ、ＣＤＣ１３）８．０９〜８．０３　（２Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、 ７．４３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．８及び０．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）　、３．４０ 　（３Ｈ，ｓ、−ＮＭｅ）　、２．５５　（３Ｈ，ｓ、−Ｍｅ）；ｍ／ｚ　（Ｃ Ｉ）１９１　（Ｍ→実施例２（工程１）に対して記載したのと同じ方法を使用し て、表題化合物を前記工程から製造した；黄色の固体；融点２０１〜２０５℃（ 水）　：　ｄ＋、　（２５０ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄａ）８．２４　（ＩＨ，ｄＳ Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）　、８．１５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．４及び２． ４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）　、７．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ。

Ａｒ−Ｈ）　、３．４０　（３Ｈ，ｓ、−ＮＭｅ）　、２．２４（３Ｈ，ｓ、− Ｍｅ）；ｍ／ｚ　（ＣＩ）２３４　（Ｍ−）。

３．４−メチル−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラゾール実施例２（工程２）に 対して記載したのと同じ方法を使−（テトラゾール−５−イル）アミノコニトロ ベンゼンから製造した；白色の固体；δ、（２５０ＭＨ工、ＤＭＳＯ−ｄｓ）６ ．９７　（ＩＨ１ｄＳＪ＝８．ＩＨｚＳＡｒ−Ｈ）、６．５０　（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝８．１及び２，３ＨｚＳＡｒ−Ｈ）　、６．４１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．３ ＨｚＳＡｒ−）（）　、３．２５　（３Ｈ，ｓ、−ＮＭｅ）　、１．９２　（３ Ｈ１ｓ、−Ｍｅ）；ｍ／ｚ　（ＣＩ）２０５　（Ｍ４＋１）。

−ＩＮ−メチル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）アミノ）フェニル］ウレア 実施例４に対して記載したのと同じ方法を使用して、表題化合物を中間体３及び ４−メチル−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）アミノコアニ リンから製リカゲル、ジクロロメタン−メタノール、９４：６）によりて精製し 、メタノール−ジクロロメタンから結晶化した；融点２２３〜２２５℃；　［ａ ］　ｏ”＋２０．３＠　（Ｃ＝０．３４、ジメチルホルムアミド）；δＮ（３６ ０ＭＨ，。

ＤＭＳＯ−ｄ・）９．０３　（ＩＨ，ｓ）　、７．７４　（ＩＨｌｄ、Ｊ＝６． ７Ｈｚ）　、７．６３　（ＩＨＳｄ　ｔ、Ｊ＝８．４及び１．４Ｈｚ）　、７． ５４　（ＩＨＳｄＳＪ＝７．５Ｈｚ）　、７．４０〜７．３３　（２Ｈ，ｍ）　 、７．２６　（ＩＨ，ｄ１Ｊ＝８．４Ｈｚ）　、７．２０〜７．１３　（２Ｈ１ ｍ）　、５．０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）　、３．３１（３Ｈ，ｓ）　 、３．２７　（３Ｈ，ｓ）　、２．９８〜２．８９　（ＩＨ，ｍ）　、２．０１ 　（３ＨＳｓ）　、１．９４〜１゜８５　（ＬＨ，ｍ）　、１．８２〜１．７３ 　（１１（、ｍ）　、１．６６〜１．０６　（７Ｈ，ｍ）　、０．９６〜０．８ ４　（ＩＨ，ｍ）；ｍ／ｚ　（ＣＩ）５０１　（Ｍ−）。（実測値：Ｃ１６２， １１；Ｈ，６，４０；Ｎ、２４．９９゜ＣｚｓＨｓ＋Ｎ、Ｏ□　要求値：Ｃ１６ ２，２６；Ｈ１６，２３；Ｎ、２５．１３％）。

実施例１２及び１３は実施例４に対して記載したのと同じ方法を使用して、３（ Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−オン及び適当なアニリン（実施例１０、工程２；及び実 施例１１、工程３）から製造した。

粗な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メ タノール、９５：５〜９０：１０）によって精製し、メタノールから再結晶化し 表題化合物を得た；融点１９８〜２０１℃：　［α］　ｏ２５＋６３．　４゜（ ｃ＝０．５、ジメチルホルムアミド）；δ、、（３６０ＭＨ＝、ＤＭＳＯｄｓ） ９．０６　（ＩＨ，ｓ）　、８．７８　（ＩＨ，ｓ）　、７．７６〜７．６２　 （３１４Ｓｍ）　、７．５８〜７．３２（８Ｈ１ｍ）　、７．１．１　（ＩＨｌ ｄｄＳ　Ｊ＝８．３及び２．０Ｈｚ）　、７．０５　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝８．３Ｈ ｚ）、５．２３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）　、３．４０　（３Ｈ，ｓ）　 、２．１６　（３ＨＳ　ｓ）；ｍ／ｚ　（ＣＩ）４８１（Ｍ−）。（実測値：Ｃ １６１，１，２＋Ｈ１４，９９；Ｎ、２５．５２゜ＣｚｓＨｚ３ＮｅＯｚＸＯ１ ５Ｈ２０要求値：Ｃ１６１，２１；Ｉ−１，４，９３；Ｎ、２５．７０％）。

実施例１３ （＋）−Ｎ−［３（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［４−メチ ル−３−（Ｎ−メ粗な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジ クロロメタン−メタノール、９７：３〜９３ニア）によって精製し、メタノール −ジクロロメタンから再結晶化し表題化合物を得た；融点２１７〜２２５℃：　 ［α］Ｄｚ’＋６８．６°　（ｃ＝０．５、ジメチルホルムアミド）。

δ８．（３６０ＭＨ−１ＨＭＳＯ−ｄｓ）９．１１　（ＩＨ，ｓ）、７．７７〜 ７．７０　（ＩＨｌｍ）　、７．６６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）　、７． ５６〜７．３０　（９Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１８　（２Ｈ１ｍ）　、５．２ ２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ）　、３．４０　（３Ｈ，ｓ）　、３．２８　（３Ｈ，ｓ）　、 ２．０３　（３Ｈ，ｓ）：ｍ／ｚ　（Ｃり４９５（Ｍ−）。（実測値：Ｃ，６２ ，３２；Ｈ，５，１２；Ｎ、２５．２５゜ＣｚｓＨ２８Ｎ　１１０　ｚＸ　０　 、　２　Ｈｔｏ　要求値：Ｃ，６２，５６：Ｈ，５，１３：Ｎ、２５．　２６％ ）。

実施例１４ （＋）−Ｎ−［３（Ｒ）−２゜３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［１−（テ トラゾール−５−イル）インドリン−６−イルコラレア １．１−シアノ−６−二トロインドリン氷酢酸（２２ｍｌ）、水（Ｉｌｍｌ）及 び無水エタノール（２３ｍｌ）の混合物中の６−二トロインドリン（３゜０４ｇ ）の冷却（４℃）、撹拌した溶液に固体臭化シアン（２，９３ｇ）、次にＩＮの 水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を３分かけて添加した。次いで混合物を室 温に加温して更に２１時間撹拌し、形成された固体をろ過によって集め、水で洗 浄し五酸化リン上で乾燥し、表題化合物（２，９４ｇ）を固体として得た；δｕ 　（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳｏ　ｄｓ）７．９０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１及び ２゜２Ｈｚ）　、７．５５〜７．５０　（２Ｈ１ｍ）、４．２３（２Ｈｌｔ、Ｊ ＝８．４Ｈｚ）　、３．３０　（２ＨＳｔ、Ｊ＝８、　４Ｈｚ）　；ｍ／ｚ　（ ＣＩ）１８９　（Ｍ−）。

実施例２（工程１）に対して記載したのと同じ方法を使用して、表題化合物を１ −シアノ−６−二トロインドリンから製造した。ただし粗な沈殿物をフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−酢酸、９０： １０：０．７０〜８０：２０：０．７）によって精製し、最後にメタノール−水 （２，５：１）から再結晶化した；融点２６２〜２７０℃；δＮ　（２５０ＭＨ ２，ＤＭＳＯｄｓ）８．６０　（ＩＨｌｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．８３　（Ｉ ＨＳｄｄ、Ｊ＝８．１及び２．２Ｈｚ）、７．５０　（ＩＨ，ｄＳＪ＝８．１Ｈ ｚ）　、４．２１　（２Ｈ。

ｔＳＪ＝８．５Ｈｚ）　、３．４０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；ｒｎ／ｚ 　（ＣＩ）２３２　（Ｍ−）。

実施例２（工程２）に対して記載したのと同じ条件を使用して、表題化合物を６ −二トロー１−（テトラゾール−５−イル）インドリンから製造した；固体；δ Ｎ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）７．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ） 　、６．８６　（ＩＨ，ｄＳ　Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、６．　１３　（ＩＨ，ｄｄ 、Ｊ＝７．９及び２．０Ｈｚ）　、３．９８（２Ｈ，ｔＳ　Ｊ＝８．　３Ｈｚ） 　、３．　０７　（２ＨＳ　ｔ、Ｊ＝８．　３Ｈｚ）　；ｍ／ｚ　（ＣＩ）２０ ３　（Ｍ”＋１）　。

４、（＋）−Ｎ−［３（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５ −フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［１− （テトラゾール−５−イル）インドリン−６一イル］ウレア実施例４に対して記 載したのと同じ方法を使用して、前照化合物を３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒ ドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 及び６−アミノ−１−（テトラゾール−５−イル）インドリンから製造した。粗 な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、　ジクロロメタン−メ タノール、９７：３〜９０：１０）によって精製し、メタノールと水との混合物 （１０：１）から再結晶化した；融点２１５〜２２０℃；　［α］　Ｄ２ｓ＋６ ４．８°　（ｃ＝０．５、ジメチルホルムアミド）；δｎ　（３６０ＭＨ−、Ｄ ＭＳＯ−ｄａ）９．１６　（ＩＨＳｓ）、７．９６　（ＬＨ，ｓ）　、７．７８ 〜７．７１　（ＩＨ，ｍ）　、７．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）　、７ ．５８〜７．３４　（８Ｈ，ｍ）　、７゜１２〜７．０２　（２Ｈ，ｍ）　、５ ．２６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ１ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ ）、３．４１（３Ｈ１ｓ）　、３．１８　（２ＨＳ　ｔＳ　Ｊ＝８．７Ｈｚ）； ｍ／ｚ　（ＣＩ）４９３　（Ｍ−）。（実測値：Ｃ１５９，６８；Ｈ，４，７３ ；Ｎ、２４．０８゜Ｃｔｓ）Ｉ　ｚｓＮ。Ｏｔ、ｘｌ、６Ｈ２０要求値：Ｃ１５ ９，７８；Ｈ２Ｓ。

０６＋Ｎ、２４．　１３％） 無水ジクロロタン（２５ｍｌ）中の３　（ＲＳＳ”）−アミノ−１，３−ジヒド ロ−１−メチル−５−フェニル−２、　Ｃｈｅｍ、　１９８７．５２．３２３２ ）　（Ｉｇ）、ベンズアルデヒド（４０８ｍｇ）及び無水硫酸マグネシウム（３ ｇ）の混合物を窒素下、室温で２１時間撹拌した。

４人の分子ふるい（２ｇ）を上記の混合物に添加し、１９時間還流し、最後に更 に室温で２３時間撹拌した。固体をろ別、無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）で洗 浄し、溶剤は真空下で除去した。残存する残留物をトルエン（２Ｘ１５ｍｌ）と 共沸し、更に高真空下で乾燥して黄色の泡を得た。上記の物質を無水テトラヒド ロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のナト リウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中ＩＭ；４．２ｍ １）の冷却（−７２℃）及び撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で７分かけてカニユ ーレを通して添加した。生じた紺色の溶液を一７２℃で５分間撹拌した後、ヨー ドメタン（０，２７ｍ１）を滴下添加し、撹拌を一７０℃で２時間及び室温で１ ７時間継続した。ブライン（２０ｍｌ）を添加し有機溶剤を真空下で除去した。

水性残留物を２Ｎの塩酸（１０ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）で希釈し、室温 で１０分間撹拌した後ジエチルエーテル（２Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。前記の酸 性の水溶液を２Ｎの水酸化ナトリウムで塩基化し、生成物を酢酸エチル（３×６ ５ｍ１）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（１×２５ｍ１）で洗浄、乾 燥（Ｎ　ａ　ｘｓ　Ｏ４）　Ｌ濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィ ー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、９２：８）によって、表題化合 物（５７７ｍｇ）を固体として得た；δ、、　（２５０ＭＨ，ＣＤＣｌ５）７． ６６〜７．２６　（８Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．１５　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝８． ０及び１−　Ｉ　Ｈｚ　ｓ　Ａ　ｒ−Ｈ）　、３．５２　（３ＨＳｓ、−ＮＭｅ ）　、１．００　（３Ｈ，ｓ、−Ｍｅ）；ｍ／ｚ　（ＣＩ）２８０　（Ｍ”＋１ ）。

無水アセトニトリル（１８０ｍｌ）中の３−［（テトラゾール−５−イル）アミ ノメチルコアニリン（実施例１、工程２）（４２１ｍｇ）の冷却（０℃）、撹拌 した溶液に窒素雰囲気下で、トリホスゲン（２１９ｍｇ）を一度に添加した。５ 分間の撹拌後、無水トリエチルアミン（９２４μｍ）を滴下添加し、混合物を２ ０分かけて１５℃に加温した。無水アセトニトリル（２０ｍ　ｌ　）中の３　（ Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−５−フェニル−２Ｈ −１，，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（４１５ｍｇ）の溶液を５分かけてカ ニユーレを通して滴下添加し、生じた混合物を室温で３時間２０分撹拌した後無 水ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）で希釈した。１５分後、溶剤を真空下で除 去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈、１０％のクエン酸水溶液（２ Ｘ５０ｍｌ）及びブライン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４） し濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメ タン−メタノール−酢酸、９２：８：０．５）によって得た不純な生成物を分取 ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、９０：１０）によって更に 精製し、ｍ浚にエタノールとジエチルエーテルとの混合物から結晶化した；融点 １８０℃（軟化及び分解）；　ｍ／ｚ　（ＦＡＢ）４９４　（Ｍ４−１）。（実 測値：Ｃ１５９，９０；Ｈ２Ｓ、０３；Ｎ、２４．２７゜Ｃｚｊ（ｚｓＮ＊０ｚ Ｘ１．４Ｈ２０要求値：Ｃ１５９，９７；Ｈ２Ｓ。

３８　；Ｎ、２４．２１％） Ｎ　−［３（Ｒ，Ｓ）　−１−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５ −フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　−Ｎ’　−［４− メチル−３−（（テトラゾール−５−イル）アミノ）フェニル］ウレア１、．２ −（ｔ−ブチルアミノ）ベンゾフェノン２−アミノベンゾフェノン（２０ｇ）、 ｔ−ブチルアルコール（１００ｍｌ）及びＩＯＭのエタノール性（ｅｔｈａｎｏ ｌｉｃ）塩化水素（１０ｍｌ）の混合物をボンベ中で１２０℃で２０分間加熱し た。室温に冷却後、溶剤を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフ ィー（シリカゲル、ヘキサン−トルエン、３０ニア０）によって精製し表題化合 物（５，６２ｇ）を油として得た、δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．９５ 　（ＬＨ，ｓ）　、７．６１〜７．２８　（’７Ｈ，ｍ）　、７．０１　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）　、６．４８　（ＩＨｌｌ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、１． ４９　（９ＨＳｓ）＋ｍ／ｚ　（ＣＩ）２５３　（Ｍ−）。

無水トルエン（２５０ｍｌ）中の２−（ｔ−ブチルアミノ）ベンゾフェノン（７ ，５ｇ）と塩化クロロアセチル（２０ｍ１）との混合物を窒素下で２時間還流し た。溶剤を真空下で除去し残存する残留物を酢酸エチル（２５０ｍ　ｌ）に溶解 、５％の重炭酸ナトリウムで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯｌ）し濃縮した。残留物をフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン−酢酸エチル、９９：１〜 ９５：５）によって精製し表題化合物（７ｇ）を固体として得た；δ□（３６０ Ｍ　Ｈア、ＣＤＣｌ５）７．８７〜７．　８４　（２Ｈ，ｍ）　、７．６８〜７ ．４６　（６Ｈ１ｍ）、７．３６（１）１．ｄＳＪ＝７．７Ｈｚ）　、４．０５ 　（ＩＨ，ｄＳＪ＝１３．２Ｈｚ）　、３．７２　（ＩＨＳｄＳＪ＝１３．２Ｈ ｚ）　、１．２７　（９Ｈ１ｓ）；ｍ／ｚ　（ＣＩ）３２９　（Ｍ−）。

無水ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中の前記工程からの生成物（６，６２ ｇ）、アジ化ナトリウム（１，４４ｇ）及びヨウ化ナトリウム（４８０ｍｇ）の 混合物を窒素雰囲気下、５０℃で３日間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、残留 物を水（１５０ｍｌ）とジクロロメタン（４×５０ｍ１）とに分配した。有機抽 出物を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）し濃縮した。残留物を石油エーテル（６０〜８ ０）で摩砕して中間体のアジド化合物（６，６７ｇ）を得た。

無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の前記アジ化物（６，９３ｇ）の溶液 にトリフェニルホスフィン（２４ｇ）を少量ずつ（ｐｏｒｔ　ｉｏｎｗｉｓｅ） 添加し、生じた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで溶剤を真空 下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン− 酢酸エチル、８０：２０〜５０：５０）によって精製し表題化合物（５，８８ｇ ）を固［：Ｌｒｌた；　δ、（３６０ＭＨ，、ＣＤＣ１ｓ）７．７１〜７．６８ 　（２Ｈ，ｍ）　、７．５０〜７．３４　（５ＨＳｍ）　、７．２８〜７．２０ 　（２ＨＳｍ）　、４．５７　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）　、３．７０　（ＩＨＳｄＳＪ＝１１．３Ｈｚ）　、１ ．４４　（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　（ＣＩ）２９無水トルエン（２００ｍ　ｌ　） 中の１−　ｔ、−ブチル−１゜３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−オン（４，３３ｇ）の冷却（０℃）、撹拌した溶液にカリ ウムｔ−ブトキシド（４，３８ｇ）を一度に添加した。３０分の撹拌後、亜硝酸 イソペンチル（２，３ｍ１）を５分かけて滴下添加し、混合物を更に２０分間撹 拌した。クエン酸水溶液（１０％；２５０ｍ１）を添加し、有機相を分離した。

水性層をジエチルエーテル（３×５Ｑｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し 濃縮した。残留物をヘキサンで摩砕して得た黄色の固体をヘキサン−酢酸エチル で加熱、再冷却し、固体をろ過によって集めた。

両方の摩砕からの母液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロ メタン−メタノール、９７：３）によって精製し、４．３２ｇの表題化合物の合 わせた塊の全部を得た；ｍ／ｚ　（ＣＩ）３２１　（Ｍ−）。

メタノール（２０ｍｌ）中の１−ｔ−ブチル−１，３−ジヒドロ−３−オキシイ ミド−５−フェニル−２Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１，１６ｇ ）及び５％のカーボン上のルテニウム（５４０ｍｇ）の混合物を８０℃の温度を 維持しながら４８ｐｓ　ｉの圧力で１８時間水素化した。冷却後、触媒をろ別し 、溶剤を真空下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル、ジクロロメタン−メタノール、９５：５〜９０：１０）によって精製し、表 題化合物（３２２ｍｇ）を固体として得た；δ、　（２５０ＭＨ，、ＣＤＣｌ５ ）７．７２〜７．６７（２Ｈ，ｍ）　、７．５２〜７．２２　（７Ｈ１ｍ）、４ ．３８（ＩＨ，ｓ）　、１．４３　（９Ｈ１Ｓ）。

実施例４に対して記載したのと同じ方法を使用して、前照化合物を３　（ＲＳＳ ）−アミノ−１−ｔ−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−オン及び４−メチル−３−［（テトラゾール−５−イル）アミ ノコアニリンから製造した。；融点１９３℃（ｄｅｃ）：δ、（３６０ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ＠）９．２５　（ＩＨ，ｓ）　、７．６６〜７．２５　（１３Ｈ， ｍ）　、６．６９（２ＨＳｓ、Ｄ、Ｏと変換＞５．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８、 ４Ｈｚ）　、１．　９５　（３Ｈ１ｓ）　、１．　３６　（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ 　（ＣＩ）５２３　（Ｍ−）。（実測値：Ｃ，６２，８２；Ｈ１５，６９；Ｎ、 ２３．０９ｏ　ＣｇｓＨｚｓＮｅＯｚｘＱ、８Ｈ，Ｏ要求値：Ｃ，６２，５１； Ｈ，５，７３；Ｎ、２３．　４３％）。

実施例１７ （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルビペラジン−１−イル）− ２−オキソ−１−プロピル−１１］−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　 −Ｎ’　−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）アミノ）フジ クロロメタン（１１）中のメチルＮ−プロピルアントラニレ−）（１４０ｇ）溶 液に臭化ブロモアセチル（ｂｒｏｒｎｏａｃｅｔｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）（７０ｍ ｌ）を室温で添加した。次いで反応混合物を５℃に冷却し、水（８５０ｍ］）中 の水酸化ナトリウム溶液（４４ｇ）を２時間かけて滴下添加した。室温で更に３ 時間撹拌後、有機相を分離しＩＮの塩酸（］、Ｘ５００ｍ１）、ブライン（ＩＸ ５０Ｏｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１ｘ５００ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎ ａＩＳ０４）し濃縮して表題化合物（２０９，４ｇ）を得た；δｕ（３６０ＭＨ ｚ、ＣＤＣｌ５）８．００　（ＩＨＳｄｄ、、Ｊ＝７．８及び１．６Ｈｚ）　、 ７．６７〜７．６２　（ＩＨ，ｍ）、７．５０　（ＩＨＳｍ）、７．３５　（Ｉ Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．８及び１．０Ｈｚ）　、３．８５（４ＨＳｍ）、３．６３　 （ＩＨＳｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．５４　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ） 　、３．１５　（２ＨＳｍ）、１．４６　（２Ｈ，ｍ）、０．８６　（３Ｈ，ｔ 、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

２．１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３！（−１，４−ベンゾジ アゼピン−２，５−ジオンメタノール（２１）中のメチル２−（Ｎ−ブロモアセ チル−Ｎ−プロピルアミノ）ベンゾエート（２０９ｇ）の水冷溶液を通してアン モニアガスを４時間通気した。次いで溶液を室温に加蟲し、１６時間撹拌後に溶 剤を真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物（１１ ，、４ｇ　）を固体として得た；δｓ　（３６０ＭＨ，、ＣＤＣ１３）８．０７ 　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）　、７．８８　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝７．７及び １．７Ｈｚ）、７．５８〜７．５６　（ＩＨ，ｍ）　、７．３６〜７．２９　（ ２ＨＳ　ｍ）、４．２７〜４．　１９　（１１，（、ｍ）　、３．７９　（２Ｈ 。

ｄ、Ｊ＝６．　１Ｈｚ）　、３．　６３〜３．　５６　（ＩＨＳ　ｍ）、１．６ ４〜１．４７　（２Ｈ％　ｍ）、０．８２　（３Ｈ，を無水ジクロロメタン（４ ００ｍｌ）中の前記工程からの生成物（３０ｇ）の溶液に、ジクロロメタン（８ ００ｍ　ｌ）中の五塩化Ｔ）ン（３５ｇ）の溶液を室温で１時間かけて滴下添加 した。１，５時間後に溶剤を真空下で除去し、塩酸５−クロロ−１，２−ジヒド ロ−１−プロピル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを得た。

ジクロロメタン（１１）中の上記の塩化イミノ（３２゜２５ｇ）の溶液に、ジク ロロメタン（３００ｍｌ）中のＮ−メチルビペラジン（４２ｍｌ）の溶液を窒素 雰囲気下、室温で２０分かけて添加した。反応物を更に３時間撹拌後、飽和重炭 酸ナトリウム水溶液（ＩＸ２５０ｍｌ）及びブライン（ＩＸ２５０ｍｌ）で洗浄 した。合わせた水性層をジクロロメタン（ＩＸ２５０ｍｌ）で再抽出し、合わせ た有機溶液を乾燥（ＮａｚＳＯ４）Ｌ濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０ ０ｍｌ）に溶解しジエチルエーテル（２００ｍｌ）中の蓚酸（２５ｇ）の溶液で 処理した。沈殿物をろ過によって集め、最少量の水に再び溶解し炭酸水素ナトリ ウムで塩基化してｐＨ９にした。水性溶液を酢酸エチル（５Ｘ２００ｍｌ）で抽 出し、合わせた有機層を水（ＩＸ３００ｍｌ）及びブライ：／　（１ｘ３００ｍ ｌ）で洗浄、次いで乾燥、濃縮し、表題化合物（３３ｇ）を固体として得た。； ６ｇ　（３６０Ｍ　Ｈｚ、ＣＤＣｌ５）７．５５〜７．４９　（２Ｈ，ｍ）、７ ．３７〜７．３５　（ＬＨｌｍ）、７゜２８〜７．２４　（ＩＨ，ｍ）　、４． ４０〜４．３２　（ＬＨｌｍ）　、３．５６〜３．４８　（２１−１、ｍ）、３ ．２９（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）　、２．５６〜２．５２　（２Ｈ，ｍ）　、２゜３３ 　（３Ｈ１ｓ）　、１．６２〜１．３５　（２Ｈ，ｍ）　、０．７７　（３Ｈ， ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

４．１．２−ジヒドロ−５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−３−オキシ イミド−１−プロピル−３Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オン トルエン（２Ｉ）中の１．２−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−１−プロピル−３Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２８ｇ）の 冷却（−２０℃）、撹拌した溶液にカリウムｔ−ブトキシド（２６゜２ｇ）を窒 素雰囲気下で添加した。反応混合物を一２０℃で２０分間撹拌した後、亜硝酸イ ソペンチル（１５ｍｌ）を添加し、上記温度で更に１８時間撹拌を継続した。更 にカリウムｔ−ブトキシドのアリコート（１０，５ｇ）に続いて亜硝酸イソペン チル（６，３ｍ１）を添加し、混合物を一２０℃で更に４時間撹拌した。室温に 加温した後、ＩＭの塩酸の添加によってｐＨを７．４に調整し、溶剤を真空下で 除去した。残存する残留物を活量３のアルミナ（ａｃｔｉｖｉｔｙ　３　ａＪｕ ｍｉｎａ）上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール−アン モニア、　、９０：１０：１）によって精製し表題化合物を固体（１６ｇ）とし て得た：融点１９１〜１９３℃；δ、（３６０ＭＨ２、ＤＭＳＯｄｓ）（Ｅ／Ｚ 異性体の混合物）１０゜１４及び９．９４　（ＩＨ，２ｓ）　、７．６２〜７． ２６　（４Ｈ，ｍ）　、４．２１　（ＩＨ，ｍ）　、３．６５〜３．５０（５Ｈ ，ｍ）　、２．４２〜２．２９　（４Ｈ，ｍ）　、２．１９　（３Ｈ，ｓ）　、 １．５３〜１．２０　（２Ｈ，ｍ）　、Ｏ。

７６（３Ｈ１ｍ） １．２−ジヒドロ−５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−３−オキシイミ ド−１−プロピル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２，０ｇ）を 氷酢酸（３５ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（４，６８ｍ１）を添加し、 溶液を４０℃に加温した。活性化亜鉛粉（Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｓｅｒ、 １９６７、Ｖｏ　ｌ　ｕｍｅｌ、１２７６；３．９７ｇ）を添加し、混合物を４ ０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却、ろ過し蒸発して、粗なトリフルオロ酢酸 アミン塩（ａｍｉｎｅ　ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ　５ａｌｔ）を得た 。

無水ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の３−アミノ−１，２−ジヒドロ−５ −（４−メチルビペラジン−１−イル）−１−プロピル−３Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−オン（２，９６ｇ）の撹拌した溶液にＢＯＣ−Ｄ−フェニルア ラニン（２，６１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，３３ｇ）、塩 酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（１，８ ９ｇ）及びトリエチルアミン（１，３７ｍ１）を添加した。

室温で１５分間撹拌後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、次いで酢 酸エチル（４Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄、乾燥（Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏ４）　、蒸発乾固し、５％のメタノール ／ジクロロメタン〜１０％のメタノール／ジクロロメタンを使用して、シリカ上 のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。得られた生成物（５， ２８ｇ）を塩化水素ガスで飽和させた酢酸エチル（１００ｍｌ）によって０℃で 処理し、０℃で１時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液によってｐ Ｈ９に塩基化し、有機層を分離し、水性物（ｔｈｅ　ａｑｕｅｏｕｓ）を酢酸エ チル（４Ｘ　１００　ｍ　ｌ　）で再抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａｌ ｓＯ４）し、（シリカｔｉｃによって）極性の大きい方のジアステレオマーをメ タノール／ジエチルエーテルから結晶化し固体を得た（４６０ｍｇ０融点１５２ 〜１５３℃；シリカプレート上、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９ ：１：０．１）中でＲｆＯ，５０゜ＨＰＬＣ（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　０ＤＳ２ 　カラム、アセトニトリル２５％／水中０，２％のトリエチルアミン７５％、オ ルトリン酸によってｐＨは３）＋Ｒｔ　５．０９分、純度９９．５％。δ、（３ ６０ＭＨ２、ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ０．６８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．２ ０〜１．２９　（ＩＨ。

ｍ）　、１．３７〜１．４４　（ＬＨ，ｍ）　、２．１９　（３Ｈ１ｓ）　、２ ．２５〜２．３５　（２Ｈ，ｍ）　、２．４０〜２．４８　（２Ｈ，ｍ）　、２ ．５９　（ＩＨＳｄｄＳＪ＝９及び１３Ｈｚ）　、３．００　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝４及び１３Ｈｚ）　、３．１０〜３．３０　（４Ｈ，ｍ）　、３．４７　（Ｉ Ｈ。

ｄｄ、Ｊ＝４及び９Ｈｚ）　、３．６０−３．６８　（ＩＨ。

ｍ）　、４．１９〜４．２８　（ＩＨ，ｍ）　、４．９７　（ＩＨｌｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ）　、７．１６〜７．３０　（５Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．４２　（ＩＨ， ｍ）　、７．５５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．６３〜７．６６　（２Ｈ Ｓｍ）　、８．７６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。（実測値：Ｃ１６７，６２； Ｈ１７，２４；Ｎ、１８．１７゜Ｃ！ｍＨｓ＜ＮａＯｔ　要求値：Ｃ，６７、５ １；Ｈ，７，４１；Ｎ、　１８．１７％）無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の 前記ジアステレオマーのアミド（０，４１ｇ）の撹拌した溶液にフェニルインチ オシアネート（１１７μＩ）を添加し、次いで４０℃で３時間加熱した。反応混 合物を蒸発し、ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール／アンモニア（ ２０＋１：０．１）を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィー、つまりグ ラジェント溶離によって残留物を精製し、チオウレア（０，５３ｇ）を得た。ト リフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で４０分間撹拌した。混合 物を蒸発乾固し、残留物を水（５０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（２０ｍ ｌ）で洗浄し、次いで水性物を凍結乾燥してトルエンと共沸して、ホモキラルな トリフルオロ酢酸アミン（０，５４ｇ）を得たが、それを精製せずに使用した。

無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３−　［（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラ ゾール−５−イル）アミノコアニリン（１３８ｍｇ）の冷却（０℃）、撹拌した 溶液に固体のトリホスゲン（７０，９ｍｇ）を添加した。５分間撹拌後、無水ト リエチルアミン（３０２μＩ）（ｐＨ８）を滴下添加し、混合物を室温に加温し 、２０分間撹拌した。０℃に冷却後、無水テトラヒドロフラン中の前記ホモキラ ルなトリフルオロ酢酸アミン塩（２６０ｍｇ）の溶液を添加し、次いで溶液がｐ Ｈ８になるまで無水トリエチルアミンを添加した。次いで反応混合物を室温に加 温、１時間撹拌し水に注入した。溶剤を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８ ＤＹＮＡＭＡＸ−３００Ａ、水中１８％のアセトニドリート−０，１％のトリフ ルオロ酢酸）によって精製し、表題化合物を固体として得た；融点１４１〜１４ ２℃；δｌＩ（３６０ＭＨ２，ＤｚＯ）７．９〜７．６　（３Ｈ，ｍ）、７．６ ７　（ＩＨｌｍ）　、７．５０　（ＩＨ，ｓ）、７．４０（ＩＨ，ｍ）　、７． １５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．０１（１１−１、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ ｚ）　、５．２４　（ＩＨｌｓ）、４．３〜３．４　（ＩＯＨ，ｍ）、３．３９ 　（３Ｈ１ｓ）　、３．００　（３Ｈ，ｓ）　、１．６３〜１．　４５　（２１ １、ｍ＞　、０．７３　（３Ｈ１ｔ、Ｊ＝７゜０Ｈｚ）、ｍ／ｚ　（ＦＡＢ）５ ３２　（Ｍ’＋１）。（実測値：Ｃ１４５゜８３　；　Ｈ１４，７８；Ｎ、１９ ．９１゜ＣｚｓＨ３３Ｎ　Ｉｔ　Ｏ２Ｘ２ＣＦｓＣＯｄ（Ｘ　１．２ＨｚＯ要求 値：Ｃ，４６，１２；Ｈ１４，８３；Ｎ、１９　７８％）。

実施例１８ Ｎ　［３（Ｒ，５）−５−シクロへキシル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１ −プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　Ｎ’　−［３−［ （ＩＨ−イミダゾルー３　（Ｒ，Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ ］−２８−１．．４−ベンゾジアゼピン−２−オン無水ジメチルホルムアミド（ １５ｍｌ）中の５−シクロへキシル−１，３−ジヒドロ−３（Ｒ，Ｓ）−［（ベ ンジルオキシカルボニル）アミノ］−２Ｈ−１．４−ベンゾジアゼピン−２−オ ン（中間体１、工程２．２ｇ）の溶液を、窒素の雰囲気下、０℃で水素化ナトリ ウム（鉱油中に５５〜６０％分散物の０．２２ｇ）で処理した。４５分後０℃で 、１−イオドプロバン（０，５５ｍ１）を１度に添加し、溶液を周囲温度にして 、−晩撹拌した。この後溶剤を減圧下で除去し、粗な残留物を水（２５ｍｌ）と ジクロロメタン（２５ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、水性層をジクロロ メタン（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で 洗浄、乾燥（ＭｇＳＯｌ）シ真空下で蒸発した。残留物をジエチルエーテルで摩 砕し表題化合物（１，７４ｇ）を固体として得た。融点１６０〜１６３℃、’Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨ，、ＣＤＣｌ、）δ０．８２　（３ＨＳ　ｔ、Ｊ−１０，５ Ｈｚ）　、０．９４〜１．．４８　（５Ｈ，ｍ）　、１．５０〜１．７６　（５ Ｈ１ｍ）、１．７９〜１．９０　（ＩＨｌｍ）　、１．９６〜２．０８　（ＩＨ ，ｍ）　、２．７０〜２．８４　（ＩＨｌｍ）　、３゜４６〜３．５９　（ＩＨ ，ｍ）　１．４．２２〜４．３５　（ＩＨｌｍ）、５．０６〜５．１６　（３Ｈ ，ｍ）、５．０７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）　、７．２１〜７．４０　 （７Ｈ１ｍ）　、７．４４〜７．５９　（２Ｈ１ｍ）。

２．５−フクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−１−プロピル−３（Ｒ，Ｓ）−［ （４−ニトロフェニルオキシ力ルボ±２ 工程１の生成物（１，６ｇ）をギ酸／メタノール（４゜５％（ｖ　／　ｖ　）溶 液１３０ｍ１）に溶解し、ギ酸／メタノール（４，５％（ｖ／ｖ）溶液２０ｍ１ ）中の１０％のカーボン上のパラジウム（０，４ｇ、２５％（ｗ／ｗ））の撹拌 した懸濁液に５分かけて添加した。１時間後周囲温度で触媒をろ別し、メタノー ル及びアセトンで連続して洗浄した。ろ液を真空下で蒸発し、残留物を酢酸エチ ル（２５ｍｌ）と１０％の炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）とに分配した。有機 相を分離し、水性相を酢酸エチル（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相 を乾燥（Ｎａ＊５Ｏ４）、真空下で蒸発して黄色のガムを得たが、これを更に精 製せずに使用した。

無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の粗なアミン（１，１ｇ）の溶液を、窒 素の雰囲気下、０℃でトリエチルアミン（０，５１ｍ１）、次いで無水テトラヒ ドロフラン（１５ｍｌ）中の４−ニトロフェニルク口口ホルメート（０，７４ｇ ）の溶液で滴下処理した。周囲温度で１５分間撹拌後、混合物から沈殿した固体 をろ過によって除去し、ろ液を真空下で蒸発しオレンジの固体を得た。固体をジ エチルエーテルで摩砕し、表題化合物（１，３ｇ）を得た。

融点１５２〜１５５℃；ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨ，、ＣＤＣ１３）　６０．８５ 　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、１．０２〜１．５０　（６１−１，ｍ）　 、１．５６〜１．７６　（４Ｉ］、ｍ）、１．８４〜１．９３　（ＩＨ，ｍ）　 、２．００〜２．０８　（ＩＨ，ｍ）　、２．７６〜２．８７　（ＩＨＳｍ）、 ３．５３〜３．６３　（ＩＨ，ｍ）　、４．２６〜４．３６（ＩＨ，ｍ）　、５ ．１４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈ ｚ）　、７．２２〜７゜４．０　（４Ｈ１ｍ）　、７．５０〜７．６２　（２Ｈ ，ｍ）　、８．１８〜８．２６　（２Ｈ，ｍ）。

水（４０ｍｌ）中の炭酸ナトリウム溶液（４，０１ｇ）を硫酸２−アミノイミダ ゾール（１０ｇ）に添加し、混合物を１０分間撹拌した。溶剤を真空下で蒸発し 、残留物をエタノールに懸濁した。生じた沈殿物をろ過によって除去し、ろ液を 蒸発して粗な２−アミノイミダゾールを茶色の油として得た。

油をエタノール（１８０ｍｌ）中に引き取り、溶液に３−二トロベンズアルデヒ ド（１１，４４ｇ）、次に酢酸（４，３ｍ１）を添加した。室温で３０分撹拌後 、混合物を窒素下、還流で４時間加熱した。溶剤を真空下で蒸発し、残留物をエ タノール（３００ｍｌ）に懸濁し、３０分かけて水素化ホウ素ナトリウム（９， ０８ｇ）少量ずつで処理した。次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。溶剤を 真空下で除去し、残留物を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）とに分 配した。水性層を分離し、有機層をＩＭの塩酸（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。

合わせた酸性層を５Ｍの水酸化ナトリウム溶液を使用して塩基化し、次いでジク ロロメタン（３ｘｌＯＯｍ＋）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎ　ａ　ｚ ｓ　０４）　Ｌ真空下で蒸発した。残留物をジクロロメタン：メタノール：アン モニア（９５：５：１）を溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフ ィーにかけ、ガム（３ｇ）を得たが、これをエーテルで摩砕して表題化合物（１ ，７３ｇ）を茶色の固体として得た。ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨ，、Ｄ６−ＤＭＳ Ｏ）　６４．４４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）　、６．３３　（ＩＨ１ｔＳ Ｊ＝６．４Ｈｚ）　、６．４５　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、７゜６０　（ＩＨｌ　ｔ ＳＪ＝７．９Ｈｚ）　、７．７８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、８．０７ 　（ＩＨＳ　ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、８．　２１　（ＬＨ，ｓ）　、１０．　 ４１　（ＩＨ，ｂｒｓ）。ＭＳ　（ＣＩ　、ＮＨｓ）　２１８　（Ｍ”）　。

４．３−　［（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−イミダゾール−２−イル アミノ）メチル］−１−二トロベンゼ乞 無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の工程３の生成物（２００ｍｇ）の懸濁液に 、無水ジクロロメタン（５ｍ　ｌ　）中の重炭酸ジ−ｔ−ブチル（０，２４ｇ） の溶液を滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍｌ）で 洗浄した。有機層を乾燥（Ｎ　ａ　ａｓ　Ｏａ）　シ真空下で蒸発した。ガソリ ン（６６／８０）：酢酸エチル（１：１）を溶離剤として使用して、残留物をシ リカゲル上でクロマトグラフィーにかけて表題化合物（２５６ｍｇ）を固体とし て得た；ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨ！、ＣＤＣｌ５）　δ１．６　（９ＨＳｓ）　 、４．７３　（２ＨＳｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）　、６．５６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２ ．０Ｈｚ）　、６．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）　、６．９９　（ＩＨ， ｂｒｓ）　、７．５０　（ＩＨ，ｔＳＪ＝７．９Ｈｚ）　、７．７３　（ＩＨ， ｄＳＪ＝８．２Ｈｚ）　、８．１２　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）　、８．２ ４　（ＩＨｌｓ）、ＭＳ　（ＣＩ、ＮＨｓ）　３１８　（Ｍ”″）。

５．１−アミノ−３−［（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−イミダゾール −２−イルアミノ）メチルコベンゼ乞 エタノール（２０ｍｌ）中の工程４の生成物（２５０ｍｇ）の溶液に、カーボン 上のパラジウム触媒（１５０ｍｇ、６０％（ｗ／ｗ））を水（２ｍｇ）中のスラ リーとして添加した。混合物を４０ｐｓ　ｉで２分間水素化し、次いで触媒をろ 過によって除去し、溶剤を真空下で蒸発した。残留物をジクロロメタン：メタノ ール（９５：５）を溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーに かけ、アニリン（２１０ｍｇ）を固体として得た；ｌ）（ＮＭＲ（３６０ＭＨ， 、ＣＤＣＩ　、）δ１．５７　（９Ｈ，ｓ）、３．６８　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、 ４．５２　（２Ｈ１ｄＳＪ＝５．６Ｈｚ）　、６．５８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｉ、 ９Ｈｚ）　、６．５９〜６．６１　（ｉｆ−ｆＳｍ）　、６．７２〜６．８０　 （３夏］、　ｍ）　、６．　８１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．　９Ｈｚ）　、７゜ １２（ＩＨ１ｔＳＪ＝７．８Ｈｚ）　。ＭＳ　（ＣＩ、ＮＨ３）２８９　（Ｍ＋ １）。

６、Ｎ−［３（Ｒ，５）−５−シクロへキシル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ −１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　Ｎ’　−［３ −［（ｉＨ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］フェニル］ウレア無水ジ メチルホルムアミド（３ｍｇ）中の工程２の生成物（１５０ｍｇ）の溶液に、室 温で窒素下、トリエチルアミン（４５μＩ）を添加した。溶液を５分間撹拌後、 無水ジメチルホルムアミド（１，５ｍ１）中の工程５の生成物（１０２ｍｇ）の 溶液を添加した。

次いで溶液を窒素下、５０℃で５時間加熱した。冷却後、溶剤を真空下で蒸発し 、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と１０％の炭酸ナトリウム溶液（４Ｘ２０ｍ ｌ）とに分配した。次いで有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ、ｓＯ， ）Ｌ蒸発してガムを得たが、これをエーテルで摩砕して、生じた沈殿物をろ過に よって集めた。ジクロロメタン：メタノール（９５：５）、次にジクロロメタン ：メタノール：アンモニア（９０：１０：１）、最後にメタノールのグラジェン ト溶離を使用して、固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。表題化 合物（９０ｍｇ）を固体として単離した；ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨ，、ＤＩ−Ｄ ＭＳＯ）６０．７３　（３Ｈ，、ｔＳ　Ｊ＝７．３Ｈｚ）　、０．８８〜１．０ ２　（ＩＨＳｍ）　、１．０７〜１．５６　（７１］、ｍ）　、１．５８〜１． ６９　（２Ｈ１ｍ）、１．７４〜１．８４　（ＩＨ，ｍ）　、１．８７〜１．９ ７　（ＩＨｌｍ）、２．９０〜３．０１　（ＬＨ，ｍ）　、３．６１〜３．７２ （１■４、ｍ）、４．１６〜４．２８　（３Ｈ，ｍ）　、５．０３　（ＬＨ，ｄ Ｓ　Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、５．９９〜６．０４　（ＬＨ，ｍ）　、６．４４　（ ２ＨＳ　ｓ）　、６．８８　（ＩＨｌｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）　、７．１３　（Ｉ Ｈ，ｔＳ　Ｊ＝７．８Ｈｚ）　、７．２２〜７．３０　（３Ｈ，ｍ）　、７．３ ４〜７゜４１（ＩＨｌｒｒｔ）　、７．６０〜７．６６　（２ＨＳ　ｍ）　、７ ．７６（ＩＨｌｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、８．９５　（ＩＨｌｓ）　。ＭＳ　（ ＣＩ、ＮＨ３）　５１３　（Ｍ”）。

実施例１９ Ｎ−［３（Ｒ，５）−５−シクロへキシル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１ −プロピル−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イルコＮ’　−［３−［（ ＩＨ−イミダゾ無水テトラヒドロフラン（５００ｍ　１．　）中の１−アミノ− ３−二トロベンゼン（１０ｇ）の冷却（０℃）、撹拌した溶液に、窒素下でチオ ホスゲン（５゜５ｍ１）を滴下添加した。５置換トリエチルアミン（２９ｍ　ｌ 　）を滴下添加し、混合物を０℃で更に５分間、次に室温で１０分間撹拌した。

次いで混合物を０℃に再冷却し、混合物を通してアンモニアガスを１５分間通気 した。生じた固体をろ過によって除去し、ろ液を真空下で蒸発して、ガムを得た が、これを酢酸エチルで摩砕してチオウレア（７，３ｇ）を固体として得た。’ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６　ＤＭＳＯ）δ７．５９　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝８ ．２及び８．２Ｈ２）、７．８３（ＩＨｌｍ）　、７．９２　（ＩＨ，ｍ）　、 ８．６４（Ｉｌｌ、ｍ）　、１０．０９　（ＩＨ，ｂｒｓ）、ＭＳ　（ＣＩ、Ｎ 　Ｈｓ）　１９７　（Ｍ’）。

エタノール（６０ｍｌ）中の３−二トロフェニルチオウレア（６，８３ｇ）の撹 拌した懸濁液に、窒素下、０℃でヨウ化メチル（２，４８ｍ１）を滴下添加した 。添加後、冷却浴を除去し混合物を還流で１時間加熱した。混合物を周囲温度に 冷却し、次いで溶剤を蒸発して固体を得たが、これを酢酸エチルで摩砕して表題 混合物（１０，９９ｇ）を固体として得た。ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨ，、ＤＩ− ＤＭＳｏ）６２．７２（３Ｈ１ｓ）、７．７８〜７．　８４　（２Ｈ，ｍ）　、 ８．　２４〜８．　２７　（２ＨＳ　ｍ）　、　９．　２０〜１０．００　（Ｉ ＨＳｂｒｓ）、ＭＳ　（ＣＩ、ＮＨｓ）２１エタノール（２０ｍ　ｌ　）中の工 程２の生成物（５，８ｇ）の撹拌した懸濁液に２−アミノアセトアルデヒドジエ チルアセクール（３，５ｍ１）を滴下添加した。添加後、冷却浴を除去し反応混 合物を還流で３時間加熱した。この後２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセ タール（０，４ｍ１）を更に添加し、混合物を更に１時間加熱した。次いで２− アミノアセトアルデヒドジエチルアセクール（０゜４ｍ１）を更に添加し、混合 物を還流で更に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し真空下で蒸発した。残留 物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。水性相を分離し、 有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し乾燥（Ｎ　ａ　ｔｓ　Ｏａ ）　シた。水性相を１０％の水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ１４に塩基 化し、次いでジクロロメタン（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾 燥（Ｎ　ａ　ｚｓ　Ｏ４）　シた。乾燥した酢酸エチル及びジクロロメタンの層 を合わせて蒸発し、粗なヨウ化１−（３−ニトロフェニル）−３−（β−β−ジ ェトキシエチル）グアニジニウムを油として得たが、これを更に精製せずに使用 した。

粗なグアニジニウム塩を濃塩酸（２０ｍｌ）及びイソ−プロパツール（５ｍｌ） に溶解した。溶液を５０℃で１５分間加熱、周囲温度に冷却しジエチルエーテル （２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。水性相を分離、水酸化ナトリウムベレットを使用 してｐＨ１４に塩基化し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で分配した。混合物に 活性炭を添加し、ろ過後、有機層を分離した。水性相をさらにジクロロメタン（ ２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）で洗浄した。有 機層を分離、活性炭で処理しろ過した。ろ液を乾燥（Ｎ　ａ　２Ｓ　０４）　、 蒸発し、残留物を酢酸エチル、次にジクロロメタン：メタノール（９０：１０） のグラジェント溶離を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。

表題化合物（５００ｍｇ）（ＲｆＯ，５、酢酸エチル）をオレンジの固体として 単離した。′ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ，、ＣＤＣＩｓ＋Ｄａ　ＤＭＳＯ）　δ６゜ ７７　（２Ｈ，ｓ）　、７．３８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．２及び８．２Ｈｚ） 　、７．６５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．６及び１．７Ｈｚ）　、７．８３　（Ｉ ＨＳｄｄ、Ｊ＝７．７及び１、　５Ｈｚ）　、８、３０　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝２． 　２Ｈｚ）　、８、　４０〜９．　００　（ＩＨ，ｂ　ｒ　ｓ）　。ＭＳ　（Ｃ Ｉ、ＮＨ。

）２０４　（Ｍ’）　。

４．１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル’）−２−（３−二トロフェニル）アミ ノイミダゾール 無水ジクロロメタン（５ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の２− （３−ニトロフェニル）アミノイミダゾール（４１２ｍｇ）の撹拌した溶液に、 窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の重炭酸ジ−ｔ−ブチル溶液（ ５２８ｍｇ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、そこに更に無水テトラヒ ドロフラン（２ｍｌ）中の重炭酸ジ−ｔ−ブチル溶液（１１８ｍｇ）を添加した 。

溶液を２日間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍ　ｌ　 ）で洗浄した。有機相を分離、乾燥（Ｎａ２ｓＯ４）Ｌ、真空下で蒸発した。残 留物をガソリン（６０／８０）：酢酸エチル（６：　１）を溶離剤として使用し てシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（６１１ｍｇ）を固体 として得た。’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ、ＣＤ　ＣＩ　５）６１．６５　（９ Ｈ，ｓ）　、６．７６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）　、６．９７　（ＩＨ， ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．４７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８４　 （ＩＨ，ｄｄ１Ｊ＝８．１及び１．８Ｈｚ）　、８．０３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ ８．１及び１．９Ｈｚ）　１．８．６４　（ＩＨ，ｔＳＪ＝１．８Ｈｚ）　、９ ．３６　（ＩＨ。

ｂｒｓ）。ＭＳ（ＣＩ、ＮＨ３）３０４　（Ｍ″″）。

カーボン上のパラジウム触媒（１２０ｍｇ、３９％（Ｗ／Ｗ））を含む、エタノ ール（４０ｍｌ）中の工程４の生成物（３０５ｍｇ）の溶液を、２５ｐｓｆで１ ５分間水素化した。この後触媒をろ別し、エタノール及びジクロロメタンで洗浄 した。ろ液を真空下で蒸発し、残留物をガソリン（６０／８０）：酢酸エチル（ ２：　１）を溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた 。アニリン（２０５ｍｇ）を固体として単離した。ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、 ＣＤＣ１３）δ１．６３　（９Ｈ，ｓ）、３、　５７　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、６ ．　３５　（ＩＨｌｄｄ、Ｊ＝７．９及び２Ｈｚ）　、６．７１　（ＩＨＳｄ１ Ｊ＝１．９Ｈｚ）　、６．８０　（ＩＨ，ｄｃｆ、Ｊ＝７．９及び２Ｈｚ）、６ 、　９１　（ＩＨＳ　ｄ、Ｊ＝１．　９Ｈｚ）　、７．　０７　（ＩＨｌｔ、Ｊ ＝７．　９Ｈｚ）　、７．　３０　（１１４、ｔ、Ｊ＝２゜１Ｈｚ）　、９．　 ０２　（ＩＨ，ｂｒｓ）、ＭＳ　（ＣＩ、ＮＨｓ）　２７５　（Ｍ＋１）　。

６、Ｎ−［３（Ｒ，５）−５−シクロへキシル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ −１〜プロピル−ＩＨ−ベンゾジアゼピン−３−イル３　Ｎ’　−［３−（［１ −（ｔ−ブチルオキシカルボニル）イミダゾール−２−イルコアミノ）フェニル ］ウレア 無水ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の５−シクロへキシル−１，３−ジヒド ロ−１−プロピル−３（Ｒ，５）−（（４−ニトロフェニルオキシ力ルポニル） アミノ］−２Ｈ−１．４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２２０ｍｇ）［実施例 １８、工程２］の撹拌した溶液に室温、窒素下でトリエチルアミン（６６μｍ） を滴下添加した。室温で５分間撹拌後、無水ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中 の工程５の生成物（１４３ｍｇ）の溶液を滴下添加し、溶液を５０℃で４時間加 熱した。この後更にトリエチルアミン（１５μｌ）を添加し混合物を５０℃で更 に１．５時間加熱した。次いで更にトリエチルアミン（２０μｍ）を添加し溶液 を更に１．５時間加熱した。

溶剤を真空下で蒸発し残留物を酢酸エチル（２０ｍｇ）と水（２０ｍｇ）とに分 配した。水性相を分離し有機層を１０％の炭酸ナトリウム溶液（２ｘ２０ｍｌ） 　、次いで水（２０ｍｇ）で洗浄した。有機相を分離、乾燥（Ｎ　ａ　２Ｓ０４ ）し真空下で蒸発した。残留物をガソリン（６０／８０）：酢酸エチル（２：　 １）を溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、表題化 合物（８２ｍｇ）を固体として得た。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ，、ＣＤＣｌ、） ６０．８１　（３ＨＳｔ、、Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、１．０４〜１．７２　（１９ Ｈ，ｍ）　、１．８２〜１゜８７（１２−１，ｍ）　、２．０１〜２．０６　（ ＩＨ，ｍ）　、２．７５〜２．８２　（ＩＨ，ｍ）　、３．５０〜３．５８　（ ＩＨＳｍ）　、４．２６〜４．３４　（ＩＨｌｍ）　、５．３１　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、６．６９　（１１−１、ｂｒｓ）、６゜７７　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）　、６．８９　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝２．０）（ｚ）　、７ ．０２　（ＩＨｌｄ、Ｊ＝８．０Ｈ２）、７．　１５〜７．２８　（４ＨＳ　ｎ ｌ）　、７．３４　（１１−１、ｄＳ　Ｊ’＝８．　１Ｈｚ）　、７．４７　（ １）１．ｄｄ、Ｊ＝７．１及び７．１Ｈｚ）　、７．５５　（ＩＨＳ’　ｄ、Ｊ −６，８ｆ（ｚ）　、７．　６８　（ＩＨ，ｂｒｓ）　、９．　０５　（ＩＨ， ｂｒｓ）　、ＭＳ　（ＣＩ、ＮＨａ）６００　（Ｍ＋１）　。

７、Ｎ−［３（Ｒ，５）−５−シクロへキシル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ −１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　Ｎ’　−［３ −［（ＩＨ−イミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル］ウレア無水ジクロロ メタン（５ｍｌ）中の工程６の生成物（７０ｍｇ）の溶液に、室温、窒素下でト リフルオロ酢酸（０，５ｍ１）を添加した。溶液を３時間撹拌し、溶剤を真空下 で除去し残留物をトルエン（１０ｍｇ）と共沸した。残留物をジクロロメタン（ ２０ｍｇ）と１０％の水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｇ）とに分配した。有機相 を分離、乾燥（Ｎ　ａ　２Ｓ　Ｏｓ＞　シ蒸発した。残留物をジクロロメタン： メタノール（９３ニア）を溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフ ィーにかけた。表題化合物（３５ｍｇ）を固体として単離した。’ＨＮＭＲ（３ ６０ＭＨ，、Ｄ、−ＤＭＳＯ）６０．７３　（３ＨＳｔＳＪ＝７．４Ｈｚ）　、 ０．　９０〜１．　５２　（８Ｉ−（１ｍ）　、］、、６０〜１．　６４　（２ Ｈ，ｍ）　、１．　７４〜１．　７８　（ＩＨｌｍ）、１゜９０〜１．　９４　 （ＬＨｌｍ）　、２．　９２〜２．　９６　（ＩＨｌｍ）　、３．　６２〜３． 　６９　（ＩＨＳ　ｍ）　、４．　１６〜４、　２５　（ＩＨ，ｍ）、５、０２ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．　５Ｈｚ）　、６．　６０〜６．　７１　（２Ｈ，ｍ） 　、６．　８２　（ＩＨｌｄ、Ｊ＝７．　９Ｈｚ）、６．　８９　（ＩＨ，ｍ） 、６．　９９（ＩＨ，ｄｄ、、Ｊ＝８．０及び８．０Ｈｚ）　、７．２３（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、７．３５〜７．４０（２Ｈ，ｍ）　、７．６１〜７ ．６３　Ｃ２）１．ｍ）、７．７６　（１、Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、８． ４７　（ＩＨ，ｓ）　、８．９０（１１−１、Ｓ）、１０．　８７　（ＩＨＳ　 ｂｒｓ）。ＭＳ（ＦＡＢ）５００　（Ｍ＋１）　。

実施例２Ｏ Ｎ−［３（ＲｌＳ）　−５−シクロへブチル−２，３−ジヒドロ−１−メチル− ２−オキソ−ＩＨ〜１．４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　Ｎ’　−［３−［ （ＩＨ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル］フェニル］ウレア１．２−ア ミノフェニルシクロへブチルメタノンジエチルエーテル（２００ｍｌ）中の臭化 シクロへプチル（３７，８ｇ）の溶液を、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中のマ グネシウムの削り屑（５，２８ｇ）とヨウ素の結晶とのスラリーに、還流で１時 間かけて滴下添加した。混合物を更に１時間撹拌して、そこに三つ日丸底フラス コに付属の均圧滴下漏斗からグリニヤール溶液を窒素の雰囲気下で注入した。

ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中の２−アミノベンゾニトリル（８，２６ｇ） の溶液を、０℃で、上記で製造したグリニヤール試薬によって３０分かけて滴下 処理した。

添加が完了したら、混合物を室温に加温し窒素下で１６時間撹拌した。溶液を０ ℃に冷却し、５Ｎの塩酸（４５ｍ　ｌ）でクエンチし、固体の水酸化ナトリウム （８，９ｇ）を使用して塩基化した。水溶液を酢酸エチル（２Ｘ１００ｍりで抽 出し、合わせた有機層を乾燥（ＮａｚＳＯ４）Ｌ蒸発した。残留物をガソリン： 酢酸エチル（２：　１）を溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフ ィーにかけた。これによって表題化合物（８，２ｇ）を油として得た。’ＨＮＭ Ｒ（２５０ＭＨ＝、ＣＤＣＩ　３）　６１．　４０〜２．１０　（１２Ｈ，ｍ） 　、３．３４〜３．５０　（ＩＨ，ｍ）　、６．３０　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、６ ．６０〜６．７ｏ（２Ｈ，ｍ）　、７．　２０〜７．　３０　（ＩＨ，ｍ）　、 ７．　７０〜７．８０（ＩＨｌｍ）　。ＴＬＣ（シリカ、ガソリン（６０／８０ ）：酢酸エチル２；１）。Ｒｆ＝０．５０゜２、シクロへブチル−２−（ａ−（ ベンジルオキシカルボニルアミノ）−α−イソ−プロピルチオアセチルアミノ） フェニルメタノン α−（イソ−プロピルチオ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシン（２ １，９ｇ）をジクロロメタン（４５０ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。次いで撹 拌溶液をトリエチルアミン（２１，５ｍ１）、塩化ビス（２−オキソ−３−オキ サゾリジニル）ホスフィン（１９，７ｇ）及び２−アミノフェニルシクロへブチ ルメタノン（１２，０ｇ）で処理した。混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌 した。次いで混合物を１０％のクエン酸溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ） 、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で連続 して洗浄した。

乾燥（ＮａｚＳＯ４）した有機相を蒸発し、残留物をガソリン：酢酸エチル（８ ：　１）を溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。

これによって表題化合物（１３，５ｇ）を固体として得た。ＩＨＮＭＲ（２５０ ＭＨ工、ＣＤＣｌ５）　δ１．１０〜２．　００　（１８、ｍ）、３．　１４〜 ３．　３４　（ＩＨ，ｍ）　、３．　４０〜３゜５６（ＩＨｌｍ）、５．１６〜 ５．　２２　（２Ｈ，ｍ）　、５、　５６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、５． 　９８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）　、　７．　１０〜７．　１８　（ＩＨｌｍ）、　７．　２４〜７ ．　４４　（５Ｈ，ｍ）　、７．　５０〜７．　６０　（ＩＨ。

ｍ）　、７．　８４〜７．　９４　（ＩＨＳ　ｍ）　、８．　６０〜８゜７０　 （ＩＨ，ｍ）　、　１２．　２８　（ＩＨ，ｂｒｓ）　。ＴＬＣ（シリカ、ガソ リン（６０／８０）：酢酸エチル３：１）。Ｒｆ＝０．４５゜ 工程２の生成物（１０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解し、 ０℃に冷却した。撹拌した溶液を通してアンモニアガスを１０分間通気した後、 塩化第二水銀（８，５ｇ）を一度に添加した。溶液を通して更に１時間アンモニ アを通気して、次いで懸濁した固体をろ別した。溶剤を真空下で蒸発し、油を得 たが、それを更に精製せずに使用した。

粗なα−アミノグリシンアミドを氷酢酸（２００ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニ ウム（７，７ｇ）で処理した。生じた反応混合物を室温で一晩撹拌した後真空下 で溶剤を除去した。残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）と１０％の水酸化ナトリ ウム溶液（２００ｍｌ）とに分配した。乾燥（Ｎ　ａ　２Ｓ　０４）　Ｌ／た有 機層を蒸発し、残留物をガソリン：酢酸エチル（２：　１）を溶離剤として使用 してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。これによって表題化合物（８ ，０ｇ）を固体として得た。ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩ　ａ）δ １．１８〜２．２０　（１２Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．０７　（ＩＨＳｍ）、５ ．０６〜５．２４　（３Ｈ，ｍ）　、６．４６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）　 、７゜０４〜７．１２　（ＩＨ，ｍ）　、７．２２〜７．４２　（６ｇ１ｍ）　 、７．４４〜７．５６　（ＩＨＳｍ）　、７．５８〜７．６８　（ＩＨ，ｍ）　 、１０．３０　（ＩＨ，ｂｒｓ）　。ＴＬＣ（シリカ、ガソリン（６０／８０） ：酢酸エチル２：１）。Ｒｆ＝０．１５゜ 無水トルエン（４０ｍｌ）中の工程３の生成物（５００ｍｇ）を加熱し還流させ た。無水トルエン（１０ｍｌ）中のジメチルホルムアミドジメチルアセクール（ ７８６μｍ）の溶液を滴下添加し、混合物を還流で更に１時間加熱した。溶剤を 蒸発し、残留物をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物（４４１ｍｇ）を固体 として得た。’ＨＮＭＲ，（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　３）６１．２４〜１．９ ０　（１１Ｈｌｍ）　、２．００〜２．１４　（ＬＨ，ｍ）　、２．９０〜３． ００　（ＬＨ，ｍ）、３．４０　（３ＨＳｓ）、５．０４〜５．１８　＜３Ｈ， ｍ）　、６．５２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝’７．５Ｈｚ）　、７．２４〜７．６０　 （９Ｈ１ｍ）　。ＴＬＣ（シリカ、ガソリン（６０／８０）：酢酸エチル２：１ ）。

Ｒｆ＝０．３０゜ ５．５−シクロへブチル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３（ＲｌＳ）−［（ ４−ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ］−２８−１．４−ベンゾジアゼ ピン−２−オ乞 工程４の生成物（０，６７ｇ）を臭化水素酸（氷酢酸中の３０％溶液４ｍ１）に 溶解し、室温で２０分間撹拌した。次いで溶液を無水ジエチルエーテル（２０ｍ ｌ）に０℃で滴下添加し、生じた固体をろ別しエーテルで洗浄した。

固体をジクロロメタン（５０ｍ　ｌ　）と１０％の水酸化ナトリウム溶液（５０ ｍｌ）とに分配した。有機層を分離、乾燥（Ｎ　ａ　２Ｓ　０４）　Ｌ真空下で 蒸発し、粗な３　（Ｒ，Ｓ）−アミノル５−シクロへブチル−１，３−ジヒドロ −１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを粘性な油として得 た。

アミンを無水テトラヒドロフラン（９ｒｎｌ）に窒素の雰囲気下、室温で溶解し 、トリエチルアミン（２２１μＩ）を滴下添加した。次いで無水テトラヒドロフ ラン（９ｍ　ｌ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（３２２ｍｇ）の溶 液を添加し、反応混合物を更に３時間撹拌した。この後、溶解しなかった固体を ろ別し、テトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を真空下で蒸発した。残留物をトル エン（２Ｘ５０ｍｌ）と共沸し、次いで無水エーテルで摩砕して点題化合物を得 た（固体として４２５ｍｇ、ＴＬＣ（シリカ、ガソリン（６０／８０）：酢酸エ チル２コ１）。Ｒｆ二０．３゜’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１ｓ）　δ ヱ。

２２〜２．１．０　（１２Ｈ，ｍ）　、２．９８　（ＬＨｌｍ）、３．４５（３ Ｈ１Ｓ）　、５．１５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）　、６．　８９　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝９．　２Ｈｚ）　、７．　２６〜７．３５（４Ｈ１ｍ）　、７．　４ ９〜７．　６０　（２Ｈ１ｍ）　、　８．　２２　（２Ｈ，ｄＳ　Ｊ　〜７、　 ｌ　Ｈｚ　）　。

６、Ｎ−［３（ＲＳＳ）−５−シクロへブチル−２，３−ジヒドロ−１−メチル −２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］　Ｎ’　−［３− ［（ＬＨ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチルＪフェニル］ウレア無水ジメ チルホルムアミド中の工程５の生成物（１６９ｍｇ）の溶液に室温、窒素下でト リエチルアミン（５１μ］）を添加した。溶液を５分間撹拌し、次いで無水ジメ チルホルムアミド（２ｍｌ）中の１−アミノ−３−［（１−（ｔ−ブチルオキシ カルボニル）−イミダゾール−２−イルアミノ）メチルＪベンゼン（実施例１８ 、工程５１１７ｍｇ）の溶液を滴下添加した。溶液を５０℃で３時間加熱し、次 いで溶剤を真空下で蒸発し、残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と１０％の炭酸ナ トリウム溶液（４Ｘ　２５ｍ１）とに分配した。有機層を分離、水（２０＋Ｔ１ １　）で洗浄し乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）した。溶剤を真空下で蒸発し、残留物を無 水エーテル（２０ｍ　ｌ　）で摩砕してＮ−［３（Ｒ。

５）−５−シクロへブチル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イルコＮ’　−［３−（［１−（ｔ−ブチル オキシカルボニル）イミダゾール−２−イルアミノコメチル）フェニル］ウレア （７４，ｍｇ）を無色の固体として得たが、これを更に精製せずに使用した。

無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＮ−［３（Ｒ，５）−５−シクロへブチル− ２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］　Ｎ’　−［３−（［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）イミダ ゾール−２−イルアミノコメチル）フェニル］ウレアの溶液に、室温、窒素下で トリフルオロ酢酸（０，５ｍ１）を添加した。３時間撹拌後、溶剤を真空下で蒸 発し、残留物をトルエン（２０ｍｌ）と共沸した。残留物を酢酸エチル（２０ｍ ｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離、０．５Ｍの炭酸ナトリウム 溶液（２Ｘ２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで有機層を分離し乾燥 （Ｎ　ａ　ＩＳ　０４）　シた。溶剤を真空下で蒸発し、ジクロロメタン：メタ ノール（９０：　１０）　、次にメタノールのグラジェント溶離を使用して、残 留物ををシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（３３ｍｇ）を 白い固体として得た。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ２ＳＤ＠−ＤＭＳＯ）６１．１２ 〜１．．８０　（１１ＨＳｍ）　、１．９２〜１．９７　（ＩＨ，ｍ）　、３． １０〜３．１８　（ＩＨ，ｍ）　、３．３２　（３Ｈ，ｓ）　、４．２５　（２ Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）　、５．０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）　、６ ．４２　（ＩＨ，ｍ）、６．４９　（２ＨＳ　ｓ）、６．８７　（ＩＨｌｄ、Ｊ ＝７．６Ｈｚ）　、７．１４　（ＩＨＳ　ｔ、Ｊ＝７゜９Ｈｚ）　、？、、２： ３〜７．２９　（３ＨＳｍ）　、７．３７　（ＩＨ，ｄｄＳＪ＝７．２及び７． ２Ｈｚ）、７．５４　（ＩＨ，ｍ）　、７．６３　（ＩＨ，ｄｄＳＪ＝７．１及 び７．１Ｈｚ）、７．７６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）　、８．９５　（Ｉ ＨＳ　ｓ）、ＭＳ　（ＦＡＢ）５００　（Ｍ＋１）。

実施例２１Ａ・化合物１〜２５ｍｇを含有する錠剤式（１）　の化合物　１．０ 　２．０　２５．０微晶質セルロース　２０．０　２０．０　２０．０修飾食物 コーンスターチ　２０．０　２０．０　２０．０ラクトース　５８．５　５７． ５　３４．５ステアリン酸マグネシウム　０．５　０．５　０．５式（１）　（ ７）化合物　２６．０　５０．０　１００．０微晶質セルロース　ｇｏ、ｏ　ｓ ｏ、ｏ　ｓｏ、。

修飾食物コーンスターチ　８０．０　８０．０　ｇｏ、０ラクトース　２１３． ５　１８９．５　１３９．５ステアリン酸マグネシウム　０．５　０．５　０． ５式（Ｉ）の化合物、セルロース、ラクトース及びコーンスターチの一部を混合 し、１０％コーンスターチペーストと共に粒状化した。生成された顆粒を篩別し 、脱水してコーンスターチの残余及びステアリン酸マグネシウムと混合した。生 成された顆粒を次に圧縮して１錠当たり１、Ｏｍｇ、２．０ｍｇ、、２５．０ｍ ｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００ｍｇの活性化合物を含有する錠剤と した。

式（１）の化合物　１〜１００ クエン酸−水和物　０．７５ リン酸ナトリウム　４．５ 塩化ナトリウム　９ 注射液用の水　１　ｍｌまで リン酸ナトリウム、クエン酸−水和物及び塩化ナトリウムを水の一部に溶解した 。式（Ｉ）の化合物をこの溶液に溶解又は懸濁し、希釈した。

式（１）の化合物　１〜ｌＯ 乳化用ワツクス　３０ 液体パラフィン　２０ 白色軟質パラフィン　１００まで 白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱した。液体パラフィン及び乳化用ワック スを混入し、溶解するまで攪拌した。式（１）の化合物を加えて、分散するまで 攪拌し続けた。次いで混合物を冷却して固体にした。

硫酸化ＣＣＫ−８を”Ｉ−Ｂｏ　Ｉ　ｔｏｎ−Ｈｕｎｔｅｒ試薬（２０００Ｃｉ ／ｍｍｏ　Ｉ　ｅ）で放射能標識した。

Ｃｈａｎｇ及びＬｏ　ｔ　ｔ　ｉ　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａ　ｔ　Ｉ、　Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、８３．４９２３−４９２６．１９８６）の方法を若干修正した手順に従 って、レセプター結合を実施した。

雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜２００ｇ）を訴願により屠殺 した。全膵臓を切開し、脂肪組織を除去して、０．１％大豆トリプシン阻害剤を 含有する氷冷ＩＱｍＭＮ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−エタ ンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）緩衝液（ｐＨ７゜４．２５℃）２５容量中でＫｉｎ ｅｍａｔｉｃａ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎにより均質化した。ホモジネートを４７，８ ００ｇで１０分間遠心分離した。Ｔｅｆｌｏｎ（商標）ホモジナイザー（５００ ｒｐｍで１５ストローク）を用いて、１０容量の結合アッセイ用緩衝液（２０ｍ Ｍ　（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭエチレングリコール−ビス−（β−アミノエチルニ ー　ｆ　／ｌ／　−Ｎ　、　Ｎ　’−四酢酸）（ＥＧＴＡ）　、５ｍＭ　Ｍｇｃ Ｉｘ、１５０ｍＭ　ＮａＣ１，バシトラシン０．２５ｍ　ｇ　／　ｍ　１、大豆 トリプシン阻害剤０．１ｍｇ／ｍ１及びラン血清アルブミン２ｍｇ／ｒｒ＋１！ （ｐＨ６，５，２５℃））中にベレットを再懸濁した。ホモジネートを更に結合 アッセイ用緩衝液で希釈して、０．５ｍｇ原湿重量／緩衝液１ｍｌの最終濃度と した。結合アッセイのために、緩衝液（全結合用）、最終濃度１μＭの非標識化 硫酸化ＣＣＫ−８（非特異的結合用）又は式Ｉの化合物（”’Ｉ−ＣＣＫ−８結 合）阻害測定用）５０μ／、！：、５００ｐＭ　”’Ｉ　−ＣＣＫ−８，５０μ ｌ（即ち５０ｐＭ最終濃度）をマイクロ遠心管中の膜懸濁液４００μｌに加えた 。全アッセイを２回繰り返し実施した。反応混合物を２５℃で２時間インキュベ ートし、Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃ濾紙上での迅速濾過（Ｂｒａｎｄｅｌｌ　２ ４穴細胞ハーベスタ−）により反応を終了し、３×４ｍｌの氷冷１００ｍＭ　Ｎ ａＣ１で洗浄した。濾紙上の放射能をＬＫＢガンマ計数器で計数した。

２、ＣＣＫレセプター結合（脳） 硫酸化ＣＣＫ−８を放射能標識し、膵臓に関して記載した方法を若干修正した手 順に従って、結合を実施した。

雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３００〜５００　ｇ）を訴願により屠殺して、皮 質を取り出し、水冷０．３２Ｍショ糖２５ｍＬ中で均質化した。ホモジネートを １０００ｇで１０分間遠心分離し、生成された上清を２０，０００ｇで２０分間 再遠心分離した。Ｔｅｆｌｏｎ（商標）ホモジナイザー（５００ｒｐｍで５スト ロークで）を用いて、結合アッセイ用緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、５ｍＭＭ ｇＣ１ｍ　、０．２５ｍｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭ　ＥＧＴＡ、ｐＨ６゜５ ，２５℃）中にＰ、ベレットを再懸濁し、１０ｍｇ原湿重量／１．２ｍｊ！緩衝 液の最終濃度とした。

結合アッセイのために、緩衝液（全結合用）、最終濃度１μＭの非標識化硫酸化 ＣＣＫ−８（非特異的結合用）又は式■の化合物（１１６１−ＣＣＫ−８結合の 阻害の測定用）５０μｌと、５００ｐＭ　”’Ｉ−ＣＣＫ−８．５０μ！（即ち ５０ｐＭ最終濃度）をマイクロ遠心管中の膜懸濁液４００μｌに加えた。全アッ セイを２回繰り返し実施した。

反応混合物を２５℃で２時間インキュベートした後、Ｗｈａｔｍａｎ　ＯＦ／Ｃ 濾紙上での迅速濾過（Ｂｒａｎｄｅｌｌ　２４穴細胞ハーベスタ−）により反応 を終了し、３ｘ５ｍｊ！の氷冷１００ｍＭ　ＮａＣ１で洗浄した。濾紙上の放射 能をＬＫＢガンマ計数器で計数した。

１１１ＶｉｔｒＯ結果 １！５Ｉ−ＣＣＫ−８レセプター結合に及ぼす１式の化合物の作用 式Ｉの好ましい化合物は、全結合と非特異的結合（即ち１μＭ　ＣＣＫの存在下 ）との差として定義される特異的”Ｉ−ＣＣＫ−８結合の用量依存性阻害を生じ るような化合物である。

少なくとも１０種類の濃度の式Ｉの化合物を用０て薬剤１置換試験を実施し、回 帰分析によりＩＣＡＯ値を決定した。

ＩＣｓ。値は’２５１−ＣＣＫ−８の特異的結合の５０％を阻害するのに必要な 化合物の濃度を意味する。

表■のデータは、１式の化合物に関して得たものである。

表　Ｉ ＣＣＫレセプター結合結果 Ｉｃｅ。（ｎＭ） ４　４００　０、１０ ５　’　２００　０．７０ ６　１５３　０、２８４ ７　＞　３０００　０．５７５ ８　＞　３０００　５．７ ９　＞　３０００　７．４ １０　８０２　０、０４２ １１　６００　０．３０ １２　＞　３０００　１．０９ １３　＞　３０００　２０．４ １４　４０８０　０、１１ １５　４２、８　１３００ １７　＞　３０００　０．９３ ２０　８４、５　３３．９ 国際調査報告 、　Ｎ＋　ＰＣＴ／ＧＢ　９３１００５９９フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０３１０４ 　２３３　７６０２−４Ｃ２４９７６０２−４Ｃ ２５７７６０２−４Ｃ （３１）ｆ！１先権主権主張番号２１８３８６．２（３２）優先日　１９９２年 ８月２８日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　 ９２２３５８２．９（３２）優先日　１９９２年１１月１１日（３３）優先権主 張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰ、ＵＳＩ （７２）発明者　チャンパース、マーク・スチュワードイギリス国、ハートフォ ードシャー・ダブリュ・ディー・２・２・ビー・アール、ワットフォード、ノー ス・プツシエイ、パーク・アベニュー・メゾネツツ・１０ （７２）発明者　ホブス、サラ・クリステイーヌイギリス国、ハートフォードシ ャー・シー・エム・２３・４・イー・ピー、ビショップス・ストートフオード、 ソーツー・パーク、グツドウィン・スタイル・２７ （７２）発明者　マタツサ、ビクター・ジュリオイギリス国、ハートフォードシ ャー・ニス・ジー・９・０・エル・エイ、ファーニュークス・ペラム、ザ・ダッ ク・ストリート・バーンズ（番地なし）

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は（ＣＨ２）ｑイミダゾリル、（ＣＨ２）ｑテトラゾリル、（ＣＨ２）ｑト リアゾリル（式中、ｑは１、２又は３である）；ハロ、ヒドロキシ及びＮＲ６Ｒ ７（式中、Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨもしくはＣ１−４アルキルを表すか、 又はＲ６とＲ７は一緒になって（ＣＨ２）ｐ鎖（式中、ｐは４又は５である）を 形成する）から選択された１個以上の基により任意に置換されたＣ１−６アルキ ル；Ｃ３−７シクロアルキル；シクロプロピルメチル；ＣＨ２ＣＯ２Ｒ８（式中 、Ｒ８はＣ１−４アルキルである）；ＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７又はＣＨ２ＣＨ（Ｏ Ｈ）−Ｗ−（ＣＨ２）２ＮＲ６Ｒ７（式中、ＷはＳ又はＮＨであり、 Ｒ２は Ｒ６及びＲ７は上記と同義である）を表し；▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｍは０、１、２又は３であり、 Ｒ９はＨ又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ１０はＣ１−４アルキルにより任意に 置換されたイミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルを表し、Ｒ１１はＨ、 Ｃ１−６アルキル又はハロを表す）を表し；Ｒ３はＣ１−６アルキル、ハロ又は ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は上記と同義である）を表し、 Ｒ４はＣ１−７アルキル、１個以上のＣ１−４アルキル基により任意に置換され たＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ ６−１０ビシクロアルキル、（Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロ キシ、ハロ及びトリフルオロメチル）から選択される１個以上の置換基により任 意に置換されたアリール、又はＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は各々 独立してＨ、Ｃ１−１２アルキル、１個以上のＣ１−４アルキル基により任意に 置換されたＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アル キル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ１−６アルキル 又はアザ環式もしくはアザ二環式基を表すか、あるいはＲ１２とＲ１３は一緒に なって任意に置換されたアザ環又はアザ二環系の残基を形成する）を表し；Ｒ５ はＨ又はＣ１−４アルキルを表し；ｎは０、１、２又は３である］ の化合物又はその塩もしくはブロドラッグ。
2. ２．Ｒ１０がＣ１−４アルキルにより任意に置換されたテトラゾリルを表し、Ｒ ３がＣ１−６アルキル又はハロを表し、Ｒ４がＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シク ロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル又は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１− ４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される１個以 上の置換基により任意に置換されたアリールを表し、ｍが０、１又は２であり且 つｎが０、１又は２である請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり且つＲ５がＨである請求項２に記載の化合物。
4. ４．Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル 、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６又はＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上 記と同義である）であり、Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ９、Ｒ１１及びｍは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ１０はＣ１−４アルキ ルにより任意に置換されたイミダゾリル基を表す）であり、Ｒ４が架橋Ｃ１−１ ０ビシクロアルキル又は１個以上のＣ１−４アルキル基により任意に置換された Ｃ３−７シクロアルキルであり且つＲ５がＨである請求項１に記載の化合物。
5. ５．Ｒ１０がテトラゾリルを表し且つｍが０又は１である請求項１に記載の化合 物。
6. ６．Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１０がテトラゾリル又はイミダゾリルで あり、ｍが０又は１であり、Ｒ４がＣ３−１０シクロアルキル、アリル又はＮＲ １２Ｒ１３であり且つＲ５がＨ又はメチルである請求項１に記載の化合物。
7. ７．Ｒ５がＨである請求項１、２及び５のいずれか一項に記載の化合物。
8. ８．Ｒ５がメチルである請求項１、２及び５のいずれか一項に記載の化合物。
9. ９．Ｎ−〔３（Ｒ，Ｓ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル −２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−（ （テトラゾール−５−イル）アミノメチル）フェニル］尿素；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−（（テトラゾール−５− イル）アミノ）フェニル］尿素 ； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２ −オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−（Ｎ− メチル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）アミノ）フェニル］尿素；（＋）−Ｎ −［３（Ｒ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ ソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−（Ｎ−メチル −Ｎ−（テトラゾール−５−イル）アミノ）フェニル］尿素（＋）−Ｎ−［３（ Ｒ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−〔３−（（テトラゾール−５ −イル）アミノ）フェニル］尿素；（＋）−Ｎ−［３（Ｒ）−５−シクロヘキシ ル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ′−［３−（（テトラゾール−５−イル）アミノメチル） フェニル］尿素；（＋）−Ｎ−［３（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２ −オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕−Ｎ′ −［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）アミノ）フェニル〕尿 素；（＋）−Ｎ−〔３（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−（（ テトラゾール−５−イル）アミノ）フェニル］尿素； （＋）−Ｎ−〔３（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−（（テト ラゾール−５−イル）アミノメチル）フェニル〕尿素；（＋）−Ｎ−［３（Ｒ） −５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［４−メチル−３−（（テトラゾ ール−５−イル）アミノ）フェニル〕尿素；（＋）−Ｎ−［３（Ｒ）−５−シク ロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［４−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テ トラゾール−５−イル）アミノ）フェニル〕尿素； （＋）−Ｎ−［３（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［４−メチル− ３−（（テトラゾール−５−イル）アミノ）フェニル］尿素；（＋）−Ｎ−［３ （Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［４−メチル−３−（Ｎ−メチル −Ｎ−（テトラゾール−５−イル）アミノ）フェニル］尿素； （＋）−Ｎ−［３（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［１−（テトラ ゾール−５−イル）インドリン−６−イル］尿素； Ｎ−〔３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−（テト ラゾール−５−イル）アミノメチル）フェニル〕尿素；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−１ −ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［４−メチル−３−（（テトラゾ ール−５−イル）アミノ）フェニル］尿素；（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ− ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（ テトラゾール−５−イル）アミノ）フェニル］尿素； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１ −プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−［（ １Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノメチル］フェニル］尿素；Ｎ−［３（Ｒ ，Ｓ）−５−シクロヘブチル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−［（１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル）アミノメチル］フェニル］尿素；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シ クロヘキシル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−３−イル〕−Ｎ′−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェニル］尿素；並びにその塩及びブロドラッグから選択される請 求項１に記載の化合物。
10. １０．治療用としての請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
11. １１．医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤と共に請求項１から９のいずれ か一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
12. １２．式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ３０及びＲ３１の一方はＮＨ ２を表し、Ｒ３０及びＲ３１の他方はＮ＝Ｃ＝Ｏ又は活性化カルバメートを表す ）の化合物と反応させることからなる請求項１から９のいずれか一項に記載の化 合物の製造方法。
13. １３．ＣＣＫ及び／又はガストリンに関連する生理的疾患の治療用医薬の製造の ための請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
14. １４．不安、パニック又は疼痛の治療用医薬の製造のための請求項１から９のい ずれか一項に記載の化合物の使用。