JPH07316188A - オレアノール酸誘導体の製造方法 - Google Patents
オレアノール酸誘導体の製造方法Info
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- JPH07316188A JPH07316188A JP6108178A JP10817894A JPH07316188A JP H07316188 A JPH07316188 A JP H07316188A JP 6108178 A JP6108178 A JP 6108178A JP 10817894 A JP10817894 A JP 10817894A JP H07316188 A JPH07316188 A JP H07316188A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 オレアノール酸誘導体の化学合成による製造
方法を提供する。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）： 【化２】 で示される化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属を用い、Ｂirch反応の条件下で還元することを特徴
とする方法 【効果】 エンドセリンレセプター拮抗物質を始め、様
々な有用な物質の製造原料を効率的に製造できる。
方法を提供する。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）： 【化２】 で示される化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属を用い、Ｂirch反応の条件下で還元することを特徴
とする方法 【効果】 エンドセリンレセプター拮抗物質を始め、様
々な有用な物質の製造原料を効率的に製造できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式（Ｉ）：
【化４】 （式中、ＸおよびＹは、いずれか一方が水素であって他
方が保護されていてもよいヒドロキシであるか、一緒に
なって保護されていてもよいカルボニルを形成し、Ｒ1
はヒドロキシまたはアミノを表す）で示されるオレアノ
ール酸誘導体（以下、化合物（Ｉ）という）の新規な製
造方法に関する。
方が保護されていてもよいヒドロキシであるか、一緒に
なって保護されていてもよいカルボニルを形成し、Ｒ1
はヒドロキシまたはアミノを表す）で示されるオレアノ
ール酸誘導体（以下、化合物（Ｉ）という）の新規な製
造方法に関する。
【０００２】
【従来技術と発明が解決すべき課題】化合物（Ｉ）は、
ヒトまたは動物のための医薬を含む、様々な化合物の合
成における中間体として有用であり、例えば、エンドセ
リン受容体拮抗物質としてその有用性が知られている、
下記の式（ＩＩＩ）：
ヒトまたは動物のための医薬を含む、様々な化合物の合
成における中間体として有用であり、例えば、エンドセ
リン受容体拮抗物質としてその有用性が知られている、
下記の式（ＩＩＩ）：
【化５】 ［式中、Ｒ4は水素または代謝性エステル残基、Ｒ5は水
素または−Ｒ6−Ｒ7を表す。但し、Ｒ6はＳＯ3、ＣＨ2
ＣＯＯ、ＣＯＣＯＯまたはＣＯＲ8ＣＯＯ（Ｒ8は低級ア
ルキレンまたは低級アルケニレン）、Ｒ7は水素または
代謝性エステル残基を表す。］で示されるトリテルペン
誘導体の製造中間体である。このトリテルペン誘導体
（ＩＩＩ）は、血管収縮作用を有する内皮細胞由来のペ
プチドであるエンドセリンの受容体拮抗剤であり、従っ
て、エンドセリンの過剰分泌に起因する様々な疾患の治
療または予防に特に有効であることが示唆されている
［ＰＣＴ／ＪＰ９１／０１７０７（国際公開番号ＷＯ９
２／１２９９１）および特願平第５−１４０４１６
号］。そのような疾患の例として、高血圧、虚血性心疾
患、脳循環障害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息など
を挙げることができる。
素または−Ｒ6−Ｒ7を表す。但し、Ｒ6はＳＯ3、ＣＨ2
ＣＯＯ、ＣＯＣＯＯまたはＣＯＲ8ＣＯＯ（Ｒ8は低級ア
ルキレンまたは低級アルケニレン）、Ｒ7は水素または
代謝性エステル残基を表す。］で示されるトリテルペン
誘導体の製造中間体である。このトリテルペン誘導体
（ＩＩＩ）は、血管収縮作用を有する内皮細胞由来のペ
プチドであるエンドセリンの受容体拮抗剤であり、従っ
て、エンドセリンの過剰分泌に起因する様々な疾患の治
療または予防に特に有効であることが示唆されている
［ＰＣＴ／ＪＰ９１／０１７０７（国際公開番号ＷＯ９
２／１２９９１）および特願平第５−１４０４１６
号］。そのような疾患の例として、高血圧、虚血性心疾
患、脳循環障害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息など
を挙げることができる。
【０００３】このトリテルペン誘導体（ＩＩＩ）は、従
来、ミリセロンまたはミリセロール（本明細書中、それ
ぞれ、式（Ｉ）において、ＸおよびＹが一緒になってカ
ルボニルを表し、Ｒ1がヒドロキシである化合物、並び
にＸおよびＹの１方がヒドロキシで他方が水素であり、
Ｒ1がヒドロキシである化合物を意味するものとする）
から、既知の方法（ＷＯ９２／１２９９１および特願平
第５−１４０４１６号）で製造することができる。例え
ば、ミリセロンに、ジメチルホスホノ酢酸を反応させて
式（ＩＶ）：
来、ミリセロンまたはミリセロール（本明細書中、それ
ぞれ、式（Ｉ）において、ＸおよびＹが一緒になってカ
ルボニルを表し、Ｒ1がヒドロキシである化合物、並び
にＸおよびＹの１方がヒドロキシで他方が水素であり、
Ｒ1がヒドロキシである化合物を意味するものとする）
から、既知の方法（ＷＯ９２／１２９９１および特願平
第５−１４０４１６号）で製造することができる。例え
ば、ミリセロンに、ジメチルホスホノ酢酸を反応させて
式（ＩＶ）：
【化６】 で示される化合物を得、該化合物と式（Ｖ）：
【化７】 （式中、Ｒ5は上記と同意義であり、Ｒ9はＢoc（ｔ−ブ
トキシカルボニル基）などのフェノール保護基または水
素原子を表す）で示されるアルデヒドをホーナーエモン
ズ反応の反応条件下で縮合させ、脱保護および／または
化学修飾を行うことで製造することができる。
トキシカルボニル基）などのフェノール保護基または水
素原子を表す）で示されるアルデヒドをホーナーエモン
ズ反応の反応条件下で縮合させ、脱保護および／または
化学修飾を行うことで製造することができる。
【０００４】従来、ミリセロン等の式（Ｉ）で示される
化合物は、シロコヤマモモ（Myricacerifera）から抽出
して得られる、ミリセロンまたはミリセロールの誘導体
を化学修飾することにより製造されていた。即ち、シロ
コヤマモモの枝をメタノール等の極性溶媒で数日間抽出
し、さらに、抽出物を水と混和しないクロロホルム等の
有機溶媒を用いて抽出し、得られた抽出物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−で分離し、得られた物質をさ
らに化学修飾することにより、式（Ｉ）の化合物を製造
していた。このように従来法は極めて繁雑な工程を要す
るために、目的物質の収率は極めて低かった。従って、
ミリセロンおよびミリセロール等の式（Ｉ）で示される
化合物を、市販品又は、容易に入手可能な原料物質より
の効率良く製造する方法の開発が強く望まれていた。
化合物は、シロコヤマモモ（Myricacerifera）から抽出
して得られる、ミリセロンまたはミリセロールの誘導体
を化学修飾することにより製造されていた。即ち、シロ
コヤマモモの枝をメタノール等の極性溶媒で数日間抽出
し、さらに、抽出物を水と混和しないクロロホルム等の
有機溶媒を用いて抽出し、得られた抽出物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−で分離し、得られた物質をさ
らに化学修飾することにより、式（Ｉ）の化合物を製造
していた。このように従来法は極めて繁雑な工程を要す
るために、目的物質の収率は極めて低かった。従って、
ミリセロンおよびミリセロール等の式（Ｉ）で示される
化合物を、市販品又は、容易に入手可能な原料物質より
の効率良く製造する方法の開発が強く望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ある種の
ラクトンをＢirch反応の条件下で還元することにより、
容易に目的の化合物（Ｉ）を効率良く製造することがで
きることを見いだし、本発明を完成するに至った。
ラクトンをＢirch反応の条件下で還元することにより、
容易に目的の化合物（Ｉ）を効率良く製造することがで
きることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】即ち、本発明は化合物（Ｉ）の新規な製造
方法であって、式（ＩＩ）：
方法であって、式（ＩＩ）：
【化８】 （式中、ＸおよびＹは、いずれか一方が水素であって他
方が保護されていてもよいヒドロキシであるか、一緒に
なって保護されていてもよいオキソを形成し、Ｒ2は酸
素、保護されていてもよいヒドロキシイミノまたは保護
されていてもよいイミノ、Ｒ3はエステル型ヒドロキシ
保護基を表す）で示される化合物を、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属を用い、アミン溶液中で還元するこ
とを特徴とする方法を提供するものである。本発明方法
に用いられる保護基について説明する。
方が保護されていてもよいヒドロキシであるか、一緒に
なって保護されていてもよいオキソを形成し、Ｒ2は酸
素、保護されていてもよいヒドロキシイミノまたは保護
されていてもよいイミノ、Ｒ3はエステル型ヒドロキシ
保護基を表す）で示される化合物を、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属を用い、アミン溶液中で還元するこ
とを特徴とする方法を提供するものである。本発明方法
に用いられる保護基について説明する。
【０００７】ＸまたはＹにおけるヒドロキシ保護基とし
ては、還元反応に悪影響を及ぼさないものであれば還元
中に脱保護されるものであってもよく、公知のヒドロキ
シ保護基を幅広く使用でき、アラルキル（メトキシベン
ジル、ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、
トリチル等）、アルキルカルボニル（アセチル、ハロゲ
ン化アセチル、ピバロイル、ホルミル、シクロヘキシル
アセチル等）、アリールカルボニル（ベンゾイル、トル
オイル、キシリル、インダニル等）、アルコキシカルボ
ニル（メトキシカルボニル、ヒーブトキシカルボニル、
シクロプロポキシカルボニル等）、アルケニルオキシカ
ルボニル（プロペニルオキシカルボニル等）、アリール
オキシカルボニル（フェノキシカルボニル等）、アラル
キルオキシカルボニル（ニトロベンジルオキシカルボニ
ル等）、シリル型（トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、ジメチルフェニルシリル、トーブトキシジ
フェニルシリル等）およびエーテル型（アルキルエーテ
ル、アリールエーテル、アラルキルエーテル、メトキシ
メチル、テトラヒドロフラニル等）等が例示される。好
ましくは、アセチル等のアルカノイルである。尚、該ヒ
ドロキシ部分は本還元反応を行うに当たって、保護され
ていなくても何等不都合はない。
ては、還元反応に悪影響を及ぼさないものであれば還元
中に脱保護されるものであってもよく、公知のヒドロキ
シ保護基を幅広く使用でき、アラルキル（メトキシベン
ジル、ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、
トリチル等）、アルキルカルボニル（アセチル、ハロゲ
ン化アセチル、ピバロイル、ホルミル、シクロヘキシル
アセチル等）、アリールカルボニル（ベンゾイル、トル
オイル、キシリル、インダニル等）、アルコキシカルボ
ニル（メトキシカルボニル、ヒーブトキシカルボニル、
シクロプロポキシカルボニル等）、アルケニルオキシカ
ルボニル（プロペニルオキシカルボニル等）、アリール
オキシカルボニル（フェノキシカルボニル等）、アラル
キルオキシカルボニル（ニトロベンジルオキシカルボニ
ル等）、シリル型（トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、ジメチルフェニルシリル、トーブトキシジ
フェニルシリル等）およびエーテル型（アルキルエーテ
ル、アリールエーテル、アラルキルエーテル、メトキシ
メチル、テトラヒドロフラニル等）等が例示される。好
ましくは、アセチル等のアルカノイルである。尚、該ヒ
ドロキシ部分は本還元反応を行うに当たって、保護され
ていなくても何等不都合はない。
【０００８】ＸおよびＹにおける、保護されていてもよ
いオキソにおける保護基としては、還元反応に悪影響を
及ぼさないものであれば公知のカルボニル保護基を幅広
く使用できるが、好ましくは、還元反応中に脱保護され
ず反応後に公知の方法により容易に脱保護されるもので
あり、ジアルキルアセタール型（ジメチルアセタール、
ジエチルアセタール等）、アルキレンジオキシ型（エチ
レンジオキシ、プロピレンジオキシ等）およびアルキレ
ンジチオ型（エチレンジチオ、プロピレンジチオ等）等
が例示され、特に好ましくは、アルキレンジオキシ型で
ある。尚、ＸおよびＹが保護されていないオキソである
場合には、本反応によりヒドロキシに還元された化合物
（Ｉ）の三位ヒドロキシ体が主生成物として得られる場
合があるが、該ヒドロキシ体は、例えば、特願平５−１
４０４１６号に記載の方法により容易に三位オキソ体に
変換することが出来る。Ｒ2におけるヒドロキシイミノ
の保護基としては、還元反応に悪影響を及ぼさないもの
であれば還元中に脱保護されるものであってもよく、前
記ヒドロキシ保護基のうち、アルキルカルボニル、アル
コキシカルボニル、エーテル型が挙げられる。該ヒドロ
キシ部分は本還元反応を行うに当たって保護されていな
くても何等不都合はない。
いオキソにおける保護基としては、還元反応に悪影響を
及ぼさないものであれば公知のカルボニル保護基を幅広
く使用できるが、好ましくは、還元反応中に脱保護され
ず反応後に公知の方法により容易に脱保護されるもので
あり、ジアルキルアセタール型（ジメチルアセタール、
ジエチルアセタール等）、アルキレンジオキシ型（エチ
レンジオキシ、プロピレンジオキシ等）およびアルキレ
ンジチオ型（エチレンジチオ、プロピレンジチオ等）等
が例示され、特に好ましくは、アルキレンジオキシ型で
ある。尚、ＸおよびＹが保護されていないオキソである
場合には、本反応によりヒドロキシに還元された化合物
（Ｉ）の三位ヒドロキシ体が主生成物として得られる場
合があるが、該ヒドロキシ体は、例えば、特願平５−１
４０４１６号に記載の方法により容易に三位オキソ体に
変換することが出来る。Ｒ2におけるヒドロキシイミノ
の保護基としては、還元反応に悪影響を及ぼさないもの
であれば還元中に脱保護されるものであってもよく、前
記ヒドロキシ保護基のうち、アルキルカルボニル、アル
コキシカルボニル、エーテル型が挙げられる。該ヒドロ
キシ部分は本還元反応を行うに当たって保護されていな
くても何等不都合はない。
【０００９】Ｒ2におけるイミノの保護基としては、還
元反応に悪影響を及ぼさないものであれば還元中に脱保
護されるものであってもよく、公知のイミノ保護基を幅
広く使用できるが、好ましくはアルキル（エチル、ｔ−
ブチル等）である。Ｒ3におけるエステル型ヒドロキシ
保護基としては、還元反応により容易に離脱してかつ反
応に悪影響を及ぼさないものでなければならず、前記ヒ
ドロキシ保護基のうちアルキルカルボニル、アリールカ
ルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
ボニルが挙げられる。尚、本還元反応後、化合物（Ｉ）
に上記いずれかの保護基が残存する場合には、所望によ
り、当業者に周知の方法により脱保護することが出来
る。本還元反応に係る化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は、ト
リテルペン類の中でもβ−アミリン型の骨格を有する。
本反応においては、Ｂirch反応条件を利用することによ
り、化合物（ＩＩ）の２７位側鎖並びに１２位及び１３
位部分を１工程で還元でき、化合物（Ｉ）を高収率で得
ることが出来る。
元反応に悪影響を及ぼさないものであれば還元中に脱保
護されるものであってもよく、公知のイミノ保護基を幅
広く使用できるが、好ましくはアルキル（エチル、ｔ−
ブチル等）である。Ｒ3におけるエステル型ヒドロキシ
保護基としては、還元反応により容易に離脱してかつ反
応に悪影響を及ぼさないものでなければならず、前記ヒ
ドロキシ保護基のうちアルキルカルボニル、アリールカ
ルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
ボニルが挙げられる。尚、本還元反応後、化合物（Ｉ）
に上記いずれかの保護基が残存する場合には、所望によ
り、当業者に周知の方法により脱保護することが出来
る。本還元反応に係る化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は、ト
リテルペン類の中でもβ−アミリン型の骨格を有する。
本反応においては、Ｂirch反応条件を利用することによ
り、化合物（ＩＩ）の２７位側鎖並びに１２位及び１３
位部分を１工程で還元でき、化合物（Ｉ）を高収率で得
ることが出来る。
【００１０】Ｂirch反応は、通常アミン溶液中、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属を用いて行う還元反応で
あり、その反応条件は当業者に既知であって、多くの文
献に記載されている［例えば、新実験化学講座１５「酸
化と還元ＩＩ」第１章、第１６５頁（１９７６年）、お
よび有機化学実験のてびき［３］合成反応（Ｉ）東京化
学同人（１９９０年）４０−４２頁］。即ち、Ｂirch還
元に用いられるアルカリ金属またはアルカリ土類金属と
しては、リチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、を挙げることができ、本発明方法に
おいては、リチウム、ナトリウム、カルシウムが好まし
い。 アミン溶液としては液体アンモニアまたはメチル
アミン、エチルアミン、エチレンジアミン、ジメチルア
ミン、ジエチルアミン等のモノ又はジ低級アルキルアミ
ンを用いることができ、本発明方法においては、液体ア
ンモニアが特に好ましい。
リ金属またはアルカリ土類金属を用いて行う還元反応で
あり、その反応条件は当業者に既知であって、多くの文
献に記載されている［例えば、新実験化学講座１５「酸
化と還元ＩＩ」第１章、第１６５頁（１９７６年）、お
よび有機化学実験のてびき［３］合成反応（Ｉ）東京化
学同人（１９９０年）４０−４２頁］。即ち、Ｂirch還
元に用いられるアルカリ金属またはアルカリ土類金属と
しては、リチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、を挙げることができ、本発明方法に
おいては、リチウム、ナトリウム、カルシウムが好まし
い。 アミン溶液としては液体アンモニアまたはメチル
アミン、エチルアミン、エチレンジアミン、ジメチルア
ミン、ジエチルアミン等のモノ又はジ低級アルキルアミ
ンを用いることができ、本発明方法においては、液体ア
ンモニアが特に好ましい。
【００１１】通常、２当量以上のアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の存在下、所望により、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのプ
ロトン供与体（アニオン捕捉剤）の存在下で、好ましく
は無水条件下で反応させる。本発明方法においては、プ
ロトン供与体として、無水エタノールが特に好ましい。
反応溶媒としては、アミン溶液だけでもよいが、所望
によりエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどの補助溶媒を併用しても良い。反応温度は、通
常、氷冷下〜−１００℃、好ましくは−５０〜−８０℃
である。反応後、減圧濃縮し、中和し、有機溶媒で抽出
し、乾燥、濃縮し、シリカゲル、アルミナ等のカラムク
ロマトグラフィーで精製することにより、目的化合物
（Ｉ）を得ることができる。
ルカリ土類金属の存在下、所望により、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのプ
ロトン供与体（アニオン捕捉剤）の存在下で、好ましく
は無水条件下で反応させる。本発明方法においては、プ
ロトン供与体として、無水エタノールが特に好ましい。
反応溶媒としては、アミン溶液だけでもよいが、所望
によりエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどの補助溶媒を併用しても良い。反応温度は、通
常、氷冷下〜−１００℃、好ましくは−５０〜−８０℃
である。反応後、減圧濃縮し、中和し、有機溶媒で抽出
し、乾燥、濃縮し、シリカゲル、アルミナ等のカラムク
ロマトグラフィーで精製することにより、目的化合物
（Ｉ）を得ることができる。
【００１２】式（ＩＩ）で示されるラクトンは、例え
ば、オレアノール酸等を出発原料に当業者既知の方法
［例、D.H.R. Barton et al., Tetrahedron, Supplemen
t No. 7,pp.57-67 (1965）］に従って製造することがで
きる。なお、式（ＩＩ）において、ＸおよびＹのいずれ
か一方が水素であって他方が保護されていてもよいヒド
ロキシであり、Ｒ2がオキソ、保護されていてもよいヒ
ドロキシイミノまたは保護されていてもよいイミノ、Ｒ
3が水素またはエステル型ヒドロキシ保護基である化合
物は新規であり、本発明の製造方法の有用な中間体であ
る。本発明方法によれば、従来法と比較して用いる溶媒
の量が格段に少なく、工程も簡単であるために、時間、
労力の節約が可能となり、しかも化合物（Ｉ）を高収率
で得ることができるので、最終目的物質の製造効率を飛
躍的に向上し得る。従って、本発明の方法は、式（Ｉ）
で示される任意の化合物を用いる製造工程の効率の改善
に広く有用である。
ば、オレアノール酸等を出発原料に当業者既知の方法
［例、D.H.R. Barton et al., Tetrahedron, Supplemen
t No. 7,pp.57-67 (1965）］に従って製造することがで
きる。なお、式（ＩＩ）において、ＸおよびＹのいずれ
か一方が水素であって他方が保護されていてもよいヒド
ロキシであり、Ｒ2がオキソ、保護されていてもよいヒ
ドロキシイミノまたは保護されていてもよいイミノ、Ｒ
3が水素またはエステル型ヒドロキシ保護基である化合
物は新規であり、本発明の製造方法の有用な中間体であ
る。本発明方法によれば、従来法と比較して用いる溶媒
の量が格段に少なく、工程も簡単であるために、時間、
労力の節約が可能となり、しかも化合物（Ｉ）を高収率
で得ることができるので、最終目的物質の製造効率を飛
躍的に向上し得る。従って、本発明の方法は、式（Ｉ）
で示される任意の化合物を用いる製造工程の効率の改善
に広く有用である。
【００１３】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明を詳しく説明す
るが、これらの実施例は本発明を制限するものではな
い。実施例１ ミリセロンの製造
るが、これらの実施例は本発明を制限するものではな
い。実施例１ ミリセロンの製造
【化９】
【化１０】
【００１４】１) 化合物２の合成 オレアノール酸１(１０.０g、２１.９mmol)をクロロホ
ルム(１５０ml)−アセトン(５００ml)混液に溶解し、氷
冷下、Jones試薬(（ＣｒＯ3／アセトン／Ｈ2ＳＯ4）１
６ml、４２.７mmol)を加え、３０分攪拌する。２−プロ
パノール(２.０ml)を加え、過剰の試薬を分解した後、
水(５０ml)を加え減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル
(２００ml×２)で抽出し、食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して結晶性
の粗生成物２を得た。収量９.９５g(２１.９mmol)、収
率１００％。化合物２ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.４３(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８１(３Ｈ,s),０.９
１(３Ｈ,s),０.９３(３Ｈ,s),１.０３(３Ｈ,s),１.０５
(３Ｈ,s),１.０８(３Ｈ,s),１.１４(３Ｈ,s),２.８４
(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３.０,４.０Ｈz),５.３０(１Ｈ,dd,Ｊ
＝３.５,３.５Ｈz)
ルム(１５０ml)−アセトン(５００ml)混液に溶解し、氷
冷下、Jones試薬(（ＣｒＯ3／アセトン／Ｈ2ＳＯ4）１
６ml、４２.７mmol)を加え、３０分攪拌する。２−プロ
パノール(２.０ml)を加え、過剰の試薬を分解した後、
水(５０ml)を加え減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル
(２００ml×２)で抽出し、食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して結晶性
の粗生成物２を得た。収量９.９５g(２１.９mmol)、収
率１００％。化合物２ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.４３(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８１(３Ｈ,s),０.９
１(３Ｈ,s),０.９３(３Ｈ,s),１.０３(３Ｈ,s),１.０５
(３Ｈ,s),１.０８(３Ｈ,s),１.１４(３Ｈ,s),２.８４
(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３.０,４.０Ｈz),５.３０(１Ｈ,dd,Ｊ
＝３.５,３.５Ｈz)
【００１５】２) 化合物３の合成 粗生成物２(９.９５g、２１.９mmol)を塩化メチレン(３
００ml)−メタノール(３０ml)混液に溶解し、−６０℃
以下に冷却する。オゾンガスを溶液が紫色に着色するま
で導入する。次いで、窒素ガスをバブリングさせ過剰の
オゾンを除去後ジメチルスルフィド(２.０ml)を加え室
温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を２−
プロパノールより結晶化させ化合物３を得た。収量９.
２４g(１９.７mmol)、収率９０％。化合物３ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.４２(塩化メチレン／酢酸エチル＝９
／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.９１(３Ｈ,s),０.９
９(６Ｈ,s),１.０５(３Ｈ,s),１.１０(３Ｈ,s),１.１９
(３Ｈ,s),１.３２(３Ｈ,s),３.９１(１Ｈ,br s)
００ml)−メタノール(３０ml)混液に溶解し、−６０℃
以下に冷却する。オゾンガスを溶液が紫色に着色するま
で導入する。次いで、窒素ガスをバブリングさせ過剰の
オゾンを除去後ジメチルスルフィド(２.０ml)を加え室
温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を２−
プロパノールより結晶化させ化合物３を得た。収量９.
２４g(１９.７mmol)、収率９０％。化合物３ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.４２(塩化メチレン／酢酸エチル＝９
／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.９１(３Ｈ,s),０.９
９(６Ｈ,s),１.０５(３Ｈ,s),１.１０(３Ｈ,s),１.１９
(３Ｈ,s),１.３２(３Ｈ,s),３.９１(１Ｈ,br s)
【００１６】３) 化合物４の合成 化合物３(３.２４g、６.９mmol)を乾燥ピリジン(５０m
l)に溶解し、−４０℃に冷却する。ニトロシルクロライ
ド(１.８１g、２７.６mmol)を窒素ガスと共に導入し、
同温度にて３０分間攪拌した。氷水(１００ml)を加え、
析出晶を吸引濾取し、水(４０ml×２)で洗浄した後、減
圧乾燥を行ない粉末状の化合物４を得た。収量３.４０g
(３.４０mmol)、収率９９％。化合物４ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.７６(塩化メチレン／酢酸エチル＝９
／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７７(３Ｈ,s),０.９
５(３Ｈ,s),１.０１(３Ｈ,s),１.０６(３Ｈ,s),１.１１
(３Ｈ,s),１.１７(３Ｈ,s),１.２８(３Ｈ,s),５.６４
(１Ｈ,dd,Ｊ＝３.５,２.０Ｈz)
l)に溶解し、−４０℃に冷却する。ニトロシルクロライ
ド(１.８１g、２７.６mmol)を窒素ガスと共に導入し、
同温度にて３０分間攪拌した。氷水(１００ml)を加え、
析出晶を吸引濾取し、水(４０ml×２)で洗浄した後、減
圧乾燥を行ない粉末状の化合物４を得た。収量３.４０g
(３.４０mmol)、収率９９％。化合物４ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.７６(塩化メチレン／酢酸エチル＝９
／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７７(３Ｈ,s),０.９
５(３Ｈ,s),１.０１(３Ｈ,s),１.０６(３Ｈ,s),１.１１
(３Ｈ,s),１.１７(３Ｈ,s),１.２８(３Ｈ,s),５.６４
(１Ｈ,dd,Ｊ＝３.５,２.０Ｈz)
【００１７】４) 化合物５の合成 化合物４(２０.０g，４０.１mmol)の乾燥塩化メチレン
(１.００Ｌ)溶液に窒素ガスを１０分間バブリングを行
った後、氷冷する。同温度にて窒素バブリング下、高圧
水銀ランプ(４５０Ｗ)を１時間２０分照射した。反応液
は減圧下溶媒を留去し、残渣に１,２−ジクロロエタン
(２００ml)を加え１.５時間加熱還流した。室温に放冷
ののち、析出晶を吸引濾取し粗生成物(１０.６g)を得
た。このものを１,２−ジクロロエタン(８０ml)に懸濁
し、加熱した後室温まで放冷した。析出晶を濾取し、無
定形の粉末として化合物５を得た。収量９.４１g(１８.
８mmol)、収率４７％。化合物５ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.１１(塩化メチレン／酢酸エチル＝９
／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.９０(３Ｈ,s),０.９
５(３Ｈ,s),０.９８(３Ｈ,s),１.０３(３Ｈ,s),１.０７
(３Ｈ,s),１.２６(３Ｈ,s),３.８８(１Ｈ,br d,Ｊ＝６.
０Ｈz)４.２０(１Ｈ,br d,Ｊ＝６.０Ｈz),７.６０(１
Ｈ,s),８.１２(１Ｈ,s)
(１.００Ｌ)溶液に窒素ガスを１０分間バブリングを行
った後、氷冷する。同温度にて窒素バブリング下、高圧
水銀ランプ(４５０Ｗ)を１時間２０分照射した。反応液
は減圧下溶媒を留去し、残渣に１,２−ジクロロエタン
(２００ml)を加え１.５時間加熱還流した。室温に放冷
ののち、析出晶を吸引濾取し粗生成物(１０.６g)を得
た。このものを１,２−ジクロロエタン(８０ml)に懸濁
し、加熱した後室温まで放冷した。析出晶を濾取し、無
定形の粉末として化合物５を得た。収量９.４１g(１８.
８mmol)、収率４７％。化合物５ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.１１(塩化メチレン／酢酸エチル＝９
／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.９０(３Ｈ,s),０.９
５(３Ｈ,s),０.９８(３Ｈ,s),１.０３(３Ｈ,s),１.０７
(３Ｈ,s),１.２６(３Ｈ,s),３.８８(１Ｈ,br d,Ｊ＝６.
０Ｈz)４.２０(１Ｈ,br d,Ｊ＝６.０Ｈz),７.６０(１
Ｈ,s),８.１２(１Ｈ,s)
【００１８】４) 化合物６の合成 化合物５(２０.０g，４０mmol)のジオキサン(３００ml)
溶液に酢酸アンモニウム(４０.０g，５１９mmol)、５０
％酢酸水溶液(６０ml)を加え、氷冷下、三塩化チタン水
溶液(９６ml)を滴下する。室温で２時間攪拌後、氷水
(５００ml)−酢酸エチル(８００ml)混液にあけ、炭酸水
素ナトリウム(２７０g)にて中和した。有機層を分液
し、水層は酢酸エチル(６００ml)で再抽出し、それぞれ
の有機層を食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルから
結晶化させ粉末状の化合物６を得た。収量１６.１g(３
３mmol)、収率８３％。化合物６ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.２０(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８９(３Ｈ,s),０.９
２(３Ｈ,s),０.９９(３Ｈ,s),１.０２(３Ｈ,s),１.０５
(３Ｈ,s),１.３０(３Ｈ,s),３.７６(１Ｈ,br d,Ｊ＝１
０.３Ｈz),６.９９(１Ｈ,br d,Ｊ＝１０.０Ｈz),８.１
１(１Ｈ,br d,Ｊ＝１４.８Ｈｚ）
溶液に酢酸アンモニウム(４０.０g，５１９mmol)、５０
％酢酸水溶液(６０ml)を加え、氷冷下、三塩化チタン水
溶液(９６ml)を滴下する。室温で２時間攪拌後、氷水
(５００ml)−酢酸エチル(８００ml)混液にあけ、炭酸水
素ナトリウム(２７０g)にて中和した。有機層を分液
し、水層は酢酸エチル(６００ml)で再抽出し、それぞれ
の有機層を食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルから
結晶化させ粉末状の化合物６を得た。収量１６.１g(３
３mmol)、収率８３％。化合物６ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.２０(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８９(３Ｈ,s),０.９
２(３Ｈ,s),０.９９(３Ｈ,s),１.０２(３Ｈ,s),１.０５
(３Ｈ,s),１.３０(３Ｈ,s),３.７６(１Ｈ,br d,Ｊ＝１
０.３Ｈz),６.９９(１Ｈ,br d,Ｊ＝１０.０Ｈz),８.１
１(１Ｈ,br d,Ｊ＝１４.８Ｈｚ）
【００１９】５） 化合物８の合成 化合物６(２５.３７g，５３mmol)を１，４−ジオキサン
(５００ml)に懸濁し、亜硝酸ナトリウム(３６.２g，５
２５mmol)と酢酸ナトリウム(３６.２g，４４１mmol)を
加え、攪拌下１５℃で５０％酢酸水溶液(１５０ml)を２
０分間で滴下した。室温下、４０分攪拌後、反応液を減
圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(２６０ml)と水(３００ml)
を加え、次いで炭酸ナトリウム(６７g)にて中和した。
混合物を酢酸エチル(４００ml×２)で抽出し、酢酸エチ
ル層を食塩水で洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去して化合物７（副生成物）と新規化合物
８との混合物(２８.２g)を得た。この混合物をテトラヒ
ドロフラン−メタノール混液(３:２、２８０ml)にて加
温溶解し、室温下、２Ｎ水酸化カリウム水溶液(２０ml)
を加え４０分攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸水溶液(１０m
l)で中和した後減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン(２０
０ml，１００ml)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄の
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残
渣を２−プロパノールより結晶化させ化合物８を得た。
収量２２.９g(４７mmol)、収率９０％。化合物７ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.５３(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１)化合物８ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.４０(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.９０(３Ｈ,s),０.９
４(３Ｈ,s),０.９８(３Ｈ,s),１.０２(３Ｈ,s),１.０６
(３Ｈ,s),１.２６(３Ｈ,s),３.５５(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５
Ｈz),３.９４(１Ｈ,br d,Ｊ＝８.５Ｈz),１０.０１(１
Ｈ,s)
(５００ml)に懸濁し、亜硝酸ナトリウム(３６.２g，５
２５mmol)と酢酸ナトリウム(３６.２g，４４１mmol)を
加え、攪拌下１５℃で５０％酢酸水溶液(１５０ml)を２
０分間で滴下した。室温下、４０分攪拌後、反応液を減
圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(２６０ml)と水(３００ml)
を加え、次いで炭酸ナトリウム(６７g)にて中和した。
混合物を酢酸エチル(４００ml×２)で抽出し、酢酸エチ
ル層を食塩水で洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去して化合物７（副生成物）と新規化合物
８との混合物(２８.２g)を得た。この混合物をテトラヒ
ドロフラン−メタノール混液(３:２、２８０ml)にて加
温溶解し、室温下、２Ｎ水酸化カリウム水溶液(２０ml)
を加え４０分攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸水溶液(１０m
l)で中和した後減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン(２０
０ml，１００ml)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄の
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残
渣を２−プロパノールより結晶化させ化合物８を得た。
収量２２.９g(４７mmol)、収率９０％。化合物７ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.５３(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１)化合物８ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.４０(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.９０(３Ｈ,s),０.９
４(３Ｈ,s),０.９８(３Ｈ,s),１.０２(３Ｈ,s),１.０６
(３Ｈ,s),１.２６(３Ｈ,s),３.５５(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５
Ｈz),３.９４(１Ｈ,br d,Ｊ＝８.５Ｈz),１０.０１(１
Ｈ,s)
【００２０】６) 化合物９の合成 化合物８(２５.０g，５２mmol)のトルエン(５００ml)懸
濁液にエチレングリコール(２９ml，５２０mmol)とピリ
ジウム−p−トルエンスルホン酸(６５０mg，２.６mmol)
を加え、モレキュラーシーブを充填した脱水装置を付し
て１時間加熱還流した。反応液は冷後、トルエン(２５
０ml)で希釈し、水(２５０ml)および食塩水(２００ml)
で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去して結晶性の粗生成物９を得た。収量２７.１
３g(５１mmol)、収率９９％。化合物９ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.３８(塩化メチレン／酢酸エチル＝９
／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７９(３Ｈ,s),０.８
９(３Ｈ,s),０.９０(３Ｈ,s),０.９４(６Ｈ,s),１.２１
(３Ｈ,s),３.２６(１Ｈ,d,Ｊ＝７.５Ｈz),３.９４(５
Ｈ,m),１０.０３(１Ｈ,s)
濁液にエチレングリコール(２９ml，５２０mmol)とピリ
ジウム−p−トルエンスルホン酸(６５０mg，２.６mmol)
を加え、モレキュラーシーブを充填した脱水装置を付し
て１時間加熱還流した。反応液は冷後、トルエン(２５
０ml)で希釈し、水(２５０ml)および食塩水(２００ml)
で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去して結晶性の粗生成物９を得た。収量２７.１
３g(５１mmol)、収率９９％。化合物９ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.３８(塩化メチレン／酢酸エチル＝９
／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７９(３Ｈ,s),０.８
９(３Ｈ,s),０.９０(３Ｈ,s),０.９４(６Ｈ,s),１.２１
(３Ｈ,s),３.２６(１Ｈ,d,Ｊ＝７.５Ｈz),３.９４(５
Ｈ,m),１０.０３(１Ｈ,s)
【００２１】７) 化合物１０の合成 化合物９(２５.４g，４８mmol)の乾燥ピリジン(８０ml)
溶液に無水酢酸(２０ml,２００mmol)と４−ジメチルア
ミノピリジン(２９０mg，２.４mmol)を加え、６０℃で
３０分攪拌した。反応液は冷後、氷水(５００ml)を加
え、析出晶を吸引濾取し、水(１００ml×３)で洗浄した
後、風乾した。粗生成物をメタノール(１００ml)に懸濁
し、６０℃で５分加温し室温に放冷した。析出晶を吸引
濾取して粉末状の新規化合物１０を得た。収量２５.９
３g(４５.５mmol)、収率９５％。化合物１０ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.４６(塩化メチレン／酢酸エチル＝１
９／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８０(６Ｈ,s),０.９
０(３Ｈ,s),０.９２(３Ｈ,s),０.９４(３Ｈ,s),１.２１
(３Ｈ,s),２.１２(３Ｈ,s),３.９５(４Ｈ,m),５.２６
(１Ｈ,dd,Ｊ＝２.８,２.８Ｈz),１０.２３(１Ｈ,s)
溶液に無水酢酸(２０ml,２００mmol)と４−ジメチルア
ミノピリジン(２９０mg，２.４mmol)を加え、６０℃で
３０分攪拌した。反応液は冷後、氷水(５００ml)を加
え、析出晶を吸引濾取し、水(１００ml×３)で洗浄した
後、風乾した。粗生成物をメタノール(１００ml)に懸濁
し、６０℃で５分加温し室温に放冷した。析出晶を吸引
濾取して粉末状の新規化合物１０を得た。収量２５.９
３g(４５.５mmol)、収率９５％。化合物１０ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.４６(塩化メチレン／酢酸エチル＝１
９／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８０(６Ｈ,s),０.９
０(３Ｈ,s),０.９２(３Ｈ,s),０.９４(３Ｈ,s),１.２１
(３Ｈ,s),２.１２(３Ｈ,s),３.９５(４Ｈ,m),５.２６
(１Ｈ,dd,Ｊ＝２.８,２.８Ｈz),１０.２３(１Ｈ,s)
【００２２】８） 化合物１１の合成 −７８℃に冷却した液体アンモニア(３００ml)に金属リ
チウム(１.８４g，２６３mmol)を加え３０分攪拌溶解す
る。この中へ化合物１０(３０g、５３mmol)の無水テト
ラヒドロフラン(３００ml)溶液を４５分にて滴下し、同
温度にて１時間攪拌した。次いで無水エタノール(１５m
l)を滴下し、室温に放置してアンモニアを除去した後減
圧濃縮する。残渣に水(１５０ml)および塩化メチレン
(４００ml)を加え、激しく攪拌下２Ｎ塩酸水溶液にてp
Ｈ４に調整する。有機層を分液し、水層は塩化メチレン
(２００ml)で再抽出する。それぞれの有機層は水および
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮する。油状残渣は酢酸エチル−n−ヘキサンよ
り結晶化させ化合物１１を得た。 収量２３.２g(４５mmol)、収率８６％化合物１１ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.４０(塩化メチレン／酢酸エチル＝９
／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７０(３Ｈ,s),０.８
３(３Ｈ,s),０.９０(３Ｈ,s),０９１(３Ｈ,s),０.９２
(３Ｈ,s),０.９６(３Ｈ,s),２.９２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３.
０,４.０Ｈz),３.１６(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),３.７
８(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),３.９３(４Ｈ,br s),５.８
３(１Ｈ,br s)
チウム(１.８４g，２６３mmol)を加え３０分攪拌溶解す
る。この中へ化合物１０(３０g、５３mmol)の無水テト
ラヒドロフラン(３００ml)溶液を４５分にて滴下し、同
温度にて１時間攪拌した。次いで無水エタノール(１５m
l)を滴下し、室温に放置してアンモニアを除去した後減
圧濃縮する。残渣に水(１５０ml)および塩化メチレン
(４００ml)を加え、激しく攪拌下２Ｎ塩酸水溶液にてp
Ｈ４に調整する。有機層を分液し、水層は塩化メチレン
(２００ml)で再抽出する。それぞれの有機層は水および
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮する。油状残渣は酢酸エチル−n−ヘキサンよ
り結晶化させ化合物１１を得た。 収量２３.２g(４５mmol)、収率８６％化合物１１ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.４０(塩化メチレン／酢酸エチル＝９
／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７０(３Ｈ,s),０.８
３(３Ｈ,s),０.９０(３Ｈ,s),０９１(３Ｈ,s),０.９２
(３Ｈ,s),０.９６(３Ｈ,s),２.９２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３.
０,４.０Ｈz),３.１６(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),３.７
８(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),３.９３(４Ｈ,br s),５.８
３(１Ｈ,br s)
【００２３】９) 化合物１２（ミリセロン）の合成 化合物１１(５１５mg、１mmol)のテトラヒドロン(２.５
ml)溶液に２Ｎ塩酸(０.５ml)を加え、１時間加熱還流す
る。この反応液に水(５ml)、塩化メチレン(１０ml)を加
え攪拌静置後、有機層を分取し、水層は塩化メチレンで
再抽出する。それぞれの有機層は、食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣は、塩化
メチレン−メタノールより結晶化させ、化合物１２を得
た。収量３７４mg(０.７９mmol)、収率７９％。化合物１２ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.５７(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７９(３Ｈ,s),０.９
４(３Ｈ,s),０.９８(３Ｈ,s),１.０３(６Ｈ,s),１.１１
(３Ｈ,s),２.３〜２.６(２Ｈ,m),２.９６(１Ｈ,dd,Ｊ＝
１３.２,３.８Ｈz),３.２６(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),
３.８１(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),５.８９(１Ｈ,br s)
ml)溶液に２Ｎ塩酸(０.５ml)を加え、１時間加熱還流す
る。この反応液に水(５ml)、塩化メチレン(１０ml)を加
え攪拌静置後、有機層を分取し、水層は塩化メチレンで
再抽出する。それぞれの有機層は、食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣は、塩化
メチレン−メタノールより結晶化させ、化合物１２を得
た。収量３７４mg(０.７９mmol)、収率７９％。化合物１２ ： ＴＬＣ Ｒf＝０.５７(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７９(３Ｈ,s),０.９
４(３Ｈ,s),０.９８(３Ｈ,s),１.０３(６Ｈ,s),１.１１
(３Ｈ,s),２.３〜２.６(２Ｈ,m),２.９６(１Ｈ,dd,Ｊ＝
１３.２,３.８Ｈz),３.２６(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),
３.８１(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),５.８９(１Ｈ,br s)
【００２４】実施例２ ミリセロールの製造
【化１１】
【化１２】
【００２５】１) 化合物２’の合成 原料のオレアノール酸１(３２.４２g，７１mmol)をピリ
ジン(２６０ml)に溶かし、室温下、無水酢酸(３６.２
g，３５５mmol)を滴下する。次いで、４−ジメチルアミ
ノピリジン(８６７mg，７mmol)を加え、室温下、１時間
攪拌する。その後、氷冷下、メタノール(２０ml)を流入
し、室温で３０分攪拌する。水(４００ml)を加えてスラ
リーとし、濾過を行う。得た粗晶を、塩化メチレン(３
００ml)に再溶解し、１Ｎ塩酸(１１０ml)に加える。有
機層を分取し、水層は、塩化メチレンで抽出する。それ
ぞれの有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮して粗生成物２’を得る。収量３
５.９３g(７２mmol)、収率１００％化合物２’： ＴＬＣ Ｒf＝０.６４(クロロホルム／酢酸エチル＝１
５／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７４(s,３Ｈ),０.８
５(s,３Ｈ),０.８６(s,３Ｈ),０.９０(s,３Ｈ),０.９３
(s,３Ｈ),０.９４(s,３Ｈ),１.１３(s,３Ｈ),１.０〜
２.０(m,２２Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),２.８２(dd,Ｊ＝１
４.０,４.０Ｈz,１Ｈ),４.５０(dd,Ｊ＝７.８,７.８Ｈ
z,１Ｈ),５.２７(br s,１Ｈ)
ジン(２６０ml)に溶かし、室温下、無水酢酸(３６.２
g，３５５mmol)を滴下する。次いで、４−ジメチルアミ
ノピリジン(８６７mg，７mmol)を加え、室温下、１時間
攪拌する。その後、氷冷下、メタノール(２０ml)を流入
し、室温で３０分攪拌する。水(４００ml)を加えてスラ
リーとし、濾過を行う。得た粗晶を、塩化メチレン(３
００ml)に再溶解し、１Ｎ塩酸(１１０ml)に加える。有
機層を分取し、水層は、塩化メチレンで抽出する。それ
ぞれの有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮して粗生成物２’を得る。収量３
５.９３g(７２mmol)、収率１００％化合物２’： ＴＬＣ Ｒf＝０.６４(クロロホルム／酢酸エチル＝１
５／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７４(s,３Ｈ),０.８
５(s,３Ｈ),０.８６(s,３Ｈ),０.９０(s,３Ｈ),０.９３
(s,３Ｈ),０.９４(s,３Ｈ),１.１３(s,３Ｈ),１.０〜
２.０(m,２２Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),２.８２(dd,Ｊ＝１
４.０,４.０Ｈz,１Ｈ),４.５０(dd,Ｊ＝７.８,７.８Ｈ
z,１Ｈ),５.２７(br s,１Ｈ)
【００２６】２) 化合物３’の合成 粗生成物２’(３５.９３g，７２mmol)を塩化メチレン
(３６０ml)−メタノール(５０ml)混液に溶かし、−６０
℃以下に冷却する。冷却下、オゾンガスを溶液が紫色に
変わるまで導入する。次いで、窒素ガスをバブリングさ
せ、過剰のオゾンを除去(退色)後、濃縮する。容量約２
００mlまで濃縮したら、イソプロパノール(３００ml)を
加え再濃縮する。約２００ml容量まで濃縮されたスラリ
ーを濾過し、濾さい結晶はイソプロパノール(１００ml)
で洗浄後、減圧乾燥を行い、粉末の目的化合物を得る。
収量３１.５２g(６１.２mmol)、収率８５％。化合物３ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.５０(クロロホルム／酢酸エチル＝１
５／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８６(s,３Ｈ),０.８
７(s,３Ｈ),０.９１(s,６Ｈ),０.９９(s,３Ｈ),１.１５
(s,３Ｈ),１.３１(s,３Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),１.０〜
２.３(m,２３Ｈ),３.８８(br s,１Ｈ),４.４９(m,１Ｈ)13 ＣＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; １６.４,１６.５,１７.
６,１８.６,２１.２,２１.３,２３.６,２３.９,２７.
５,２７.９,２８.０,２８.７,３１.６,３３.３,３３.
９,３４.２,３６.４,３７.８,３８.４,３９.３,４２.
０,４２.３,４４.５,４４.７,５１.１,５５.３,７６.
０,８０.９,９０.８,１７１.２,１８０.２
(３６０ml)−メタノール(５０ml)混液に溶かし、−６０
℃以下に冷却する。冷却下、オゾンガスを溶液が紫色に
変わるまで導入する。次いで、窒素ガスをバブリングさ
せ、過剰のオゾンを除去(退色)後、濃縮する。容量約２
００mlまで濃縮したら、イソプロパノール(３００ml)を
加え再濃縮する。約２００ml容量まで濃縮されたスラリ
ーを濾過し、濾さい結晶はイソプロパノール(１００ml)
で洗浄後、減圧乾燥を行い、粉末の目的化合物を得る。
収量３１.５２g(６１.２mmol)、収率８５％。化合物３ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.５０(クロロホルム／酢酸エチル＝１
５／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８６(s,３Ｈ),０.８
７(s,３Ｈ),０.９１(s,６Ｈ),０.９９(s,３Ｈ),１.１５
(s,３Ｈ),１.３１(s,３Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),１.０〜
２.３(m,２３Ｈ),３.８８(br s,１Ｈ),４.４９(m,１Ｈ)13 ＣＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; １６.４,１６.５,１７.
６,１８.６,２１.２,２１.３,２３.６,２３.９,２７.
５,２７.９,２８.０,２８.７,３１.６,３３.３,３３.
９,３４.２,３６.４,３７.８,３８.４,３９.３,４２.
０,４２.３,４４.５,４４.７,５１.１,５５.３,７６.
０,８０.９,９０.８,１７１.２,１８０.２
【００２７】３) 化合物４’の合成 粉末３’(３０.９８g，６０.２mmol)のピリジン(３１０
ml)溶液を−３０〜−４０℃に冷却し、ニトロシルクロ
ライド(２３.７g，０.３６mol)を導入する。１時間攪拌
後、氷水(３１０ml)を加える。生じたスラリーを濾過
し、濾さいは水(５００ml)で洗浄後、塩化メチレン(２
００ml)で再溶解する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後n
−ヘキサン(５００ml)を加え、容量約１００mlまで濃縮
する。生じたスラリーを濾過し、濾さいはn−ヘキサン
(１５０ml)で洗浄後、減圧乾燥を行い、粉末の目的化合
物を得る。収量３２.０９g(５９.０mmol)、収率９８
％。化合物４ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.７４(クロロホルム／酢酸エチル＝１
５／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７４(s,３Ｈ),０.８
５(s,３Ｈ),０.８６(s,３Ｈ),０.９１(s,３Ｈ),０.９３
(s,３Ｈ),１.１４(s,３Ｈ),１.２１(s,３Ｈ),２.０４
(s,３Ｈ),０.８〜２.４(m,２３Ｈ),４.４７(dd,Ｊ＝８.
０,８.０Ｈz,１Ｈ),５.５９((dd,Ｊ＝３.０,２.２Ｈz,
１Ｈ)
ml)溶液を−３０〜−４０℃に冷却し、ニトロシルクロ
ライド(２３.７g，０.３６mol)を導入する。１時間攪拌
後、氷水(３１０ml)を加える。生じたスラリーを濾過
し、濾さいは水(５００ml)で洗浄後、塩化メチレン(２
００ml)で再溶解する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後n
−ヘキサン(５００ml)を加え、容量約１００mlまで濃縮
する。生じたスラリーを濾過し、濾さいはn−ヘキサン
(１５０ml)で洗浄後、減圧乾燥を行い、粉末の目的化合
物を得る。収量３２.０９g(５９.０mmol)、収率９８
％。化合物４ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.７４(クロロホルム／酢酸エチル＝１
５／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７４(s,３Ｈ),０.８
５(s,３Ｈ),０.８６(s,３Ｈ),０.９１(s,３Ｈ),０.９３
(s,３Ｈ),１.１４(s,３Ｈ),１.２１(s,３Ｈ),２.０４
(s,３Ｈ),０.８〜２.４(m,２３Ｈ),４.４７(dd,Ｊ＝８.
０,８.０Ｈz,１Ｈ),５.５９((dd,Ｊ＝３.０,２.２Ｈz,
１Ｈ)
【００２８】４) 化合物５’の合成 粉末４’(４.０g，７.４mmol)のトルエン(２００ml)溶
液に窒素ガスを流通し１０分間バブリングを行った後、
氷冷する。窒素バブリング,氷冷下,高圧水銀ランプ(４
５０Ｗ)を４５分間照射する。原料４が消失した緑色透
明反応液を、約５０ml容量まで濃縮し、その後、８０℃
のオイルバスで３０分間加熱を行う。次いで、再濃縮
し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合
物５を得る。クロマトグラフィー条件:ＳiＯ2１００g、
クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１→５／１→酢酸エ
チル。収量２.３１g(４.２mmol)、収率５８％。化合物５ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.１０(クロロホルム／酢酸エチル＝１
５／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８４(s,６Ｈ),０.８
８(s,３Ｈ),０.９２(s,３Ｈ),０.９４(s,３Ｈ),１.２２
(s,３Ｈ),２.０８(s,３Ｈ),０.７〜２.２(m,２３Ｈ),
３.８０(d,９.４Ｈz,１Ｈ),４.２０(d,９.４Ｈz,１Ｈ),
４.５１(dd,Ｊ＝１１.２,５.４Ｈz,１Ｈ),７.５３(s,１
Ｈ),８.１６(s,１Ｈ)
液に窒素ガスを流通し１０分間バブリングを行った後、
氷冷する。窒素バブリング,氷冷下,高圧水銀ランプ(４
５０Ｗ)を４５分間照射する。原料４が消失した緑色透
明反応液を、約５０ml容量まで濃縮し、その後、８０℃
のオイルバスで３０分間加熱を行う。次いで、再濃縮
し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合
物５を得る。クロマトグラフィー条件:ＳiＯ2１００g、
クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１→５／１→酢酸エ
チル。収量２.３１g(４.２mmol)、収率５８％。化合物５ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.１０(クロロホルム／酢酸エチル＝１
５／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８４(s,６Ｈ),０.８
８(s,３Ｈ),０.９２(s,３Ｈ),０.９４(s,３Ｈ),１.２２
(s,３Ｈ),２.０８(s,３Ｈ),０.７〜２.２(m,２３Ｈ),
３.８０(d,９.４Ｈz,１Ｈ),４.２０(d,９.４Ｈz,１Ｈ),
４.５１(dd,Ｊ＝１１.２,５.４Ｈz,１Ｈ),７.５３(s,１
Ｈ),８.１６(s,１Ｈ)
【００２９】５) 化合物６’の合成 粉末５’(１３.１０g，２４mmol)のジオキサン(２１０m
l)溶液に、酢酸アンモニウム(２４.９g，３１２mmol)、
５０％酢酸水(３９ml)を加え、氷冷下、三塩化チタン水
溶液(５５ml)を滴下する。室温で１.５時間攪拌後、氷
−酢酸エチル(７００ml)−１０％炭酸ナトリウム(５０
０ml)混液にあける。有機層を分取し、水層は酢酸エチ
ルで２回抽出する(３００,１００ml)。それぞれの有機
層を食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮する。残渣を塩化メチレンで溶かし、n−ヘキ
サンを加え、再濃縮する。析出した固体を濾過し、粉末
の目的の新規化合物６’を得る。収量１２.０１g(２３m
mol)、収率９４％。化合物６ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.５２(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８１(s,３Ｈ),０.８
３(s,３Ｈ),０.８９(s,３Ｈ),０.９２(s,６Ｈ),１.２６
(s,３Ｈ),２.０４(s,３Ｈ),０.６〜２.３(m,２３Ｈ),
３.７４(d,Ｊ＝９.４Ｈz,１Ｈ),４.４８(dd,Ｊ＝８.２,
８.２Ｈz,１Ｈ),６.９０(br s,１Ｈ),８.１０(br s,１
Ｈ)13 ＣＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; １６.５,１６.７,１７.
５,１８.７,２１.２,２１.３,２３.５,２４.０,２５.
７,２７.０,２７.８,２７.９,３１.６,３３.２,３３.
８,３５.７,３６.５,３７.８,３８.２,４０.６,４３.
６,４３.７,４４.７,５０.０,５３.２,５５.５,７４.
６,８０.５,８９.１,１７１.０,１７９.３,１８２.７
l)溶液に、酢酸アンモニウム(２４.９g，３１２mmol)、
５０％酢酸水(３９ml)を加え、氷冷下、三塩化チタン水
溶液(５５ml)を滴下する。室温で１.５時間攪拌後、氷
−酢酸エチル(７００ml)−１０％炭酸ナトリウム(５０
０ml)混液にあける。有機層を分取し、水層は酢酸エチ
ルで２回抽出する(３００,１００ml)。それぞれの有機
層を食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮する。残渣を塩化メチレンで溶かし、n−ヘキ
サンを加え、再濃縮する。析出した固体を濾過し、粉末
の目的の新規化合物６’を得る。収量１２.０１g(２３m
mol)、収率９４％。化合物６ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.５２(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８１(s,３Ｈ),０.８
３(s,３Ｈ),０.８９(s,３Ｈ),０.９２(s,６Ｈ),１.２６
(s,３Ｈ),２.０４(s,３Ｈ),０.６〜２.３(m,２３Ｈ),
３.７４(d,Ｊ＝９.４Ｈz,１Ｈ),４.４８(dd,Ｊ＝８.２,
８.２Ｈz,１Ｈ),６.９０(br s,１Ｈ),８.１０(br s,１
Ｈ)13 ＣＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; １６.５,１６.７,１７.
５,１８.７,２１.２,２１.３,２３.５,２４.０,２５.
７,２７.０,２７.８,２７.９,３１.６,３３.２,３３.
８,３５.７,３６.５,３７.８,３８.２,４０.６,４３.
６,４３.７,４４.７,５０.０,５３.２,５５.５,７４.
６,８０.５,８９.１,１７１.０,１７９.３,１８２.７
【００３０】６) 化合物８’の合成 粉末６’(５０mg，０.０９５mmol)をジオキサン(１５m
l)−５０％酢酸水混液に溶かし、亜硝酸ナトリウム(１
６０mg，２.３７５mmol)を酢酸ナトリウム(１６０mg，
１.９５１mmol)を加える。室温下、３０分攪拌後、塩化
メチレン(４０ml)−水(１０ml)混液にあける。有機層を
分取し、水層は塩化メチレンで抽出する。それぞれの有
機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して７’と８’の混合粗生成物である濃縮残
渣(６２mg)を得る。濃縮残渣をベンゼン(５ml)に溶か
し、中性アルミナ(１g)を加える。加熱還流１.５時間
後、濾過し、濾さい(アルミナ)を塩化メチレン(約３０m
l)で洗浄する。このベンゼン−塩化メチレン溶液を濃縮
して、目的化合物８’の粗生成物を得る。収量４０mg
(０.０７６mmol)、収率８０％。化合物７ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.５５(n−ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１)化合物８ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.４５(n−ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８３(s,６Ｈ),０.８
９(s,３Ｈ),０.９４(s,６Ｈ),１.２２(s,３Ｈ),２.０５
(s,３Ｈ),０.６〜２.４(m,２３Ｈ),３.５７(d,Ｊ＝７.
８Ｈz,１Ｈ),３.９４(br d,Ｊ＝７.４Ｈz,１Ｈ),４.４
５(dd,Ｊ＝１０.４,５.８Ｈz,１Ｈ),１０.０５(s,１Ｈ)13 ＣＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; １６.５,１７.２,１７.
５,１８.６,２０.９,２１.２,２１.３,２３.５,２４.
４,２６.９,２７.８,３１.６,３３.１,３３.７,３６.
３,３６.９,３７.６,３７.８,３８.３,４３.４,４４.
７,４６.０,４９.９,５５.５,５８.４,７５.３,８０.
５,８７.１,１７１.１,１７９.１,２１０.０
l)−５０％酢酸水混液に溶かし、亜硝酸ナトリウム(１
６０mg，２.３７５mmol)を酢酸ナトリウム(１６０mg，
１.９５１mmol)を加える。室温下、３０分攪拌後、塩化
メチレン(４０ml)−水(１０ml)混液にあける。有機層を
分取し、水層は塩化メチレンで抽出する。それぞれの有
機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して７’と８’の混合粗生成物である濃縮残
渣(６２mg)を得る。濃縮残渣をベンゼン(５ml)に溶か
し、中性アルミナ(１g)を加える。加熱還流１.５時間
後、濾過し、濾さい(アルミナ)を塩化メチレン(約３０m
l)で洗浄する。このベンゼン−塩化メチレン溶液を濃縮
して、目的化合物８’の粗生成物を得る。収量４０mg
(０.０７６mmol)、収率８０％。化合物７ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.５５(n−ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１)化合物８ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.４５(n−ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８３(s,６Ｈ),０.８
９(s,３Ｈ),０.９４(s,６Ｈ),１.２２(s,３Ｈ),２.０５
(s,３Ｈ),０.６〜２.４(m,２３Ｈ),３.５７(d,Ｊ＝７.
８Ｈz,１Ｈ),３.９４(br d,Ｊ＝７.４Ｈz,１Ｈ),４.４
５(dd,Ｊ＝１０.４,５.８Ｈz,１Ｈ),１０.０５(s,１Ｈ)13 ＣＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; １６.５,１７.２,１７.
５,１８.６,２０.９,２１.２,２１.３,２３.５,２４.
４,２６.９,２７.８,３１.６,３３.１,３３.７,３６.
３,３６.９,３７.６,３７.８,３８.３,４３.４,４４.
７,４６.０,４９.９,５５.５,５８.４,７５.３,８０.
５,８７.１,１７１.１,１７９.１,２１０.０
【００３１】７) 化合物９’の合成 粗生成物８’(９０mg，０.１７mmol)のピリジン(１ml)
溶液に無水酢酸(０.５４g，５.３mmol)とジメチルアミ
ノピリジン(９mg，０.０７mmol)を加え、１.５時間の加
熱を行う(油浴８５℃)。その後、塩化メチレン(２５ml)
−２Ｎ塩酸(９ml)混液にあけ、有機層を分取する。水層
は塩化メチレンで抽出し、それぞれの有機層は食塩水で
洗浄する。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的物
９’を得る。収量７８mg(０.１４mmol)、収率８０％。化合物９ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.５８(n−ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８１(s,３Ｈ),０.８
３(s,６Ｈ),０.９２(s,３Ｈ),０.９３(s,３Ｈ),１.２１
(s,３Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),２.１５(s,３Ｈ),０.７〜
２.４(m,２３Ｈ),４.４２(dd,Ｊ＝８.０,４.０Ｈz,１
Ｈ),５.２５(br s,１Ｈ),１０.２２(s,１Ｈ)
溶液に無水酢酸(０.５４g，５.３mmol)とジメチルアミ
ノピリジン(９mg，０.０７mmol)を加え、１.５時間の加
熱を行う(油浴８５℃)。その後、塩化メチレン(２５ml)
−２Ｎ塩酸(９ml)混液にあけ、有機層を分取する。水層
は塩化メチレンで抽出し、それぞれの有機層は食塩水で
洗浄する。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的物
９’を得る。収量７８mg(０.１４mmol)、収率８０％。化合物９ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.５８(n−ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８１(s,３Ｈ),０.８
３(s,６Ｈ),０.９２(s,３Ｈ),０.９３(s,３Ｈ),１.２１
(s,３Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),２.１５(s,３Ｈ),０.７〜
２.４(m,２３Ｈ),４.４２(dd,Ｊ＝８.０,４.０Ｈz,１
Ｈ),５.２５(br s,１Ｈ),１０.２２(s,１Ｈ)
【００３２】８) 化合物１０’（ミリセロール）の合成 −７８℃に冷却した液体アンモニア(５ml)に金属リチウ
ム(４５mg，６.５mmol)を加え、３０分間攪拌溶解す
る。そこへ、原料９’(３０mg、０.０５mmol)のＴＨＦ
溶液を流入し、−７８℃下、３時間攪拌する。その後、
塩化アンモニウム(１７０mg)を加え、反応液が紫から無
色に変化することを確認する。さらに塩化メチレン(２
０ml)を流入後、室温に昇温し、アンモニアを気体とし
て除去し、氷存在下、２Ｎ塩酸(１０ml)を加える。有機
層を分取し、水層は塩化メチレンで抽出する。それぞれ
の有機層は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮する。残渣はカラムクロマトグラフィーで精
製し目的化合物１０’を得る。収量２４mg(０.０５mmo
l)、収率９７％。化合物１０ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.６５(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７０(s,３Ｈ),０.７
５(s,３Ｈ),０.８８(s,３Ｈ),０.９１(s,３Ｈ),０.９６
(s,３Ｈ),０.９８(s,３Ｈ),１.０〜２.０(m,２２Ｈ),
２.９１(br d,Ｊ＝１２.４Ｈz,１Ｈ),３.１５〜３.２６
(m,２Ｈ),３.７８(d,Ｊ＝１１.８Ｈz,１Ｈ),５.８５(br
s,１Ｈ)
ム(４５mg，６.５mmol)を加え、３０分間攪拌溶解す
る。そこへ、原料９’(３０mg、０.０５mmol)のＴＨＦ
溶液を流入し、−７８℃下、３時間攪拌する。その後、
塩化アンモニウム(１７０mg)を加え、反応液が紫から無
色に変化することを確認する。さらに塩化メチレン(２
０ml)を流入後、室温に昇温し、アンモニアを気体とし
て除去し、氷存在下、２Ｎ塩酸(１０ml)を加える。有機
層を分取し、水層は塩化メチレンで抽出する。それぞれ
の有機層は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮する。残渣はカラムクロマトグラフィーで精
製し目的化合物１０’を得る。収量２４mg(０.０５mmo
l)、収率９７％。化合物１０ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.６５(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７０(s,３Ｈ),０.７
５(s,３Ｈ),０.８８(s,３Ｈ),０.９１(s,３Ｈ),０.９６
(s,３Ｈ),０.９８(s,３Ｈ),１.０〜２.０(m,２２Ｈ),
２.９１(br d,Ｊ＝１２.４Ｈz,１Ｈ),３.１５〜３.２６
(m,２Ｈ),３.７８(d,Ｊ＝１１.８Ｈz,１Ｈ),５.８５(br
s,１Ｈ)
【００３３】実施例３ ２７−アミノミリセロールの製
造
造
【化１３】
【００３４】９) 化合物１１’の合成 実施例２の４）で調製した化合物５’(５４４mg，１mmo
l)のピリジン(３ml)溶液に無水酢酸(５０９mg，５mmol)
とジメチルアミノピリジン(５４mg，０.４４mmol)を加
える。室温下、２時間攪拌後氷−塩化メチレン(２０ml)
−６Ｎ塩酸(１０ml)混液にあける。有機層を分取し、水
層は塩化メチレンで抽出する。それぞれの有機層は食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。
濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の
新規化合物１１’を得る。収量６３７mg(１.０１mmo
l)、収率１００％。化合物１１ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.６５(塩化メチレン／酢酸エチル＝１
０／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８０(s,３Ｈ),０.８
４(s,３Ｈ),０.８５(s,３Ｈ),０.９０(s,３Ｈ),０.９２
(s,３Ｈ),１.２５(s,３Ｈ),２.０６(s,３Ｈ),２.１７
(s,３Ｈ),２.２５(s,３Ｈ),０.７〜２.４(m,２３Ｈ),
４.４８(m,１Ｈ),５.１６(br s,１Ｈ),８.０８(s,１Ｈ)
l)のピリジン(３ml)溶液に無水酢酸(５０９mg，５mmol)
とジメチルアミノピリジン(５４mg，０.４４mmol)を加
える。室温下、２時間攪拌後氷−塩化メチレン(２０ml)
−６Ｎ塩酸(１０ml)混液にあける。有機層を分取し、水
層は塩化メチレンで抽出する。それぞれの有機層は食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。
濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の
新規化合物１１’を得る。収量６３７mg(１.０１mmo
l)、収率１００％。化合物１１ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.６５(塩化メチレン／酢酸エチル＝１
０／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８０(s,３Ｈ),０.８
４(s,３Ｈ),０.８５(s,３Ｈ),０.９０(s,３Ｈ),０.９２
(s,３Ｈ),１.２５(s,３Ｈ),２.０６(s,３Ｈ),２.１７
(s,３Ｈ),２.２５(s,３Ｈ),０.７〜２.４(m,２３Ｈ),
４.４８(m,１Ｈ),５.１６(br s,１Ｈ),８.０８(s,１Ｈ)
【００３５】１０) 化合物１２’（２７−アミノミリセ
ロール）の合成 −７８℃に冷却した液体アンモニア(６ml)に粉末１１’
(１５mg，０.２４mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液とエタノー
ル(０.５ml)を加える。−７８℃下、金属リチウム(９１
mg，１３.１mmol)を加え、３時間攪拌後、塩化アンモニ
ウム(０.３g)、塩化メチレン(１５ml)、メタノール(１
５ml)を加える。昇温してアンモニアを気体として除去
後、氷−塩化メチレン(２０ml)−水(１５ml)−６Ｎ塩酸
(１５ml)混液にあける。水層を分取し、酢酸エチル(３
０ml)で抽出する。水層は再び酢酸エチルで抽出し、そ
れぞれの酢酸エチル液は食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物として目的化合
物１２’を得る。収量５２mg(０.１１mmol)、収率４６
％。化合物１２ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.１５(酢酸エチル／酢酸／水＝３０／
１／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3＋ＣＤ3ＯＤ)δppm; ０.７７(s,
３Ｈ),０.８２(s,３Ｈ),０.９１(s,３Ｈ),０.９６(s,３
Ｈ),０.９８(s,３Ｈ),０.９９(s,３Ｈ),０.７〜２.１
(m,２２Ｈ),２.６７(d,Ｊ＝１４.０Ｈz,１Ｈ),３.０１
(br d,Ｊ＝１４.０Ｈz,１Ｈ),３.２６(m,２Ｈ),５.９２
(br s,１Ｈ) 上記実施例で製造した化合物を用い、例えば、下記の参
考例に示す方法により、抗エンドセリンレセプター活性
を有するトリテルペン誘導体（ＩＩＩ）を製造すること
ができる。
ロール）の合成 −７８℃に冷却した液体アンモニア(６ml)に粉末１１’
(１５mg，０.２４mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液とエタノー
ル(０.５ml)を加える。−７８℃下、金属リチウム(９１
mg，１３.１mmol)を加え、３時間攪拌後、塩化アンモニ
ウム(０.３g)、塩化メチレン(１５ml)、メタノール(１
５ml)を加える。昇温してアンモニアを気体として除去
後、氷−塩化メチレン(２０ml)−水(１５ml)−６Ｎ塩酸
(１５ml)混液にあける。水層を分取し、酢酸エチル(３
０ml)で抽出する。水層は再び酢酸エチルで抽出し、そ
れぞれの酢酸エチル液は食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物として目的化合
物１２’を得る。収量５２mg(０.１１mmol)、収率４６
％。化合物１２ ’： ＴＬＣ Ｒf＝０.１５(酢酸エチル／酢酸／水＝３０／
１／１)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3＋ＣＤ3ＯＤ)δppm; ０.７７(s,
３Ｈ),０.８２(s,３Ｈ),０.９１(s,３Ｈ),０.９６(s,３
Ｈ),０.９８(s,３Ｈ),０.９９(s,３Ｈ),０.７〜２.１
(m,２２Ｈ),２.６７(d,Ｊ＝１４.０Ｈz,１Ｈ),３.０１
(br d,Ｊ＝１４.０Ｈz,１Ｈ),３.２６(m,２Ｈ),５.９２
(br s,１Ｈ) 上記実施例で製造した化合物を用い、例えば、下記の参
考例に示す方法により、抗エンドセリンレセプター活性
を有するトリテルペン誘導体（ＩＩＩ）を製造すること
ができる。
【００３６】参考例１ ホーナー−エモンズ試薬（化合
物ＩＶ）の合成
物ＩＶ）の合成
【化１４】
【００３７】ジメチルホスホノ酢酸（７.０７ｇ，４２.
１mmol）の塩化メチレン溶液（１００ml）に、窒素雰囲
気下室温で塩化チオニル（９.２１ml，１２６mmol）を
加える。室温で４時間撹拌した後に濃縮して酸クロリド
（７.８５ｇ）を得る。実施例１で調製した化合物１２
（６.６０ｇ，１４.０mmol）の塩化メチレン溶液（７０
ml）に、窒素雰囲気下、−７８℃でピリジン（４.５３
ｍＬ，５６mmol）を滴下する。このとき内温は、−７３
℃まで上昇した。次いで上で合成した酸クロリド（７.
８５ｇ，１４.０mmol）の塩化メチレン溶液（７０ml）
を２５分かけて滴下する。このときの内温は−６８℃ま
で上昇した。−７５℃で４０分間撹拌した後、溶媒を減
圧除去する。残渣をＴＨＦ（８４ml）に懸濁させ、０℃
に冷却した後、２Ｎ ＮaＯＨ（１４ml，２８mmol）を加
え、０℃で１時間撹拌する。反応液を氷−１Ｎ塩酸（５
０ml）−酢酸エチル（２００ml）にあけ、有機層を分取
する。水層を酢酸エチル（１５０ml×２）で抽出し、そ
れぞれの有機層を食塩水（１００ml×２）で洗浄する。
有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮す
る。カラムクロマトグラフィーにより精製して目的の化
合物（ＩＶ）を得る。クロマトグラフィー条件：ＳiＯ2
１５０ｇ，酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→酢酸エチ
ル→クロロホルム／メタノール＝１００／１→５０／１
→２０／１。収量７.４３ｇ（１１.９７mmol，８５
％）。Ｍp．１１０−１１３℃、［α］D 22：＋８３.９
°（ｃ１.０１／ＣＨＣl3）。化合物（ＩＶ） 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.８０（ｓ，３Ｈ），
０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０２
（ｓ，３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３
Ｈ），１.０〜２.０（m，２０Ｈ），２.３〜２.７（m，
２Ｈ），２.８〜３.０（m，１Ｈ），２.９５（d，2ＪPH
＝２２.０Ｈz，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.８３
（ｓ，３Ｈ），４.１３（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.９
Ｈz，１Ｈ），４.３２（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.９Ｈ
z，１Ｈ），５.６０（br s，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：２９４４，１７２８，１６９６，１
２６３cm-1 13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.３，１８.０，１
９.５，２１.４，２２.７，２２.８，２３.５，２３.
７．２６.５，３０.６，３２.２，３２.４，３２.８，
３２.９，３３.６，３４.０，３４.９，３７.０，３９.
０，３９.９，４０.８，４５.３，４６.３，４６.４
（d，1ＪCP＝１４４Ｈz），４７.４，５３.１（d，2Ｊ
COP＝６.４Ｈz），５３.２（d，2ＪCOP＝６.４Ｈz），
６６.８，１２７.４，１３７.０，１６５.３（d，2Ｊ
CCP＝６.４Ｈz），１８３.２，２１７.３
１mmol）の塩化メチレン溶液（１００ml）に、窒素雰囲
気下室温で塩化チオニル（９.２１ml，１２６mmol）を
加える。室温で４時間撹拌した後に濃縮して酸クロリド
（７.８５ｇ）を得る。実施例１で調製した化合物１２
（６.６０ｇ，１４.０mmol）の塩化メチレン溶液（７０
ml）に、窒素雰囲気下、−７８℃でピリジン（４.５３
ｍＬ，５６mmol）を滴下する。このとき内温は、−７３
℃まで上昇した。次いで上で合成した酸クロリド（７.
８５ｇ，１４.０mmol）の塩化メチレン溶液（７０ml）
を２５分かけて滴下する。このときの内温は−６８℃ま
で上昇した。−７５℃で４０分間撹拌した後、溶媒を減
圧除去する。残渣をＴＨＦ（８４ml）に懸濁させ、０℃
に冷却した後、２Ｎ ＮaＯＨ（１４ml，２８mmol）を加
え、０℃で１時間撹拌する。反応液を氷−１Ｎ塩酸（５
０ml）−酢酸エチル（２００ml）にあけ、有機層を分取
する。水層を酢酸エチル（１５０ml×２）で抽出し、そ
れぞれの有機層を食塩水（１００ml×２）で洗浄する。
有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮す
る。カラムクロマトグラフィーにより精製して目的の化
合物（ＩＶ）を得る。クロマトグラフィー条件：ＳiＯ2
１５０ｇ，酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→酢酸エチ
ル→クロロホルム／メタノール＝１００／１→５０／１
→２０／１。収量７.４３ｇ（１１.９７mmol，８５
％）。Ｍp．１１０−１１３℃、［α］D 22：＋８３.９
°（ｃ１.０１／ＣＨＣl3）。化合物（ＩＶ） 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.８０（ｓ，３Ｈ），
０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０２
（ｓ，３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３
Ｈ），１.０〜２.０（m，２０Ｈ），２.３〜２.７（m，
２Ｈ），２.８〜３.０（m，１Ｈ），２.９５（d，2ＪPH
＝２２.０Ｈz，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.８３
（ｓ，３Ｈ），４.１３（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.９
Ｈz，１Ｈ），４.３２（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.９Ｈ
z，１Ｈ），５.６０（br s，１Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣl3）：２９４４，１７２８，１６９６，１
２６３cm-1 13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.３，１８.０，１
９.５，２１.４，２２.７，２２.８，２３.５，２３.
７．２６.５，３０.６，３２.２，３２.４，３２.８，
３２.９，３３.６，３４.０，３４.９，３７.０，３９.
０，３９.９，４０.８，４５.３，４６.３，４６.４
（d，1ＪCP＝１４４Ｈz），４７.４，５３.１（d，2Ｊ
COP＝６.４Ｈz），５３.２（d，2ＪCOP＝６.４Ｈz），
６６.８，１２７.４，１３７.０，１６５.３（d，2Ｊ
CCP＝６.４Ｈz），１８３.２，２１７.３
【００３８】参考例２ アルデヒド（Ｖ）の製造
【化１５】
【００３９】染井ら（Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．２８ ２
５１５（１９８０））の方法を応用してアルデヒドを合
成した。１ｇのヒドロキシニトロベンズアルデヒドを２
０mlの酢酸−水（１：１）混液に溶解し、三塩化チタン
水溶液２５mlを加える。室温で１０分撹拌後水−酢酸エ
チルにあける。水層を炭酸ナトリウム水溶液でpＨ８と
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後約２０mlまで濃縮する。この溶液に氷冷下
ピリジン０.４６mlを加え、そこに３−メトキシカルボ
ニルアクリル酸クロリド４４２mgを加える。０℃で３０
分撹拌後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、析
出した固体を濾過し、アルデヒド（Ｖ）の粉末４３２mg
（２９％収率）を得る。化合物（Ｖ） 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3＋ＣＤ3ＯＤ）：３.８５（ｓ，
３Ｈ），６.９１（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４Ｈz），７.１
２（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４Ｈz），７.１４（d，１Ｈ，
Ｊ＝２.８Ｈz），７.１８（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.
８Ｈz），８.５８（d，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），９.８６
（ｓ，１Ｈ）
５１５（１９８０））の方法を応用してアルデヒドを合
成した。１ｇのヒドロキシニトロベンズアルデヒドを２
０mlの酢酸−水（１：１）混液に溶解し、三塩化チタン
水溶液２５mlを加える。室温で１０分撹拌後水−酢酸エ
チルにあける。水層を炭酸ナトリウム水溶液でpＨ８と
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後約２０mlまで濃縮する。この溶液に氷冷下
ピリジン０.４６mlを加え、そこに３−メトキシカルボ
ニルアクリル酸クロリド４４２mgを加える。０℃で３０
分撹拌後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、析
出した固体を濾過し、アルデヒド（Ｖ）の粉末４３２mg
（２９％収率）を得る。化合物（Ｖ） 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3＋ＣＤ3ＯＤ）：３.８５（ｓ，
３Ｈ），６.９１（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４Ｈz），７.１
２（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４Ｈz），７.１４（d，１Ｈ，
Ｊ＝２.８Ｈz），７.１８（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.
８Ｈz），８.５８（d，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），９.８６
（ｓ，１Ｈ）
【００４０】参考例３ トリテルペン（ＩＩＩ）の合成
【化１６】
【００４１】１）化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）の縮合 参考例１で得た化合物（ＩＶ））６２１mg（１mmol）と
参考例２で得たアルデヒド（Ｖ）２９９mg（１.２mmo
l）をＤＭＦ６mlに溶解する。そこにＤＢＵ（ジアサビ
シクロウンデセン）０.３５８ml，塩化リチウム９３mg
を加え室温で１.５時間撹拌を続ける。反応液を酢酸エ
チル抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール）にかけ、化合物（ＩＩＩａ）６７０
mg（９０％収率）を得た。化合物（ＩＩＩａ） 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：０.８３（ｓ，３Ｈ），０.
８４（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３Ｈ），１.０３
（ｓ，３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），１.０７（ｓ，３
Ｈ），１.０−２.１（m，２０Ｈ），２.２−２.８（m，
２Ｈ），２.８−３.０（m，１Ｈ），３.８４（ｓ，３
Ｈ），４.１６，４.４０（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１３.０Ｈ
z），５.６１（br s，１Ｈ），６.２７（d，１Ｈ，Ｊ＝
１６.０Ｈz），６.９０（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.８
Ｈz），６.９４（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.２Ｈz），７.０７
（d，１Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈz），７.２１（d，１Ｈ，Ｊ＝
１５.２Ｈz），７.４４（d，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），
７.７４（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）
参考例２で得たアルデヒド（Ｖ）２９９mg（１.２mmo
l）をＤＭＦ６mlに溶解する。そこにＤＢＵ（ジアサビ
シクロウンデセン）０.３５８ml，塩化リチウム９３mg
を加え室温で１.５時間撹拌を続ける。反応液を酢酸エ
チル抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール）にかけ、化合物（ＩＩＩａ）６７０
mg（９０％収率）を得た。化合物（ＩＩＩａ） 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：０.８３（ｓ，３Ｈ），０.
８４（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３Ｈ），１.０３
（ｓ，３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），１.０７（ｓ，３
Ｈ），１.０−２.１（m，２０Ｈ），２.２−２.８（m，
２Ｈ），２.８−３.０（m，１Ｈ），３.８４（ｓ，３
Ｈ），４.１６，４.４０（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１３.０Ｈ
z），５.６１（br s，１Ｈ），６.２７（d，１Ｈ，Ｊ＝
１６.０Ｈz），６.９０（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.８
Ｈz），６.９４（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.２Ｈz），７.０７
（d，１Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈz），７.２１（d，１Ｈ，Ｊ＝
１５.２Ｈz），７.４４（d，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），
７.７４（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）
【００４２】次いで、化合物（ＩＩＩａ）５mg（６.６
μmol）のメタノール３００μl溶液に１Ｎ−ＮaＯＨ
１００μlを加える。室温で１.５時間撹拌後酢酸エチル
抽出する。抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：酢酸：水、３０−１−
１）にて精製し、化合物ＩＩＩｂを３.５mg（収率７３
％）得た。さらに、この化合物ＩＩＩｂ２１.９mg（０.
０３mmol）を水１.２mlに懸濁し、０.１Ｎ−ＮaＯＨ
６００μlを加える。生じた溶液を凍結乾燥し、二ナト
リウム塩（化合物ＩＩＩｃ）を２１.５mg（９３％収
率）得た。
μmol）のメタノール３００μl溶液に１Ｎ−ＮaＯＨ
１００μlを加える。室温で１.５時間撹拌後酢酸エチル
抽出する。抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：酢酸：水、３０−１−
１）にて精製し、化合物ＩＩＩｂを３.５mg（収率７３
％）得た。さらに、この化合物ＩＩＩｂ２１.９mg（０.
０３mmol）を水１.２mlに懸濁し、０.１Ｎ−ＮaＯＨ
６００μlを加える。生じた溶液を凍結乾燥し、二ナト
リウム塩（化合物ＩＩＩｃ）を２１.５mg（９３％収
率）得た。
【００４３】ＩＩＩｂ Ｒｆ：０.６５（酢酸エチル：酢酸：水；３０−１−
１）1 Ｈ ＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８５（ｓ，３
Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），
１.０３（ｓ，６Ｈ），１.０５（ｓ，３Ｈ），１.１−
２.０（m，２０Ｈ），２.３−２.６（m，２Ｈ），２.８
−３.０（m，１Ｈ），４.１１，４.４９（ＡＢq，２
Ｈ，Ｊ＝１２.６Ｈz），５.５９（br s，１Ｈ），６.３
６（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），６.８４（d，１Ｈ，
Ｊ＝１５.６Ｈz），６.８９（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.６，
２.６Ｈz），７.１２（d，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈz），７.
１４（d，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz），７.２０（d，１Ｈ，
Ｊ＝１５.６Ｈz），７.６６（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈ
z）
１）1 Ｈ ＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８５（ｓ，３
Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），
１.０３（ｓ，６Ｈ），１.０５（ｓ，３Ｈ），１.１−
２.０（m，２０Ｈ），２.３−２.６（m，２Ｈ），２.８
−３.０（m，１Ｈ），４.１１，４.４９（ＡＢq，２
Ｈ，Ｊ＝１２.６Ｈz），５.５９（br s，１Ｈ），６.３
６（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），６.８４（d，１Ｈ，
Ｊ＝１５.６Ｈz），６.８９（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.６，
２.６Ｈz），７.１２（d，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈz），７.
１４（d，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz），７.２０（d，１Ｈ，
Ｊ＝１５.６Ｈz），７.６６（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈ
z）
【００４４】ＩＩＩｃ 1 Ｈ ＮＭＲ δppm （Ｄ2Ｏ） ＤＳＳ（Ｍe3ＳiＣＨ
2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｎa） standard，０.７３（ｓ，３
Ｈ），０.８０（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），
０.９７（ｓ，３Ｈ），１.００（ｓ，６Ｈ），１.１−
２.０（m，２０Ｈ），２.２−２.６（m，２Ｈ），２.７
−３.０（m，１Ｈ），４.０５，４.４１（ＡＢq，２
Ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈz），５.５８（br s，１Ｈ），６.３
４（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），６.８７，６.９２
（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），７.００（dd，１
Ｈ，Ｊ＝８.６，２.０Ｈz），７.１９（d，１Ｈ，Ｊ＝
８.６Ｈz），７.２１（d，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈz），７.
５８（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz） 上記参考例で得た化合物は、インビトロおよびインビボ
でエンドリンレセプターに対するエンドセリンの結合を
高度に阻害し、エンドセリンの作用を特異的に抑制す
る。
2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｎa） standard，０.７３（ｓ，３
Ｈ），０.８０（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），
０.９７（ｓ，３Ｈ），１.００（ｓ，６Ｈ），１.１−
２.０（m，２０Ｈ），２.２−２.６（m，２Ｈ），２.７
−３.０（m，１Ｈ），４.０５，４.４１（ＡＢq，２
Ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈz），５.５８（br s，１Ｈ），６.３
４（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），６.８７，６.９２
（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），７.００（dd，１
Ｈ，Ｊ＝８.６，２.０Ｈz），７.１９（d，１Ｈ，Ｊ＝
８.６Ｈz），７.２１（d，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈz），７.
５８（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz） 上記参考例で得た化合物は、インビトロおよびインビボ
でエンドリンレセプターに対するエンドセリンの結合を
高度に阻害し、エンドセリンの作用を特異的に抑制す
る。
【００４５】参考例４ 化合物４の酸素存在下での光反
応
応
【化１７】 光反応装置にアセトン１２０mlを加え氷冷下酵素ガスを
５分通気する。次に原料１．０g（２．０mmol）を加え
回転子撹拌下溶解させる。高圧水銀ランプ（４００Ｗ）
にて０．５Ｈν照射する。（反応温度：５−８℃）。反
応液は、減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール２mlを加
えて結晶化する。dp２２１−２２２℃を示す２７−硝酸
塩０．４３７ｇ（４１．２％）を得た。母液をシリカゲ
ルクロマトで精製し、更に９６mg（９．１％）を得た。
合計収率５０．３％。この化合物１３は新規化合物であ
る。Ｍp．２２１−２２２℃（分解）。 元素分析（Ｃ30Ｈ45Ｏ7Ｎとして） 計算値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，８．５３；Ｎ、２．６３ 実測値：Ｃ，６７．２９；Ｈ，８．４９；Ｎ，２．５６ ＩＲνmax（Nujol）：3410, 1749, 1701, 1625, 12
78 cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ（２００ＭＨｚ）：０.９２
（ｓ，３Ｈ），０.９８（ｓ，３Ｈ），０.９９（ｓ，３
Ｈ），１.０５（ｓ，３Ｈ），１.１１（ｓ，３Ｈ），
１.２４（ｓ，３Ｈ），１.２−２.２（m，２０Ｈ），
２.５（m，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈz），３.９（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝２.６Ｈz），４.７６ ５.０２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ
＝１３Ｈz）
５分通気する。次に原料１．０g（２．０mmol）を加え
回転子撹拌下溶解させる。高圧水銀ランプ（４００Ｗ）
にて０．５Ｈν照射する。（反応温度：５−８℃）。反
応液は、減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール２mlを加
えて結晶化する。dp２２１−２２２℃を示す２７−硝酸
塩０．４３７ｇ（４１．２％）を得た。母液をシリカゲ
ルクロマトで精製し、更に９６mg（９．１％）を得た。
合計収率５０．３％。この化合物１３は新規化合物であ
る。Ｍp．２２１−２２２℃（分解）。 元素分析（Ｃ30Ｈ45Ｏ7Ｎとして） 計算値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，８．５３；Ｎ、２．６３ 実測値：Ｃ，６７．２９；Ｈ，８．４９；Ｎ，２．５６ ＩＲνmax（Nujol）：3410, 1749, 1701, 1625, 12
78 cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ（２００ＭＨｚ）：０.９２
（ｓ，３Ｈ），０.９８（ｓ，３Ｈ），０.９９（ｓ，３
Ｈ），１.０５（ｓ，３Ｈ），１.１１（ｓ，３Ｈ），
１.２４（ｓ，３Ｈ），１.２−２.２（m，２０Ｈ），
２.５（m，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈz），３.９（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝２.６Ｈz），４.７６ ５.０２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ
＝１３Ｈz）
【００４６】
【発明の効果】本発明方法によれば、従来のシロコヤマ
モモからの抽出および化学修飾による製造法に比較し
て、高効率、高収率で、医薬等の合成中間体として極め
て有用なミリセロン誘導体を得ることができる。従っ
て、本発明方法は、最終目的物質の大量生産を推進する
上で大きく貢献するものである。
モモからの抽出および化学修飾による製造法に比較し
て、高効率、高収率で、医薬等の合成中間体として極め
て有用なミリセロン誘導体を得ることができる。従っ
て、本発明方法は、最終目的物質の大量生産を推進する
上で大きく貢献するものである。
Claims (6)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ＸおよびＹは、いずれか一方が水素であって他
方が保護されていてもよいヒドロキシであるか、一緒に
なって保護されていてもよいオキソを形成し、Ｒ1はヒ
ドロキシまたはアミノを表す）で示される化合物の製造
方法であって、式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、ＸおよびＹは、上記の定義に従い、Ｒ2は酸
素、保護されていてもよいヒドロキシイミノまたは保護
されていてもよいイミノ、Ｒ3はエステル型ヒドロキシ
保護基を表す）で示される化合物を、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属を用いアミン溶液中で還元すること
を特徴とする方法。 - 【請求項２】 さらに、脱保護反応を行う請求項１の方
法。 - 【請求項３】 Ｒ3におけるエステル型ヒドロキシ保護
基がアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであ
る請求項１の方法。 - 【請求項４】 アルカリ金属がリチウムである請求項１
の方法。 - 【請求項５】 Ｒ2が酸素、ＸおよびＹは一緒になって
保護されたオキソである請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 式（ＩＩ）： 【化３】 （式中、ＸおよびＹは、いずれか一方が水素であって他
方が保護されていてもよいヒドロキシであるか、一緒に
なって保護されていてもよいオキソを形成し、Ｒ2は酸
素、保護されていてもよいヒドロキシイミノまたは保護
されていてもよいイミノ、Ｒ3は水素またはエステル型
ヒドロキシ保護基を表す）で示される化合物。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP10817894A JP3453188B2 (ja) | 1994-05-23 | 1994-05-23 | オレアノール酸誘導体の製造方法 |
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| JP10817894A JP3453188B2 (ja) | 1994-05-23 | 1994-05-23 | オレアノール酸誘導体の製造方法 |
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|---|---|---|---|
| JP2003070181A Division JP3682291B2 (ja) | 2003-03-14 | 2003-03-14 | オレアノール酸誘導体の製造方法 |
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|---|---|
| JPH07316188A true JPH07316188A (ja) | 1995-12-05 |
| JP3453188B2 JP3453188B2 (ja) | 2003-10-06 |
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999051623A1 (en) * | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | DEPRESSANT FOR PRODUCTION OF TGF-$g(b) |
| WO2003080643A1 (fr) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Procede de production de derives de triterpenes |
| ES2217978A1 (es) * | 2003-04-30 | 2004-11-01 | Consejo Sup. Investig. Cientificas | Utilizacion del acido oleanolico como agente vasodilatador y restaurador de la disfuncion endotelial. |
| WO2005110958A1 (ja) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Shionogi & Co., Ltd. | 過酸化水素およびタングステン触媒を用いたアルコールの酸化反応 |
| WO2006077801A1 (ja) * | 2005-01-18 | 2006-07-27 | Shionogi & Co., Ltd. | ミリセロン誘導体の製造方法 |
| US7612225B2 (en) | 2004-03-24 | 2009-11-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Crystal of triterpene derivative |
| US7645793B2 (en) | 2001-07-17 | 2010-01-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Injectable pharmaceutical formulations |
| WO2011052968A3 (ko) * | 2009-10-26 | 2011-11-03 | 한국과학기술연구원 | 올레아노닉산을 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN103242420A (zh) * | 2013-05-07 | 2013-08-14 | 南方医科大学 | 一种木栓烷内酯类化合物及其制备方法和应用 |
| CN103242416A (zh) * | 2013-05-07 | 2013-08-14 | 南方医科大学 | 一种裂环木栓烷型三萜类化合物及其制备方法和应用 |
-
1994
- 1994-05-23 JP JP10817894A patent/JP3453188B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999051623A1 (en) * | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | DEPRESSANT FOR PRODUCTION OF TGF-$g(b) |
| US7645793B2 (en) | 2001-07-17 | 2010-01-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Injectable pharmaceutical formulations |
| WO2003080643A1 (fr) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Procede de production de derives de triterpenes |
| CN1310940C (zh) * | 2002-03-22 | 2007-04-18 | 盐野义制药株式会社 | 三萜衍生物的制备方法 |
| US7223882B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-05-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing triterpene derivative |
| KR100900177B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2009-06-02 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 트리테르펜 유도체의 제조 방법 |
| ES2217978A1 (es) * | 2003-04-30 | 2004-11-01 | Consejo Sup. Investig. Cientificas | Utilizacion del acido oleanolico como agente vasodilatador y restaurador de la disfuncion endotelial. |
| WO2004096203A1 (es) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | Utilizacion del acido oleanolico como agente vasodilatador y restaurador de la disfuncion endotelial |
| US7612225B2 (en) | 2004-03-24 | 2009-11-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Crystal of triterpene derivative |
| JP4707115B2 (ja) * | 2004-03-24 | 2011-06-22 | 塩野義製薬株式会社 | トリテルペン誘導体の新規結晶 |
| WO2005110958A1 (ja) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Shionogi & Co., Ltd. | 過酸化水素およびタングステン触媒を用いたアルコールの酸化反応 |
| US8017793B2 (en) | 2004-05-14 | 2011-09-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxidation of alcohol with use of hydrogen peroxide and tungsten catalyst |
| JP4827189B2 (ja) * | 2004-05-14 | 2011-11-30 | 塩野義製薬株式会社 | 過酸化水素およびタングステン触媒を用いたアルコールの酸化反応 |
| JPWO2006077801A1 (ja) * | 2005-01-18 | 2008-06-19 | 塩野義製薬株式会社 | ミリセロン誘導体の製造方法 |
| WO2006077801A1 (ja) * | 2005-01-18 | 2006-07-27 | Shionogi & Co., Ltd. | ミリセロン誘導体の製造方法 |
| WO2011052968A3 (ko) * | 2009-10-26 | 2011-11-03 | 한국과학기술연구원 | 올레아노닉산을 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN103242420A (zh) * | 2013-05-07 | 2013-08-14 | 南方医科大学 | 一种木栓烷内酯类化合物及其制备方法和应用 |
| CN103242416A (zh) * | 2013-05-07 | 2013-08-14 | 南方医科大学 | 一种裂环木栓烷型三萜类化合物及其制备方法和应用 |
| CN103242420B (zh) * | 2013-05-07 | 2015-02-11 | 南方医科大学 | 一种木栓烷内酯类化合物及其制备方法和应用 |
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|---|---|
| JP3453188B2 (ja) | 2003-10-06 |
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