JPH07242642A

JPH07242642A - 抗高コレステロール血症テトラゾール化合物のアミノ酸塩および製造法

Info

Publication number: JPH07242642A
Application number: JP6308916A
Authority: JP
Inventors: John K Thottathil; ジョン・ケイ・ソッタシル; Yadagiri Pendri; ヤダギリ・ペンドリ; Wen-Sen Li; ウェン−セン・リー; John J Venit; ジョン・ジェイ・ベニット; San Kiang; サン・キアング; Robert Waltermire; ロバート・ウォルターマイアー
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1993-12-15
Filing date: 1994-12-13
Publication date: 1995-09-19
Also published as: EP0658550A3; AU8046094A; EP0658550A2; CA2137049A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの抑
制剤であって、高コレステロール血症、高リポタンパク
血症、アテローム硬化症の治療に有用な、化合物を提供
する。【構成】式（Ｉ）で示される化合物あるいは式（II）
で示される化合物およびその製造法。〔式中、ｔｅｔは１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−
（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−テトラゾール−５−イル、１
−｛（２−メトキシ−エトキシ）メチル｝−テトラゾー
ル−５−イルであり；Ｒ^１，Ｒ^４は水素、ハロゲン、Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ＣＦ_３であ
り；Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^５，Ｒ^６は水素、ハロゲン、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシであり；Ｒ^７はア
ミノ酸である〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗高コレステロール血
症テトラゾール化合物のアミノ酸塩および製造法に関す
る。

【０００２】

【発明の構成と効果】本発明は、式、

【化２５】 (式中、Ｒ¹およびＲ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシまたはトリフ
ルオロメチル;Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立し
て、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキルまたはＣ₁〜₄アル
コキシ;Ｒ⁷はアミノ酸; およびtetは

【化２６】、ここでＲ⁸は水素、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキ
シアルキルまたは(２−メトキシ−エトキシ)メチルであ
る)で示される化合物(Ｉ)であるアミノ酸塩、たとえば
Ｌ−アルギニンまたはリシン塩を提供する。また本発明
は、式、

【化２７】で示されるラクトン化合物の新規製造法も提供する。さ
らにまた本発明は、式、

【化２８】 (式中、Ｘは好ましくは０．４５〜０．６５である)で示
される、結晶水和物の化合物(ＩＩＩ)も提供する。

【０００３】さらに本発明は、式、

【化２９】で示される化合物(ＩＶ)の連続的製造法を提供し、該製
造法は、(a)式:

【化３０】の化合物(Ｖ)、ブロム化剤および遊離ラジカル開始剤を
ハロゲン化炭化水素溶剤に有する溶液を約３０〜３５℃
の温度に加熱し、次いで(b)該加熱溶液をＵＶまた可視
光線に露光することから成る。式ＩおよびＩＩの化合物
は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素
Ａ(ＨＭＧ−ＣoＡ)リダクターゼの有効な抑制剤であっ
て、高コレステロール血症、高リポタンパク血症および
アテローム硬化症の治療に有用である。式ＩＩＩおよび
ＩＶの化合物は、化合物(Ｉ)および(ＩＩ)の製造に有用
な中間体である。

【０００４】このように本発明は、アミノ酸塩である化
合物(Ｉ)、化合物(ＩＩＩ)、および化合物(Ｉ)、(ＩＩ)
および(ＩＶ)の製造法を提供するものである。本発明に
係る化合物の説明に用いる各種語句の定義を、以下に列
挙する。なお、これらの定義は、他に特別な場合におい
て特に限定されない限り、本明細書を通じて、個別的に
あるいはより大なる基の一部として用いられる語句に適
用される。「Ｃ₁〜₄アルキル」、「Ｃ₁〜₆アルキル」および
「Ｃ₁〜₄アルコキシ」とは、直鎖または分枝鎖のアルキル
もしくはアルコキシ基を指称し、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t
−ブチル、アミル、ヘキシル等が挙げられる。好ましく
は、これらの基は１〜４個の炭素原子を含有し、最も好
ましくは１または２個の炭素原子を含有する。「ハロゲ
ン」または「ハライド」とは、塩素、フッ素、臭素および
沃素を指称する。

【０００５】式ＩおよびＩＩの化合物において、二重結
合の全ては、本明細書で用いたおよび特許請求の範囲中
の構造式で示されるように、トランス配置、すなわち
(Ｅ)にあることが意図される。本発明の化合物は１また
は２個の不斉炭素原子を有しうるので、本発明は、本明
細書に記載のおよび特許請求の範囲中の式ＩおよびＩＩ
の化合物の可能性のある全てのエナンチオマーおよびジ
アステレオマー体を包含する。２つの不斉中心を有する
化合物(Ｉ)および(ＩＩ)は、ＲＲ, ＲＳ, ＳＲおよびＳ
Ｓエナンチオマーで示される可能な４つの立体異性体を
生成しうる。これら４つの立体異性体は全て、本発明の
技術的範囲に属すると思われる。特別に、３および５位
にヒドロキシ基を持つ２つの不斉炭素原子を有する化合
物(Ｉ)は、(３Ｒ,５Ｓ), (３Ｓ,５Ｒ), (３Ｒ,５Ｒ)お
よび(３Ｓ,５Ｓ)立体異性体で示される４つの可能な立
体異性体を生成しうる。本明細書で使用および特許請求
の範囲中の、「(±)−エリトロ」とは、(３Ｒ,５Ｓ)およ
び(３Ｓ,５Ｒ)エナンチオマーの混合物を含むことを意
味し、「(±)−トレオ」とは、(３Ｒ,５Ｒ)および(３Ｓ,
５Ｓ)エナンチオマーの混合物を含むことを意味する。
たとえば(３Ｒ,５Ｓ)などの単一表示の使用は、原則と
して１つの立体異性体を含むことを意味する。またラク
トン化合物(ＩＩ)も、４および６位に２つの不斉炭素原
子を有し、得られる４つの立体異性体は(４Ｒ,６Ｓ),
(４Ｓ,６Ｒ), (４Ｒ,６Ｒ)および(４Ｓ,６Ｓ)立体異性
体で表わすことができる。本明細書で使用および特許請
求の範囲中の、「トランス」ラクトンとは、(４Ｒ,６Ｓ)
および(４Ｓ,６Ｒ)エナンチオマーの混合物を含むこと
を意味するが、「シス」ラクトンとは、(４Ｒ,６Ｒ)およ
び(４Ｓ,６Ｓ)エナンチオマーの混合物を含むことを意
味する。たとえば(４Ｒ,６Ｓ)などの単一表示の使用
は、原則として１つの立体異性体を含むことを意味す
る。異性体混合物は、公知の方法に従って、たとえば分
別結晶法、吸着クロマトグラフィー法または他の適当な
分離法で、個々の異性体に分離することができる。

【０００６】化合物(Ｉ)および(ＩＩ)は、主に元素分析
によって確認されるように、変動量の溶媒を含有するよ
うなので、本発明において、化合物(Ｉ)および(ＩＩ)の
溶媒化合物が含まれることが意図される。幾つかの場合
において、生成物が真の溶媒化合物であるように思われ
るが、他の場合では、生成物は単に外来溶媒を保有する
かあるいは溶媒化合物に幾つかの外来溶媒を加えた混合
物であるように思われる。好ましくは、溶媒は水で、最
も好ましくは１〜３モルの水である。なお、後記実施例
には分析上適切な場合の溶媒量が記載され、また融点は
他の特別な指示がなければ、溶媒和生成物の融点であ
る。化合物(ＩＩＩ)は、主にカール・フィッシャー(Ｋa
rl Ｆischer)滴定および元素分析によって確認される
ように、結晶水和物であり、本発明において、この結晶
水和物形状の包含が意図される。たとえば、該化合物の
結晶体において、０．４５〜０．６５モルの水が認めら
れる。後記実施例には分析上適切な場合の水量が記載さ
れ、また融点は他に特別な指示がなければ、溶媒和生成
物の融点である。

【０００７】化合物(Ｉ)および(ＩＩ)において、好まし
くは、Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立して、
水素、ハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキルまたはＣ₁〜₄アルコキ
シである。より好ましくは、Ｒ¹およびＲ⁴は共に水素
で、Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立して、水素、
フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり、最も
好ましくは、Ｒ¹およびＲ⁴は共に水素で、Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵
およびＲ⁶はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、メチ
ルまたはメトキシである。好ましくは、tetは１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルまたは１−置換−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イルである。より好ましくは、tetは１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチルエチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イルまたは１−(２−メトキシエ
トキシ)−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルで、
最も好ましいtetは１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イルである。２つの不斉炭素原子がヒドロキシ基を
持つ化合物(Ｉ)において、エリトロ異性体が好ましく、
(３Ｒ,５Ｓ)異性体が最も好ましい。２つの不斉炭素原
子がラクトン環に存在する化合物(ＩＩ)において、トラ
ンス異性体が好ましく、(４Ｒ,６Ｓ)異性体が最も好ま
しい。

【０００８】本発明のアミノ酸塩(化合物(Ｉ))は、式:

【化３１】 (式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶およびtetは前記と同意義である)の遊
離酸(ＶＩ)から、以下の手順によって製造される。すな
わち、有機溶媒(たとえば酢酸エチル、メチルt−ブチル
エーテルまたはジエチルエーテル)中の上記遊離酸(Ｖ
Ｉ)を、アルコール溶媒(たとえばエタノールまたはメタ
ノール)中のＬ−アルギニンまたはリシンおよび水(Ｌ−
アルギン塩の場合で約８〜１６％水、リシン塩の場合で
約１．５〜６．５％水)のスラリーに加える。上記遊離
酸(ＶＩ)は、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４８９７４９０(１９９０
年１月３０日特許)の開示に従って製造しうる。

【０００９】また本発明は、化合物(ＩＩ)の新しい製造
法を包含する。この化合物(ＩＩ)は、以下の手順によっ
て製造することができる。すなわち、式:

【化３２】の化合物(ＶＩＩ)を有機溶媒(たとえばテトラヒドロフ
ラン)中、縮合剤、たとえばＫＯ−tＡmもしくはＫＯ−t
−Ｂuまたは類する適当な塩基などの塩基の存在下、式:

【化３３】の化合物(ＶＩＩＩ)と反応させて、式:

【化３４】の化合物(ＩＸ)を形成する。次いで、化合物(ＩＸ)をメ
タノールなどの溶媒中、塩酸などの酸と反応させて、
式:

【化３５】の化合物(Ｘ)に変換する。次に化合物(Ｘ)を塩基(たと
えば水酸化ナトリウムと反応させた後、酸(たとえば塩
酸)で酸性化して、遊離酸(ＶＩ)を形成する。次いでこ
の遊離酸(ＶＩ)を適当な溶媒(たとえば酢酸エチル)中、
シンコニジンアルカロイドと反応させて、式:

【化３６】の化合物(ＸＩ)を形成する。

【００１０】次に式ＸＩのシンコニジン塩を、カップリ
ング試薬または活性化剤、たとえば塩化ピバロイルまた
はＤＣＣと反応させて、化合物(ＩＩ)を形成する。式Ｉ
ＩＩの化合物を、以下の手順で水和物として結晶化せし
める。すなわち、化合物(Ｘ)の溶媒(たとえばメタノー
ル)を、高沸点溶媒(たとえばメチルイソブチルケトン)
と交換した後、濃縮し、ヘプタンおよび水で希釈する。
混合物を冷却すると、結晶化が起る。さらに精製が望ま
れる場合、化合物(ＩＩＩ)をイソプロパノール／水に溶
解し、ヘプタンで希釈した後、冷却で晶出させて再結晶
する。また式Ｉのアルギニンまたはリシン塩は、以下の
手順によっても製造しうる。すなわち、化合物(ＩＩ)、
(ＩＩＩ)または(Ｘ)を塩基(たとえば水酸化ナトリウム)
と反応させた後、たとえば塩酸で酸性化して、遊離酸
(ＶＩ)を形成し、次いで適当なアミノ酸、たとえばアル
ギニンまたはリシンと反応させる。

【００１１】別法として、式Ｉのアルギニンまたはリシ
ン塩は、式ＸＩのシンコニジン塩を塩酸などの酸と反応
させて、式ＶＩの遊離酸を形成し、次いで適当なアミノ
酸、たとえばアルギニンまたはリシンと反応させること
によつても、製造することができる。式ＶＩＩおよびＶ
ＩＩＩの出発物質は、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４８９７４９０
に開示されている。

【００１２】さらに本発明は、式:

【化３７】の化合物(ＩＶ)の連続的製造法を包含し、該製造法は、
(a)式:

【化３８】の化合物(Ｖ)、ブロム化剤および遊離ラジカル開始剤を
ハロゲン化炭化水素溶剤に有する溶液を、約３０〜３５
℃の温度に加熱し、次いで(b)該加熱溶液をＵＶまたは
可視光線に露光することから成る。ブロム化剤の具体例
としては、Ｎ−ブロモスクシンイメート(ＮＢＳ)および
１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインが含ま
れる。適当な遊離ラジカル開始剤は、パーカドックス
(Ｐerkadox、登録商標)で商業上入手しうる、ジ(４−t
−ブチルシクロヘキシル)パーオキシジカーボネートで
ある。ハロゲン化炭化水素溶剤の具体例としては、塩化
メチレン、クロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素
およびトルエンが含まれる。上記連続的製造法によっ
て、高収率のより安全な反応を可能にする。化合物(Ｉ
Ｖ)は、化合物(Ｉ)および(ＩＩ)の製造に有用な中間体
である。化合物(ＩＶ)の他の製造法並びに化合物(ＩＶ)
の化合物(Ｉ)および(ＩＩ)への変換方法は、Ｕ.Ｓ.特許
Ｎo．４８９７４９０に開示されている。薬理学的活性
な化合物(Ｉ)および(ＩＩ)は、治療使用のため通常、必
要不可欠活性成分としてかかる化合物(Ｉ)、(ＩＩ)の少
なくとも１種を、固体または液体の医薬的に許容しうる
担体および必要に応じて医薬的に許容しうるアジュバン
トおよび賦形剤と、標準および慣用技法により混合して
成る医薬組成物で投与される。

【００１３】医薬組成物は、経口、非経口または肛門坐
剤で投与しうる。広範囲の種々の医薬剤形が使用されて
よい。すなわち、固体担体を用いる場合の製剤は、錠剤
に打錠したもの、粉末もしくはペレット形状で硬質ゼラ
チンに入れたもの、またはトローチもしくは口内錠の形
状のものであってよい。固体担体は、通常の賦形剤、た
とえば結合剤、フィラー、タブレット潤滑剤、崩壊剤、
湿潤剤等を含有してもよい。錠剤は、要すれば通常の方
法で被膜コーティングしてもよい。液体担体を用いる場
合の製剤は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチン
カプセル、殺菌注射ビヒクル、水性もしくは非水性液体
懸濁液の形状であってよく、あるいは使用前に水または
他の適当なビヒクルにより元に戻る乾燥物であってもよ
い。液体製剤は、通常の添加剤、たとえば懸濁化剤、乳
化剤、非水性ビヒクル(食用油を含む)、保存剤、並びに
フレーバーおよび／または着色剤を含有してもよい。非
経口投与の場合、ビヒクルは一般に少なくとも大部分の
殺菌水を包含するが、食塩水、グルコース溶液などを用
いてもよい。また懸濁注射剤も使用でき、この場合、通
常の懸濁化剤が使用しうる。また非経口投与製剤に、通
常の保存剤、緩衝剤等を加えてもよい。医薬組成物は、
適当量の活性成分、すなわち、本発明に係る化合物(Ｉ)
および(ＩＩ)を含有する所定製剤に適する通常の方法に
よって調製される。

【００１４】化合物(Ｉ)および(ＩＩ)の投与量は、患者
の体重や投与型式などの要因ばかりでなく、望まれるコ
レステロール生合成抑制の程度および使用される個々の
活性化合物の薬効に左右されるであろう。採用される個
々の投与量(および１日当りの投与回数)に関する決定
は、医者の自由裁量に属するもので、コレステロール生
合成の満足のいく抑制または低減に対する本発明の個々
の状況への用量滴定によって変化し、各経口投与量単位
は、活性成分を約０．０１〜１０mg／体重(kg)、最も好
ましくは約０．０５〜２mg／体重(kg)の量で含有するだ
ろう。活性成分は、１日１回または２〜４回の等量分割
で投与することが好ましい。しかしながら、通常は少用
量が投与され、そして治療下の宿主にとって最適用量が
決定されるまで、投与量を徐々に増加する。

【００１５】

【実施例】次に実施例を挙げて、本発明化合物の好まし
い具体例およびその製造法を説明し、これらの実施例は
限定よりはむしろ例示である。なお、特許請求の範囲に
記載される本発明の精神および技術的範囲に属する、他
の具体例が存在しうることを理解すべきである。

【００１６】実施例１ [４Ｒ−[４a,６b(Ｅ)]]−６−[４,４−ビス(４−フルオ
ロフェニル)−３−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル)−１,３−ブタジエニル]−テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造:−

【化３９】Ａ．[[４Ｒ−[４a,６a(Ｅ)]]−６−[４,４−ビス(４−
フルオロフェニル)−３−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル)−１,３−ブタジエニル]−２,２−ジメ
チル−１,３−ジオキサン−４−酢酸１,１−ジメチルエ
チルエステル

【化４０】１．５−[１−(ブロモメチル)−２,２−ビス(４−フル
オロフェニル)−エテニル]−１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール

【化４１】

【００１７】a．５−[２,２−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−１−メチルエテニル]−１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール

【化４２】２Ｍリチウムジイソプロピルアミドの冷却(０〜１０℃)
ＴＨＦ(２７０ml)溶液(１１７ml、２３４ミリモル)に、
９３.６％純粋５−エチル−１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール(２６.７g、２２２.９ミリモル)のＴＨＦ(４５m
l)溶液を、温度を０〜１０℃の範囲に維持しながら加え
る。得られる溶液を０〜１０℃で３０分間攪拌し、これ
を、ビス(４−フルオロフェニル)メタノン(５３.８g、
２４６.４ミリモル)の冷却(０〜１０℃)ＴＨＦ(３１５m
l)溶液に、温度を０〜１０℃の範囲に維持しながら加え
る。ＨＰＬＣまたはＧＣにより反応が完了していると判
断されるまで、反応液を０〜１０℃で攪拌する。縮合が
完了すると、反応混合物に温度を０〜１０℃の範囲に維
持しながら飽和塩化アンモニウム溶液(１００ml)を加え
て、反応を抑える。キシレン(４７５ml)を加え、混合物
を周囲温度まで加温し、各相を分離する。有機層を１Ｎ
−ＨＣl(３００ml×２)および水(２００ml×２)で連続
して洗う。有機層を約７５０mlの容量まで濃縮し、ポッ
ト温度が１３８〜１４４℃の範囲になるまで、ポット容
量を７２０〜７５０mlの範囲に保持しながら、蒸留を続
ける。得られるキシレン溶液を３０℃に冷却し、アンバ
ーライト(Ａmberlyst)１５樹脂(７.３g)を加える。反応
フラスコに、ディーン−スターク(Ｄean−Ｓtark)トラ
ップおよびコンデンサーを備える。キシレン溶液を加熱
還流し、ＧＣにより脱水反応の完了が判断されるまで、
水をディーン−スタークトラップに集める。得られる混
合物をＴＨＦ(１８８ml)で希釈し、樹脂をフィルター上
に集め、濾液を２２０〜２４０ml容量に濃縮する。ポッ
ト温度が１３８〜１４４℃範囲になるまで、ポット容量
を２２０〜２４０mlに維持しながら、蒸留を続ける。溶
液を周囲温度まで冷却し、周囲温度で１時間保持し、次
いで０〜１０℃に冷却する。生成スラリーを０〜１０℃
で約１時間攪拌した後、生成物を濾過し、湿ったケーキ
を冷キシレン(９５ml)で洗う。生成物を５５〜６０℃に
て一定重量まで減圧乾燥して、結晶性の標記a化合物(４
３g、６２Ｍ％)を得る。

【００１８】b．５−[１−(ブロモメチル)−２,２−ビ
ス(４−フルオロフェニル)−エテニル]−１−メチル−
１Ｈ−テトラゾール５００ml丸底フラスコの、５−[２,２−ビス(４−フル
オロフェニル)−１−メチルエテニル]−１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール(標記a化合物)(４８.８６g、１５６.
４ミリモル)およびＮＢＳ(２９.２９g、１６４.６ミリ
モル)／塩化メチレン(２７５ml)の溶液を、水浴に入れ
る。反応混合物を磁気攪拌器で攪拌し、１１インチの距
離から２７５ワットの太陽灯を照射する。浴および反応
混合物の温度を監視し、ＴＬＣ分析で反応の進行を追跡
する。反応が終ると、蒸留水(１２５ml)を加え、反応混
合物を５分間激しく攪拌する。別途水(１７５ml)を加
え、混合し、各層を分離する。水性相を塩化メチレン
(４０ml×３)で抽出する。有機相をコンバインし、飽和
塩化ナトリウム水溶液(３００ml×２)で洗い、乾燥(無
水硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮してベージュ色
固体(〜６０g)を得る。この固体を沸とう酢酸エチル(１
４５ml)に溶解し、沸とう温度を維持しながらヘプタン
(１６０ml)を加え、次いで混合物を取っておく。室温で
〜１４時間静置後、冷室(５℃)に５時間入れておく。結
晶を濾別し、冷ヘプタン(５０ml×３)で洗って、角形立
方晶(４３.４５g、収率７１％)を得る。母液をヘプタン
洗液とコンバインし、濃縮する。ベージュ色固体(〜１
８g)を沸とう酢酸エチル(４５ml)に溶解し、ヘプタン
(５０ml)で希釈し、次いで溶液を室温にて１５.５時間
別に取っておく。結晶を濾別し、冷ヘプタン(１５ml×
２)で洗い、第２収得物(１４.０６g、収率２３％)を得
る。

【００１９】標記１化合物の５−[１−(ブロモメチル)
−２,２−ビス(４−フルオロフェニル)−エテニル]−１
−メチル−１Ｈ−テトラゾールの他の製造手順:− ５−[２,２−ビス(４−フルオロフェニル)−１−メチル
エテニル]−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール(標記a化
合物)(４００g、１.２８モル)、１,３−ジブロモ−５,
５−ジメチルヒダントイン(２３０g、０.８０モル)およ
びジ(４−t−ブチルシクロヘキシル)パーオキシジカー
ボネート(ＰＥＲＫＡＤＯＸ、登録商標)(６.４g、０.０
１６モル)の塩化メチレン(８.０Ｌ)溶液を、熱交換器の
中へポンブ吸引して、溶液の温度を３０〜３５℃まで上
げる。次いで加温した反応溶液を、１２００ワットのＵ
Ｖ灯を備えた光化学反応器に通す。反応溶液が光化学反
応器から出てくると、反応はほぼ９８％完了し(反応液
流の工程内ＨＰＬＣ分析により判定)、該反応液を、水
(２.０Ｌ)に溶解した重亜硫酸ナトリウム(２００g、１.
９４モル)の攪拌溶液に加える。反応溶液の全てが熱交
換器および光化学反応器を通過し、重亜硫酸ナトリウム
溶液に入った後、攪拌を止め、重亜硫酸ナトリウム溶液
から塩化メチレン層を分離する。塩化メチレン層の一部
(０.４５Ｌ)を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(０.５Ｌ)で
洗った後、水(各０.４５Ｌ)で３回洗う。湿潤塩化メチ
レン溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで置換する。得
られる酢酸エチル溶液を減圧下で１００〜１２５mlまで
濃縮し、７０℃に加温する。温度を７０〜７２℃付近に
維持しながら、ヘプタン(１２０〜１４０ml)をゆっくり
加える。添加終了後、攪拌した生成スラリーの温度を７
０〜７２℃で３０分間保持し、２２〜３０℃に冷却し、
６０〜９０分間攪拌し、次いで０〜５℃に冷却し、この
温度で６０〜７５分間保持する。生成スラリーを濾過
し、冷ヘプタン(２５ml×３)で洗い、減圧乾燥して結晶
生成物(２０.８g、７８.５Ｍ％、投入量に対して修正)
を得る。好ましくは、減圧乾燥を省略してもよく、ヘプ
タン湿潤生成物を次工程に使用しうる。

【００２０】２．[３,３−ビス(４−フルオロフェニル)
−２−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−
２−プロペニル]−ホスホン酸ジメチルエステル

【化４３】トルエン(２７５ml)中の５−[１−(ブロモメチル)−２,
２−ビス(４−フルオロフェニル)エテニル]−１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール(標記１化合物)(４３.２６g、
１０３.４ミリモル)の溶液を、沸とうさせる。この還流
溶液に、攪拌しながら、トルエン(３５ml)中のトリメチ
ルホスファイト(１３.４ml、１４.１１g、１１３.７ミ
リモル)の溶液を３０分にわたって滴下する。反応はＴ
ＬＣ分析により、２時間以内で完了しているように思わ
れる。反応混合物を５５℃に冷却し、トータル〜１００
mlの溶液に部分濃縮する。溶液を沸とうさせ、全ての物
質を溶解せしめ、沸とう温度を維持しながら、１容量当
量のヘプタン(９５ml)を加える。これを室温で６５時間
別に取っておき、結晶を濾別し、冷ヘプタン(１００ml
×２)で洗い、６２℃で１７時間減圧乾燥して、つやの
ある白色固体(４１.４９g、収率９６％)を得る。標記２化合物の[３,３−ビス(４−フルオロフェニル)−
２−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−２
−プロペニル]−ホスホン酸ジメチルエステル製造の別
法ヘプタン湿潤５−[１−(ブロモメチル)−２,２−ビス
(４−フルオロフェニル)−１−エテニル]−１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール(標記１化合物)(８８.５g、０.２
２６モル)をトルエン(４００ml)に懸濁し、混合物を大
気圧で濃縮して、約９０mlの留出物を収集する。還流
下、該トルエン溶液にトリメチルホスファイト(２９.３
ml、０.２４８モル)を３０分にわたって加える。反応混
合物を、ＨＰＬＣ検定によって終了と思われるまで還流
維持する。反応混合物を大気圧で濃縮して、約９０mlの
留出物を収集し、次いで７０〜８０℃に冷却する。得ら
れる生成溶液に、ヘプタン(４００ml)を加え、その間温
度を７０〜８０℃に維持する。得られる結晶スラリーの
温度を０〜５℃に冷却し、生成物を濾過し、湿潤ケーキ
を冷ヘプタン(１００ml)で洗い、４５〜５０℃で減圧乾
燥して白色結晶の、３,３−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−２−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル)−２−プロペニル]ホスホン酸ジメチルエステル(８
９.８g、９４.５Ｍ％)を得る。

【００２１】標記２化合物の[３,３−ビス(４−フルオ
ロフェニル)−２−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル)−２−プロペニル]ホスホン酸ジメチルエステ
ル製造の別法ジメチルホスファイト(７.７４g、７０.３ミリモル)を
テトラヒドロフラン(５０ml)に溶解し、−４０〜−５０
℃に冷却する。リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミ
ド／ＴＨＦ(１.０Ｍ溶液、７０.３ml、７０.３ミリモ
ル)を、反応混合物の温度を−４０〜−５０℃に維持す
る速度で加え、１５分間攪拌する。反応混合物の温度を
−７５〜−７８℃に下げ、５−[１−(ブロモメチル)−
２,２−ビス(４−フルオロフェニル)−１−メチル−エ
テニル]−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール(標記１化合
物)(２５.０g、６３.９ミリモル)のＴＨＦ(１００ml)溶
液を、温度を−７８〜−７０℃に維持しながら加える。
添加終了後、−７８〜−７０℃にてＨＰＬＣで反応が完
了と思われるまで反応液を攪拌する。反応液を−１０℃
まで加温せしめ、次いで水(７５ml)の添加で反応を抑え
る。ＴＨＦを留去し、酢酸エチル(２５０ml)を加え、多
量の有機層を少量の水性相から分離する。多量の有機層
を水(５０ml)で洗い、分離する。多量の酢酸エチル溶液
を大気圧で晶出容量(５０〜６０ml)まで濃縮する。酢酸
エチル溶液を７０〜８０℃で保持し、その間ヘプタン
(１２０〜１４０ml)を加えて、結晶化を開始する。生成
スラリーを周囲温度までゆっくりと冷却せしめ、１時間
保持し、次いで０〜５℃に冷却する。減圧濾過で単離
し、ヘプタン(５０ml)で洗い、４５〜５０℃で減圧乾燥
して、白色結晶の３,３−ビス(４−フルオロフェニル)
−２−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−
２−プロペニル]ホスホン酸ジメチルエステル(２３.５
g、８８.０Ｍ％)を得る。

【００２２】３．(４Ｒ−シス)−６−ホルミル−２,２
−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−酢酸１,１−ジ
メチルエチルエステル

【化４４】塩化メチレン(５００ml)中の塩化オキサリル(２１.０m
l、０.２４モル)の磁気攪拌均質溶液にアルゴン下、塩
化メチレン(１５０ml)中のジメチルスルホキシド(３４.
０ml、０.４８モル)の溶液を−７３〜−６３℃にて、６
０分にわたり加える。添加後、反応混合物を−６０℃で
１０分間攪拌する。反応混合物に、塩化メチレン(１５
０ml)中の(４Ｒ−シス)−６−ヒドロキシメチル−２,２
−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−酢酸１,１−ジ
メチルエチルエステル(５０.０g、０.１９モル)の均質
溶液を−６５〜−５５℃で６０分にわたって滴下する。
得られる乳白色均質混合物を、−６０〜−５０℃でさら
に１５分間攪拌する。次いでトリエチルアミン(１３５m
l)を−６０℃にて３０分で滴下する。−６０〜−６３℃
で６０分の攪拌後、乳白色濃厚均質混合物を、激しく攪
拌しながら、氷水(９６０ml)およびヘキサン(７２０ml)
の混合物に注いで、反応を抑える。混合物を１５分間攪
拌し、各層を分離し、水性層をヘキサン(７００ml×１)
で抽出する。有機相をコンバインし、冷５％モノ塩基性
リン酸ナトリウム[pＨ〜４.３、７００ml×３]、塩水で
洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮
する。さらに室温にて高減圧(〜０.２mmＨg)下で乾燥し
て、４４.８gの粗アルデヒドを淡黄色ワックス状固体で
得る(収率９０％)、これをそのまま精製せずに、次反応
に用いる。m.p.５６〜５８℃、ＴＬＣ:Ｒf＝０.４２[シ
リカゲル、i−ＰrＯＨ／ヘキサン＝１５:８５、ＰＭＡ
可視化]

【００２３】標記３化合物の(４Ｒ−シス)−６−ホルミ
ル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−酢酸
１,１−ジメチルエチルエステル製造の別法ジクロロメタン(１００ml)中の塩化オキサリル(４.４m
l、５０.０ミリモル)の溶液にアルゴン雰囲気下−７０
℃にて、ジクロロメタン(７ml)中のジメチルスルホキシ
ド(７.１ml、１００.０ミリモル)の溶液を約３０分にわ
たって滴下する。この滴下中、内部温度は決して−５５
℃を越えることはない。得られる溶液を−６０〜−７０
℃でさらに５分間攪拌する。アルコールの(４Ｒ−シス)
−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジ
オキソラン−４−酢酸１,１−ジメチルエチルエステル
(１０.０g、３８.５ミリモル)のジクロロメタン(３０m
l)溶液を、約２０分にわたってゆっくりと滴下する(滴
下中、内部温度を−５０℃以下に保持)。この滴下後、
溶液を−５５〜−６５℃でさらに１５分間攪拌する。次
いでトリエチルアミン(２６.８ml、１９２.３ミリモル)
をゆっくり加えて、明白色の均質混合物を形成せしめ
る。−６０〜−７０℃で４５分の攪拌後、反応液を−４
０℃まで徐々に加温する(加温時間約３０分)。これを−
４０℃でさらに１５分間攪拌する。反応液を氷水(２０
０ml)およびヘキサン(１５０ml)の混合物に、激しく攪
拌しながらゆっくり注ぐ。１５分の攪拌後、水性層を分
離し、ヘキサン(６０ml)で抽出する。有機相をコンバイ
ンし、５％モノ塩基性リン酸ナトリウム水溶液(pＨ＝
４.３、１６８ml×３)、塩水(１２０ml×１)で洗い、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧(約１mm
Ｈg)下で濃縮乾固して、９.２gの白色ワックス状固体を
得る(収率９３％)。

【００２４】標記３化合物の(４Ｒ−シス)−６−ホルミ
ル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−酢酸
１,１−ジメチルエチルエステル製造の別法ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ、３４ml、４８０.８ミ
リモル)を塩化メチレン(５０ml)に溶解し、アルゴン下
−７０〜−７６℃に冷却する。この透明溶液に塩化オキ
サリル(２１.８ml、２５０ミリモル)を、温度を−７０
〜−７６℃に維持しながら滴下する。反応混合物を３０
〜４５分間攪拌後、該−７０〜−７６℃の反応混合物
に、(４Ｒ−シス)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジ
メチル−１,３−ジオキソラン−４−酢酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル(５０.０g、１９２.３ミリモル)の塩
化メチレン(１５０ml)溶液を滴下する。反応混合物を１
時間攪拌後、トリエチルアミン(１３４ml、９６１.５ミ
リモル)を、反応混合物を−７０〜−７６℃に維持しな
がら加える。工程内のＧＣ分析で反応完了が判別される
まで、反応液を攪拌する。２０％モノ塩基性リン酸ナト
リウム水溶液(５０ml、pＨ４.３)を−７０〜−２０℃で
加えた後、水(５００ml)およびヘプタン(１０００ml)を
−２０〜２５℃で加えて、反応を抑える。二相混合物を
１５分間攪拌し、有機相を分離し、１０％モノ塩基性リ
ン酸ナトリウム水溶液(１０００ml×３、pＨ４.３)で洗
う。有機相を水(１０００ml)で洗い、該有機相を減圧下
３０〜４５℃で約５００mlに濃縮する。ポット容量を４
５０〜５００mlに維持しながら蒸留を続け、生成溶液の
水分量を０.０４％以下とする。溶液中の生成物量を測
定し、次いで溶液中の生成物濃度が約１００mg／mlとな
るように溶液容量を調整する。ヘプタンで希釈して、４
６.３gの(４Ｒ−シス)−６−ホルミル−２,２−ジメチ
ル−１,３−ジオキソラン−４−酢酸１,１−ジメチルエ
チルエステルを含有する溶液(９３Ｍ％、溶液濃度＝１
０５mg／ml)を得る。

【００２５】４．[[４Ｒ−[４a,６a(Ｅ)]]−６−[４,４
−ビス(４−フルオロフェニル)−３−(１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１,３−ブタジエニル]
−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−酢酸１,
１−ジメチルエチルエステル乾燥テトラヒドロフラン(２００mlおよび１００ml、Ｋ
Ｆ＝０.０１９Ｖ％に)で予めリンスし、窒素雰囲気下に
維持し、かつ機械式攪拌器、内部サーモカップル、クラ
イゼン(Ｃlaisen)アダプターおよび滴下漏斗を備えた２
Ｌ三ツ口モルトン(Ｍorton)フラスコに、４０.２１gの
標記２化合物(９５.６７ミリモル)およびテトラヒドロ
フラン(３４５ml)を充填する。滴下漏斗に、標記３化合
物(２３.３１g、９３.２５mg／mlのポテンシーに基づき
添加、９０.２５ミリモル)およびテトラヒドロフラン
(２３３ml)を含有するヘプタン溶液(２５０ml)を入れ
る。フラスコを−５３℃に冷却し、ＫＯtＢu(１００.５
ml、１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１００.５ミリモ
ル)を注射器で１０分にわたって加え、その間−４６℃
以下の内部温度に維持する。反応混合物を１０分にわた
り、次いでゆっくりと２０分にわたって−５１℃に冷却
せしめる。Ｔmax＝−４３℃にて、テトラヒドロフラン
／ヘプタン中の標記３化合物を加える(滴下漏斗を２０m
lテトラヒドロフランでリンス)。Ｔ_Rxn＝５分のＴＬＣ
(ヘキサン／酢酸エチル＝１:１)により、反応完了が認
められる[ＰＭＡチヤー(char)で標記３化合物は全く可
視できず]。Ｔ_Rxn＝１５分で、２５％塩化アンモニウム
水溶液(１１６ml)を急速に加えて反応を抑える。反応を
抑えた後、冷却浴を取除き、これ以上窒素雰囲気を維持
せず、水(４６６ml)およびヘプタン(４１ml)を加える。
反応液を１３℃に加温せしめ、各相を分離する。有機相
を水(２９１ml×２)で洗う。有機相を回転蒸発で油状物
に減量し、メタノール(３００ml)を加え、溶液を回転蒸
発で黄色泡状物に濃縮する。泡状物をメタノール(４５
０ml)に溶解し、得られる溶液を窒素下で１２時間磁気
攪拌する。得られる沈殿物を、ハイフロ(hyflo)パッド
(４.２５×１cm)による減圧濾過およびメタノール(８０
ml)リンスによって除去する。得られる透明黄色溶液
は、ＨＰＬＣにより標記化合物(４７.８３g、９６Ｍ％)
を含有する。

【００２６】標記Ａ化合物の[[４Ｒ−[４a,６a(Ｅ)]]−
６−[４,４−ビス(４−フルオロフェニル)−３−(１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１,３−ブタ
ジエニル]−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４
−酢酸１,１−ジメチルエチルエステル製造の別法テトラヒドロフラン(４５０ml)中のホスホネートの、
[３,３−ビス(４−フルオロフェニル)−２−(１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−２−プロペニル]
−ホスホン酸ジメチルエステル(標記２化合物)(５７.７
５g、１３７.５０ミリモル)の磁気攪拌溶液にアルゴン
下、Ｋ−t−アミレート／トルエン溶液(７２.６７ml、
１.８０６Ｍ、１３１.２５ミリモル)を３０分にわたっ
て滴下する。滴下中、内部温度を〜−５０℃に維持す
る。得られるオレンジ色溶液を−５０℃でさらに１時間
攪拌する。かかる反応混合物に〜−５０℃で、テトラヒ
ドロフラン(１００ml)中の(４Ｒ−シス)−６−ホルミル
−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−酢酸
１,１−ジメチルエチルエステル(標記３化合物)(３２.
２５g、１２５ミリモル)の溶液を３０分にわたって滴下
する。滴下後、−５０℃で３０分間攪拌する。反応混合
物に、飽和塩化アンモニウム水溶液(１００ml)をゆっく
りと加える。各層を分離し、水性層を酢酸エチル(３０
０ml)で抽出する。コンバインした有機層を半飽和塩水
(２５０ml)、塩水(１００ml)で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してアセトニドの標記
化合物を非晶質固体で得る。この生成物をそのまま精製
せずに、次工程に用いる。ＴＬＣ:Ｒf＝０.３３(Ｅ−オ
レフィン)[シリカゲル、i−ＰrＯＨ／ヘキサン＝１:
９、２回溶離、ＵＶおよびＰＭＡで可視化]

【００２７】Ｂ．(３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−
フルオロフェニル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナ
ジエン酸１,１−ジメチルエチルエステル

【化４５】メタノール(３５０ml)中のアセトニドの[[４Ｒ−[４a,
６a(Ｅ)]]−６−[４,４−ビス(４−フルオロフェニル)
−３−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−
１,３−ブタジエニル]−２,２−ジメチル−１,３−ジオ
キサン−４−酢酸１,１−ジメチルエチルエステル(標記
Ａ化合物)(７３g)の冷却(０℃)および磁気攪拌溶液に、
水性１Ｎ塩酸(６２.５ml、６２.５ミリモル)を１０分に
わたりゆっくりと加える。室温で３時間攪拌後、反応混
合物を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム(６５ml)で
pＨ〜６.８に中和する。減圧下回転エバポレータにて室
温で、反応混合物から約１５０mlのメタノールを除去す
る。得られる残渣は、標記化合物を含有する。

【００２８】標記Ｂ化合物の(３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９
−ビス(４−フルオロフェニル)−３,５−ジヒドロキシ
−８−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−
６,８−ノナジエン酸１,１−ジメチルエチルエステル製
造の別法 [[４Ｒ−[４a,６a(Ｅ)]]−６−[４,４−ビス(４−フル
オロフェニル)−３−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル)−１,３−ブタジエニル]−２,２−ジメチル
−１,３−ジオキサン−４−酢酸１,１−ジメチルエチル
エステル(標記Ａ化合物)(４６.９g、８４.９ミリモル)
の冷却(０〜１０℃)メタノール溶液(６５０ml)を、０〜
１０℃にて２.４Ｍ−ＨＣl(６７.３ml、１６１.５ミリ
モル)で処理する。ＨＰＬＣにより反応完了が判明する
まで、反応混合物を５〜１５℃で真空蒸留して、アセト
ンを除去する。反応中、メタノールを加えて一定容量を
維持する。酸性メタノール／水反応混合物を、１.０Ｎ
−ＮaＯＨ(１５０ml)で約pＨ４に、次いで０.１Ｎ−Ｎa
ＯＨ(２００ml)でpＨ７.０〜８.０に中和する。ＭＩＢ
Ｋ(５００ml)を加え、溶液を４００mlに減圧濃縮する。
さらにＭＩＢＫ(２００ml)を加え、溶液を５００〜６５
０mlに減圧濃縮し、生成物多量溶液のトータル量を７０
０mlに調整する。得られる二相溶液の各層を分離し、Ｍ
ＩＢＫ層を水(２００ml)で洗う。多量ＭＩＢＫ相を〜２
００mlの容量に減圧濃縮し、次いで溶液が＜１Ｖ％のＫ
Ｆを有するまで、新鮮なＭＩＢＫを加えて容量を約＞２
００mlに維持しながら、真空蒸留を続ける。得られる溶
液のＨＰＬＣ分析に続いて、約１.０Ｖ％のＫＦを持つ
トータル容量３６０mlに、ＭＩＢＫで容量調整し、次い
で仕上げ(polish)濾過を行う。溶液を４５〜６０℃に加
熱し、n−ヘプタン(１３００ml)を加え、その間温度を
４５〜６０℃に維持する。(３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−
ビス(４−フルオロフェニル)−３,５−ジヒドロキシ−
８−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−
６,８−ノナジエン酸１,１−ジメチルエチルエステルを
播種して、結晶化を開始し、スラリーを２〜３時間にわ
たり、室温までゆっくりと冷却せしめる。得られる結晶
スラリーを０〜５℃で濾過する。湿潤ケーキをn−ヘプ
タン／ＭＩＢＫ(９:１)(２００ml)で洗い、次いでフィ
ルターで３０〜９０分間乾燥する。風乾した粗生成物を
淡黄色結晶水和物(３８.４g、８０.４Ｍ％)で得る。こ
の風乾粗生成物を２−プロパノール(２５０ml)に溶解
し、得られる溶液を仕上濾過する。フィルターを２−プ
ロパノール(３０ml)でリンスし、コンバインした濾液の
水分量を約０.８Ｖ％水に調整する。加温溶液(３５〜５
０℃)の粗生成物２−プロパノール溶液に、ヘプタン(３
１００ml)を加える。結晶化混合物を約５０℃に加熱
後、３２〜３６℃に冷却し、種結晶を加え、１時間攪拌
する。得られるスラリーを２〜３時間にわたり０〜５℃
に冷却し、同温度で１時間攪拌する。生成スラリーを濾
過し、湿潤ケーキをn−ヘプタン／２−プロパノール(１
５:１)(１５０ml×２)で洗い、３５〜４０℃で減圧乾燥
する。標記化合物を淡黄色結晶水和物で得る(３５.１
g、７３.５Ｍ％)。

【００２９】Ｃ．(３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−
フルオロフェニル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナ
ジエン酸

【化４６】標記Ｂ化合物をメタノール(４３０ml)で希釈し、０℃に
冷却し、１０分にわたって１Ｎ水酸化ナトリウム(１２
５ml、１２５ミリモル)で処理する。反応混合物を室温
で一夜(〜１２時間)激しく撹拌し、次いで減圧下４０℃
にて回転エバポレータで濃縮して油状残渣とする。これ
を水(５００ml)で希釈し、冷却し(０℃)、激しく攪拌し
ながら、１Ｎ塩酸(１００ml)でpＨ〜６.２５に注意深く
酸性化し、酢酸エチル(４００ml×３)で抽出する。コン
バインした有機層を水(中性まで)、塩水(１００ml)で洗
い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧下回転エバ
ポレータで濃縮して、粗酸の標記化合物を定量収量(５
６.３６g)で得、これをそのまま次工程に用いる。ＴＬ
Ｃ:Ｒf＝０.５２[シリカゲル、メタノール／塩化メチレ
ン＝３:７、ＰＭＡおよびＵＶ可視化]

【００３０】Ｄ．(３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−
フルオロフェニル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナ
ジエン酸・シンコニジン(１:１)塩

【化４７】標記Ｃ化合物の洗浄メチルイソブチルケトン溶液を６８
℃に加熱して、全ての固体を完全に溶解せしめ、これに
シンコニジン(１１.６９g、３９.７１ミリモル、０.９
９５当量)を加える。次いでヘプタン(８３ml)を加え、
結晶化を開始する。濃厚懸濁液を６０℃に冷却し、約１
時間保持する。懸濁液を徐々に１０℃まで冷却し、１時
間保持する。懸濁した固体を濾過で単離し、冷５０％ヘ
プタン／メチルイソブチルケトン(３０ml×２)で洗い、
６０〜６５℃で減圧乾燥して、標記化合物(２４.５５g)
を結晶白色固体で得る。

【００３１】Ｅ．[４Ｒ−[４a,６b(Ｅ)]]−６−[４,４
−ビス(４−フルオロフェニル)−３−(１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１,３−ブタジエニル]
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−
オン塩化メチレン(９００ml)中の標記Ｄ化合物(５０g、６
６.８３ミリモル)およびピリジン(１６ml、３.０当量、
２００.５ミリモル)の透明溶液に−２４℃で、激しく攪
拌しながら、塩化トリメチルアセチル(９.８８ml、１.
２当量、８０.２ミリモル)を６分にわたって滴下する。
滴下中、内部温度を−２４〜−２１℃に維持する。次い
で反応液を−１８〜−１５℃で２.５時間攪拌する。こ
れを−２２℃に再冷却する。このやや濁った溶液に、ト
リエチルアミン(２０.４９ml、１４７.０ミリモル)を加
え、得られる均質溶液を、pＨ７緩衝溶液(Ｎa₂ＨＰ
Ｏ₄、２００ml)に注ぐ。水性層を分離し、塩化メチレン
(６０ml×２)で抽出する。コンバインした有機層を１０
％ＮaＨ₂ＰＯ₄(pＨ４.５、１００ml)で洗う。重要なエ
マルジョンが現われる。エマルジョンに１Ｎ塩酸(４０
０ml)を加えて、破壊する。得られる水性層を分離し、
塩化メチレン(１００ml×２)で抽出する。コンバインし
た有機層を１０％ＮaＨ₂ＰＯ₄(pＨ４.５、１００ml×
３)、塩水(１００ml×２)で洗い、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、濃縮して粗ラクトン(３４g)を得
る。粗ラクトンを酢酸エチル(１００ml)に溶解し、室温
で１時間、次いで４℃で１６時間取っておく。固体を濾
別し、５０％酢酸エチル／ヘキサン(２００ml)、ヘキサ
ン(１００ml)で洗い、減圧(１mmＨg)乾燥して、標記化
合物(２５g、８４％)を得る。

【００３２】標記Ｅ化合物の[４Ｒ−[４a,６b(Ｅ)]]−
６−[４,４−ビス(４−フルオロフェニル)−３−(１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１,３−ブタ
ジエニル]−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピ
ラン−２−オン製造の別法標記Ｄ化合物[４.８３gの(３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビ
ス(４−フルオロフェニル)−３,５−ジヒドロキシ−８
−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−６,
８−ノナジエン酸を含有する標記Ｄ化合物８.８４g、１
０.５９ミリモル]を、酢酸エチル(１０６ml)およびピリ
ジン(２.５７ml、３１.７７ミリモル)に懸濁する。得ら
れる懸濁液を−２０〜−２６℃に冷却し、塩化ピバロイ
ルをゆっくりと加え、その間、温度を上記範囲に維持す
る。反応混合物を−２０〜−２６℃で攪拌後、懸濁液は
溶解し、シンコニジン塩酸が沈殿し始める。反応混合物
を２.５時間にわたり２０−２５℃に加温し、ＴＬＣ(酢
酸エチル／メタノール／酢酸＝９５:５:２、可視化ＵＶ
光)またはＨＰＬＣで反応完了が判明するまで攪拌す
る。反応混合物を濾過し、沈殿物を酢酸エチル(２０ml
×２)で洗い、コンバインした濾液に水(２０ml)を加え
る。二相混合物のpＨを、１Ｎ−ＨＣl(３５.１ml)の添
加で１.９に調整し、各相を分離し、酢酸エチル層に水
(２０ml)を加える。二相混合物のpＨを、０.２Ｎ−ＨＣ
l(２.７ml)の添加で１.９に調整し、各相を分離し、酢
酸エチル層に水(２０ml)を加える。二相混合物のpＨ
を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１５ml)の添加で６.８
に調整し、１０分間攪拌し(pＨが７.３〜７.９に増大す
る)、各相を分離し、酢酸エチル層に水(２０ml)を加え
る。二相混合物のpＨを、飽和重炭酸ナトリウム溶液
(２.８ml)の添加で６.８に調整し、１０分間攪拌し(pＨ
が７.３〜７.９に増大する)、各相を分離する。酢酸エ
チル層を飽和塩化ナトリウム溶液(２０ml)で洗い、酢酸
エチル溶液の水分量が＜０.０７％になるまで、減圧濃
縮する。溶液容量が２９.６mlになるまで濃縮を続け、
アセトン(１０.６ml)を加える。得られる混合物を３５
〜４５℃で仕上げ濾過し、フィルターを酢酸エチル／ア
セトン(２:１、〜１６ml)で洗う。コンバインした濾液
を４３〜４９℃に加温し、コンバインした濾液に晶出が
開始するまで、ヘプタン(４５ml)を加える。得られる生
成スラリーを４３〜４９℃で１時間攪拌し、次いで２時
間にわたり５〜１１℃に冷却する。スラリーを５〜１１
℃で３０分間攪拌し、濾過する。湿潤ケーキを冷(〜１
０℃)酢酸エチル／ヘプタン(１:１、１４ml)で洗い、３
０〜４０℃で一定重量まで減圧乾燥して、標記化合物を
白色結晶で得る(４.０５g、８７.７Ｍ％)。

【００３３】実施例２ (３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン酸の製
造:−

【化４８】機械式攪拌器および滴下漏斗を備えた１Ｌ丸底フラスコ
において、[４Ｒ−[４a,６b(Ｅ)]]−６−[４,４−ビス
(４−フルオロフェニル)−３−(１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル)−１,３−ブタジエニル]−テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン
(実施例１の標記化合物)(１５g、３４.２ミリモル)を、
水(１５０ml)およびメタノール(２０ml)にスラリー化す
る。混合物を２４℃で５分間攪拌した後、１.０Ｎ水酸
化ナトリウム溶液(３４.２ml)を滴下する。周囲温度で
３時間攪拌すると、透明溶液が生成する。該溶液をＴＬ
ＣおよびＨＰＬＣで検定し、混合物に濃塩酸を滴下して
見掛pＨを３.０に調整する。pＨ４.２以下に酸性化する
と、白色沈殿物が形成し、メチル−t−ブチルエーテル
(ＭＴＢＥ、５０ml)を加えて溶解する。混合物を１５分
間攪拌し、分液漏斗へ移す。各層を分離し、水性相をＭ
ＴＢＥ(２５０ml)で抽出する。コンバインした有機相を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾過ケーキを
ＭＴＢＥで洗い、濾液を濃縮して、標記化合物を油状物
で得る。

【００３４】実施例３ (３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン酸の製
造:−

【化４９】機械式攪拌器、サーモメータおよび滴下漏斗を備えた１
Ｌ丸底フラスコにおいて、[４Ｒ−[４a,６b(Ｅ)]]−６
−[４,４−ビス(４−フルオロフェニル)−３−(１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１,３−ブタジ
エニル]−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン(実施例１の標記化合物)(３０g、６８.４
ミリモル)を、水(３００ml)およびエタノール(１００m
l)にスラリー化する。混合物を２４℃で５分間攪拌した
後、攪拌しながら、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１３.
６ml)を滴下する。周囲温度で３時間攪拌すると、透明
溶液が生成する。溶液をＴＬＣおよびＨＰＬＣで検定
し、混合物に濃塩酸を滴下して、見掛pＨを２.２５に調
整する。pＨ４.２以下に酸性化すると、白色沈殿物が形
成し、メチル−t−ブチルエーテル(ＭＴＢＥ、３００m
l)を加えて溶解する。混合物を１５分間攪拌し、別途５
００mlのＭＴＢＥと共に分液漏斗へ移す。各層を分離
し、水性層をＭＴＢＥ(５００ml)で抽出する。コンバイ
ンした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、濾過ケーキをＭＴＢＥで洗い、濾液を濃縮乾固す
る。白色残渣(泡状物)を結晶化皿へ移し、周囲温度で１
２時間減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(３
１.０g、９９Ｍ％)。

【００３５】実施例４ (３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン酸の製
造:−

【化５０】 (３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン酸・シン
コニジン(１:１)塩(実施例１の標記Ｄ化合物)(８.００
g、９.１４ミリモル)を、酢酸エチル(３２ml)および水
(３２ml)に懸濁する。二相混合物のpＨを、１Ｎ塩酸(１
６ml)の添加で２.９±０.１に調整する。各層を少なく
とも３０分間分離せしめる。上部多量酢酸エチル相に水
(３２ml)を加え、二相混合物のpＨを、１Ｎ塩酸(０.９m
l)の添加で２.９±０.１に調整する。多量有機物質を塩
化ナトリウム水溶液(１５ml)で洗い、酢酸エチル(５〜
７ml)を用いて、移送容器をリンスし、これを多量酢酸
エチル溶液に加える。多量酢酸エチル溶液は、〜９.１
４ミリモルの標記化合物を含有する。

【００３６】実施例５ (３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン酸の製
造:−

【化５１】 (３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン酸１,１
−ジメチルエチルエステル(実施例１の標記Ｂ化合物)
(２０.４６g、３９.９２ミリモル)をメタノール中に含
有する、少し濃縮した反応混合物を２１℃に冷却し、温
度を３０℃以下に保持しながら、１０Ｎ水酸化ナトリウ
ム(３.９９２ml、１.０当量)を加える。該１０Ｎ水酸化
ナトリウムの添加の２時間後、工程内のＨＰＬＣ検定を
行って、反応の完了を確認する。水(１６０ml)を加え、
内部温度を３５℃以下に保持しながら、ロータバップ(r
otavap)にてメタノールを除去する(１６７mlの留出物を
収集)。標記化合物のナトリウム塩含有の多量水溶液
を、メチル−t−ブチルエーテル(１回当り４５ml)で５
回洗う。メチルイソブチルケトン(１３５ml)を加え、二
相混合物のpＨを、１Ｎ塩酸(４１.０ml、４２.０９g)の
添加で２.９０に下げる。かかる水性物をメチルイソブ
チルケトン(１３５ml)で抽出する。コンバインした有機
相を水(１回当り４５ml)で２回、そして飽和塩化ナトリ
ウム(１回当り４５ml)で２回洗い、標記化合物を得る
(〜２１.０g)。

【００３７】実施例５の標記化合物の(３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)
−９,９−ビス(４−フルオロフェニル)−３,５−ジヒド
ロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル)−６,８−ノナジエン酸製造の別法 (３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン酸１,１
−ジメチルエチルエステル(実施例１の無水標記Ｂ化合
物９.６１g含有の水和物１０.０g、１８.７５ミリモル)
を、ＴＨＦ(２０ml)に溶解し、１Ｎ−ＮaＯＨ(１９ml)
を加える。得られる溶液を１８〜２５℃にて、工程内Ｈ
ＰＬＣ分析で反応完了が判明されるまで攪拌する。ＴＨ
Ｆを２０〜３５℃(ポット温度)で、減圧除去し、得られ
る水溶液を、溶液容量が６０mlになるまで水で希釈す
る。粗多量水溶液をメチル−t−ブチルエーテル(２５ml
×３)で洗う。水性層のpＨを、１Ｎ−ＨＣl(１.５ml)の
添加で６.５〜８.５に下げる。酢酸エチル(４０ml)を加
え、二相混合物のpＨを、１Ｎ−ＨＣl(１８.９ml)の添
加で２.８〜３.０に下げる。各相を分離し、生成物多量
酢酸エチル層を５％塩化ナトリウム水溶液(２０ml)で洗
い、各相を分離して標記化合物を得る(１８.７５ミリモ
ル)。

【００３８】実施例６ (３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン酸・(Ｌ)
−アルギニン(１:１)塩の製造:−

【化５２】 (３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン酸(実施
例２,３,４または５の標記化合物)(１５.５g、３３.９
ミリモル)のエタノール溶液(１５０ml)に、激しく攪拌
しながら、Ｌ−アルギニン(５.９５g、３４ミリモル)を
５分にわたり少量づつ加える。混合物を４０〜５０℃に
加熱し、攪拌下水(１０ml)を３０分にわたって加え、無
色溶液を得る。該溶液を４５〜５０℃にてＭＴＢＥ(２
００ml)で１時間にわたり滴下処理し、攪拌下結晶スラ
リーを周囲温度まで冷却する。スラリーを氷水浴で０〜
５℃に３０分にわたって冷却し、３０分間保持する。次
いで、減圧濾過し、検定する。濾過ケーキをＭＴＢＥ
(１００ml)で洗い、５分間風乾する。濾過ケーキを壊わ
し、３８℃で１４時間減圧乾燥して、標記化合物を白色
結晶で得る(１７.６g、８１.６Ｍ％)。

【００３９】実施例７ (３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン酸・(Ｌ)
−アルギニン(１:１)塩の製造:−

【化５３】 (３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン酸(実施
例２,３,４または５の標記化合物)(９.１３g、２０ミリ
モル)のエタノール溶液(２５０ml)に、激しく攪拌しな
がら、Ｌ−アルギニン(３.４８g、２０ミリモル)を５分
にわたり少量づつ加える。混合物を４０〜５０℃に加熱
し、攪拌下水(５ml)を加えて、無色溶液を得る。該溶液
を４０〜５０℃にて１.５時間にわたりＭＴＢＥ(１２５
０ml)で滴下処理し、結晶スラリーを攪拌しながら周囲
温度に冷却する。スラリーを氷／水浴で３０分にわたっ
て０〜５℃に冷却し、１時間保持する。次いで減圧濾過
し(ウォットマン(Ｗhatman)＃１)、検定する。濾過ケー
キをＭＴＢＥ(１００ml)で洗い、５分にわたって風乾す
る。濾過ケーキを壊わし、３５℃で１２時間減圧乾燥し
て、標記化合物を白色結晶で得る(１１g、８８Ｍ％)。

【００４０】実施例８ (３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン酸・(Ｌ)
−アルギニン(１:１)塩の製造:−

【化５４】 (Ｌ)−アルギニン(３.２７g、１８.７５ミリモル)をエ
タノール(２０〜２２ml)にスラリー化し、該(Ｌ)−アル
ギニンスラリーに、(３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４
−フルオロフェニル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−６,８−ノ
ナジエン酸(１８.７５ミリモル)の酢酸エチル溶液を加
える。添加フラスコを酢酸エチル(２０〜３０ml)および
エタノール(１０ml)でリンスし、両リンス液を結晶化混
合物に加える。結晶化混合物を５０〜６０℃に加熱し、
水(７ml)を加えて固体を溶解する。酢酸エチル(１００m
l)を加えて、結晶化を開始し、その間、結晶化混合物の
温度を４０〜５０℃に下げる。結晶化が始った後、生成
スラリーを４０〜５０℃で少なくとも１時間攪拌し、次
いで約１.５時間にわたって８〜１５℃に冷却する。ス
ラリーを８〜１５℃で少なくとも３０分間攪拌し、フィ
ルター上に生成物を収集する。湿潤ケーキを冷(８〜１
５℃)１０v／v％の１９０プルーフエタノール／酢酸エ
チル(２０〜２５ml)で洗い、生成物を３５〜４５℃にて
一定重量まで減圧乾燥して、標記化合物を白色板状晶で
得る(１１.３４g、９１.４Ｍ％)。

【００４１】実施例９ (３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン酸・２,
６−ジアミノ−ヘキサン酸・(Ｌ)−リシン(１:１)塩の
製造:−

【化５５】 (３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニ
ル)−３,５−ジヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)−６,８−ノナジエン酸(実施
例２,３,４または５の標記化合物)(９.１３g、２０ミリ
モル)のエタノール溶液(２５０ml)に、激しく攪拌しな
がら、Ｌ−リシン(２.９２g、２０ミリモルを５分にわ
たり少量づつ加える。混合物を４０〜５０℃に加熱し、
攪拌下水(４ml)を１５分にわたり加えて、無色溶液を得
る。該溶液を４０〜５０℃にて１時間にわたりＭＴＢＥ
(７５０ml)で滴下処理し、結晶スラリーを攪拌下周囲温
度まで冷却する。スラリーを氷水浴で３０分にわたり０
〜５℃に冷却し、１時間保持する。次いで減圧濾過し、
検定する。濾過ケーキをＭＴＢＥ(１００ml)で洗い、５
分間風乾する。濾過ケーキを壊わし、３５℃で１２時間
減圧乾燥して、標記化合物を白色結晶で得る(７.５g、
６２Ｍ％)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＥＤＣ１２Ｎ 9/99 (Ｃ０７Ｄ 405/06 257:00 309:00）Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者ヤダギリ・ペンドリアメリカ合衆国07747ニュージャージー州マタワン、ウィンストン・ドライブ108番 (72)発明者ウェン−セン・リーアメリカ合衆国07746ニュージャージー州マールボロ、ホリー・ヒル・ロード３番 (72)発明者ジョン・ジェイ・ベニットアメリカ合衆国08816ニュージャージー州イースト・ブランズウィック、ウィントン・ロード22番 (72)発明者サン・キアングアメリカ合衆国07940ニュージャージー州マディソン、ロングビュー・アベニュー13 番 (72)発明者ロバート・ウォルターマイアーアメリカ合衆国19803デラウェア州ウィルミントン、ヒルサイド・ブールバード1103 番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式、【化１】 (式中、Ｒ¹およびＲ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシまたはトリフ
ルオロメチル;Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立し
て、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキルまたはＣ₁〜₄アル
コキシ;Ｒ⁷はアミノ酸; およびtetは【化２】、ここでＲ⁸は水素、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキ
シアルキルまたは(２−メトキシ−エトキシ)メチルであ
る)で示される化合物。
【請求項２】Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁴,Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞ
れ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキルまたはＣ
₁〜₄アルコキシである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹およびＲ⁴が共に水素で、Ｒ²,Ｒ³,Ｒ
⁵およびＲ⁶がそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロ
ロ、メチルまたはメトキシである請求項１に記載の化合
物。
【請求項４】 tetが１Ｈ−テトラゾール−５−イルま
たは１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イルである請
求項１に記載の化合物。
【請求項５】 tetが１Ｈ−テトラゾール−５−イルま
たは１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イルである請
求項２に記載の化合物。
【請求項６】 tetが１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル、１−メチルエチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
または１−(２−メトキシエトキシ)−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】 tetが１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】 tetが１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イルである請求項５に記載の化合物。
【請求項９】アミノ酸がＬ−アルギニンである請求項
１に記載の化合物。
【請求項１０】アミノ酸がＬ−アルギニンである請求
項８に記載の化合物。
【請求項１１】アミノ酸がリシンである請求項１に記
載の化合物。
【請求項１２】アミノ酸がリシンである請求項８に記
載の化合物。
【請求項１３】式、【化３】 (式中、Ｒ¹およびＲ⁴がそれぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシまたはトリフ
ルオロメチル;Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれ独立し
て、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキルまたはＣ₁〜₄アル
コキシ; およびtetが【化４】、ここでＲ⁸は水素、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキ
シアルキルまたは(２−メトキシ−エトキシ)メチルであ
る)で示される化合物(ＩＩ)の製造法であって、 (a)式: 【化５】の化合物(ＶＩＩ)を縮合剤の存在下、式: 【化６】の化合物(ＶＩＩＩ)と反応させて、式：【化７】の化合物（ＩＸ)を形成し、 (b)該化合物(ＩＸ)を酸と反応させて、式: 【化８】の化合物(Ｘ)を形成し、 (c)該化合物(Ｘ)を塩基と反応させた後、酸と反応させ
て、式: 【化９】の化合物(ＶＩ)を形成し、 (d)該化合物(ＶＩ)をシンコニジンと反応させて、式：【化１０】の化合物（ＸＩ)を形成し、次いで (e)該化合物(ＸＩ)をカップリング試薬または活性化剤
と反応させて、化合物(ＩＩ)を形成することを特徴とす
る化合物(ＩＩ)の製造法。
【請求項１４】縮合剤がＫＯ−tＡmまたはＫＯ−t−
Ｂuである請求項１３に記載の製造法。
【請求項１５】カップリング試薬が塩化ピバロイルま
たはＤＣＣである請求項１３に記載の製造法。
【請求項１６】式、【化１１】 (式中、Ｒ¹およびＲ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシまたはトリフ
ルオロメチル;Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立し
て、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキルまたはＣ₁〜₄アル
コキシ; およびＸは約０．４５〜０．６５である)で示
される化合物。
【請求項１７】式、【化１２】 (式中、Ｒ¹およびＲ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシまたはトリフ
ルオロメチル;Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立し
て、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキルまたはＣ₁〜₄アル
コキシ; およびtetは【化１３】、ここでＲ⁸は水素、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキ
シアルキルまたは(２−メトキシ−エトキシ)メチルであ
る)で示される化合物(ＩＸ)の製造法であって、式：【化１４】の化合物（ＶＩＩ)を有機溶媒中縮合剤の存在下、式: 【化１５】の化合物(ＶＩＩＩ)と反応させることを特徴とする化合
物(ＩＸ)の製造法。
【請求項１８】式、【化１６】 (式中、Ｒ¹およびＲ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシまたはトリフ
ルオロメチル;Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立し
て、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキルまたはＣ₁〜₄アル
コキシ; およびtetは【化１７】、ここでＲ⁸は水素、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキ
シアルキルまたは(２−メトキシ−エトキシ)メチルであ
る)で示される化合物(ＸＩ)の製造法であって、式: 【化１８】の化合物(ＩＸ)を酸と反応させた後、塩基、次いで酸と
反応させ、次いで生成物をシンコニジンと反応させるこ
とを特徴とする化合物(ＸＩ)の製造法。
【請求項１９】式、【化１９】 (式中、Ｒ¹およびＲ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシまたはトリフ
ルオロメチル;Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立し
て、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキルまたはＣ₁〜₄アル
コキシ; およびtetは【化２０】、ここでＲ⁸は水素、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキ
シアルキルまたは(２−メトキシ−エトキシ)メチルであ
る)で示される化合物(ＩＩ)の製造法であって、式: 【化２１】の化合物(ＸＩ)を、カップリング試薬または活性化剤と
反応させることを特徴とする化合物(ＩＩ)の製造法。
【請求項２０】式、【化２２】 (式中、Ｒ¹およびＲ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキシまたはトリフ
ルオロメチル;Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立し
て、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜₄アルキルまたはＣ₁〜₄アル
コキシ; およびtetは【化２３】、ここでＲ⁸は水素、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルコキ
シアルキルまたは(２−メトキシ−エトキシ)メチルであ
る)で示される化合物(ＩＶ)の連続的製造法であって、式：【化２４】の化合物（Ｖ)、ブロム化剤、遊離ラジカル開始剤およ
びハロゲン化炭化水素溶剤からなる加熱溶液の連続流
を、ＵＶまたは可視光線に露光することを特徴とする化
合物(ＩＶ)の連続的製造法。
【請求項２１】ブロム化剤が１,３−ジブロモ−５,５
−ジメチルヒダントインである請求項２０に記載の製造
法。
【請求項２２】遊離ラジカル開始剤がジ(４−t−ブチ
ルシクロヘキシル)パーオキシジカーボネートである請
求項２０に記載の製造法。
【請求項２３】ハロゲン化炭化水素溶剤が塩化メチレ
ンである請求項２０に記載の製造法。
【請求項２４】加熱溶液の温度が約３０〜３５℃であ
る請求項２０に記載の製造法。