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JPH07179406A - ２，２−二置換グリセロールおよびグリセロール類似化合物 - Google Patents

２，２−二置換グリセロールおよびグリセロール類似化合物

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Publication number
JPH07179406A
JPH07179406A JP6016159A JP1615994A JPH07179406A JP H07179406 A JPH07179406 A JP H07179406A JP 6016159 A JP6016159 A JP 6016159A JP 1615994 A JP1615994 A JP 1615994A JP H07179406 A JPH07179406 A JP H07179406A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
title compound
chemical
methyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6016159A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel M Solomon
ソロモン，ダニエル・エム
James J Kaminski
カミンスキー，ジェームズ・ジェイ
Steven K White
ホワイト，スティーヴン・ケイ
Laura S Lehman
レーマン，ローラ・エス
Ashit K Ganguly
ガングリー，アシト・ケイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Schering Plough Corp
Original Assignee
Schering Plough Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Plough Corp filed Critical Schering Plough Corp
Publication of JPH07179406A publication Critical patent/JPH07179406A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 【目的】抗アレルギー剤および抗炎症剤として有用な化
合物を提供すること。 【構成】構造式： 【化１】 ［式中、Ｂはトリメチルアミンまたは１から３個の窒素
原子を含む複素環であり、該複素環はアルキル基で置換
されていてもよい］で表わされる化合物または医薬とし
て適当な塩または溶媒和物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗アレルギー剤および抗
炎症剤として有用な２，２−二置換グリセロールおよび
グリセロール類似化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】種々の報告に関連する化合物が記載され
ている。例えば、ＳＣＲＩＰ ＰＡＦＲＥＰＯＲＴ，Ｐ
ＪＢ出版，１９８６年、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．２０巻（１９８５）２０章 ｐｐ１９３−２０２
およびＥＰ−Ａ０１４７７６８には様々な研究者により
合成された多数の関連化合物が記載されている。Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９巻，１０号，ｐｐ１８１２から１
８１４（１９８６）およびＪ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，
２８巻，ｐｐ７３３から７３８（１９８７）には関連す
るＰＡＦ類似体が記載されている。同様に、Ｄｒｕｇｓ
ｏｆ ｔｈｅＦｕｔｕｒｅ．１２巻（１），ｐ１４
（１９８７）にはここに記載および特許請求された化合
物に関連して、種々の研究者により合成された多数の関
連化合物が記載されている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、構造式：
【化６】 ［式中、Ｂはトリメチルアミンまたは１から３個の窒素
原子を含む複素環であり、該複素環はアルキル基で置換
されていてもよい］で表わされる化合物または医薬とし
て適当な塩または溶媒和物を提供する。
【０００４】下記の式Ｉで表わされる２，２−二置換グ
リセロールおよびグリセロール類似化合物は抗アレルギ
ー剤および抗炎症剤として非常に有用である。
【０００５】
【化７】 式中：Ｒ1は６から２２の炭素原子を含むアルキルまた
は−Ｃ（Ｏ）−Ｄであり、式中−ＤはＮＲ5Ｒ6であり、
式中Ｒ5は水素、ｘの炭素原子を含むアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アリールアルキ
ルまたはシクロアルキルであり；Ｒ4はｙの炭素原子を
含むアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアル
キル、アリールアルキルであり、少くともＲ5またはＲ4
の一つがアルキルの場合はｘおよびｙの合計が１から２
２の整数であるようにするか、またはＲ5およびＲ6はそ
れらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロア
ルキル基を形成するようにし、それはアルキルまたはア
リールアルキルで置換されてもよい；Ｒ2は低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、アラルキルまたはアリールで
あり；Ｒ3はＴ−Ｕ−Ｖであり、式中Ｔは−ＯＰＯ3−，
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲa−，
−ＮＲaＳＯ2−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲa−または−Ｎ
Ｒa−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（式中ＲaはＨ、低級アルキル、ま
たはアシルである）を表わし；Ｕは−（ＣＨ2）e−（式
中ｅは２から１０の整数である）または
【化８】 （式中各々のｆは独立して１，２または３である）であ
り、およびＶは−Ａ−Ｂであり、式中ＡはＵおよびＢ間
の直接結合、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｏ−（ＣＨ2）n−（式
中ｎは１，２または３である）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−また
は−Ｎ（Ｒa）−（式中Ｒaは前に定義したとおり）であ
り、Ｂはアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置
換ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロ
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテ
ロアリールまたは−Ｃ（Ｗ）−Ｎ（Ｒc）2 ［式中Ｗは
Ｏ，ＳまたはＮＲb（式中ＲbはＨ、低級アルキルまたは
ＣＮである）であり、各々のＲcは独立してＨまたは低
級アルキルである］であり、−Ａ−Ｂ基に少くとも１つ
の窒素原子を含むようにし、およびＲ4は−Ｘ−ＣbＨ
2b+1［式中ｂは１から６の整数であり、Ｘはメチレン、
Ｏ，Ｓ（Ｏ）ｃ（式中ｃは０，１または２である）また
は−Ｎ（Ｒa）−（式中Ｒaは前に定義したとおり）であ
る］を表わす。
【０００６】但し、Ｒ1がアルキルの場合Ｔは−ＯＰＯ3
ではありえない。
【０００７】式Iの範囲に含まれる好適な化合物は、Ｒ1
が−Ｃ（Ｏ）−Ｄ（式中ＤはＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ5およ
びＲ6として好適なものはアルキルである。最も好適に
はＲ5およびＲ6の１つがメチルであり、他の基は６から
１９の炭素原子（最も好適には１０から１８の炭素原
子）を含むアルキルである。
【０００８】好適な価値のＲ2（式中Ｒ2は低級アルキ
ル、より好適には１から３の炭素原子を含む低級アルキ
ル、最も好適には１または２の炭素原子を含む低級アル
キルである）を含むものも式Iの好適な化合物に含まれ
る。
【０００９】式Iの好適な化合物には、好適なＴ［それ
には−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
ＮＲa−および−ＮＲaＣ（Ｏ）−Ｏ−（式中Ｒaは好適
にはＨまたはアシルで最も好適にはＨである）が含まれ
る］を持つ化合物もまた含まれる。より好適なＴは−Ｏ
−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲaおよび−ＮＲa−Ｃ（Ｏ）−
Ｏ−であり、最も好適なＴは−Ｏ−である。
【００１０】Ｕとして好適なものに−（ＣＨ2）e−が含
まれ特に式中のｅは４，５，６または７の整数である。
Ｕとして好適な別のものは−（ＣＨ2）f−フェニル−
（ＣＨ2）f−（式中ｆは前に定義したとおり）である。
【００１１】Ｖとして好適なものは、ＡがＵおよびＢ間
の直接結合であり、Ｂがヘテロアリールまたは置換ヘテ
ロアリールであり、およびＡがＵおよびＢ間の直接結合
であり、Ｂがヘテロシクロアルキルまたは置換シクロア
ルキルであり、およびＡが−Ｏ−であり、Ｂがヘテロア
リールまたは置換ヘテロアリールであるものである。
【００１２】好適なＲ4にはＸがＯまたはＳ（Ｏ）2であ
りＣbＨ2b+1中の１つが１である化合物が含まれる。
【００１３】構造式Ｉにより表わされる化合物の好適な
塩もまた包含され、環状および非環式の四級アンモニウ
ム塩が含まれ、好適な環状化合物は四級窒素を含む環を
持つ四級アンモニウム化合物であり、好適な非環式化合
物は低級アルキル置換基で四級化された四級アンモニウ
ム化合物である。
【００１４】式Iの化合物の大多数は少くとも１つの不
斉炭素原子を含んでいる。本発明は異なった立体異性体
の２つまたはそれ以上の混合物同様に式Ｉの化合物のす
べての個々の立体異性体にわたっている。
【００１５】本発明はさらに、医薬として適当な担体と
組合わされた構造式Ｉにより表わされる化合物からなる
医薬組成物も包含する。
【００１６】本発明はさらに、哺乳類におけるアレルギ
ーの処置法も包含し、前記哺乳類に構造式Ｉにより表わ
される化合物の抗アレルギー有効量を投与することを特
徴とする。
【００１７】本発明は哺乳類における炎症の処置法も包
含し、前記哺乳類に、構造式Ｉにより表わされる化合物
の抗炎症有効量を投与することを特徴とする。
【００１８】本発明の他の態様はアレルギーまたは炎症
の処置に有用な医薬組成物の調製のための式Ｉの化合物
の使用を含んでいる。本発明のさらに別の態様は式Ｉの
化合物を医薬として適当な担体と混合することによる医
薬組成物の製造方法を含んでいる。
【００１９】構造式Ｉにより表わされる化合物の範囲内
に含まれる好適な化学種が以下に示される（式中Ｘ-は
Ｃｌ-またはＣＨ3ＳＯ2 -のごとき負に荷電したイオンを
表わす）：
【化９】 他の好適な化学種として以下のものが挙げられる：
【化１０】 本明細書では、特に示さない限り、以下に定義されるご
とく次の術語を使用する：アルキル−１から２０の炭素
原子（好適には１から１８の炭素原子）を含む直鎖また
は分枝炭素鎖を表わす；低級アルキル−１から６の炭素
原子を含む直鎖または分枝炭素鎖を表わす；メチレン−
二価の基−ＣＨ2−を表わす；シクロアルキル−３から
８の炭素原子の飽和炭素環を表わす；ヘテロシクロアル
キル−３から７の原子（好適には２から６の炭素原子お
よび１から３の−Ｏ−，−Ｓ−または
【化１１】 から選択されるヘテロ基）を含む飽和環を表わし；好適
なヘテロシクロアルキル基としてはモルホリノ，ピロリ
ジニル，チアゾリジニルおよびチアゾリジニウムが挙げ
られる。
【００２０】ヘテロアルキル−１から１０の炭素原子お
よび少くとも１つの−Ｏ−，−Ｓ−または
【化１２】 から選択されるヘテロ基を含む飽和分枝または非分枝鎖
を表わす；アシル−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−または−シ
クロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（式中アルキルおよびシクロ
アルキルは前に定義したとおり）基を表わす；アリール
−少くとも１つの芳香環を持つ６から１４の炭素原子を
含む炭素環基を表わす（例えばフェニル）；アラルキル
−１から６の炭素原子を含む飽和分枝および非分枝鎖お
よび１つまたはそれ以上のフェニル置換基（例えばベン
ジル）；ヘテロアリール−１から４のヘテロ原子を含む
５または６員の芳香環を表わし；好適なヘテロアリール
として、チアゾリル，チアゾリウム，イミダゾリル，イ
ミダゾリウム，ピリジニル，ピリジニウムおよびチアゾ
リルが挙げられる；ハロ−クロロ，ブロモまたはフルオ
ロを意味する；置換アリールおよびヘテロアリール−前
に定義されているアリールおよびヘテロアリールで各々
の置換可能炭素原子は１つまたはそれ以上のハロ，アル
キル，＝ＮＲa，−Ｎ（Ｒa）2，−ＳＲa，−ＯＲaまた
は−ＣＯ2Ｒa（式中Ｒaは前に定義したとおり）による
置換が可能な点として意図されており、各々の置換可能
ヘテロ原子はアルキル、−Ｎ（Ｒa）2，−ＳＲa，−Ｏ
Ｒaまたは−ＣＯ2Ｒa（式中Ｒaは前に定義したとおり）
による置換が可能な点として意図されている；置換ヘテ
ロシクロアルキル−前に定義されたヘテロシクロアルキ
ルで、各々の置換可能ヘテロ原子または炭素原子は１つ
またはそれ以上のアルキル＝ＮＲa，−Ｎ（Ｒa）2，−
ＳＲa，−ＯＲaまたは−ＣＯ2Ｒa（式中Ｒaは前に定義
したとおり）による置換が可能な点である。置換ヘテロ
シクロアルキルまたは非芳香族四級アンモニウム化合物
も含んでいる；置換アルキルおよび置換ヘテロアルキル
−アルキルおよびヘテロアルキルは前に定義したとおり
であり、各々の炭素原子はハロ，−Ｎ（Ｒa）2，−ＯＲ
a，−ＣＯ2Ｒaまたは−Ｎ（Ｒa）2（式中Ｒaは前に定義
したとおり）から成る群より選択される１つまたはそれ
以上の置換基の結合の可能な点であり、および各々の置
換可能ヘテロ原子は−Ｎ（Ｒa）2，−ＯＲa，または−
ＣＯ2Ｒaによる置換の可能な点として意図されている。
【００２１】発明の説明 本発明のある種の化合物は異性体形として存在してもよ
い。本発明は純粋形およびラセミ体混合物を含む混合物
の両方のすべてのそのような異性体を考えている。
【００２２】式Ｉの化合物は水和形を含む溶媒和形（例
えば１／２水和物）同様に非溶媒和形として存在でき
る。一般に、水、エタノールおよびその類似物のごとき
医薬として適当な溶媒による溶媒和形は本発明の目的に
は非溶媒和形と同等である。
【００２３】本発明のある種の化合物は酸性である。例
えばこれらの化合物はカルボキシルまたはフェノール性
水酸基を持っている。これらの化合物は医薬として適当
な塩を形成してもよい。そのような塩の例はナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金、銅およ
び銀塩である。アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキ
シアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび類似物
のごとき医薬として適当なアミンと形成された塩も考え
られる。
【００２４】本発明のある種の塩基性化合物は医薬とし
て適当な塩、例えば酸付加塩および四級アンモニウム塩
である。例えば、チアゾリジニル窒素原子は強酸と酸付
加塩を形成してもよい。塩形成のために適した酸の例は
塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当
業者にはよく知られている他の鉱酸およびカルボン酸で
ある。塩は遊離塩基形を十分量の所望の酸と接触させて
塩を生成させる常法により製造される。遊離塩基形は塩
を水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび
炭酸水素ナトリウムの希水溶液のごとき適当な希釈塩基
水溶液で処理して再生されるであろう。
【００２５】四級アンモニウム塩は典型的には式Ｉの化
合物中の三級アミノ基とヨウ化アルキルその他のごとき
適当な脱離基を含む化合物と反応させて製造される。
【００２６】例えば、Ｒ3の定義においてＢが置換ヘテ
ロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテ
ロアリールであれば、Ｂは四級窒素を含んでもよい。前
に定義したごとく、芳香環窒素原子を持つ式Iの化合物
はまた、芳香環窒素原子で四級アンモニウム塩を形成し
てもよい。Ｖの定義においてＡが−Ｏ−または−Ｓ−で
あり、Ｂがヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロ
アリールまたは置換ヘテロアリールの場合、Ｂ基内のヘ
テロ原子はＡ基との結合する場所以外の任意の位置に位
置している。
【００２７】遊離塩基形はその各々の塩形と極性溶媒へ
の溶解度のごときある種の物理的性質は異っているが、
本発明の目的のためには塩はその各々の遊離塩基形と等
価である。
【００２８】すべてのそのような酸、塩基および四級塩
は本発明の範囲に含まれる医薬として適当な塩であるこ
とを意味し、すべての酸および塩基塩は本発明の目的に
は対応する化合物の遊離形と等価と考えられる。
【００２９】式Iの化合物は以下の過程により製造され
る： （Ａ） 式
【化１３】 の化合物を式 Ｌ2−Ａ−Ｂ ｉ2 の化合物と反応させる（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ4，Ｔ，
Ｕ，ＡおよびＢは前に定義したとおりであり、Ｌ1およ
びＬ2は脱離基である）； （Ｂ）基Ｂ上に正荷電を持ち、ＡがＵおよびＢ間の直接
結合である式Ｉの化合物を製造するため、式ｉ1の化合
物を式 Ｂ ｉ3 の化合物と反応させる（式中Ｂは結合を除いて前に定義
したＢ基と同一である遊離化合物であり）； （Ｃ）Ｔが−ＯＣＯ2−である式Ｉの化合物を製造する
為、式
【化１４】 （式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ4およびＬ1は前に定義したとおり）
の化合物を式 Ｌ2−ＯＵＶ ｉ5 （式中、Ｌ2は脱離基であり、ＵおよびＶは前に定義し
たとおり）の化合物と反応させる； （Ｄ）Ｒ1がＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6（式中Ｒ5はＨであり、Ｒ
6はアルキルである）である式Ｉの化合物を製造するた
めには、式
【化１５】 の化合物をアルキル化する。
【００３０】上記の過程においては、どの官能基ももし
必要ならまたは所望するなら保護され、もし必要ならま
たは所望するなら１つまたはそれ以上の下記の工程に従
う； （ａ）１つまたはそれ以上の保護基を除去する、（ｂ）
式Ｉの化合物を式Ｉの異った化合物に変換する、（ｃ）
そのようにして生成された化合物を塩または溶媒和物に
変換する、（ｄ）そのようにして生成された化合物を双
性イオンに変換する。
【００３１】上記の過程は典型的には不活性溶媒の存在
下、溶媒の沸点を越えない温度で実施される。典型的な
脱離基Ｌ1は−ＯＳＯ2ＣＨ3，−Ｂｒ，−Ｉおよび−Ｃ
ｌである。典型的な脱離基Ｌ2は−Ｈ，および金属イオ
ンである。もちろん多くの他の脱離基でも十分であろ
う。
【００３２】中間体ｉ1，ｉ2，ｉ3，ｉ4，ｉ5およびｉ6
は既知であるかまたは以下の反応スキームおよび製造例
に従って合成されるであろう。
【００３３】下記の化合物IIおよびIIIは通常の出発物
質であるかまたは常法を用いて製造されるであろう。
【００３４】化合物IIにおいて、および反応スキームを
通してＲ2はアルキル、トリフルオロメチル、アリール
またはアラルキルである。
【００３５】化合物IIにおいてＲ2がアリールの場合、
前記化合物は特にＲ2がフェニルであるＳｅａｒｌｅｓ
らの、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２４巻，ｐ１８３９（１
９６０）を考慮して、常法により製造されるであろう。
Ｓｅａｒｌｅの教えはここに引例として含まれている。
【００３６】化合物IIIにおいては前に定義したごとく
Ｒ6は６から２２の炭素原子を含むアルキルである。
【００３７】
【化１６】 上記式IVにより表わされているごとく構造式Iについて
はＲ1は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ6を表わしている。妥当な場
合に以下に使用されるＲ1および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ6は
変換可能である。上記化合物IVにおいて、同様に反応ス
キームを通して、構造式Ｉ中のＲ5が水素を表わす場合
Ｒ5はＨで示される。Ｒ5がＨ以外の意味の場合、それは
Ｒ5のごとく示される。一般的過程記述を通して使用さ
れるＬは脱離基を示し、一般的過程記述を通してＰは任
意の適当な保護基を示している。
【００３８】
【化１７】 化合物IXは例えばエーテル性塩酸またはもしくは触媒水
素添加により脱保護されるであろう。
【００３９】式Ｉ中のＲ1がアルキルである化合物を作
る為には化合物IIとの反応においてイソシアナートの代
わりにＲ1−Ｌ（式中Ｌは例えばＩ，Ｂｒ，Ｃｌ，トシ
ラート、メジラート等である）に置換する。化合物IIを
ＮａＨのごとき強塩基で処理してアルコキシドを生成さ
せるとその後、Ｒ1−Ｌとの反応が起こる。
【００４０】
【化１８】 ３−エーテル置換基を含む式Iの化合物（Ｒ3の定義にお
いてＴが−Ｏ−である）の製造には以下の反応が利用さ
れよう。
【００４１】
【化１９】 化合物XIIを化合物ＸIIIへ変換する場合はメジラート脱
離基を置換するため適当な求核試薬で処理する。反応は
溶媒なしでまたは不活性溶媒の存在下実施され、そのよ
うな溶媒の１つの例はジメチルホルムアミド（“ＤＭ
Ｆ”）である。
【００４２】上記化合物XIIと一級または二級アミンを
反応させた場合は化合物ＸIIIにおいて各々二級および
三級アミンが生成される。四級アンモニウム化合物を製
造するには典型的には化合物XIIに三級アミンを反応さ
せる。もしくは化合物XIIを一級または二級アミンと反
応させ、得られる二級または三級アミンを適当な試薬と
反応させ四級化合物が生成される。
【００４３】Ｒ3がリン酸基を含む式Iの化合物を製造す
るには［即ち、Ｒ3がＴ−Ｕ−Ｖ（式中Ｔが
【化２０】 である）である］、下記の一般的反応系列が利用される
であろう。
【００４４】
【化２１】 −Ａ−Ｂ部分の塩基性に依存して、化合物ＸVIIのリン
酸基はその水素を−Ａ−Ｂ部分へ移動させ負に荷電する
ようになり、それにより双性イオン化合物ＸVIIを形成
する。本化合物の双性イオン形も式Ｉの範囲内である。
【００４５】グリセロール骨格内の番号２の炭素原子が
ジアルキル置換されている式Ｉの化合物の製造には以下
の一般的反応スキームが利用されるであろう。反応スキ
ームにおいて、Ｒ4は典型的にはメチルまたはエチルで
あるが、他の適当な基も置換できる。Ｒ2およびＲ4は同
じでもまたは異っていてもよい。
【００４６】
【化２２】 ジエステルＸXIは炭素原子２上のＲ2およびＲ4に影響す
ることなく対応するジオールへ還元されるであろう。
【００４７】
【化２３】 炭素原子３上の酸素を保護した後、グリセロール骨格炭
素原子１に結合されている側鎖中のカルバメイト窒素は
基Ｒ5で置換され、（式中Ｒ5は水素以外）、および３−
水酸基の置換基は脱保護を受ける。
【００４８】
【化２４】 化合物ＸＸＶのリン酸化は化合物Ｘに関して記載したご
とく実施されるであろう。もしくは、化合物Ｘに関して
前に記載されたごとく炭素原子３の水酸基へアルキル側
鎖−（ＣＨ2）e−が結合され、エーテルを形成してもよ
い。
【００４９】
【化２５】 シリル保護基は常法により除去され、得られるヒドロキ
シアルキル側鎖はメジル化されうる。
【００５０】
【化２６】 メジル化化合物ＸＸVIIIは容易にＨ−Ａ−ＢまたはＡ−
Ｂと反応し、式Ｉの範囲に含まれる化合物を生成する。
【００５１】Ｒ4がチオエーテルを含む式Iの化合物を作
るには、化合物ＸＸＸを塩基および１−アルキルチオス
ルホニル−４−メチルベンゼンで処理して下記の化合物
ＸＸＸＩを生成させる。
【００５２】
【化２７】 化合物ＸＸＸＩは続いて位置１および３が還元されて対
応する１，３−ジオールを生成する。
【００５３】
【化２８】 化合物ＸＸＸIIは不活性雰囲気下、必要に応じ適当に加
熱して、適当なアルキルイソシアナートで処理してもよ
い。保護、Ｎ−アルキル化および脱保護工程を適切に実
施する。
【００５４】
【化２９】 ３−ヒドロキシ化合物ＸＸＸVIは保護アルキル鎖試薬を
用いてアルキル化されて化合物ＸＸＸVIIを生成し、次
に脱保護される。
【００５５】
【化３０】 化合物ＸＸＸVIIIはメジル化を受け、それにより化合物
ＸＸＸIXが作られ、続いてメジル化物は適当なＨ−Ａ−
ＢまたはＡ−Ｂで置換され式Ｉの化合物が生成される。
【００５６】グリセロール骨格の２の位置がスルホキシ
ドまたはスルホンで置換されている式Ｉの化合物の製造
では、チオエーテル化合物ＸＸＸIXが、各々等モルまた
は過剰量のメタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を用
いてスルホキシドまたはスルホンへ酸化を受けるであろ
う。
【００５７】
【化３１】 メジル化保護基の置換は前記のごとく実施されるであろ
う。
【００５８】Ｒ3の定義においてＴが−ＮＲa−ＳＯ2−
を表わす式Ｉの化合物の製造のためには、一般的反応ス
キームに対し、下記の改良がほどこされる。
【００５９】
【化３２】 Ｒ3の定義においてＵが
【化３３】 である式Ｉの範囲の化合物を製造するには、以下の反応
系列が利用されるであろう。ジオール化合物ＬＩＩはト
リフェニルホスフィン存在下四塩化炭素でモノブロム化
され、残りの水酸基機能はシリル化により保護される。
【００６０】
【化３４】 化合物ＬＩＩＩは３−水酸基を含む中間体化合物を保護
し、前記中間体の３位をアルキル化する反応に利用され
るであろう。
【００６１】
【化３５】 Ｒ3の定義においてＴがカルボン酸部分；−ＯＣＯ2−を
表わす式Iの化合物を製造するには、適切なアルコール
を最初に強塩基で処理してアニオンを生成させ、次にト
リクロロメチル クロロホルマートで処理して化合物Ｌ
ＶＩＩＩを得る。
【００６２】
【化３６】 化合物ＬＶＩＩＩは続いてＶ−Ｕ−Ｏ-Ｎａ+で処理して
化合物ＬＩＸを得る。
【００６３】
【化３７】 前記の反応において適切な一級または二級アミンに置き
換えると、カルバメート（Ｔ＝−ＯＣ（Ｏ）ＮＲa−）
が製造されるであろう。
【００６４】
【化３８】 逆のカルバメートを製造するには、下記の中間体化合物
がトリクロロメチルクロロホルマートで処理され、中間
体生成物ＬＸがＶ−Ｕ−Ｏ-Ｎａ+で処理される。
【００６５】
【化３９】 化合物ＬＩＸおよびＬＸＩは、ＮａＨのごとき適当な塩
基で処理し続いてＣＨ3ＩおよびＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｃｌのご
とき適当なアルキル化またはアシル化剤で処理するとカ
ルバメート窒素上で各々アルキル化またはアシル化され
る。
【００６６】ＶがＡ−Ｂであり、Ａがチオエーテルを表
わす式Iの化合物を製造するには適当なメルカプト化合
物を強塩基で処理して硫黄アニオンを生成させる。硫黄
アニオンは化合物ＸＩＩのごときメジル化化合物と反応
させてメジラート置換を起こさせる。
【００６７】
【化４０】 同様にしてエステル（Ａ＝−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）およびア
ルキルエーテル（Ａ＝−Ｏ−（ＣＨ2）n−）が製造され
るであろう。
【００６８】
【化４１】 式Iのある種の化合物はエンドおよびエキソ窒素を含む
出発物質から製造される。それ故最終生成物はエキソま
たはエンド窒素結合を含んでいるであろう。ここで使用
される“エキソ”とは窒素置換基を示し、一方“エン
ド”とは環内に含まれる窒素を示す。
【００６９】Ｂが置換ヘテロアルキルを表わす式Iの化
合物を製造するためにはメジル体化合物XIIを所望の置
換基を持つ置換ヘテロアルキル（必要なら保護されてい
るであろう）で処理する。保護基が存在するなら、後で
切断されて式Iの化合物を与える。
【００７０】
【化４２】 もしＢがアミノ基を含むヘテロシクロアルキルを表わす
ならば、Ａが直接結合である化合物は前記のごとくして
メジル体中間体から製造される。
【００７１】もしＢが置換ヘテロシクロアルキルを表わ
すならば（置換基は保護を必要とするかもしれないし、
しないかもしれない）メジル体中間体を置換するのにＢ
の保護形が使用される。化合物に続いて脱保護され式I
の化合物が生成する。
【００７２】Ａが直接結合であり、Ｂが−Ｃ（Ｗ）−Ｎ
（Ｒc）2を表わす化合物を作るには、メジル化中間体XI
Iがシアノ化合物で置換され、続いて酸存在下アルコー
ルで処理してイミノエステルを生成させ、次に一級また
は二級アミンで処理される。
【００７３】
【化４３】 本発明の化合物は血小板活性化因子（“ＰＡＦ”）拮抗
活性を持っている。例えばＰＡＦは血小板凝集、平滑筋
収縮（特に肺組織）血管透過性および好中球活性化のご
とき過程の開始に重要である。最近ＰＡＦが気道過反応
性の隠れた因子であることを示唆する証拠が出されてい
る。それ故本発明の化合物はＰＡＦが疾病または障害の
因子であるものに有用である。これには喘息、成人呼吸
因窮症候群じん麻疹のごときアレルギー性疾患および慢
性関節リュウマチおよび骨関節炎のごとき炎症性疾患が
含まれる。
【００７４】これらの化合物のＰＡＦ拮抗性は以下に記
載する標準薬理学試験法を使用して示されるであろう。
これらの試験法はＰＡＦ拮抗活性を決定し、ＰＡＦの生
物学効果を中和するための前記化合物の有用性を評価す
るのに使用される標準試験である。試験管内検定は単純
なスクリーニング試験であるが、一方生体内試験はここ
に記載した化合物の臨床的使用をまねいている。
【００７５】ＰＡＦ拮抗検定 Ａ．試験管内検定 ：血小板濃縮血清（ＰＲＰ）の調製： 健康男子提供者か
ら集められたヒト血液（５０ｍｌ）にクエン酸ナトリウ
ム（３．８％）およびデキストロース（２％）を含む抗
凝固剤溶液（５ｍｌ）を加える。血液は１１０×ｇで１
５分間遠心分離され上澄液（ＰＲＰ）を注意してポリプ
ロピレンチューブへ移す。血小板減少血清（ＰＰＰ）は
ＰＲＰを１２，０００×ｇで２分間遠心分離することに
より（ベックマン、マイクロフュージＢ）調製された。
ＰＲＰは血液を採血してから３時間以内に使用した。
【００７６】血小板凝集検定： ＰＡＦのごとき凝集剤
がＰＲＰへ添加される場合、血小板は凝集する。凝集計
はＰＲＰを通過する光透過を測定し、ＰＰＰと比較する
ことにより凝集を定量化する。凝集検定はデュアル−チ
ャンネル凝集計（モデル４４０，クロノーログ コーポ
レーション、ハーバータウン、ＰＡ）を使用して実施さ
れた。凝集計キュベット中のＰＲＰ（０．４５ｍｌ）は
連続的に撹拌された（３７℃）。試験化合物の溶液また
は媒質がＰＲＰに添加され、２分間インキュベートした
後、１０−１５μｌのＰＡＦ溶液を１−５×１０-8Ｍの
最終濃度が達成されるように添加する。光透過が最大に
達するまで（通常２分）インキュベーションを続ける。
阻害の値は化合物の不在および存在下で得られた最大凝
集を比較することにより計算された。各々の実験におい
て、アルプラゾラムのごとき標準ＰＡＦ拮抗剤が陽性内
部標準として使用された。阻害濃度（ＩＣ50）は５０％
の凝集が阻害されるマイクロモデルでの化合物の濃度で
あり、ＰＲＰの各々の試料を通過する光透過をＰＰＰと
比較して測定された。試験結果は下記の表Ａに示してあ
る。
【００７７】
【表１】 ＰＡＦは哺乳類において気管支狭窄剤としても知られて
いる。ＰＡＦ拮抗性はモルモットのＰＡＦ−誘導気管支
狭窄に対する本発明の化合物による阻害を測定すること
により生体内で評価できる。
【００７８】モルモットにおけるＰＡＦ−誘導気管支狭
窄 Ｂ．生体内検定 非感作モルモットを一夜断食させ、次の朝０．９ｍｌ／
ｋｇｉ．ｐ．のジアルウレタン（０．１ｇ／ｍｌのジア
リバルビツール酸、０．４ｇ／ｍｌのエチルウレアおよ
び０．４ｇ／ｍｌのウレタン）で麻酔する。気管にカニ
ューレを入れ、ハーバードげっ歯動物用呼吸器を用い５
５ストローク／分で動物に通気する。気管カニューレへ
の側腕をハーバード圧力変換器に連結し、気管内圧力を
連続的に測定し、それはハーバードポリグラフで記録す
る。化合物の投与のために頸静脈にカニューレを挿入す
る。動物にＰＡＦ（０．４μｇ／ｋｇ ０．２５％ Ｂ
ＳＡを含む等張塩溶液）を静脈を通して投与し、投与後
５分以内に起こる膨張圧のピーク増加を記録する。試験
化合物は経口で（０．４％メチルセルロース媒質に懸濁
してＰＡＦに先立って２時間前に）または静脈内（ジメ
チルスルホキシド溶液としてＰＡＦに先立って１０分前
に）の両方で投与される。
【００７９】前記表Ａ中のデータからわかるように、式
Ｉの化合物はアレルギーおよび炎症の処置に有用であ
る、効果的なＰＡＦ拮抗剤である。アレルギーおよび炎
症の処置方法は本明細書に記載されている本発明の一部
である。
【００８０】アレルギーの処置に使用する場合、本化合
物は１日当り約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ
／ｋｇの範囲の量で単一または多日用量として投与の通
常経路により投与されるであろう。
【００８１】同様に、炎症の処置に使用する場合、本化
合物は１日当り約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍ
ｇ／ｋｇの範囲の量で単一または多日用量として投与の
通常経路により投与されるであろう。
【００８２】本発明の化合物を含む医薬組成物の製剤の
ためには、固体または液体の両方が不活性な医薬として
適当な担体でありうる。固体の形の製剤としては粉剤、
錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、薬用オブラートおよ
び座薬が挙げられる。固体担体は希釈剤、芳香剤、可溶
化剤、湿潤剤、沈澱防止剤、結合剤または錠剤崩壊剤と
しても働く１つまたはそれ以上の物質であろう；それは
またカプセル形成物質でもありうる。粉剤においては、
担体は細かく分割された固体であり、それは細かく分割
された活性化合物との混合物である。錠剤においては活
性化合物は必要な結合性を持つ担体と適した比率で結合
され、所望の型および大きさに打錠される。粉剤および
錠剤は約５から約７０パーセントの活性成分から成って
いるのであろう。適した固体担体としては炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、マグネシウム、タルク、糖、乳
糖、ペクチン、デキストリン、でん粉、ゼラチン、トラ
ガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース ナトリウム、低融点ワックス、ココアバター
および類似物が挙げられる。術語“製剤”とは活性化合
物を担体として働くカプセル形成物質と処方することも
包含するつもりであり、それにより、活性成分（他の担
体と伴に、またはなしで）が担体に囲まれているカプセ
ルが提供され、それ故それと関連している。同様に、薬
物オブラートも含まれている。錠剤、粉剤、薬用オブラ
ートおよびカプセルは経口投与に適した固体剤形として
使用できる。
【００８３】座薬の製剤のためには、脂肪酸グリセリド
の混合物またはココアバターのごとき低融点ワックスを
まず融解し、撹拌しながらその中へ活性成分を均一に分
散させる。溶融均質混合物を便利な大きさの型に注ぎ、
放置して冷却しそれにより固化させる。
【００８４】液体形製剤には溶液、懸濁液および乳化液
が含まれる。例として非経口注入のための水または水−
プロピレングリコール溶液が説明されるであろう。液体
製剤はまた水を含んでいるであろうポリエチレングリコ
ールおよび／またはポリエチレングリコールに溶液とし
て処方できる。経口使用のために適した水性溶液は水に
活性成分を加え、および適した着色剤、芳香剤、安定化
剤、甘味剤、可溶化剤および濃化剤を必要に応じ添加し
て処方できる。経口使用に適した水性懸濁液は、粘稠な
物質、即ち天然または合成ゴム、レジン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他
のよく知られた懸濁剤と一緒に細かく分割された活性成
分と水中で分散させることにより作ることができる。
【００８５】液体形製剤はまた鼻内投与のための溶液も
含んでいるであろう。
【００８６】吸入に適したエアロゾル剤には溶液および
粉剤の形の固体を含んでおり、それらは不活性圧縮ガス
のごとき医薬として適当な担体と組合わされているであ
ろう。吸入エアロゾルは耐圧容器に充填されているであ
ろうから、吸入のために口腔内または鼻通路内への投与
に適した容量計量構造を持っているであろうし、それに
より使用毎に正確な量のエアロゾルが放出される。
【００８７】使用直前に経口または非経口の両方の液体
形製剤に変換されることを意図した固体形製剤も含まれ
ている。そのような液体形には溶液、懸濁液および乳化
液が挙げられる。これらの特定の固体形製剤は最も都合
良くは単一剤として提供され、単一液体服用量単位を提
供するように使用される。もしくは、液体形へ変換後
に、注射器ティースプーンまたは他の服用量測定容器で
液体形製剤から前もって決められている服用量を測定す
ることにより多くの個々の液体服用量が得られるように
十分量の固体が提供されてもよい。多くの液体服用量が
そのようにして調製された場合、起こり得る分解を遅ら
す為に前記液体服用量の未使用部分は低温（即ち冷蔵庫
内）で保持するのが良好である。液体形製剤に変換する
ように意図された固体形製剤は活性物質に加えて、芳香
剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味
剤、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含んでいてもよ
い。液体形製剤の調製に利用される溶媒は水、等張水、
エタノール、グリセリン、プロピレングリコールなど
（それらの混合物も同様に）であろう。もちろん、使用
される溶媒は投与経路を考慮して選択されるであろう
が、例えば大量のエタノールを含んでいる液体製剤は非
経口使用には適していない。
【００８８】本発明の化合物はまた経皮でも投与できる
であろう。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロ
ゾルおよび／または乳化剤の形をとることができ、およ
びこの目的のためにはこの分野ではありふれているマト
リックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含ませることがで
きる。
【００８９】好適には、医薬製剤は単一剤の形である。
そのような形においては、製剤は活性成分の適当な量
（例えば所望の目的を達成するのに有効な量）を含む単
一服用量に副分割される。単一剤は包装された製剤であ
ろうし、包装は不連続量の製剤を含んでいる（例えば包
装された錠剤、カプセルおよび粉剤をバイアルまたはア
ンプル中に）。単一剤はまたカプセル、薬用オブラート
または錠剤それ自身でもあり得、または適当な多くのこ
れらの包装形でもあり得る。組成物は必要に応じ他の治
療薬を含むことができる。
【００９０】製剤中の単位用量中の活性化合物の量は約
０．００１ｍｇから１０００ｍｇ、より好適には約１ｍ
ｇから１００ｍｇへ個々への適用に従って変化または調
節されるであろう。
【００９１】用いられる実際の用量は患者の要求度およ
び処置している状態の重度さに依存して変動されるであ
ろう。特定の状況に対する適量の決定はこの分野では容
易である。一般的に、化合物の最適量未満の少ない用量
で処置が開始される。その後、その情況下で最適の効果
に達成するまで少しづつ用量を増加させる。便宜上、全
日用量を分割し、１日の間にその一部を必要に応じ投与
する。
【００９２】本発明の化合物およびその医薬として適当
な塩の投与の量および頻度は処置されている徴候の重度
さ同様に患者の年令、状態および体重のごとき因子を考
慮して担当している臨床医の判断に従って調節されるで
あろう。経口投与のために典型的に推せんされる投与計
画は０．２５から１００ｍｇ／日（好適には１０から２
０ｍｇ／日）であり、２から４の分割量にして徴候を除
くことを達成する。
【００９３】
【実施例】製造例１ ジエチル−２−エチル−２−メチル マロナート
【化４４】 パドルで撹拌した硫酸テトラｎ−ブチルアンモニウム
（１２９．８８ｇ，０．３８３モル）およびＮａＯＨ
（３０．６０ｇ）のＨ2Ｏ（３７０ｍｌ）溶液に２５か
ら４０℃にて２−エチル−ジエチル マロナート（７
１．９ｇ，０．３８２モル）およびＣＨ3ｌ（４７．７
ｍｌ，１０８．７１ｇ，０．７６６モル）のＣＨ2Ｃｌ2
（３７０ｍｌ）溶液を迅速に加える。系を撹拌し、ＣＨ
2Ｃｌ2層を分離する。
【００９４】ＣＨ2Ｃｌ2層をロータリーエバポレーター
で蒸発させると軟かい固体を得る。固体をジエチルエー
テルと撹拌し、濾過後濾液をロータリーエバポレーター
にて蒸発させると表記化合物を油状物の形で得る。油状
物をジエチルエーテル（４００ｍｌ）と撹拌し、固形物
を濾過し、ジエチルエーテルでよく洗浄する。濾液を乾
燥し、Ｎａ2ＳＯ4上で洗い真空蒸発させる。１８時間高
真空で乾燥させると表記化合物を黄色油状物として得
る。
【００９５】製造例２ ２−メチル−２−エチルプロパン−１，３−ジオール
【化４５】 ２２から３０℃にてＮ2雰囲気下、パドルで撹拌してい
る水素化リチウムアルミニウム（３２．７１ｇ，０．８
６２モル）の乾燥ジエチルエーテル（１．４Ｌ）懸濁液
へジエチル−２−エチル−２−メチル マロナート（１
０６．８ｇ，０．５２８モル）のジエチルエーテル（４
００ｍｌ）溶液を注意して添加する。室温で２０分間撹
拌し、次にＮ2雰囲気下３時間還流する。
【００９６】激しく撹拌しながらＮ2雰囲気下２０から
２５℃にて４５分以上かけてＮａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏ
（１００ｇ）を添加する。１８時間撹拌を続けると表記
化合物が白色懸濁物として生成する。
【００９７】懸濁液を濾過し、フィルターケーキをジエ
チルエーテルで洗浄する。濾液および洗液を真空下蒸発
させ、高真空乾燥させると表記化合物を軟いワックス様
固体として得る。
【００９８】製造例３ ジエチル−２−メチル−２−メチルチオマロナート
【化４６】 ＮａＨ（８．９２ｇ，０．２２３モル）を３回ヘキサン
で、１回ＤＭＦ（２３０ｍｌ）で洗浄し、温度計、滴加
ロート、機械的撹拌器およびＮ2入口／出口を備えた２
リットルの３頸丸底フラスコに置く。窒素雰囲気下、ジ
エチルメチルマロナート（３５．２６ｇ，０．２０２モ
ル）のＤＭＦ（１０８ｍｌ）溶液を約３０分以上かけて
滴加する。室温で３０分間撹拌し、２０から２５℃にて
メチルチオトシラート（４０．９３ｇ，０．２０２モ
ル）の乾燥ＤＭＦ（６８ｍｌ）溶液を７分以上かけて滴
加すると懸濁液が生成する。室温で６４時間撹拌する。
【００９９】２２から２８℃にてＮ2雰囲気下反応液に
Ｈ2Ｏ（１２５ｍｌ）を添加する。反応混合物をＨ2Ｏ
（１．２Ｌ）およびジエチルエーテル（３００ｍｌ）へ
注ぎ撹拌する。ＮａＣｌにて水層を飽和する。分離し、
水層をジエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出す
る。エーテル層を合併し、Ｈ2Ｏ（４×１００ｍｌ）お
よび食塩水（１×１８０ｍｌ）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4
上で乾燥し、ロータリーエバポレータで蒸発させると表
記化合物を透明な黄色油状物として得る。
【０１００】製造例４ ２−メチルチオ−２−メチルプロパン−１，３−ジオー
ル
【化４７】 製造例２に記載した反応において２−エチル化合物を製
造例３の表記化合物に置き換えると表記化合物が粘性の
ある透明でわずかに黄色の油状物の形で製造される。
【０１０１】製造例５ ２−メチル−２−プロペニル−Ｎ−オクタデシルカルバ
メート
【化４８】 ２−メチル−２−プロパン−１−オール（２３．８ｇ，
０．３３１モル）、ｎ−オクタデシルイソシアナート
（８８．７ｇ，０．３モル）およびメチレンクロリド
（３００ｍｌ）の混合物を１８時間還流する。減圧下揮
発成分を除去し、残った固形分を室温にてアセトン（２
５０ｍｌ）で十分に摩砕する。濾過により表記化合物を
白色粉末として得る（ｍ．ｐ．６１．５−６２．５
℃）。
【０１０２】製造例６ ３−（Ｎ−オクタデシルカルバモイル）−２−メチル
グリセロール
【化４９】 オスミウム酸（３．０ｇ，０．０１１８モル）をｔ−ブ
チルヒドロペルオキシド（３ｍｌ）およびｔ−ブタノー
ル（５９７ｍｌ）に溶解する。製造例５の表記化合物
（２８５ｇ，０．７７５モル）およびｔ−ブチルヒドロ
ペルオキシド（３８２ｍｌ，２．７９モル）を酢酸テト
ラエチルアンモニウム・４水和物（５７．１ｇ，０．２
４７モル）と一緒にアセトン（５．７Ｌ）に懸濁し、０
℃に冷却する。約１０分間かけてオスミウム溶液を添加
する。氷浴中で２時間撹拌し、続いて室温にて４８時間
撹拌する。
【０１０３】０℃に冷却し、ＮａＨＳＯ3の水溶液
（４．４１Ｌに７９４ｇ）を滴加し、その間温度を０℃
から５℃に保つ。
【０１０４】褐色の沈澱を濾過し、沈澱を水で洗浄し、
ＣＨ2Ｃｌ2（６．０８Ｌ）／ＣＨ3ＯＨ（３．０４Ｌ）
に溶解し洗浄する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエー
テル（１Ｌ）に懸濁する。濾過し、ジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥させると表記化合物を白色固形物（ｍ．
ｐ．８９．５−９０．５）として得る。
【０１０５】製造例７ 前記製造例５に記載された方法で２−メチル−２−プロ
ペン−１−オールの代わりに下記の表の第１の縦欄に示
した化合物を置き換えると第２の縦欄に示された生成物
が製造される。
【０１０６】
【表２】 製造例８ 製造例６の方法において、下記の表に記載した適当な反
応基質オレフィンに置換すると第２の縦欄に示したジオ
ールが製造される。
【０１０７】
【表３】 製造例９ １−０−（ｐ−アニシルジフェニル）メチル−２−メチ
ル−３（Ｎ−オクタデシルカルバモイル）グリセロール
【化５０】 製造例６の表記化合物をピリジン（４．０５Ｌ）に溶解
し、ｐ−アニシル−クロロジフェニルメタン（２７７
ｇ，０．３９７モル）を添加する。ＴＬＣでモニターし
て反応が完結するまで室温で撹拌する。
【０１０８】減圧下ピリジンを除去する。残渣をＣＨ2
Ｃｌ2（３．４Ｌ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（２回）および飽和
ＮａＣｌ溶液（１．５Ｌ）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、濾過後溶液から溶媒を留去する。
【０１０９】残渣をヘキサンに溶解し、シリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル（４：
１）で溶出する。適当な分画を集め、減圧下濃縮すると
表記化合物を灰色がかった白色の固形物（６８〜７０
℃）として得る。
【０１１０】製造例１０ 前記製造例９に記載した方法において、製造例６および
８からの適当な２，３−ジオールに置き換えると下記に
示された表中の３−保護ヒドロキシ化合物が生成する。
【０１１１】
【表４】 製造例１１ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカルバモイル）−
２−メチル−２−メトキシ−グリセロール
【化５１】 アルキル化工程 ＮａＨを石油エーテルで洗い、テトラヒドロフラン
（“ＴＨＦ”）（５２０ｍｌ）にＮａＨを懸濁する。上
記製造例９の表記化合物をＴＨＦ（２．０７Ｌ）に溶解
し、この溶液をＮａＨ溶液へ０．５時間以上かけて一定
の流れで添加する。ＴＨＦ（１．３８Ｌ）を添加し、室
温で２．５時間撹拌する。ＣＨ3Ｉ（２３９ｍｌ）のＴ
ＨＦ（６９０ｍｌ）溶液を滴加する。室温で撹拌し、出
発物質が消失するまでＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル；
４：１）で反応の進行をモニターする。
【０１１２】脱保護工程 反応混合物を−５℃に冷却し、４５分以上かけて塩酸−
エーテル液（６４８ｍｌ）を滴加する。−５℃で０．５
時間撹拌し、前記のごとく出発原料が消失するまでＴＬ
Ｃで反応の進行をモニターする。真空下、室温にて濃縮
して残渣を得る。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３．５Ｌ）に溶解
し、Ｈ2Ｏ（４×２．３Ｌ）、次に飽和ＮａＣｌ溶液
（２．３Ｌ）で洗浄する。
【０１１３】ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して洗浄し溶媒
を留去すると赤ちゃけた琥珀色のシロップを得る。シリ
カゲルでクロマトグラフィーを行う。ＣＨ2Ｃｌ2で溶出
して溶媒先端のより極性の低い不純物を除去し、続いて
ヘキサン−酢酸エチル（４：１）およびヘキサン−酢酸
エチル（２：１）で連続的に溶出する。適当な分画を室
温で濃縮すると表記化合物を赤−橙色固形物として得
る。
【０１１４】製造例１２ 製造例１１に記載されている反応において１−Ｏ−（ｐ
−アニシルジフェニル）メチル−２−メチル−３−（Ｎ
−オクタデシルカルバモイル）グリセロールを下記の表
の縦欄１に示された反応基質に置換すると下記縦欄２に
示された生成物が製造される。
【０１１５】
【表５】 製造例１３ ３−［７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ］ヘプチルオキシ］−２−メトキシ−２−
メチルプロピル−Ｎ−メチルオクタデシルカルバメート
【化５２】 製造例１１の表記化合物をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解
し、Ｎ2雰囲気下１８℃にて撹拌しながら、８分以上か
けてＮａＮ（Ｓｉ（ＣＨ3）3）2（１１０ｍｌ，１．０
Ｍ）のＴＨＦ溶液を添加する。１８℃にて１．５時間撹
拌し、続いて１８−２２℃にてＢｒ（ＣＨ2）7ＯＳｉ
（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3（３４．０ｇ，０．１１モル）
のＤＭＦ溶液（１００ｍｌ）を添加する。室温で１時間
撹拌後、１８時間５０℃に加熱する。Ｈ2Ｏ−ジエチル
エーテル間に分配する。
【０１１６】エーテル抽出液をロータリーエバポレータ
ーで濃縮する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）および
Ｈ2Ｏ（２５０ｍｌ）間に分配し、“乳状層”を分離す
る。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×，２５０ｍｌ）で抽出し有
機層を合併する。Ｈ2Ｏ（２×，１５０ｍｌ）で洗浄
し、ＣＨ2Ｃｌ2溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過後、
減圧下濾液から溶媒を除去する。高真空乾燥により表記
化合物を暗い琥珀色の油状物として得る。
【０１１７】製造例１４ 製造例１３において３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシ
ルカルバモイル）−２−メチル−２−メトキシグリセロ
ールを下記の表の第１の縦欄に示された反応基質に置き
換えると第２の縦欄に示した生成物が製造される。
【０１１８】
【表６】 製造例１５ ３−［７−（ヒドロキシ）ヘプチルオキシ］−２−メト
キシ−２−メチルプロピル−Ｎ−メチルオクタデシルカ
ルバメート
【化５３】 製造例１３の表記化合物（５９．８４ｇ，最大０．０９
１モル）をＴＨＦに溶解する。１５−１８℃にて１０分
以上かけて（ＣＨ3（ＣＨ2）3）4ＮＦ・３Ｈ2Ｏを３つ
に分けて添加する。Ｎ2雰囲気下室温にて３時間撹拌
し、Ｈ2Ｏおよびジエチルエーテル間に分配させる。反
応の進行はＴＬＣによりエーテル層でモニターする。
【０１１９】減圧下反応混合物を濃縮し、残渣の暗色油
状物をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）に溶解する。Ｈ2Ｏで
洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ4で乾燥後濾過して濾液をロ
ータリーエバポレーターにて１５０−２００ｍｌに濃縮
する。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによ
り精製すると表記化合物を得る。
【０１２０】製造例１６ 製造例１５において３−［７−［［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］ヘプチルオキシ−２
−メトキシ−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルオクタ
デシル カルバメートを下記の表の縦欄１に示された下
記の反応基質に置き換えると下記縦欄２に示された生成
物が製造される。
【０１２１】
【表７】 製造例１７ ３−［７−［（メタンスルホニル）オキシ］ヘプチルオ
キシ］−２−メトキシ−２−メチルプロピル メチルオ
クタデシルカルバメート
【化５４】 メタンスルホニル クロリド（０．９４ｇ，８．２ミリ
モル）の乾燥ベンゼン（１８ｍｌ）溶液を３−［７−
（ヒドロキシ）ヘプチルオキシ］−２−メトキシ−２−
メチルプロピル メチルオクタデシルカルバメート
（４．２６ｇ，１７．８ミリモル）およびトリエチルア
ミン（０．８３ｇ，８．２ミリモル）の撹拌ベンゼン溶
液（３８ｍｌ）へ５から７℃にて添加する。２時間後、
試料容量の２倍のジエチルエーテルで希釈し、ＴＬＣに
より反応の進行をモニターする。必要に応じ、更にジエ
チルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、（ＣＨ3ＣＨ2）
3Ｎ・ＨＣｌを濾去し、濾液を真空下蒸発させる。高真
空で乾燥し、必要に応じフラッシュクロマトグラフィー
により試料を精製すると、表記化合物を粘性のあるわず
かに琥珀色の油状物として得る。
【０１２２】製造例１８ 製造例１７において３−［７−（ヒドロキシ）ヘプチル
オキシ］−２−メトキシ−２−メチルプロピル−Ｎ−メ
チルオクタデシルカルバメートを下記の縦欄１からの反
応基質に置き換えると下記縦欄２に示した生成物が製造
される。
【０１２３】
【表８】 製造例１９ ３−（Ｎ−メチル）オクタデシルカルバモイルオキシ−
２−メトキシ−２−メチルプロピル−２−ブロモエチル
ホスファート
【化５５】 工程１ ２−ブロモエチルホスホクロリデート（２．６０ｇ）を
ＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）に溶解し、３−ヒドロキシ−２
−メトキシ−２−メチルプロピル−Ｎ−メチルオクタデ
シルカルバメート（２．１６ｇ）およびトリエチルアミ
ン（２．７９ｍｌ）をＣＨＣｌ3（５０ｍｌ）に溶解し
た混合物へ０℃にて滴加する。添加完了後、放置して室
温まで暖め、室温で２４時間撹拌する。真空下蒸発させ
ると褐色の半固体を得る。過剰のジエチルエーテルと撹
拌し、濾過する。濾液を濃縮すると暗褐色油状物を得
る。
【０１２４】工程２ 前記工程１の最終生成物をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）および
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）と２時間沸煮させる。反応液を室
温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈する。エーテル
層を分離し、水層を繰返し抽出する（３×６０ｍｌ）。
エーテル抽出液を合併し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。濾過
し、真空下蒸発させると油状物を得る。油状物をＣＨＣ
ｌ3に再溶解し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、濾過し、真空下
蒸発させる。真空下乾燥させると表記化合物を褐色油状
物として得る。
【０１２５】製造例２０ １−ブロモエチル−４−［（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル］オキシメチルベンゼン
【化５６】 ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）中１−ブロモメチル−４−ヒ
ドロキシメチルベンゼン（２０．７５ｇ）をジイソプロ
ピルエチルアミン（１４．０１ｇ）と１８℃にて撹拌
し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１６．３４
ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）溶液を添加する。室温
にて１．５時間撹拌し、続いてＮ2雰囲気下１９時間還
流する。ＴＬＣにより反応の進行をモニターする。
【０１２６】真空下３０℃にて溶液を蒸発させ、残った
軟い固体はヘキサン（３５０ｍｌ）と撹拌する。固形物
を濾過し、ヘキサンで適切に洗浄する。３５０℃にて濾
液および洗液を真空下蒸発させると表記化合物を赤みが
かった油状物として粗生成物の形で得る。
【０１２７】製造例２１ ３−［［４−（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシメチルフェニルメトキシ］−２−メトキシ−
２−メチルプロピル Ｎ−メチルオクタデシルカルバメ
ート
【化５７】 製造例１１の表記化合物の乾燥ジメチルホルムアミド
（“ＤＭＦ”）（２４０ｍｌ）溶液を撹拌し、Ｎ2雰囲
気下ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４
６．５ｍｌ，１．０Ｍ）のＴＨＦ溶液を２２から２４℃
にて添加する。室温にて１．５時間撹拌する。製造例２
０の表記化合物のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を２１から２
３℃にて添加し、室温で１時間撹拌した後５０℃にて加
熱し、３時間保つ。
【０１２８】試料をＨ2Ｏおよびジエチルエーテル間に
分配させ、エーテル層のＴＬＣで反応の進行をモニター
する。
【０１２９】反応液をロータリーエバポレーターにより
濃縮し、残渣をジエチルエーテル（４００ｍｌ）中で撹
拌する。３インチのカラムのセライトを通して濾過す
る。濾液をロータリーエバポレーターにより蒸発させる
と表記化合物を琥珀色の油状物として得る。
【０１３０】製造例２２ ３−［４−（ヒドロキシメチル）−フェニルメトキシ］
−２−メトキシ−２−メチルプロピル−Ｎ−メチルオク
タデシルカルバメート
【化５８】 製造例２１の表記化合物（３１．８９ｇ）をＴＨＦ（２
５０ｍｌ）中で撹拌し、水浴で冷却しながらテトラブチ
ルアンモニウム フルオリド・３Ｈ2Ｏを迅速に加え
る。Ｎ2雰囲気下室温にて２時間撹拌を続ける。
【０１３１】ロータリーエバポレーターにて濃縮し、Ｈ
2Ｏおよびジエチルエーテル（１２０ｍｌ：１５０ｍ
ｌ）間に分配し、分離する。水層をジエチルエーテルで
抽出し、エーテル抽出物を合併し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ
せる。濾過し、濾液を真空下濃縮する。真空下残渣を乾
燥させて表記化合物を粘性のある油状物として粗生成物
の形で得る。
【０１３２】粗生成物はシリカゲル上フラッシュクロマ
トグラフィーにより精製され、アセトン−メチレンクロ
リド（１：９）で溶出する。
【０１３３】製造例２２Ａ １−ヒドロキシ−２−メチル−２−メチルチオ−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカルバモイル）プロパ
ン
【化５９】 製造例２２に記載した反応において３−保護アルコール
を置き換えると表記化合物を得る。
【０１３４】製造例２３ ３−［４−［（メチルスルホニル）オキシメチル］フェ
ニルメトキシ］−２−メトキシ−２−メチルプロピル−
Ｎ−メチルオクタデシル カルバメート
【化６０】 製造例２２の表記化合物および（ＣＨ3ＣＨ2）3Ｎ
（１．３５ｍｌ，０．９８ｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）
溶液を撹拌し、１０−１２℃にてＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（０．
７５ｍｌ，１．１１ｇ）のベンゼン（２０ｍｌ）溶液を
添加する。徐々に室温まで暖め、２．５時間撹拌すると
表記化合物を得る。
【０１３５】室温で２．５時間後、反応混合物をジエチ
ルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、副生成物、（ＣＨ
3ＣＨ2）3Ｎ・ＨＣｌをセライトを通して濾去する。濾
液を蒸発させ、高真空で乾燥させると表記化合物を粘性
のある油状物として粗生成物の形で得る。
【０１３６】精製するには、粗生成物のシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィーを行い、アセトン−メチ
レンクロリド（５：９５）で溶出する。
【０１３７】製造例２４ １−（Ｎ−メチルオクタデシル）カルバモイルオキシ−
２−メトキシ−２−メチル−３−（Ｎ−（２−クロロエ
チル）アミノカルボニルオキシ）プロパン
【化６１】 製造例１１の表記化合物とβ−クロロエチルイソシアナ
ート（０．７４ｇ，７ミリモル）およびピリジン（３０
ｍｌ）を混合し、室温で１７時間撹拌する。ジエチルエ
ーテル（１００ｍｌ）を加え氷水（２×１００ｍｌ）お
よび冷希ＨＣｌ（３×１００ｍｌ）で洗浄する。ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、濾過後濃縮すると表記化合物の粗生成物
である無色油状物（２．６ｇ）を得る。
【０１３８】粗生成物をピリジン（４０ｍｌ）に溶解
し、β−クロロエチルイソシアナート（０．５ｍｌ）を
添加し、室温で６６時間撹拌する。ジエチルエーテル
（１００ｍｌ）を加え氷水（３×１００ｍｌ）および冷
希ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で洗浄する。ＭｇＳＯ4で
乾燥し、濾過後濃縮すると表記化合物を無色油状物とし
て得る。
【０１３９】ＣｌＣＨ2ＣＨ2ＮＣ（Ｏ）のかわりにＣｌ
（ＣＨ2）5ＮＣ（Ｏ）のごとき異った出発原料を用いる
とより長いアルキル鎖類似体が製造される。
【０１４０】製造例２５ １−（Ｎ−メチルオクタデシル）カルバモイルオキシ−
２−メトキシ−２−メチル−３−Ｎ−（２−ヨードエチ
ル）アミノカルボニルオキシプロパン
【化６２】 製造例２４の表記化合物（１．０ｇ）、ＮａＩ（０．８
ｇ）および２−ブタノン（１５ｍｌ）を混合し、Ｎ2雰
囲気下１７時間還流する。生じる白色固形物を濾過しジ
エチルエーテルで洗う。濃縮乾固すると粘性のある橙色
油状物を得る。
【０１４１】シリカゲル上、橙色油状物のクロマトグラ
フィーを行い、酢酸エチル−ＣＨ2Ｃｌ2（２：９８）で
溶出すると、表記化合物を黄色油状物として得、それは
時間がたつと黄色固形物へ固化する。
【０１４２】製造例２６ １−（オクタデシル−Ｎ−メチル）カルバモイルオキシ
−２−メトキシ−２−メチル−３−［（Ｎ−２−クロロ
エチル−Ｎ−アセチル）アミノカルボニルオキシ］プロ
パン
【化６３】 製造例２４の表記化合物（０．８ｇ，１．５ミリモル）
をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ2雰囲気下アセトン
およびドライアイスで−７５℃に冷却し、ＬｉＮ（Ｓｉ
（ＣＨ3）3）2（２ｍｌ）を加える。−７８℃にて１５
分間撹拌する。シリンジにてＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（０．
５ｍｌ）を加え−７８℃にて約２４時間撹拌する。
【０１４３】飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍｌ）を加え
１０分間撹拌する。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽
出し、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３０
ｍｌ）の順で洗浄する。
【０１４４】ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過後濃縮すると表
記化合物を黄色がかった油状物（１．０ｇ）として得
る。純度は酢酸エチル−ＣＨ2Ｃｌ2（１：４）を用いる
ＴＬＣにてモニターする。
【０１４５】更に精製するには、粗生成物のシリカゲル
クロマトグラフィーを行い、酢酸エチル−ＣＨ2Ｃｌ2
（１：９）で溶出する。
【０１４６】製造例２７ １−ｎ−ヘキサデシルオキシ−２−メチル−２−プロペ
ン
【化６４】 ヘキサデシル ブロミド（２０．９９ｇ）、３−ヒドロ
キシ−２−メチル プロペン（２０．８５ｇ）、ＫＯＨ
（１４．４ｇ）および（ＣＨ3（ＣＨ2）3）4ＮＩを乾燥
ベンゼン（２００ｍｌ）に加えて加熱還流し、その間風
船によりわずかに陽圧なアルゴン雰囲気に反応系を保
つ。ヘキサン−ジエチルエーテル（９：１）を用いてＴ
ＬＣにより反応進行をモニターする。
【０１４７】反応系を冷却し、ジエチルエーテル（７５
ｍｌ）を加える。１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、飽
和ＮａＨＣＯ3（１×１５０ｍｌ）および食塩水（２×
１００ｍｌ）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。
【０１４８】濾液を濾過し蒸留すると表記化合物をワッ
クス様固形物（ｂ．ｐ．１８２−１８５℃）を得る。
【０１４９】製造例２８ ２−（ｎ−ヘキサデシルオキシメチル）−２−メチルオ
キシラン
【化６５】 製造例２７の表記化合物（９．４９ｇ）をＣＨ2Ｃｌ
2（２００ｍｌ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸
（６．９０ｇ）を５分以上かけて少しずつ添加する。酢
酸エチル−ヘキサン（１：９）を使用してＴＬＣにより
反応の進行をモニターする。
【０１５０】反応が完結したら反応液を飽和ＮａＨＣＯ
3（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次にＣＨ2Ｃｌ2溶液を
１０％ＮａＨＳＯ3水溶液と２０分間撹拌すると、有機
層中が白色沈澱で濁る。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（１
×２００ｍｌ）、続いてＮａＯＨ（１Ｎ，２×２００ｍ
ｌ）で洗浄して沈澱を除く。ＭｇＳＯ4 でＣＨ2Ｃｌ2を
乾燥し、濾過して濾液を濃縮すると表記化合物を透明な
油状物として得る。
【０１５１】製造例２９ ２−メチル−２−プロペニル−Ｎ−メチル−Ｎ−オクタ
デシルカルバメート
【化６６】 製造例５の表記化合物（１８．０ｇ，４９．０ミリモ
ル）のＴＨＦ（９０ｍｌ）溶液を撹拌し、リチウム ビ
ス（トリメチルシリル）アミドのヘキサン溶液（１Ｍ，
５４ｍｌ）を２５分以上かけて滴加する。生じる黄色懸
濁液を不活性雰囲気下２５分間撹拌し、ＣＨ3Ｉ（７．
６７ｇ，５４．０ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液
を１０分以上かけて滴加する。室温で２５時間撹拌す
る。ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２ｍｌ，６Ｍ）、次にＣＨ2Ｃｌ
2（５０ｍｌ）を添加する。シリカゲルのパッドを通し
て濾過し、パッドはＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で洗浄す
る。
【０１５２】濾液および洗液を合併し、減圧下溶媒を留
去すると黄色油状物が残る。残った黄色油状物はシリカ
ゲルにてクロマトグラフィーを行い酢酸エチル−石油エ
ーテルの段階的濃度勾配溶出（１：２４続いて１：９）
により表記化合物を油状物として得る。
【０１５３】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；内部ＴＭＳに対
するδ値）：５．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９４
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．２９
（ｂｒｔ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．７８
（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．６（複雑 ｍ，３２
Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。
【０１５４】マス スペクトル （電子衝撃）：３８２
［（Ｍ＋１）+：１００％］，３８１［Ｍ+；４１％］。
【０１５５】製造例３０ Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシル カルバミン酸、［（２
−メチル−２−オキシラニル）メチル］エステル
【化６７】 製造例２８においてＯ−（ｎ−ヘキサデシルオキシ）−
２−メチル−２−プロペンを製造例２９の表記化合物に
置き換え、ｍ−クロロ過安息香酸でそこに記載されてい
るごとく処理すると表記化合物を無色油状物として得、
それは室温で放置すると固化する。
【０１５６】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．２５
（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝
１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），
１．２６（ｍ，３０Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【０１５７】ＭＳ （ＦＡＢ）：３９８［（Ｍ＋
１）+；１００％］，３１０（２２％），２８４（４３
％）。
【０１５８】製造例３１ １−ヘキサデシルオキシ−２−メチル−２−メトキシ
グリセロール
【化６８】 製造例２８の表記化合物のＣＨ3ＯＨ（１５０ｍｌ）溶
液を撹拌し、０℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸
（２００ｍｇ）を添加する。酢酸エチル−ヘキサン
（１：３）を用いるＴＬＣにより反応進行をモニターす
る。
【０１５９】真空下濃縮し、ＣＨＣｌ3（２００ｍｌ）
を加える。ＮａＨＣＯ3（１０％，３×５０ｍｌ）、食
塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥す
る。濾過して乾燥剤を除き、濾液を濃縮すると表記化合
物を粗生成物の形で得る。酢酸エチル−ヘキサン（１：
３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより分
離精製される。
【０１６０】製造例３２ １−ヘキサデシルオキシ−２−メチル−２−メトキシ−
３−クロロホルミルオキシグリセロール
【化６９】 製造例３１の表記化合物（０．４６３ｇ）とＴＨＦ（１
０ｍｌ）を０℃にて混合する。トリクロロメチルクロロ
ホルメート（０．１９３ｍｌ）を一度に加える。室温ま
で暖めながらアルゴン雰囲気下１８時間撹拌する。
【０１６１】真空下反応混合物を濃縮すると表記化合物
を淡黄色油状物として得る。
【０１６２】製造例３３ ３−ヘキサデシルオキシ−２−メトキシ−２−メチルプ
ロピル−２−クロロエチル カルバメート
【化７０】 製造例３１の表記化合物（０．８３４５ｇ）およびβ−
クロロエチルイソシアナート（０．２２７ｍｌ）を乾燥
ピリジン（２５ｍｌ）に添加し、アルゴン雰囲気下室温
にて１７時間撹拌する。真空下濃縮すると表記化合物を
得る。
【０１６３】酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出す
るメルクシリカゲル（２０ｇ）でのカラムクロマトグラ
フィーにより表記化合物が精製される。適切な分画を集
めると表記化合物を得る。
【０１６４】製造例３４ ３−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］−２−メチルチオ−２−メチルプロピル ｎ−オク
タデシル カルバメート
【化７１】 ３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２−メチル−２
−メチルチオ−１−プロパノール（３７．２８ｇ，０．
０８６４モル）およびジイソプロピルエチルアミン（１
５．８７ｍｌ，０．０９１１モル）のＤＭＦ（２００ｍ
ｌ）溶液を撹拌し、階層Ｎ2雰囲気下１８℃にてｔ−ブ
チルジメチル シリルクロリド（１３．０３ｇ，０．０
８６４モル）のＤＭＦ（７５ｍｌ）溶液を８分以上かけ
て滴加する。溶液は室温で３時間、３２℃にて１５分間
撹拌する。残りをジエチルエーテル−Ｈ2Ｏ間に分配
し、および反応進行は酢酸エチル−ヘキサン（１：４）
を用いるＴＬＣによりモニターする。
【０１６５】適当なだけ撹拌を続ける。反応混合物を真
空下蒸発させると軟い固形物を得る。
【０１６６】ＣＨ2Ｃｌ2溶液としてシリカゲルのカラム
に軟い固形物を充填し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを行う。
【０１６７】表記化合物を含む溶出液をＮａ2ＳＯ4で乾
燥し、真空下蒸発させると表記化合物を粘性のある油状
物として得（４１．８２ｇ，収率８９％）それは徐々に
白色固形物に固化する（ｍｐ２０−２２℃）。
【０１６８】製造例３５ １−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカルバモイルオキ
シ）−２−メチル−２−メチルチオ−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）プロパン
【化７２】 製造例３４からの２−メチルチオ化合物を水素化ナトリ
ウムおよびＣＨ3ｌで製造例１１に記載したごとく処理
すると表記化合物が油状物の形で製造される。
【０１６９】製造例３６ １−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカルバモイルオキ
シ）−２−メチルスルフィニル−２−メチル−３−メチ
ルスルホニルオキシヘプチルオキシ プロパン
【化７３】 製造例１８からの２−メチルチオ化合物（１．６４ｇ，
２．５７ミリモル）およびｍ−クロロ過安息香酸（０．
４７ｇ，２．７０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）
溶液を室温で撹拌する。ＮａＨＣＯ3（１×１．１Ｍ）
およびＨ2Ｏ（２×）で洗浄しＭｇＳＯ4 で乾燥する。
真空下蒸発させるとスルホキシド、スルフィドおよびス
ルホンの混合物を得る。
【０１７０】混合物はＮａＨＣＯ3（２×１．１Ｍ）お
よびＨ2Ｏ（１×）で再洗浄し、続いてＭｇＳＯ4で乾燥
して真空下蒸発させ、高真空下１８時間乾燥させると琥
珀色の油状物（１．４２ｇ）を得、それはスルホキシ
ド：スルフィド（３：１）を含んでいる。
【０１７１】シリカゲルのカラムを酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：２）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラ
フィーを行い、適切な分画を集めると表記化合物が２つ
のジアステレオ異性体の混合物として油状物の形で得ら
れる。
【０１７２】製造例３７ １−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカルバモイルオキ
シ）−２−メチル−２−メチルスルホニル−３−メチル
スルホニルオキシヘプチルオキシ プロパン
【化７４】 製造例１８の２−メチルチオ化合物（２．７５ｇ，０．
００４３モル）およびｍ−クロロ過安息香酸（２．５０
ｇ，０．０１４５モル）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）懸濁
液を撹拌する。
【０１７３】室温で１８時間撹拌した後、更にｍ−クロ
ロ過安息香酸（０．８２ｇ，０．００４０モル）を添加
し撹拌を５．５時間続ける。
【０１７４】反応混合物はＮａＨＣＯ3（３×４０ｍｌ
１．１Ｍ）およびＨ2Ｏ（１×５０ｍｌ）で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。乾燥剤を濾過し、濾液は真空下
蒸発させる。真空下残渣を１５時間乾燥すると表記化合
物を粘性のある油状物として得る。
【０１７５】製造例３８ ３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−２−メチル−
１−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカルバモイルオキ
シ）プロパン
【化７５】 製造例３０の表記化合物（８．８５ｇ，２２．３ミリモ
ル）およびジベンジルアミン（２７．９ｇ，１４１ミリ
モル）の混合物を撹拌し、不活性ガス雰囲気下１３０℃
に１９時間加熱する。得られる溶液を室温まで冷却し、
ＣＨ2Ｃｌ2（２３５ｍｌ）およびジエチルエーテル（３
５ｍｌ）で希釈する。溶液を撹拌し塩酸エーテル溶液
（５０ｍｌ，１７０ミリモル，３．４Ｍ）を添加する。
濃厚な懸濁液を撹拌し続いて濾過する。減圧下濾液から
溶媒を除去する。残ったゴム質物をジエチルエーテル
（２１０ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１１５ｍｌ）の混合
物に再溶解し、得られる溶液を飽和食塩水（１５０ｍ
ｌ）で洗浄する。無水ＭｇＳＯ4を通して濾過し、減圧
下濾液から溶媒を留去し、残った油状物をシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン
（１：４）で溶出すると、表記化合物を分析的に純粋な
油状物として得る。
【０１７６】製造例３９ ３−ジベンジルアミノ−２−メチル−２−メトキシ−１
−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカルバモイルオキ
シ）プロパン
【化７６】 前の製造例からの２−ヒドロキシ化合物を製造例１１に
記載したごとくＮａＨおよびＣＨ3ｌで処理すると表記
化合物を油状物の形で得る。
【０１７７】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．３
３，７．２９（ｍ，１０Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），
３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９
（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，），３．２１（ｓ，３Ｈ），
約３．２−３．０（決定できない多重線，約２Ｈ），
２．８５／２．６１（ｓ１ 線巾が広い一重線，約３
Ｈ），１．５−１．４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．２５
（ｍ，３０Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ），０．８８
（ｔ，３Ｈ）。
【０１７８】ＭＳ （ＦＡＢ）：６０９［（Ｍ＋
１）+；９９％］，６０７［（Ｍ−１）+；１００％］，
５３１（２７％）。
【０１７９】製造例４０ ３−アミノ−２−メトキシ−２−メチル−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−オクタデシルカルバモイルオキシ）プロパン
【化７７】 パール振とう水素添加装置に製造例３９からの３−ジベ
ンジルアミノ−２−メトキシ−２−メチル−１−（Ｎ−
メチル−Ｎ−オクタデシルカルバモイルオキシ）プロパ
ン（９．３４ｇ，１５３ミリモル）、氷酢酸（０．９８
１ｇ，１６．４ミリモル）、５％パラジウム炭素触媒
（１．８８ｇ）および無水エタノール（１３０ｍｌ）を
加える。混合物は室温にて１５ｐ．ｓ．ｉ．の水素圧下
１１０分振とうする。セライトを通す濾過により触媒を
除去し、減圧下濾液から溶媒を留去し、ＣＨ2Ｃｌ2（１
５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）、食塩水（５０ｍ
ｌ）および１．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ，１．１Ｍ）の混合物間に分配する。層を分離し、水
層をＣＨ2Ｃｌ2（３×４５ｍｌ）で抽出する。合併した
抽出液を水（１００ｍｌ）および食塩水（２×１５０ｍ
ｌ）の順に洗浄し、無水ＭｇＳＯ4を通して濾過して減
圧下溶媒を除去する。残った油状物はシリカゲルのクロ
マトグラフィーを行い、ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ（９
５：５から９０：１０から７８：２２への段階的濃度勾
配溶出）で溶出して表記化合物を分析的に純粋なゴム質
物（０．２モルの水を含む）として得る。
【０１８０】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ４．１８
（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ，１Ｈ），３．３−３．２（よく分裂していない多
重線，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，
３Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），１．７０（ｓ，Ｄ2Ｏ
−変換可能，＞２Ｈ），１．５２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），
１．２７（ｍ，３０Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．
８９（ｔ，３Ｈ）。
【０１８１】ＭＳ （ＦＡＢ）：４２９［（Ｍ＋
１）+；１００％］。
【０１８２】製造例４１ ３−（エテニルスルホニルアミノ）−２−メトキシ−２
−メチルプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカル
バメート
【化７８】 製造例４０の表記化合物（１．０ｇ，２．３３ミリモ
ル）および（ＣＨ3ＣＨ2）3Ｎ（２８３ｍｇ，２．８０
ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に加えた混合物を
撹拌し、２−クロロエタンスルホニルクロリド（４５６
ｍｇ，２．８０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液
を加える。生じる混合物は不活性ガス雰囲気下室温で４
時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液は減圧下濃縮
し残渣を酢酸エチル−食塩水（３５ｍｌ：３５ｍｌ）間
に分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する
（２×１５ｍｌ）。合併した抽出液を食塩水（３５ｍ
ｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4を通して濾過し、減圧下
濾液から溶媒を除去する。残った油状物はシリカゲルの
クロマトグラフィーを行い、酢酸エチル−ヘキサン
（２：３）で溶出すると表記化合物を油状物として得、
それは以下のようなスペクトル特性を示した。
【０１８３】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ６．５４
（ｄｄ，Ｊ＝１０，１７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２３
（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝
１０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．
１２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝
１１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２０
（ｂｒ ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＜１０Ｈｚ，２
Ｈ），２．９０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．５２（ｂｒ
ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，３０Ｈ），１．２３（ｓ，
３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【０１８４】質量スペクトル（化学イオン化）：５１９
［（Ｍ＋１）+］，４２９（１００％）；５３６［（Ｍ
＋１＋ＮＨ2）+］。
【０１８５】製造例４２ ２−メチル−１−Ｎ，Ｎ−ジオクチルカルバモイルオキ
シ−２−プロペン
【化７９】 ２−メチル−２−プロペン−１−オール（２６．０ｇ，
０．３６モル）およびＮ，Ｎ−ジオクチルクロロカルボ
ニルアミン（４８．８ｇ，０．１２モル；常法によりジ
オクチルアミンおよびトリクロロメチルクロロホルメー
トから合成される）の乾燥テトラヒドロフラン（１２６
ｍｌ）溶液を窒素下５０℃に１７時間加熱する。２−メ
チル−２−プロペン−１−オール（３４．６ｇ，０．４
８モル）を加え、３番目の量のアルコール（８．６５
ｇ，０．３６モル）が導入される前に５０℃にて更に３
１時間加熱を続ける。窒素下で更に３８時間８０℃に反
応混合物を加熱する。減圧下混合物を濃縮し、残渣はシ
リカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを行い、
酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）で溶出すると表記化
合物を油状物として得る。
【０１８６】参考例１ ３−［７−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカル
バモイルオキシ）−２−メトキシ−２−メチルプロポキ
シ］ヘプチル］チアゾリウム メタンスルホナート、半
水和物
【化８０】 製造例１７の表記化合物（１．４６ｇ，２．３５ミリモ
ル）、チアゾール（５ｇ，５８７ミリモル）およびテト
ラブチルアンモニウムヨージド（４３．４ｍｇ，０．１
８ミリモル）からなる溶液をＮ2雰囲気下、８０℃に５
時間加熱する。反応の進行はＴＬＣによりモニターす
る。
【０１８７】蒸留して過剰のチアゾールを除去し、ロー
タリーエバポレーターで残渣を乾燥させると表記化合物
を琥珀色のゴム状物として得る。試料を高真空で乾燥さ
せると表記化合物の褐色のガラス状物として得る（収量
１．５０ｇ）。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製すると試料はＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ
−Ｈ2Ｏ（８１：１８：１）で溶出される。Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで処理し、高真
空下乾燥させると白色ゴム状物を得る。
【０１８８】表記化合物を更に精製する為ジエチルエー
テルに溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を留去
し、高真空下乾燥させると白色の不定型の固体を得る。
【０１８９】試料はヘキサン（７ｍｌ）に−１１℃にて
溶解される。室温では融解する軟い白色固形物を濾過す
ると粘性のある油状物を得る。試料をヘキサンに再溶解
してダルコ６６０（０．３ｇ）と撹拌し、濾過後真空下
溶媒を除去し、高真空下乾燥すると灰色がかった白色の
接着性のガラス状物を得る。Ｐ2Ｏ5上高真空で乾燥させ
ると表記化合物をワックス様ゴム状物として得、それは
時間がたつと黒ずんでくる。ＦＡＢ ＭＳ［（Ｍ−ＣＨ
3ＳＯ3）+］＝６１１。
【０１９０】参考例２ 参考例１に記載した方法において下記の表の縦欄１から
選択される適当な出発原料を用いる縦欄２に示した最終
生成物を得る。
【０１９１】
【表９】 参考例３ ３−［４−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカル
バモイルオキシ）−２−メトキシ−２−メチルプロポキ
シ］ブチル］チアゾリウム、メタンスルホナート
【化８１】 製造例１３に記載した方法においてシリル化ブロモブタ
ノールを類似の保護ブロモヘプタノールに置換する。製
造例１５に記載したごとくＮ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）
4Ｆ・３Ｈ2Ｏで脱保護し、製造例１７に記載したごとく
メジル化する。参考例１のごとくチアゾールを導入する
と表記化合物を得る。
【０１９２】参考例４ 表の縦欄１に示された化合物はＨ2雰囲気下Ｐｂ炭素
（１０％）で処理する標準的反応条件下脱ベンジル化さ
れ欄２に示された化合物が合成される。
【０１９３】
【表１０】 参考例５ ３−（Ｎ−メチル）オクタデシルカルバモイルオキシ−
２−メトキシ−２−メチルプロピル−２−チアゾリオ
エチルホスファート
【化８２】 製造例１９の表記化合物（２．９６ｇ）、チアゾール
（８．４ｇ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド
（１．３６ｇ）を室温にて混合し、前もって加熱されて
いる油浴上１２０℃に２時間１５分加熱する。エーテル
を加え、撹拌して不溶物を除去する。濾液を濃縮し、シ
リカゲル上ＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨ−Ｈ2Ｏ（６５：２
５：３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製する。適切な分画を合併し、高真空下３０℃にて
溶媒を除去すると接着性の褐色固形物を得る。
【０１９４】接着性褐色固形物をメタノールに溶解し、
酢酸エチルで沈殿させる。濾過すると灰色がかった白色
の吸湿性固形物を得る。Ｐ2Ｏ5上高真空下、室温で２日
間乾燥させると表記化合物を臭素塩として得る。
【０１９５】双性イオンの単離 粗生成物（０．６ｇ）をＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ：Ｈ2Ｏ
（７５：２４：１）によるフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製する（２回）。２回目のクロマトグラフィ
ー後適切な分画を合併し、高真空下３０から３５℃にて
溶媒を留去し、続いてＰ2Ｏ5上高真空下で２日間乾燥さ
せると表記化合物の双性イオン型を１水和物として得
る。
【０１９６】参考例６ 参考例５に記載された方法に従い、下記の表の縦欄１お
よび２の反応基質に置き換えると縦欄３に示した生成物
が製造される。
【０１９７】
【表１１】 参考例７ ３−［４−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカル
バモイルオキシ）−２−メトキシ−２−メチル−プロポ
キシメチル］ベンジル］チアゾリム メタンスルホナー
ト
【化８３】 製造例２３の表記化合物（２．２４ｇ）とチアゾール
（２ｍｌ）をＮ2雰囲気下８０℃に反応が完結するまで
（ＴＬＣでモニターして）加熱する。
【０１９８】水浴上（３５から４０℃）、過剰のチアゾ
ールを蒸留して除くと（ドライアイストラップによりチ
アゾールを捕捉）表記化合物を黄褐色のガラス状物とし
て粗生成物の形で得る。
【０１９９】精製するため、表記化合物をシリカゲルの
カラムにてＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ−Ｈ2Ｏ（８０：１
８：０．２５）によるフラッシュクロマトグラフィーに
かけると表記化合物を白色ワックス様固相物として得
る。
【０２００】ヘキサン（５ｍｌ）中で撹拌し、生じる曇
った溶液を中程度の半融グラスを通して濾過し、続いて
新しいヘキサン（２×３ｍｌ）で白色固形物フィルター
ケーキを洗浄することにより白色ワックス様固形物が更
に精製される。
【０２０１】濾液を蒸発させると表記化合物を粘性のあ
る油状物として得、それはＰ2Ｏ5上高真空で乾燥させる
と固化する。ｍ．ｐ．３３から４２℃。
【０２０２】参考例８ ３−（７−メトキシ−７，１１−ジメチル−４，１０−
ジオキソ−５，９−ジオキサ−３，１１−ジアザノナコ
シル）−チアゾリウム ヨージド、１1／2水和物
【化８４】 製造例２５の表記化合物（０．４ｇ）およびチアゾール
を混合し室温で１７時間撹拌し、反応の進行はＴＬＣ
（ＣＨ3ＯＨ・ＣＨ2Ｃｌ2；１：９）によりモニターす
る。
【０２０３】さらに化合物を精製するため、９５から１
００℃で撹拌してシリカゲル（１００ｇ）でクロマトグ
ラフィーを行い、ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）、１０％
ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）およびＨ2Ｏ−Ｃ
Ｈ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2（５：３０：１００）で溶出す
る。適切な分画を乾燥させると表記化合物を吸湿性の黄
色固形物として得るので、それをジエチルエーテルに懸
濁して濾過する。ＦＡＢＭＳ［（Ｍ−１）+］＝５８
５。
【０２０４】参考例９ （３−アセチル−７，１１−ジメチル−３，１１−ジア
ザ−５，９−ジオキサ−４，１０−ジオキソ−７−メト
キシノナコシル）ピリジニウムクロリド １1／2水和物
【化８５】 製造例２６の表記化合物（１．０ｇ）をピリジン（１２
ｍｌ）に加えＮ2雰囲気下１８時間還流する。酢酸エチ
ル−ＣＨ2Ｃｌ2（１：４）によるＴＬＣにより反応進行
をモニターする。
【０２０５】真空下ピリジンを除去し、粗生成物はシリ
カゲルのクロマトグラフィーを行い、５−２０％ＣＨ3
ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2で溶出すると表記化合物を粗製の形で
得る。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過すると透明
な黄色溶液を得るので濾液は濃縮乾固させる。ジエチル
エーテルを加え再び濃縮乾固すると黄色ゴム質固形物を
得る。真空オーブン中一夜乾燥させると表記化合物を塩
素塩として得る。ＣＩＭＳ［（（Ｍ−Ｃｌ）＋１）+］
＝６２１。
【０２０６】参考例１０ １−［２−［［［［２−メトキシ−２−メチル−３−
［［（Ｎ−エチル−Ｎ−オクタデシルアミノ）カルボニ
ル］オキシ］プロピル］オキシ］カルボニル］アミノ］
エチル］−ピリジニウム クロリド、１1／2水和物
【化８６】 製造例２４の表記化合物（８００ｍｌ）をピリジン（１
０ｍｌ）に溶解しＮ2雰囲気下１８時間還流する。ＣＨ
Ｃｌ3−ＣＨ3ＯＨ−Ｈ2Ｏ（６５：２５：４）を用いる
ＴＬＣにて反応進行をモニターする。反応が完結したら
高真空下溶媒を除去する。残渣はＴＬＣ用シリカゲル
（２５ｇ）を用いるクロマトグラフィーを行い、ＣＨ3
ＯＨ−ＣＨＣｌ3（１５：８５）で溶出する。ロータリ
ーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、ＣＨＣｌ3を
加えＭｇＳＯ4にて乾燥させる。濾過し溶媒を除くと油
状物を得る。油状物がワックス様固形物に固化するまで
真空下乾燥させる。
【０２０７】得られたワックス様固形物をＣＨ2Ｃｌ2に
再溶解しＭｇＳＯ4で乾燥する。濾過し高真空下溶媒を
留去すると表記化合物を黄色−緑色のゴム質固形物とし
て得る。ＦＡＢ ＭＳ［（（Ｍ−Ｃｌ）＋１）+］＝５
７９。
【０２０８】参考例１１ （７−メトキシ−７，１１−ジメチル−４，１０−ジオ
キソ−５，９−ジオキサ−３，１１−ジアザノナコシ
ル）トリメチル アンモニウム クロリド
【化８７】 参考例１０に記載した方法においてピリジンを（Ｃ
Ｈ3）3Ｎ（３ｍｌ）に置き換えると表記化合物を塩素塩
として白色固形物（ｍ．ｐ．部分的１１０−１３０℃）
の形で得る。
【０２０９】参考例１０に記載した方法においてピリジ
ンをチアゾールに置き換え、および製造例２４における
β−クロロエチルイソシアナートをＣｌ（ＣＨ2）5ＮＣ
（Ｏ）のごとき別の出発物質に置き換えると、６，１４
−ジアザ−１０，１４−ジメチル−８，２−ジオキサ−
７，１３−ジオキソ−１０−メトキシドトリアコンタニ
ルチアゾリウムが塩素塩としてゴム質の黄色固形物の形
で得られる。ＦＡＢＭＳ［（（Ｍ−Ｃｌ）＋１）+］＝
５５９。
【０２１０】参考例１２ ３−［７−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカル
バモイルオキシ）−２−エチル−２−メチルプロポキ
シ］ヘプチル］チアゾリウム メタンスルホナート１／
２水和物
【化８８】 製造例１８の適当な化合物（６９４．１ｍｇ，１．１２
ミリモル）およびチアゾール（２．４ｇ，２８．２ミリ
モル）をＮ2雰囲気下８０℃にて２２時間加熱する。反
応混合物のＴＬＣを行い反応進行をモニターする。
【０２１１】水浴上（温度を３５℃に維持する）、減圧
下に過剰のチアゾールを蒸留して除去する。残渣（６０
２．４ｍｇ）はシリカゲルカラムを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーを行い、ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ−Ｈ2
Ｏ（８０：１８：０．２５）で溶出する。
【０２１２】溶出された化合物（５１４．４ｍｇ）をＣ
Ｈ2Ｃｌ2に溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ロータリーエ
バポレーターで溶媒を除去し、高真空下ロータリーエバ
ポレーターで乾燥させると表記化合物を油状物およびワ
ックスの混合物として得る。ＦＡＢ ＭＳ［（Ｍ−ＣＨ
3ＳＯ3）+］＝６０９。
【０２１３】参考例１３ ３−［７−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカル
バモイルオキシ）−２−メチルチオ−２−メチルプロポ
キシ］ヘプチル］チアゾリウム メタンスルホナート
【化８９】 製造例１８の適当な化合物（１．５３ｇ，２．４０ミリ
モル）をチアゾール（５．０ｇ，５８．７ミリモル）に
溶解し、Ｎ2雰囲気下８０℃に１８時間加熱する。
【０２１４】減圧下２５−３０℃にチアゾールを蒸留し
て除き、得られる残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。溶液を
濾過し、濾液をシリカゲルカラム上に充填する。ＣＨ2
Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ−Ｈ2Ｏ（８１：１８：１）で溶出す
るフラッシュクロマトグラフィーを行う。適切な分画を
集め蒸発させると軟かいガラス状のゴム質物を得る。
【０２１５】ゴム質物をジエチルエーテルに溶解し、濾
過後２８℃にて真空下蒸発させる。残渣は高真空下乾燥
させる。残渣をヘキサンに溶解し、溶媒留去後Ｐ2Ｏ5上
で高真空下乾燥させると軟い褐色ワックスを生成する。
試料をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＮａＨＣＯ3溶液（２×
１．１Ｍ）で洗浄後乾燥させると表記化合物を１．２５
水和物として得る。ＦＡＢ ＭＳ［（Ｍ−ＣＨ3ＳＯ3）
+］＝６２７。
【０２１６】参考例１４ 参考例１３に記載したごとく下記の縦欄１に示した化合
物をチアゾール（２ｍｌ，２８．２ミリモル）で処理す
ると縦欄２に示した化合物を得る。
【０２１７】
【化９０】 参考例１５ ３−［［［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル］スルホニル］アミノ］−２−メトキシ−２−メチル
プロピル メチル オクタデシルカルバメート
【化９１】 製造例４１の表記化合物（４００ｍｇ，０．７７２ミリ
モル）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液にイミダゾール（５２
６ｍｇ，７．７２ミリモル）次にＮａＨ（６１．６ｍ
ｇ，１．５４ミリモル ６０％）を添加する。得られた
混合物は不活性ガス雰囲気下、室温にて２４時間撹拌す
る。反応混合物を濾過し、減圧下濾液から溶媒を除去す
る。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）およびジエチルエー
テル（１５ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液を食塩水（２
０ｍｌ）−水（５ｍｌ）混合物で洗浄する。水層は１０
ｍｌ容量のＣＨ2Ｃｌ2で２度逆抽出する。合併した抽出
液を無水ＭｇＳＯ4を通して濾過し、減圧下濾液から溶
媒を留去する。残渣の油状物はシリカゲル上でクロマト
グラフィーを行い、ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ（９０：１
０）で溶出すると表記化合物を分析的に純粋なわずかに
粘着性の固形物として得る。
【０２１８】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．６３
（ｓ，１Ｈ），７．１０（明白な一重線，１Ｈ），７．
００（明白な一重線，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，Ｄ
2Ｏ−変換可能，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．
４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３−３．０
（複雑なｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．９０
（２つの近接ピーク，３Ｈ），１．５１（ゆがんだ三重
線，２Ｈ），１．２８（ｍ，３０Ｈ），１．２０（ｓ，
３Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【０２１９】ＭＳ （ＦＡＢ）：５８７［（Ｍ＋
１）+：１００％］。
【０２２０】参考例１６（４１１９２） （４，１０−ジアザ−６，１０−ジメチル−６−メトキ
シ−８−オキサ−９−オキソ−３−スルホニルオクタコ
シル）−３−メチル イミダゾリウム メチル硫酸
【化９２】 参考例１５の表記化合物（１１５ｍｇ，０．１９６ミリ
モル）のトルエン（２ｍｌ）溶液へジメチル硫酸（４
９．４ｍｇ，０．３９３ミリモル）を添加する。得られ
る溶液は不活性ガス雰囲気下５０℃に２時間加熱する。
減圧下溶媒を除去し、残渣の油状物はシリカゲルのクロ
マトグラフィーを行い、ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ：Ｈ2Ｏ
（６５：２５：４）にて溶出すると表記化合物を分析的
に純粋なゴム質物として得る。
【０２２１】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ９．４９
（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），
４．７６（ｍ，２Ｈ），４．２−３．９（ｍ，２Ｈ），
３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６
９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．３−３．１（重複し
ている多重線，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８
９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２７
（ｍ，３０Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．８８
（ｔ，３Ｈ）。
【０２２２】ＭＳ （ＦＡＢ）：６０１（Ｍ+ 四級カ
チオンのＭ+）。
【０２２３】実施例１ １−ヘキサデシルオキシ−２−メトキシ−２−メチル−
３−［［［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］
カルボニル］オキシ］プロパン
【化９３】 製造例３２の表記化合物（０．３２４２ｇ）およびベン
ゼン（５ｍｌ）を０℃にて撹拌し、ジメチルアミノエタ
ノール（０．０８８ｍｌ）および（ＣＨ3ＣＨ2）3Ｎ
（２０ｍｌ）を添加する。溶液は０．５時間撹拌し、真
空下濃縮する。溶液を石油エーテル（５ｍｌ）で希釈し
濾過する。濾液を石油エーテルで洗浄し（２×５ｍｌ）
濃縮すると表記化合物が橙色油状物として生成する。
【０２２４】ＴＬＣ用シリカ（４０ｇ）を用い酢酸エチ
ル−ヘキサン−（ＣＨ3ＣＨ2）3Ｎ（２５：２：７３）
で溶出するクロマトグラフィーにより分離する。
【０２２５】適切な分画を集め、濃縮すると表記化合物
を得る。ＦＡＢ ＭＳ［（Ｍ＋１）+］＝４６１ 実施例１の表記化合物をＣＨ3ｌで標準反応条件下処理
するとトリエチルアンモニウム化合物が得られる。
【０２２６】参考例１７ 前記実施例１のジメチルエタノールの代わりに下記の表
の縦欄１に示された化合物を用いると縦欄２に示された
生成物が製造される。
【０２２７】
【表１２】 参考例１８ １−ヘキサデシルオキシ−２−メトキシ−２−メチル−
３−［［［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）
エトキシ］カルボニル］オキシ］プロパン
【化９４】 ２−ブタノン（１５ｍｌ）中、参考例１７のブロモカル
ボナート化合物および２−メチルイミダゾール（１．２
５当量）を混合し、アルゴン雰囲気下、１８時間加熱還
流する。
【０２２８】反応液を真空下濃縮し、シリカゲル（２０
ｇ，ＴＬＣ用）を用いＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ（７：３）
続いてＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ：Ｈ2Ｏ（７．０：３．
５：０．５）で溶出するクロマトグラフィーにより精製
すると表記化合物を透明な油状物として得る。
【０２２９】実施例２（３９９３２） １−ヘキサデシルオキシ−２−メトキシ−２−メチル−
３−［［［２−（２−メチル−３−Ｎ−メチル−イミダ
ゾール−１−イル）エトキシ］カルボニル］オキシ］プ
ロパン ヨージド
【化９５】 乾燥ベンゼン（１５ｍｌ）中、参考例１８の表記化合物
（０．２４５３ｇ，０．４９３ミリモル）およびＣＨ3
ｌ（０．０４６ｍｌ，０．７４１ミリモル，１．５当
量）を撹拌し、３時間加熱還流する。生じる沈殿を集め
ると表記化合物を得る。ＭＳ：ＦＡＢ（Ｍ−ヨウ素）５
１１。
【０２３０】参考例１９ １−ヘキサデシルオキシ−２−メトキシ−２−メチル−
３−［［［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］
カルボニル］オキシ］プロパン
【化９６】 前記参考例１８に記載した方法において２−メチルイミ
ダゾールをピリジンに置換すると表記化合物を臭素塩と
して得る。
【０２３１】参考例２０ 実施例２に記載したごとくして、下記の表の縦欄１の反
応基質をＣＨ3ｌで処理すると下記縦欄２に示した生成
物を得る。
【０２３２】
【表１３】 参考例２１ 参考例１０に記載した方法において下記縦欄１に示した
反応基質に置換すると、下記縦欄２に示された生成物が
作製される。
【０２３３】
【表１４】 ＦＡＢ ＭＳ［（（Ｍ−Ｃｌ）＋１）+］＝５７９参考例２２ 前記参考例２１においてピリジンの代わりに下に示した
適当な出発原料を用いると以下に示した生成物を得る。
【０２３４】
【表１５】 上段 ＦＡＢ ＭＳ［（Ｍ−Ｉ）+］＝５８４； 下段 ＦＡＢ ＭＳ［（Ｍ−Ｉ）+］＝５５８。
【０２３５】参考例２３ ７−［２−メトキシ−２−メチル−３−［（メチルオク
タデシルカルバモイルオキシ）プロポキシ］ヘプチル］
−４−チアゾリジンカルボキシラート
【化９７】 製造例１７の表記化合物（１．８７ｇ，３．０１ミリモ
ル）およびＲ−（−）−チアゾリジン−４−カルボン
酸、ナトリウム塩（０．７４ｇ，３．０１ミリモル）の
乾燥ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）溶液を窒素雰囲
気下５０℃に９時間加熱する。反応混合物を９０ｍｌの
飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ、ジエチルエーテル（４×５
０ｍｌ）で抽出する。合併した抽出液を水で洗浄し、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。乾燥剤を濾去し、真空下濾液
から溶媒を除去する。残渣はシリカゲルにてクロマトグ
ラフィーを行い、アセトン−メチレンクロリド（１：
９）で溶出すると表記化合物を得る。必要ならそのよう
にして単離された生成物は同一の溶媒系を使用して再ク
ロマトグラフされ表記化合物を分析的に純粋な油状物と
して得る。ＦＡＢ ＭＳ［（Ｍ＋１）+］＝６５９参考例２４ ７−［２−メトキシ−２−メチル−３−［（メチルオク
タデシルカルバモイルオキシ）プロポキシ］ヘプチル］
−（２−アミノ−３−メチルチオ）プロピオナート
【化９８】 参考例２３に記載した方法においてＲ−（−）−チアゾ
リジン−４−カルボン酸ナトリウム塩の代わりにＳ−メ
チル−Ｌ−システインのナトリウム塩を用いると表記化
合物を得る。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ+］＝６６１参考例２５ ３−［７−［［３−（ピリジニル）オキシ］ヘプチルオ
キシ］−２−メトキシ−２−メチルプロピル メチルオ
クタデシルカルバメート
【化９９】 製造例１７の表記化合物（５００ｍｇ，０．８０４ミリ
モル）、３−ヒドロキシピリジン（３８０ｍｇ，３．９
０ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムヨージド
（０．０６０ミリモル）の混合物を１３０℃にて１時間
加熱する。反応混合物はシリカゲルのパッドを通して濾
過し、アセトン−メチレンクロリド−水（１００：１
０：１）で溶出すると表記化合物のメジラート塩形を黄
色半固体として得る。
【０２３６】メジラート塩をメチレンクロリドに溶解
し、溶液は炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水
の順で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過後濾液を真空下濃縮する。五酸化リン上で得ら
れる残渣を乾燥すると表記化合物の遊離塩基形を暗い緑
色油状物として得る。
【０２３７】遊離塩基（７５ｍｇ，０．１１２ミリモ
ル）を０．５ｍｌのメチレンクロリドに溶解し、０．０
４ｍｌの３．４Ｍ塩酸エーテル溶液を添加する。室温で
５分間撹拌し、揮発成分を除去し、五酸化リン上真空下
で乾燥させると表記化合物を１水和物塩酸塩の形で分析
的に純粋な褐色半固体として得る。ＦＡＢ ＭＳ［（Ｍ
＋１）+］＝６２２ 以下の処方は本発明の組成物のいくつかの剤形を例示し
ている。各々において、術語“活性化合物”とは３−
［７−［３−（２，３−ジヒドロ−２−イミノ−）チア
ゾリル］ヘプチルオキシ］−２−メトキシ−２−メチル
プロピル−Ｎ−メチルオクタデシルカルバメートを表わ
す。しかしながら、この化合物は有効量の式Ｉの他の化
合物と置き換えてもよいと考えられる。
【０２３８】医薬剤形の例 実施例Ａ （錠剤）番号 成 分 ｍｇ／錠 ｍｇ／錠 １ 活性化合物 １０ ５０ ２ 乳糖ＵＳＰ ２１２ ５６３ ３ コーンスターチ、食用 ３０ ４０ 精製水中１０％ペーストとして ４ コーンスターチ、食用 ４５ ４０ ５ ステアリン酸マグネシウム ３ ７ 計 ３００ ７００製造方法 第１および第２の品目のものを適当な混合機中１０−１
５分間混合する。第３の品目のもので混合物を顆粒化す
る。湿った顆粒は必要なら粗いふるい（例えば１／
４”）を通して粉砕する。湿った顆粒を乾燥する。必要
なら乾燥顆粒をふるいにかけ、品番４のものと混合し１
０−１５分間混合する。品番５を添加し１−３分間混合
する。適切な錠剤製造機上で混合物を適当な大きさおよ
び重量に圧縮する。
【０２３９】実施例Ｂ （カプセル）番号 成 分 ｍｇ／カプセル ｍｇ／カプセル １ 活性化合物 １０ ５０ ２ 乳糖ＵＳＰ １９６ ５７３ ３ コーンスターチ、食用 ４０ ７０ ４ ステアリン酸マグネシウムＮＦ ４ ７ 計 ２５０ ７００製造方法 適切なかきまぜ機中第１、第２および第３の品目のもの
を１０−１５分間混合する。品番４のものを添加し１−
３分間混合する。適切なカプセル製造機上、適切な２つ
の部分からなる硬ゼラチンカプセルを混合物で満たす。
【０２４０】実施例Ｃ （非経口） 成 分 ｍｇ／バイアル ｍｇ／バイアル 活性化合物 １０ ５０ 再構成のためには注射用無菌水または注射用の静菌作用
を持つ水を添加する。
【０２４１】実施例Ｄ （注射可能） 成 分 ｍｇ／バイアル 活性化合物 １００ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル １．８ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．２ 亜硫酸水素ナトリウム ３．２ エデト酸２ナトリウム ０．１ 硫酸ナトリウム ２．６ 注射用水ｑ．ｓ．ａｄ １．０ｍｌ製造方法 １．６５−７０℃にて注射用水の一部（最終容量の８５
％）にｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル化合物を溶解さ
せる； ２．２５−３５℃に冷却する。亜硫酸水素ナトリウム、
エデト酸２ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを加え溶解
させる； ３．活性化合物を加え溶解させる； ４．注射用の水を添加して溶液を最終容量となす； ５．０．２２メンブランを通して溶液を濾過し、適当な
容器に満たす； ６．最後にオートクレーブすることにより本ユニットを
無菌化する。
【０２４２】実施例Ｅ （鼻用スプレー） ｍｇ／ｍｌ 活性化合物 １０．０ 酢酸フェニル水銀 ０．０２ アミノ酢酸，ＵＳＰ ３．７ ソルビトール溶液，ＵＳＰ ５７．０ 塩化ベンザルコニウム溶液 ０．２ ｐＨ調整用水酸化ナトリウム１Ｎ溶液 −−−− 精製水，ＵＳＰ 全量で １．０ｍｌ実施例Ｆ （軟膏） 処 方 ｍｇ／ｇ 活性化合物 １．０−２０．０ ベンジルアルコール，ＮＦ ２０．０ 鉱油，ＵＳＰ ５０．０ 白色ワセリン，ＵＳＰ 全量で １．０ｇ製造方法 鉱油の一部に活性化合物を分散する。計算量の白色ワセ
リン、鉱油の残りおよびベンジルアルコールを混合し６
５℃に加熱した後撹拌しながら５０°−５５℃に冷却す
る。分散させた活性化合物を前記の混合物に撹拌しなが
ら加える。室温まで冷却する。
【０２４３】実施例Ｇ クリーム 処 方 ｍｇ／ｇ 活性化合物 １．０−２０．０ ステアリン酸，ＵＳＰ ６０．０ モノステアリン酸グリセリン １００．０ プロピレン グリコール，ＵＳＰ ５０．０ モノパルミチン酸ソルビタンポリエチレン ５０．０ ソルビトール溶液，ＵＳＰ ３０．０ ベンジルアルコール，ＮＦ １０．０ 精製水，ＵＳＰ 全量で １．０ｇ製造方法 ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリンおよびモノ
パルミチン酸ソルビタンポリエチレンを７０℃に加熱す
る。別の容器にソルビトール溶液、ベンジルアルコー
ル、水およびプロピレングリコールの半量を溶解し７０
℃に加熱する。高速で撹拌しながら油相へ水相を添加す
る。プロピレングリコールの残量に活性化合物を溶解
し、前記エマルションに添加し、その時のエマルション
の温度は３７°−４０℃である。撹拌して均一に混合
し、室温まで冷却する。
【０２４４】本発明は上に示した特定の実施態様に関し
て説明されてきたが、当業者には多くのその別法、修正
および変形が明らかになるであろう。すべてのそのよう
な別法、修正および変形は本発明の精神および範囲に含
まれると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 Ｃ０７Ｃ 271/16 279/08 323/58 Ｃ０７Ｄ 213/04 213/63 233/60 １０３ 233/64 １０６ 249/14 277/04 277/22 277/38 277/40 277/82 285/135 295/08 Ｚ Ｃ０７Ｆ 9/10 Ｂ 9155−4Ｈ 9/547 9155−4Ｈ // Ａ６１Ｋ 31/685 (72)発明者 カミンスキー，ジェームズ・ジェイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07853, ロング・ヴァリー，フレミング・コート ３ (72)発明者 ホワイト，スティーヴン・ケイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07044, ヴェローナ，リンデン・アベニュー 120 (72)発明者 レーマン，ローラ・エス アメリカ合衆国ニューヨーク州10023，ニ ューヨーク，ウエスト・シックスティファ ースト・ストリート 161，アパートメン ト 31 エイチ (72)発明者 ガングリー，アシト・ケイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07043, アッパー・モントクレア，クーパー・アベ ニュー 96

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式： 【化１】 ［式中、Ｂはトリメチルアミンまたは１から３個の窒素
    原子を含む複素環であり、該複素環はアルキル基で置換
    されていてもよい］で表わされる化合物または医薬とし
    て適当な塩または溶媒和物。
  2. 【請求項２】構造式： 【化２】 ［式中、Ｂはトリメチルアミンまたは１から３個の窒素
    原子を含む複素環であり、該複素環はアルキル基で置換
    されていてもよい］で表わされる化合物を製造する方法
    であって、式： 【化３】 ［式中、Ｌ1は−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｃ
    ｌである］の化合物を式： Ｂ ｉ3 ［式中、Ｂは上記に定義したとおりであるが、但し、結
    合手を持たない遊離の化合物である］の化合物と反応さ
    せることを特徴とする方法。
  3. 【請求項３】構造式： 【化４】 ［式中、Ｂはトリメチルアミンまたは１から３個の窒素
    原子を含む複素環であり、該複素環はアルキル基で置換
    されていてもよい］で表わされる化合物または医薬とし
    て適当な塩または溶媒和物と、医薬的に許容される担体
    とからなる抗アレルギー剤。
  4. 【請求項４】構造式： 【化５】 ［式中、Ｂはトリメチルアミンまたは１から３個の窒素
    原子を含む複素環であり、該複素環はアルキル基で置換
    されていてもよい］で表わされる化合物または医薬とし
    て適当な塩または溶媒和物と、医薬的に許容される担体
    とからなる抗炎症剤。
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