JPH0714871B2 - 筋弛緩剤 - Google Patents
筋弛緩剤Info
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- JPH0714871B2 JPH0714871B2 JP2018716A JP1871690A JPH0714871B2 JP H0714871 B2 JPH0714871 B2 JP H0714871B2 JP 2018716 A JP2018716 A JP 2018716A JP 1871690 A JP1871690 A JP 1871690A JP H0714871 B2 JPH0714871 B2 JP H0714871B2
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- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は筋弛緩剤に関し、更に詳細には桂皮酸アミド誘
導体を有効成分とする中枢性筋弛緩剤に関する。
導体を有効成分とする中枢性筋弛緩剤に関する。
従来の技術 本発明に係る桂皮酸アミド誘導体のうち（Ｅ）−Ｎ−シ
クロプロピル−３−（３−クロロフェニル）−２−ブテ
ンアミドはジャーナル オブ メディシナル ケミスト
リー（J.Med.Chem.），第９巻（５号），第675〜681頁
（1966年）に開示されているが、その他の本発明に係る
桂皮酸アミド誘導体は報告がない。
クロプロピル−３−（３−クロロフェニル）−２−ブテ
ンアミドはジャーナル オブ メディシナル ケミスト
リー（J.Med.Chem.），第９巻（５号），第675〜681頁
（1966年）に開示されているが、その他の本発明に係る
桂皮酸アミド誘導体は報告がない。
また、本発明に係る桂皮酸アミド誘導体の筋弛緩作用に
ついては一切報告がなく、前記の文献において、鎮静作
用または馴化作用を示すことが記載されているに過ぎな
い。鎮静作用または馴化作用を示す薬剤は、異常亢進し
た上位中枢の精神的活動を低下させるか、または情動過
多を抑制する薬剤である。これに対し、筋弛緩剤は中枢
神経系のうち運動系の異常亢進を抑制する薬剤であり、
両者の薬理作用は明らかに異なっている。従って、従来
より筋弛緩剤は鎮静剤とは使用目的が異なるものとされ
ている。
ついては一切報告がなく、前記の文献において、鎮静作
用または馴化作用を示すことが記載されているに過ぎな
い。鎮静作用または馴化作用を示す薬剤は、異常亢進し
た上位中枢の精神的活動を低下させるか、または情動過
多を抑制する薬剤である。これに対し、筋弛緩剤は中枢
神経系のうち運動系の異常亢進を抑制する薬剤であり、
両者の薬理作用は明らかに異なっている。従って、従来
より筋弛緩剤は鎮静剤とは使用目的が異なるものとされ
ている。
一方、筋弛緩作用を有する他の桂皮酸アミド誘導体が知
られている（特公昭60−56700号公報）。それらはシン
フルマイドに代表される化合物であり、シンフルマイド
が効力の点で最も好ましい化合物であると記載されてい
る。
られている（特公昭60−56700号公報）。それらはシン
フルマイドに代表される化合物であり、シンフルマイド
が効力の点で最も好ましい化合物であると記載されてい
る。
発明が解決しようとする課題 これらの事実に鑑み、本発明は効力が強く、かつ作用持
続性がある中枢性筋弛緩剤を提供することを目的とす
る。
続性がある中枢性筋弛緩剤を提供することを目的とす
る。
課題を解決するための手段 本発明者らは、鋭意研究の結果、ある種の桂皮酸アミド
誘導体が上記目的を達成させることを見い出し、本発明
を完成した。
誘導体が上記目的を達成させることを見い出し、本発明
を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、式Ｉ （式中、Ｘはハロゲン原子である。）で表わされる桂皮
酸アミド誘導体を有効成分とする筋弛緩剤である。
酸アミド誘導体を有効成分とする筋弛緩剤である。
本発明においてハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子であり、好ましくはフッ
素原子または塩素原子である。本発明の化合物は、たと
えば、以下の方法によって製造することができる。
子、臭素原子またはヨウ素原子であり、好ましくはフッ
素原子または塩素原子である。本発明の化合物は、たと
えば、以下の方法によって製造することができる。
すなわち、まず公知の（Ｅ）−３−（３−ハロゲノフェ
ニル）−２−ブテン酸と常用のハロゲン化剤（たとえ
ば、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化
オキザリル、臭化チオニル、三臭化リンなど）を反応さ
せることにより下記式II （式中、Ｘは前記と同意義であり、Ｘ′はハロゲン原子
である。）で表わされる酸ハロゲン化物とする。本反応
はハロゲン化剤自体を溶媒とするか、不活性溶媒（たと
えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エー
テル、塩化メチレン、クロロホルムなど）中、室温ない
し溶媒の還流温度で30分間〜５時間撹拌することによっ
て完結する。本反応において触媒は必ずしも必要ではな
いが、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルホ
ルムアミドなどを触媒量ないし等モル量添加することに
よって反応の促進を計ることができる。次いで、式IIの
化合物を前記のような不活性溶媒に溶かし、シクロプロ
ピルアミンを作用させることにより本発明の式Ｉの化合
物を得ることができる。本反応においては生成するハロ
ゲン化水素を除くため、シクロプロピルアミンを２倍モ
ル以上用いるのが望ましく、さもなければ、ピリジン、
トリエチルアミンなどの三級アミンを共存させればよ
い。反応は−30〜50℃で行われ、１〜24時間で終了す
る。
ニル）−２−ブテン酸と常用のハロゲン化剤（たとえ
ば、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化
オキザリル、臭化チオニル、三臭化リンなど）を反応さ
せることにより下記式II （式中、Ｘは前記と同意義であり、Ｘ′はハロゲン原子
である。）で表わされる酸ハロゲン化物とする。本反応
はハロゲン化剤自体を溶媒とするか、不活性溶媒（たと
えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エー
テル、塩化メチレン、クロロホルムなど）中、室温ない
し溶媒の還流温度で30分間〜５時間撹拌することによっ
て完結する。本反応において触媒は必ずしも必要ではな
いが、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルホ
ルムアミドなどを触媒量ないし等モル量添加することに
よって反応の促進を計ることができる。次いで、式IIの
化合物を前記のような不活性溶媒に溶かし、シクロプロ
ピルアミンを作用させることにより本発明の式Ｉの化合
物を得ることができる。本反応においては生成するハロ
ゲン化水素を除くため、シクロプロピルアミンを２倍モ
ル以上用いるのが望ましく、さもなければ、ピリジン、
トリエチルアミンなどの三級アミンを共存させればよ
い。反応は−30〜50℃で行われ、１〜24時間で終了す
る。
また別法として、（Ｅ）−３−（３−ハロゲノフェニ
ル）−２−ブテン酸を塩基（たとえば、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなど）の存在下、ハロゲノ炭酸アルキル（たとえば、
クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソ
ブチルなど）と前記のような不活性溶媒中、−30〜30℃
で、0.2〜３時間反応させて、式III （式中、Ｘは前記と同意義であり、Ｒは炭素数１〜７の
アルキル基である。）で表わされる混合酸無水物を得、
引き続き生成した式IIIの化合物を単離することなく、
上記反応溶液のまま、同温度でシクロプロピルアミンと
反応させることにより本発明の化合物を得ることができ
る。
ル）−２−ブテン酸を塩基（たとえば、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなど）の存在下、ハロゲノ炭酸アルキル（たとえば、
クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソ
ブチルなど）と前記のような不活性溶媒中、−30〜30℃
で、0.2〜３時間反応させて、式III （式中、Ｘは前記と同意義であり、Ｒは炭素数１〜７の
アルキル基である。）で表わされる混合酸無水物を得、
引き続き生成した式IIIの化合物を単離することなく、
上記反応溶液のまま、同温度でシクロプロピルアミンと
反応させることにより本発明の化合物を得ることができ
る。
本発明化合物を筋弛緩剤として使用するためには、本発
明化合物を固体または液体の賦形剤の担体と混合し、経
口投与または非経口投与に適した医薬製剤の形に調製さ
れる。医薬製剤としては錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒
剤などの固形剤、注射剤、シロップ剤、乳剤などの液
剤、軟膏剤、坐剤などの外用剤が挙げられ、それらは慣
用的な製剤技術に従って製造される。上記の各製剤に
は、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤などの通常使用され
る添加剤が含まれていてもよい。たとえば、注射剤には
注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などの溶解剤、
パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピ
ルなどの保存剤、シロップ剤および乳剤にはソルビトー
ルシロップ、メチルセルロース、グルコース、ショ糖シ
ロップ、ヒドロキシエチルセルロース、食用油、グリセ
リン、エタノール、水などのほか、アラビアゴム、レシ
チンなどの乳化剤、ツイーン、スパンなどの界面活性剤
を含有してもよい。固形剤には、乳糖、トウモロコシデ
ンプン、マンニトールなどの賦形剤、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢
剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロースなどの結合剤、結晶セルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤、
軽質無水ケイ酸などの流動性向上剤などをそれぞれ用い
ることができる。
明化合物を固体または液体の賦形剤の担体と混合し、経
口投与または非経口投与に適した医薬製剤の形に調製さ
れる。医薬製剤としては錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒
剤などの固形剤、注射剤、シロップ剤、乳剤などの液
剤、軟膏剤、坐剤などの外用剤が挙げられ、それらは慣
用的な製剤技術に従って製造される。上記の各製剤に
は、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤などの通常使用され
る添加剤が含まれていてもよい。たとえば、注射剤には
注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などの溶解剤、
パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピ
ルなどの保存剤、シロップ剤および乳剤にはソルビトー
ルシロップ、メチルセルロース、グルコース、ショ糖シ
ロップ、ヒドロキシエチルセルロース、食用油、グリセ
リン、エタノール、水などのほか、アラビアゴム、レシ
チンなどの乳化剤、ツイーン、スパンなどの界面活性剤
を含有してもよい。固形剤には、乳糖、トウモロコシデ
ンプン、マンニトールなどの賦形剤、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢
剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロースなどの結合剤、結晶セルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤、
軽質無水ケイ酸などの流動性向上剤などをそれぞれ用い
ることができる。
本発明化合物の治療患者に対する投与量は患者の年齢、
疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通常成
人に対し１日あたり５〜1000mgを１〜数回に分け投与す
ることができる。
疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通常成
人に対し１日あたり５〜1000mgを１〜数回に分け投与す
ることができる。
発明の効果 本発明に係る式Ｉで示される化合物は、優れた筋弛緩作
用、固縮緩解作用を有する。また、本発明に係る式Ｉで
示される化合物の鎮静作用は弱く、筋弛緩作用を示す投
与量で鎮静作用を示さない。
用、固縮緩解作用を有する。また、本発明に係る式Ｉで
示される化合物の鎮静作用は弱く、筋弛緩作用を示す投
与量で鎮静作用を示さない。
従って、本発明に係る式Ｉで示される化合物は、腰背
痛、椎間板ヘルニアなどの運動器疾患に伴う有痛正筋痙
縮の治療剤として、また、脳血管障害などの痙性麻痺の
治療剤として有用である。
痛、椎間板ヘルニアなどの運動器疾患に伴う有痛正筋痙
縮の治療剤として、また、脳血管障害などの痙性麻痺の
治療剤として有用である。
以下、試験例で本発明化合物の有用性を示す。
試験例１［中脳除脳固縮抑制試験］ 固縮標本の作製は小野らの方法に従った［ゼネラル フ
ァーマコロジー（Gen.Pharm.），第18巻，第57〜59頁
（1987年）］。
ァーマコロジー（Gen.Pharm.），第18巻，第57〜59頁
（1987年）］。
試験動物としては、体重250〜350gのウィスター系雄性
ラットを各群４匹使用した。
ラットを各群４匹使用した。
エーテル麻酔下、試験動物を脳定位固定装置に固定し、
中脳を両側性（AP0,V−3,L±1.5）に破壊した。エーテ
ル麻酔からの回復に従い後肢に伸展性の固縮が生じた。
被験薬［A:（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−ク
ロロフェニル）−２−ブテンアミド、B:（Ｅ）−Ｎ−シ
クロプロピル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブ
テンアミドおよびC:シンフルマイド］をプロピレングリ
コールに溶解して5mg/kgまたは10mg/kg（ラット100gあ
たり0.1ml）を静脈内投与、または0.4％カルボキシメチ
ルセルロース水溶液に懸濁し50mg/kg（ラット100gあた
り0.1ml）を十二指腸内投与し、固縮の抑制時間を測定
した。
中脳を両側性（AP0,V−3,L±1.5）に破壊した。エーテ
ル麻酔からの回復に従い後肢に伸展性の固縮が生じた。
被験薬［A:（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−ク
ロロフェニル）−２−ブテンアミド、B:（Ｅ）−Ｎ−シ
クロプロピル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブ
テンアミドおよびC:シンフルマイド］をプロピレングリ
コールに溶解して5mg/kgまたは10mg/kg（ラット100gあ
たり0.1ml）を静脈内投与、または0.4％カルボキシメチ
ルセルロース水溶液に懸濁し50mg/kg（ラット100gあた
り0.1ml）を十二指腸内投与し、固縮の抑制時間を測定
した。
その結果を第１表に示した。
試験例２［貧血性除脳固縮抑制試験］ 固縮標本の作製は福田らの方法に従った［ジャパニーズ
ジャーナル オブ ファーマコロジー（Japan.J.Phar
macol.），第24巻，第810〜813頁（1974年）］。
ジャーナル オブ ファーマコロジー（Japan.J.Phar
macol.），第24巻，第810〜813頁（1974年）］。
試験動物としては、体重250〜350gのウィスター系雄性
ラットを各群４匹使用した。
ラットを各群４匹使用した。
エーテル麻酔下、試験動物の頚部を切開して両側頚動脈
を結紮した。後頭骨に円孔をあけ、基底動脈を双極電極
凝固器を用いて焼灼凝固させた。エーテル麻酔からの回
復に従い、前肢に伸展性の固縮が生じた。被験薬［A:
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−クロロフェニ
ル）−２−ブテンアミド、B:（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピ
ル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブテンアミド
およびC:シンフルマイド］をポリエチレングリコール40
0に溶解して5mg/kgまたは10mg/kg（ラット100gあたり0.
1ml）を静脈内投与し、固縮の抑制時間を測定した。
を結紮した。後頭骨に円孔をあけ、基底動脈を双極電極
凝固器を用いて焼灼凝固させた。エーテル麻酔からの回
復に従い、前肢に伸展性の固縮が生じた。被験薬［A:
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−クロロフェニ
ル）−２−ブテンアミド、B:（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピ
ル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブテンアミド
およびC:シンフルマイド］をポリエチレングリコール40
0に溶解して5mg/kgまたは10mg/kg（ラット100gあたり0.
1ml）を静脈内投与し、固縮の抑制時間を測定した。
その結果を第２表に示した。
試験例３［ストラウプ挙尾試験］ エリス（Ellis）らの方法に従って試験を行った［ニュ
ウロファーマコロジー（Neuropharmaco−logy），第13
巻，第211〜214頁（1974年）］。
ウロファーマコロジー（Neuropharmaco−logy），第13
巻，第211〜214頁（1974年）］。
試験動物としては、体重20〜30gのICR系雄性マウスを各
群６匹使用した。被験薬［A:（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピ
ル−３−（３−クロロフェニル）−２−ブテンアミドお
よびC:シンフルマイド］を0.4％カルボキシメチルセル
ロース水溶液に懸濁し、50,70.7,100または140mg/kg
（マウス10gあたり0.1ml）を各々試験動物に経口投与し
た。15分後、塩酸モルヒネ15mg/kgを皮下投与し、その3
0分後に挙尾反応の有無を調べた。挙尾角度が45度以下
になった場合を筋弛緩作用陽性として、その抑制率を算
出した。
群６匹使用した。被験薬［A:（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピ
ル−３−（３−クロロフェニル）−２−ブテンアミドお
よびC:シンフルマイド］を0.4％カルボキシメチルセル
ロース水溶液に懸濁し、50,70.7,100または140mg/kg
（マウス10gあたり0.1ml）を各々試験動物に経口投与し
た。15分後、塩酸モルヒネ15mg/kgを皮下投与し、その3
0分後に挙尾反応の有無を調べた。挙尾角度が45度以下
になった場合を筋弛緩作用陽性として、その抑制率を算
出した。
結果を第３表に示した。
試験例４［自発運動量試験］ 試験動物としては、体重20〜30gのICR系雄性マウスを各
群６匹使用した。
群６匹使用した。
被験薬［A:（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−ク
ロロフェニル）−２−ブテンアミドおよびB:（Ｅ）−Ｎ
−シクロプロピル−３−（３−フルオロフェニル）−２
−ブテンアミド］を0.4％カルボキシメチルセルロース
水溶液に懸濁し、50,70.7または100mg/kg（マウス10gあ
たり0.1ml）を各々試験動物に経口投与した（コントロ
ール群には0.4％カルボキシメチルセルロース水溶液の
みを投与した）。15分後、マウスをアニメックス装置に
入れ、自発運動量を５分間隔で30分間測定した 投与30分後の結果を第４表に示した。
ロロフェニル）−２−ブテンアミドおよびB:（Ｅ）−Ｎ
−シクロプロピル−３−（３−フルオロフェニル）−２
−ブテンアミド］を0.4％カルボキシメチルセルロース
水溶液に懸濁し、50,70.7または100mg/kg（マウス10gあ
たり0.1ml）を各々試験動物に経口投与した（コントロ
ール群には0.4％カルボキシメチルセルロース水溶液の
みを投与した）。15分後、マウスをアニメックス装置に
入れ、自発運動量を５分間隔で30分間測定した 投与30分後の結果を第４表に示した。
本試験の結果、被験薬投与群はコントロール群に比べ有
意な抑制作用が認められなかった。
意な抑制作用が認められなかった。
試験例５［急性毒性試験］ 体重25〜34gのICR系雄性マウスを10匹使用した。
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−クロロフェニ
ル）−２−ブテンアミドを0.4％カルボキシメチルセル
ロース水溶液に懸濁し、マウス10gあたり0.1mlを経口投
与した。
ル）−２−ブテンアミドを0.4％カルボキシメチルセル
ロース水溶液に懸濁し、マウス10gあたり0.1mlを経口投
与した。
投与後７日間観察し、生存の有無を調べた。
その結果、1g/kgでも死亡例はなく、LD50は1g/kg p.o.
以上であることが分かった。
以上であることが分かった。
実施例 次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
以下（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−クロロフ
ェニル）−２−ブテンアミド化合物１、（Ｅ）−Ｎ−シ
クロプロピル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブ
テンアミドを化合物２と称する。
ェニル）−２−ブテンアミド化合物１、（Ｅ）−Ｎ−シ
クロプロピル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブ
テンアミドを化合物２と称する。
実施例１（錠剤） 化合物１ 600g 結晶セルロース 120g トウモロコシデンプン 125g ヒドロキシプロピルセルロース 45gステアリン酸マグネシウム 10g 合 計 900g 上記成分を常法により混合した後打錠し、直径9mm、１
錠の重量300mgの錠剤を得た。
錠の重量300mgの錠剤を得た。
実施例２（カプセル剤） 化合物２ 600g 結晶セルロース 150g トウモロコシデンプン 140gステアリン酸マグネシウム 10g 合 計 900g 上記成分を常法により混合した後、１カプセル当り300m
gずつ１号ゼラチンカプセルに充填しカプセル剤を得
た。
gずつ１号ゼラチンカプセルに充填しカプセル剤を得
た。
実施例３（顆粒剤） 化合物１ 200g マンニトール 300g トウモロコシデンプン 450g ステアリン酸マグネシウム 10gヒドロキシプロピルセルロース 50g 合 計 1010g 上記成分を湿式造粒法により顆粒剤に調製した。
実施例４（散剤） 化合物１ 200g 乳糖 800g 合 計 1000g 上記成分を常法により均一に混合して散剤を調製し、こ
れを１包当り1,000mgに分包した。
れを１包当り1,000mgに分包した。
実施例５（注射剤） 50gの化合物２を注射用蒸留水1000mlに溶解し、常法に
より2mlアンプルに分注した。
より2mlアンプルに分注した。
実施例６ （Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブテン酸
18.0gのベンゼン200ml溶液に塩化チオニル14.5mlを加
え、加熱還流下に２時間撹拌した。ベンゼンと過剰の塩
化チオニルを減圧下に留去し、乾固して粗酸クロリド19
gを得た。これをトルエン200mlに溶かし、氷冷撹拌下、
シクロプロピルアミン15.2mlのトルエン50ml溶液を滴下
した後、室温で６時間撹拌した。反応液を水、飽和重曹
水、希塩酸、水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下にトルエンを留去し、残渣をｎ−ヘキサン
−アセトンから再結晶し無色針状晶の（Ｅ）−Ｎ−シク
ロプロピル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブテ
ンアミド12.9gを得た。m.p.119.0〜120.5℃ 実施例７ 窒素気流下、（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−
２−ブテン酸18.0gのトルエン200ml溶液に、氷冷撹拌下
トリエチルアミン13.9ml、次いでクロロ炭酸イソブチル
13.0mlを加え、室温で30分間撹拌した。反応液を再び氷
冷し、撹拌下にシクロプロピルアミン7.6mlを滴下した
後、室温で２時間撹拌した。以下実施例６と同様に処理
して、（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−フルオ
ロフェニル）−２−ブテンアミド14.0gを得た。
18.0gのベンゼン200ml溶液に塩化チオニル14.5mlを加
え、加熱還流下に２時間撹拌した。ベンゼンと過剰の塩
化チオニルを減圧下に留去し、乾固して粗酸クロリド19
gを得た。これをトルエン200mlに溶かし、氷冷撹拌下、
シクロプロピルアミン15.2mlのトルエン50ml溶液を滴下
した後、室温で６時間撹拌した。反応液を水、飽和重曹
水、希塩酸、水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下にトルエンを留去し、残渣をｎ−ヘキサン
−アセトンから再結晶し無色針状晶の（Ｅ）−Ｎ−シク
ロプロピル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブテ
ンアミド12.9gを得た。m.p.119.0〜120.5℃ 実施例７ 窒素気流下、（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−
２−ブテン酸18.0gのトルエン200ml溶液に、氷冷撹拌下
トリエチルアミン13.9ml、次いでクロロ炭酸イソブチル
13.0mlを加え、室温で30分間撹拌した。反応液を再び氷
冷し、撹拌下にシクロプロピルアミン7.6mlを滴下した
後、室温で２時間撹拌した。以下実施例６と同様に処理
して、（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−フルオ
ロフェニル）−２−ブテンアミド14.0gを得た。
m.p.119.0〜120.5℃ 実施例７と同様にして（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３
−（３−ブロムフェニル）−２−ブテンアミドを得た。
−（３−ブロムフェニル）−２−ブテンアミドを得た。
m.p.129.0〜131.5℃
フロントページの続き (72)発明者 亀尾 一弥 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭52−116437（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】式 （式中、Ｘはハロゲン原子である。）で表わされる桂皮
酸アミド誘導体を有効成分とする筋弛緩剤。
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|---|---|---|---|
| JP2415989 | 1989-02-02 | ||
| JP1-24159 | 1989-02-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02288823A JPH02288823A (ja) | 1990-11-28 |
| JPH0714871B2 true JPH0714871B2 (ja) | 1995-02-22 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPH0714871B2 (ja) |
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| DE (1) | DE69002062T2 (ja) |
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| ES (1) | ES2058780T3 (ja) |
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