JPH07145147A - 安息香酸誘導体又はその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 で示される安息香酸誘導体又はその塩。 【効果】 テストステロン ５α−レダクターゼ阻害剤
として有用であり、前立腺肥大、前立腺癌等の治療に用
いられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬として有用な、更に
詳細には、テストステロン ５α−レダクターゼ阻害活
性を有する新規な安息香酸誘導体及びその製薬学的に許
容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】精巣および副腎より分泌されるテストス
テロン（ＴＳ）は、アンドロジェン標的細胞に取り込ま
れたのち、細胞内に存在する５α−レダクターゼの作用
を受けてジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に還元され
る。このようにして生成されたＤＨＴは、前立腺肥大お
よび前立腺癌の発生に密接な関係があると考えられてい
る。さらに、男性型脱毛症、▲座▼瘡や脂漏等の発生、
亢進もＤＨＴおよびＴＳの過剰が原因の一つであると考
えられている。

【０００３】従って、ＴＳがよりアンドロジェン活性の
高いＤＨＴに還元される作用を抑制することは、前立腺
肥大等の疾病に対し極めて有効であると考えられてお
り、従来よりテストステロン ５α−レダクターゼ阻害
作用を有する化合物の合成研究が種々試みられてきた。
従来、テストステロン ５α−レダクターゼ阻害活性を
有する物質としては、ステロイドタイプの化合物と非ス
テロイドタイプの化合物が知られている。ステロイドタ
イプの化合物としては例えば特公昭６３−６５０８０号
公報記載の化合物が、また非ステロイドタイプの化合物
としては例えばヨーロッパ公開特許第５１１，４７７号
公報及びヨーロッパ公開特許第４５８，２０７号公報に
は、下記式で示される化合物が夫々記載されている。 ヨーロッパ公開特許第５１１，４７７号公報

【０００４】

【化６】

【０００５】ヨーロッパ公開特許第４５８，２０７号公
報

【０００６】

【化７】

【０００７】しかしながら、同公報にはこれらの化合物
が、ラット由来のテストステロン５α−レダクターゼに
対して良好な阻害活性を有することが記載されている
が、ヒト由来のテストステロン ５α−レダクターゼに
対する阻害作用は十分なものではなかった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】今回、本発明者等は、
上記の従来知られている化合物とは全く構造を異にす
る、非ステロイドタイプの化合物である下記一般式
（Ｉ）で示される安息香酸誘導体又はその製薬学的に許
容される塩に、従来知られている非ステロイドタイプの
化合物と比較して優れたテストステロン ５α−レダク
ターゼ阻害作用があることを認め、本発明を完成した。
即ち、本発明化合物は、従来知られている非ステロイド
タイプの化合物と異なりヒト由来のテストステロン ５
α−レダクターゼに対して優れた阻害作用を示す化合物
である。

【０００９】すなわち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示
される安息香酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩
を提供することを目的とするものである。

【００１０】

【化８】

【００１１】〔式中の基は以下の意味を有する。 Ｒ^1a乃至Ｒ^1g：同一又は異なって水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン
原子、トリハロゲノメチル基、水酸基、低級アルキコキ
シ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しく
はジ−低級アルキルアミノ基 Ｘ¹：酸素原子又は硫黄原子 Ｘ²：酸素原子、硫黄原子又は下記式で示される基

【００１２】

【化９】

【００１３】Ｒ²：水素原子；シクロアルキル基又はア
リールオキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基
であって該シクロアルキル基又はアリールオキシ基は、
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、水酸基、低
級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ
−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、アリール基で置
換されていてもよい基；アリール基又は窒素原子を含む
複素環基であって、該アリール基又は窒素原子を含む複
素環基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、水
酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ
基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基で置換
されていてもよい基；アラルキル基であって該アラルキ
ル基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール
基で置換されていてもよい低級アルキニル基、ハロゲン
原子、トリハロゲノメチル基、水酸基、低級アルコキシ
基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ
−低級アルキルアミノ基、シクロアルキル基、アリール
基、アリールオキシ基、ビスシクロアルキル基で置換さ
れていてもよい基。 Ａ環：下記式で示される基

【００１４】

【化１０】

【００１５】Ｒ³：同一又は異なって水素原子、アリー
ル基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子、トリハロ
ゲノメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、
ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキ
ルアミノ基、アシル基、アリール基、アリールカルボニ
ル基であって該アリール基及び該アリールカルボニル基
は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、水酸基、
低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又は
モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されて
いてもよく、アラルキル基であって該アラルキル基は、
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、水酸基、低
級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモ
ノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されてい
てもよい。或は、Ｒ³が同一炭素原子に結合して、下記
式で示される基の場合

【００１６】

【化１１】

【００１７】Ｒ³は両者一体となりオキソ基又はチオキ
ソ基を意味する。以下同様〕本発明化合物は、安息香酸
のｐ−位又はｍ−位においてヘテロ環と縮合し二環性若
しくは三環性を形成するベンゼン環が酸素原子又は硫黄
原子を介して結合している点に化学構造上の特徴を有す
る新規な化合物である。

【００１８】以下に本発明化合物を更に詳細に説明す
る。本明細書の一般式の基の定義において、「低級」と
は、特に断らない限り、炭素数が１乃至６個の直鎖状又
は分岐状の炭素鎖を意味する。

【００１９】従って、「低級アルキル基」としては、具
体的には例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチ
ルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプ
ロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられ、
中でもメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基などのＣ₁−Ｃ₄アルキル基、とりわけメチ
ル基、エチル基が好適な基として挙げられる。

【００２０】「低級アルケニル基」は炭素数が２乃至６
個の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり、具体的には
ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニ
ル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル
基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチルアリル
基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチルアリル
基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテ
ニル基、４−ペンテニル基、３−メチル−１−ブテニル
基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブ
テニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−
ヘキセニル基、３−メチル−１−ブテニル基、４−ヘキ
セニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられ、中でもビニ
ル基、アリル基、各ブテニル基などのＣ₂−Ｃ₄アルケニ
ル基、とりわけビニル基やアリル基などのＣ₂−Ｃ₃アル
ケニル基が好適である。

【００２１】「低級アルキニル基」は、炭素数が２乃至
６個の直鎖又は分岐状のアルキニル基であって、エチニ
ル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチ
ニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル
−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニ
ル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、３−メチ
ル−１−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１
−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル
基、１，１−ジメチル−２−プロピニル基、１−ヘキシ
ニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘ
キシニル基、５−ヘキシニル基等が、好適にはエチニル
基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、各ブチニル
基などのＣ₂−Ｃ₄アルキニル基、至適にはエチニル基が
例示される。

【００２２】また、「低級アルコキシ基」としては、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ
基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ（アミルオ
キシ）基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチル
オキシ基、ネオペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ
基、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポ
キシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、中でもメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基などのＣ₁−Ｃ₃アルコ
キシ基が好ましい。

【００２３】「ハロゲン原子」は特に限定されるもので
はなく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
など全てのハロゲン原子が挙げられる。「トリハロゲノ
メチル基」としてはトリフルオロメチル基、トリクロロ
メチル基等であるが、トリフルオロメチル基が特に好適
である。「モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基」
は、アミノ基の一つ又は二つの水素原子が前記低級アル
キル基で置換された基を意味する。具体的にはメチルア
ミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロ
ピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、
ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルア
ミノ基、イソヘキシルアミノ基等モノアルキルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピル
アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ
基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等ジ置換
された対称型のジアルキルアミノ基、エチルメチルアミ
ノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ
基、ブチルメチルアミノ基、ブチルエチルアミノ基、ブ
チルプロピルアミノ基等非対称型のジアルキルアミノ基
が挙げられ、中でもメチルアミノ基、エチルアミノ基、
プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、ジプロピルアミノ基などが好適である。

【００２４】「アリール基」としては、フェニル基、ナ
フチル基、ビフェニル基、アントラセニル基、フェナン
トレニル基などの単環式、二環式、三環式のアリール基
が挙げられ、中でもフェニル基、ナフチル基が好適であ
る。「アラルキル基」は、前記低級アルキル基の任意の
１乃至３個の水素原子が前記アリール基で置換された基
であって、フェニル基で例示すればベンジル基、フェネ
チル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル
基、２−フェニルプロピル基、１−フェニルプロピル
基、１−メチル−２−フェニルエチル基、４−フェニル
ブチル基、２−メチル−３−フェニルプロピル基、５−
フェニルペンチル基、６−フェニルペンチル基、ベンズ
ヒドリル基、トリチル基などが挙げられ、中でもベンジ
ル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフ
チルメチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−
（２−ナフチル）エチル基、ジフェニルメチル基などが
好適である。

【００２５】「シクロアルキル基」としては、具体的に
はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオク
チル基が挙げられ、中でもシクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘプチル基などが好適である。「アリ
ールオキシ基」としては、フェニルオキシ基、ナフチル
オキシ基、ビフェニルオキシ基、アントラセニルオキシ
基、フェナントレニルオキシ基等の単環式、二環式、三
環式のアリール基に酸素原子が結合した基が挙げられ、
中でもフェニルオキシ基、ナフチルオキシ基が好適であ
る。「ビスシクロアルキル基」としては、アダマンチル
基、デカリン基、ノルボルニル基等が挙げられる。「ア
シル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリ
ル基、イソバレリル基、ピバロイル基等の低級アルカノ
イル基、或いはベンゾイル基等のアシル基等であり、よ
り好ましくは、アセチル基、ベンゾイル基である。

【００２６】本発明の化合物（Ｉ）は、塩基との塩を形
成する。また、置換基の種類によっては分子内塩を形成
する場合もあり、更に酸との塩を形成する場合もある。
本発明にはこれら化合物の製薬学的に許容される塩も含
まれ、かかる塩としては、具体的には、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど
の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノール
アミン、シクロヘキシルアミンなどの有機塩基、リジ
ン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸などの塩基との
塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、
マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、炭酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸などの酸性アミノ酸などの酸との酸付加塩や
アンモニウム塩等が挙げられる。

【００２７】また、化合物（Ｉ）やそれらの製薬学的に
許容される塩は、置換基の種類によっては、不斉炭素原
子の存在に基づく光学異性体、二重結合の存在に基づく
幾何異性体、ケト−エノール互変異性体など各種の異性
体が存在する。本発明にはこれら異性体の単離されたも
のやその混合物も包含される。また、本発明の化合物は
水和物やエタノールなどの溶媒和物や結晶多形として単
離される場合もあり、本発明にはこれらの水和物、溶媒
和物や結晶多形の物質も含まれる。本発明化合物におい
て、好ましい化合物としては、特にＡ環が下記式で示さ
れる基である。

【００２８】

【化１２】

【００２９】また、更に好ましくは、Ｒ^1aがハロゲン原
子であり、Ｒ^1b乃至Ｒ^1gが水素原子である化合物であ
る。

【００３０】（化合物の製造法）本発明の化合物（Ｉ）
乃至（IV）は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基
づく特徴を利用し、種々の合成法を適用して製造するこ
とができる。以下にその代表的な製造法を示す。 第１製法

【００３１】

【化１３】

【００３２】本発明の医薬化合物（Ｉ）は、対応するニ
トリル化合物（II）を加水分解することにより製造でき
る。反応は常法によって行うことができ、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の濃アルカリ中、あるいは塩
酸、硫酸又はリン酸などの強酸中、加熱、好ましくは加
熱還流するのが好ましい。通常溶媒としては、エタノー
ル、メタノール、イソプロパノールなどのアルコール等
水と混合しうる有機溶媒が用いられる。 第２製法

【００３３】

【化１４】

【００３４】（式中、Ｒ⁴は低級アルキル基又はアラル
キル基を意味する。以下同様）本発明の化合物（Ｉ）
は、対応するエステル化合物（III）をエステル加水分
解または加水素分解することによっても製造できる。な
お、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を、アラルキ
ル基としては、ベンジル基等カルボン酸製造原料のエス
テルに通常用いられる基が挙げられる。この加水分解反
応においては、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の
塩基又はトリフルオロ酢酸、塩酸等の酸の存在下に加水
分解する常法が、また、加水素分解にあっては、パラジ
ウム−炭素、ラネーニッケルなどの触媒の存在下に接触
還元する方法などの常法が適用できる。 第３製法

【００３５】

【化１５】

【００３６】本発明の化合物（Ｉ）は、対応するアルデ
ヒド化合物（IV）に酸化剤を作用させることによって製
造することもできる。用いられる酸化剤としては、硝酸
銀、酸化銀、過マンガン酸カリウム、クロム酸、過酸化
水素や過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸など
の有機過酸が好適である。反応は、酸化物の種類によっ
て異なるが、例えば硝酸銀を用いる場合には、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ水溶液中、加
熱、好ましくは加熱還流することにより行うことが可能
である。この場合、通常溶媒としては、エタノール、メ
タノール、イソプロパノール等の水と混合し得る有機溶
媒が用いられる。また、有機過酸を用いる場合は、クロ
ロホルム、トルエン、メタノール、エタノール等のアル
コール、エーテル等の有機溶媒中通常室温下で行われ、
過酸化水素を用いる場合は、過酸化水素あるいはこれと
メタノール、エタノール等のアルコール、エーテルを加
えたものを作用させ、必要ならば加温することによって
行われる。過酸化水素を用いるときは、バナジウムやモ
リブデンなどの金属触媒を用いると効果的な場合もあ
る。

【００３７】（その他の製造法）本発明化合物は置換基
Ｒ¹乃至Ｒ³並びにＸ¹、Ｘ²などの二価基の特徴を勘案し
て、その変換反応によって製造することもできる。例え
ば実施例や参考例に記載の方法あるいはこれらの方法に
準じて目的物（Ｉ）を製造することができる。具体的に
は例えば、 （１）還元 （ａ）対応するアルケニル、アルケニレン、アルキニ
ル、アルキニレン化合物をパラジウム炭素などを触媒と
して接触水素化するアルキル、アルキレン化合物の合
成。 （ｂ）対応する芳香環ニトロ化合物をパラジウム炭素な
どを触媒として接触水化する芳香環アミノ化合物の合
成。 （２）エーテル化、チオエーテル化 対応するアルコールやフェノールあるいはチオールやチ
オフェノールと、対応するハライドを塩基の存在下に反
応させるエーテル又はチオエーテル化合物の合成。 （３）加水分解 対応するエステル化合物をアルカリけん化、酸性加水分
解又は加水素分解するカルボン酸の合成。 （４）アルケンの合成 対応する芳香族アルデヒド化合物に、対応するジエチル
ホスホン酸エステルやトリフェニルホスフィンなどを反
応させるアルケニル、アルケニレン化合物の合成。

【００３８】（５）Ｎ−アルキル化 対応する一級又は二級アミノ化合物に対応するハライ
ド、スルホネート、アルデヒド、ケトンを反応させる二
級又は三級アミノ化合物の合成。 （６）酸化 対応する芳香族アルデヒド化合物を有機過酸や過酸化水
素で処理するフェノールの合成。 （７）ニトロ化 対応する芳香環化合物にニトロニウムテトラフルオロボ
レートなどのニトロ化剤を作用させるニトロ化合物の合
成。 など常法を適用して本発明化合物としうる。上記各製法
により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩ある
いは各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は
通常の造塩反応に付すことにより製造できる。単離、精
製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種
クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われ
る。

【００３９】

【発明の効果】本発明の化合物は、テストステロン ５
α−レダクターゼ阻害活性、特にヒト由来のテストステ
ロン ５α−レダクターゼに対して良好な阻害活性を有
しており、前立腺肥大及びその他の男性ホルモンの作用
に起因する種々の疾患、例えば前立腺ガン、脂漏、▲座
▼瘡、男性型脱毛症の治療に有用である。本発明化合物
のテストステロン ５α−レダクターゼ阻害作用は、以
下に示すようにヒト前立腺を用いた５α−レダクターゼ
阻害活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の試験により明らかであ
る。以下にその試験方法を掲記する。

【００４０】（１）テストステロン ５α−レダクター
ゼの調製 良性前立腺肥大症患者より得たヒト前立腺組織に０．３
３Ｍスクロース、１ｍＭジチオスレイトール、５０μＭ
ＮＡＤＰＨを含む１０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
７．０）を加えポリトロンおよびソニファイアーで均質
化した後、１４００００×ｇで遠心分離した。これによ
って得た沈殿を１０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．
０）で懸濁したものを酵素溶液とした。

【００４１】（２）テストステロン ５α−レダクター
ゼの阻害活性の測定 上記の酵素溶液１００μｌに、５０ｍＭトリス−塩酸緩
衝液（ｐＨ５．０）、ジチオスレイトール（最終濃度
１ｍＭ）、ＮＡＤＰＨ（最終濃度 ５ｍＭ）、〔４−¹⁴
Ｃ〕−テストステロン（最終濃度 １μＭ，０．０４μ
Ｃｉ）および数種類の濃度の本発明化合物を加え総量を
５００μｌとした。この混合液を３７℃、６０分間イン
キュベーション後、酢酸エチル２．０ｍｌを加えて酵素
反応を停止させ、さらに担体としてテストステロン、ジ
ヒドロテストステロン、４−アンドロスタン−３，１７
−ジオン、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオ
ールを加えた。次いで遠心分離を行い、得られた上清
１．０ｍｌを濃縮後シリカゲル薄層クロマトグラフィー
（酢酸エチル、シクロヘキサン（１：１）の混合液で展
開）を用いて分離された、４−アンドロスタン−３，１
７−ジオン、ジヒドロテストステロンおよび５α−アン
ドロスタン−３α，１７β−ジオールの各スポットを単
離して、液体シンチレーションカウンターで各々の放射
活性を測定し、下記の式により阻害率を算出した。その
結果から５０％阻害濃度を求めた。

【００４２】

【数１】

【００４３】Ａ：ＴＬＣにスポットした全放射活性量
（本発明化合物を加えない場合） Ｂ：ジヒドロテストステロンおよび５α−アンドロスタ
ン−３α，１７β−ジオールの放射活性量の合計（本発
明化合物を加えない場合） Ａ′：ＴＬＣにスポットした全放射活性量（本発明化合
物を加えた場合） Ｂ′：ジヒドロテストステロンおよび５α−アンドロス
タン−３α，１７β−ジオールの放射活性量の合計（本
発明化合物を加えた場合） 本発明化合物はヒト前立腺を用いたテストステロン５α
−レダクターゼ阻害活性の試験において極めて高い活性
を示すものであり、臨床上の高い有用性が期待できる。

【００４４】一般式（Ｉ）で示された化合物又はその製
薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分と
して含有する製薬組成物は、通常製剤化に用いられる担
体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤
用の担体や賦形剤としては固体又は液体状の非毒性医薬
用物質が挙げられる。これらの例としては、たとえば乳
糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペンチン、アラビアゴム、オリーブ油、
ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他
常用のものが例示される。投与は錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋
注等の注射剤、坐剤、経皮剤等による非経口投与のいず
れの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年
令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定され
る。経口投与の場合には、通常成分１日当り、０．００
１ｍｇ〜５００ｍｇ好ましくは０．０１〜２００ｍｇで
あり、１日１回から数回投与される。又、症状によって
は経皮投与される場合は通常１回に０．０００１〜５０
０ｍｇの範囲で１日１回から数回投与される。但し、投
与量は症状などによってさらに少ない量で充分な場合も
ありこれらの範囲に限定されるものではない。

【００４５】（処方例）次に、本発明化合物の医薬とし
ての処方例を挙げる。 処方例１ 本発明化合物（Ｉ）２０ｇ、乳糖５７ｇ、コーンスター
チ３８ｇを均一に混合する。次に１０％ヒドロキシプロ
ピルセルロース溶液４０ｇを加えて湿式造粒する。篩過
後、乾燥する。得られた造粒物にマグネシウムステアレ
ート１ｇを加えて混合する。７ｍ／ｍ５．６Ｒの臼杵を
用いて打錠する。

【００４６】処方例２ 本発明化合物（Ｉ）１５ｇ、結晶セルロース４０ｇ、結
晶乳糖１４４ｇ、マグネシウム ステアレート１ｇを均
一に混合し、カプセル充填機で３号カプセルに充填しカ
プセル剤とする。

【００４７】

【実施例】次に、実施例により本発明の化合物およびそ
の製造法を具体的に説明する。なお、参考例として、実
施例で使用する原料化合物の製造法を説明する。

【００４８】参考例１ ５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール（１３．４ｇ、
６０．０ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（１００ｍ
ｌ）の溶液に撹拌下室温で水酸化カリウム（１５．８
ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を一挙に加えた。反応混合物を１
時間撹拌した後、室温でベンジルブロミド（１０．８
ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０
ｍｌ）溶液を滴下し、３時間撹拌した。水を加え、反応
生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。得られた結晶性残渣をエタノールで再結晶
することにより、１−ベンジル−５−ベンジルオキシ−
１Ｈ−インドール（１６．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、８
５％）を灰白色結晶として得た。

【００４９】融点 １０８−１０９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：５．０８（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），
５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．９０（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．０８−７．
０９（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２
３−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ） ＭＳ：ｍ／ｚ ３１３（Ｍ⁺）

【００５０】参考例２−８ 参考例１と同様にして後記表１に示す参考例２−８の化
合物を得た。これらの化合物の理化学的性状を後記表１
に示す。

【００５１】参考例９ ５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール（４．４７ｇ、
２０．０ｍｍｏｌ）と酢酸（５０ｍｌ）の混合物に室温
下シアノ水素化ほう素ナトリウム（３．７７ｇ、６０ｍ
ｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を氷水
中に注ぎ、反応生成物をジクロロメタンで抽出した。抽
出液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮
して５−ベンジルオキシインドリン（４．１９ｇ、１
８．６ｍｍｏｌ、９３％）を黄色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５３
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．９８（ｓ，２
Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．３−
７．５（５Ｈ，ｍ） ＭＳ：ｍ／ｚ ２２５（Ｍ⁺）

【００５２】参考例１０ ５−ベンジルオキシインドリン（４．１７ｇ、１８．５
ｍｍｏｌ）とピリジン（２０ｍｌ）の混合物に０℃で塩
化ベンゾイル（３．９４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、１
時間撹拌した。反応混合物に水を加え、反応生成物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を３Ｎ塩酸、水、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。得られた結晶性残渣を酢酸エチルで再結晶し１−ベ
ンゾイル−５−ベンジルオキシインドリン（５．２６
ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、８６％）を無色結晶として得
た。 融点 １３７−１３８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０３
（ｂｒ，２Ｈ），５．０４（ｂｒ，２Ｈ），６．８５
（ｓ，１Ｈ），７．３−７．６（ｍ，１２Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ３２９（Ｍ⁺）

【００５３】参考例１１ ４−メトキシアニリン（８．００ｇ、６５ｍｍｏｌ）と
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１２ｍｌ）の混合物に１７
０℃で２−ブロモアセトフェノン（３．９８ｇ、２０．
０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（７ｍｌ）の
混合物を加え、１時間撹拌した後、放冷した。反応生成
物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を２Ｎ塩酸、水、およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１、次いで４：１）で精製した後、酢酸エチ
ルで再結晶し、５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−イ
ンドール（１．６２ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、３６％）を
黄色結晶として得た。 融点 １７０−１７２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：３．８６（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），
６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），
７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），
７．４２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ），
７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２２（ｂ
ｒ，１Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ２２３（Ｍ⁺）

【００５４】参考例１２ Ｎ−ベンゾイルピロリジン（１．０５ｇ、６．００ｍｍ
ｏｌ）と１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）の混合物に
加熱還流下、オキシ塩化りん（２．７６ｇ、１８ｍｍｏ
ｌ）を加え４０分間撹拌した後、５−ベンジルオキシ−
１−メチル−１Ｈ−インドール（１．４２ｇ、６．００
ｍｍｏｌ）と１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）の混合
物を加え加熱還流下６時間撹拌し、放冷した。反応混合
物に水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した
後、反応生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：４、次いで２：３）で精製して３−ベンゾイル
−５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
（１．３３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、６５％）を無色結晶
として得た。

【００５５】融点 ９１−９２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），
７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），
７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，６．９
Ｈｚ），７．５−７．６（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ） ＭＳ：ｍ／ｚ ３４１（Ｍ⁺）

【００５６】参考例１３ １−ベンゾイル−５−ベンジルオキシインドリン（２．
３６ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍ
ｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）の混合物に１０％パラ
ジウム−炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室
温で２日間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮
した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶させて、１−
ベンゾイル−５−ヒドロキシインドリン（１．５８ｇ、
６．６０ｍｍｏｌ、９２％）を無色結晶として得た。 融点 ２１５−２１７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：２．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．９４
（ｂｒ，２Ｈ），６．５９（ｂｒ，１Ｈ），６．６８
（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，４Ｈ），７．５
４，７．９０（各ｂｒ，合わせて２Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ２３９（Ｍ⁺）

【００５７】参考例１４ アルゴン雰囲気下、１−ベンジル−５−ヒドロキシイン
ドリン（３５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ
（０．３０ｍｌ）の混合物に三ふっ化ほう素エーテル錯
体（４２６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた後、３０
分間加熱還流した。反応混合物にボランジメチルスルフ
ィド錯体（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、油
浴温を１００℃に上げ溶媒を１時間で留去した後、６Ｎ
塩酸（１ｍｌ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反
応混合物を氷冷し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和
した後、酢酸エチルを加えて反応生成物を抽出した。不
溶物を濾去し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘ
キサン：酢酸エチル＝９：１、次いで４：１）で精製し
て１−ベンジル−５−ヒドロキシインドリン（２２１ｍ
ｇ、０．９８１ｍｍｏｌ、６５％）を無色結晶として得
た。

【００５８】融点 １１８−１１９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：２．９０（ｂｒ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ，２
Ｈ），４．１５，４．３４（各ｂｒ，合わせて２Ｈ），
６．３−６．７（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，６
Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ２２５（Ｍ⁺）

【００５９】参考例１５ アルゴン雰囲気下、１−ベンジル−５−ベンジルオキシ
−１Ｈ−インドール（１６．０ｇ、５１．０ｍｍｏ
ｌ）、１０％パラジウム−炭素（１．６ｇ）、エタノー
ル（３００ｍｌ）の混合物に、蟻酸アンモニウム（２
５．７ｇ、４０８ｍｍｏｌ）を一挙に加えた。反応混合
物を室温下３時間撹拌した後、不溶物を濾去し、減圧下
濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することによ
り、１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール
（１０．９ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、９６％）を灰白色結
晶として得た。

【００６０】融点 ９０−９２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：４．６１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），
６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７２（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０７−７．１０（ｍ，４
Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，３Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ２２３（Ｍ⁺）

【００６１】参考例１６−１８ 参考例１５と同様にして後記表１に示す参考例１６−１
８の化合物を得た。これらの化合物の理化学的性状を後
記表１に示す。

【００６２】参考例１９ アルゴン雰囲気下、５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ
−インドール（６７０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ジク
ロロメタン（５ｍｌ）の混合物に−７８℃で三臭化ほう
素の１．０Ｍジクロロメタン溶液（９．０ｍｌ、９．０
ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した後、室温下で１３時
間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、反応生成物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。得られた残渣をエタノールで再結晶させて５−ヒド
ロキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（４５９ｍ
ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、７３％）を無色結晶として得
た。

【００６３】融点 ２３６−２３９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：５．３３（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈ
ｚ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．２５−７．３７
（ｍ，６Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ） ＭＳ：ｍ／ｚ ２０９（Ｍ⁺）

【００６４】参考例２０ 参考例１９と同様にして５−ヒドロキシ−２−フェニル
ベンゾフランを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：４．６７（ｂｒ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．０Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２−
７．４６（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２
Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ２１０（Ｍ⁺）

【００６５】参考例２１ １−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール
（３．３５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−
フルオロベンゾニトリル（２．４５ｇ、１５．８ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混
合物に、撹拌下室温で炭酸カリウム（３．１１ｇ、２
２．５ｍｍｏｌ）を一挙に加えた。反応混合物を８０℃
で７時間撹拌した後、放冷した。水を加え、反応生成物
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、４−［（１
−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−
３−クロロベンゾニトリル（５．６７ｇ、１５．０ｍｍ
ｏｌ、１００％）を褐色油状物として得た。

【００６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：５．３３（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈ
ｚ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．２５−７．３７
（ｍ，６Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ） ＭＳ：ｍ／ｚ ３５８（Ｍ⁺）

【００６７】参考例２２−３１ 参考例２１と同様にして後記表１に示す参考例２２−３
１の化合物を得た。これらの化合物の理化学的性状を後
記表１に示す。

【００６８】参考例３２ ６−ヒドロキシフラボン（１．１９ｇ、５．００ｍｍｏ
ｌ）、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（８８０ｍ
ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１０
ｍｌ）の混合物に撹拌下室温で炭酸カリウム（１．０４
ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を一挙に加えた。反応混合物を
１００℃で１７時間撹拌した後、放冷した。水を加え、
反応生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた結
晶性残渣をアセトンで洗浄することにより、３−クロロ
−４−［（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン
−６−イル）オキシ］ベンズアルデヒド（５４０ｍｇ、
１．４３ｍｍｏｌ、２９％）を茶褐色結晶として得た。

【００６９】融点 １８８−１８９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ），７．５８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ），７．９１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．９５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１３−８．１８（ｍ，３
Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６（Ｍ⁺）

【００７０】参考例３３ 参考例３２と同様にして４−（２−ジベンゾフラニルオ
キシ）ベンズアルデヒドを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 中、ＴＭＳ内部標準） δ：７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），
７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５
９（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．８−７．
９（３Ｈ，ｍ），９．９２（１Ｈ，ｍ） ＭＳ：ｍ／ｚ ２８８（Ｍ⁺）

【００７１】参考例３４ ３−ベンゾイル−５−ベンジルオキシ−１−メチル−１
Ｈ−インドール（４７８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、エ
タノール（３ｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）、酢酸
（３ｍｌ）の混合物に、１０％パラジウム−炭素（５０
ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。
触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、３−ベンジル−
５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（１５
５ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、４７％）を黄色油状物と
して得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），
６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．３，２．４Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ），７．１−７．３（ｍ，６Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ⁺）

【００７２】参考例３５ アルゴン雰囲気下、２−ヒドロキシ−５−メトキシベン
ズアルデヒド（７６０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、α−
ブロモフェニル酢酸（１．８０ｇ、５．００ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混
合物に撹拌下室温で６０％水素化ナトリウム（４６０ｍ
ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ５分間かけて加え
た。反応混合物を室温で２３時間撹拌した後、反応生成
物を水で抽出し、抽出液をクロロホルムで洗浄し、１Ｎ
塩酸でｐＨ＜３に調整した。トルエンを加え、得られた
有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホル
ム：メタノール：酢酸＝９５：４．５：０．５）で精製
して、α−［（２−ホルミル−４−メトキシ）フェノキ
シ］フェニル酢酸（５６０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３
９％）を褐色油状物として得た。

【００７３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：３．８０（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），
６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．０４−
７．０７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．
４Ｈｚ），７．３８−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５６
−７．５７（ｍ，２Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６（Ｍ⁺）

【００７４】参考例３６ トリエチルアミン（７１０ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）、
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６７０ｍｇ、３．５
０ｍｍｏｌ）、トルエン（１２ｍｌ）の混合物に、加熱
還流下α−［（２−ホルミル−４−メトキシ）フェノキ
シ］フェニル酢酸（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の
トルエン（１５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を加
熱還流下４時間撹拌した後、放冷し、減圧下濃縮した。
得られた残渣にトルエン（５ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温下１５時間撹拌し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた結晶性残
渣をエタノールで再結晶することにより、５−メトキシ
−２−フェニルベンゾフラン（１００ｍｇ、０．４５ｍ
ｍｏｌ、２６％）を褐色結晶として得た。

【００７５】融点 １３０−１３１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：３．８５（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．８，２．４Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．
０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３４（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３９−７．４６（ｍ，３
Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ２２４（Ｍ⁺）

【００７６】参考例３７ アルゴン雰囲気下、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インド
ール（６．０３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０
ｍｌ）の溶液に撹拌下−７８℃でｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液（１８．８ｍｌ、１．６Ｍ、３０ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温下で１５分間撹拌した後、反応混合物
を−７８℃に再冷却した。ベンゼンスルホニルクロリド
（３．８ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時
間、続いて室温下で３．５時間撹拌した。反応混合物に
水を加え、反応生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタ
ン：ヘキサン＝１：３）で精製して、１−ベンゼンスル
ホニル−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール（４．
７３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、４８％）を黄色油状物とし
て得た。この化合物の理化学的性状を後記表１に示す。

【００７７】参考例３８ ｎ−ブチルリチウム（４．４ｍｍｏｌ）とジイソプロピ
ルアミン（４．４ｍｍｏｌ）とから調製したリチウムジ
イソプロピルアミドのＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、アルゴ
ン雰囲気下−７８℃で、１−ベンゼンスルホニル−５−
ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール（１．４５ｇ、４．
００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を加えた後、−
２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に
再冷却した後、ベンズアルデヒド（０．４５ｍｌ、４．
４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１０分間、次に０℃で
１．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、反
応生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製して、５−ベンジルオキシ−１−ベンゼ
ンスルホニル−２−（α−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ
−インドール（１．４４ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、７７
％）を黄色油状物として得た。この化合物の理化学的性
状を後記表１に示す。

【００７８】参考例３９ アルゴン雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−５−ベン
ジルオキシ−１Ｈ−インドール（１．３５ｇ、３．７ｍ
ｍｏｌ）、ＴＨＦ（７ｍｌ）の溶液に撹拌下−７８℃で
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．８ｍｌ、１．
６Ｍ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１０分間撹
拌した後、反応混合物を−７８℃に再冷却した。塩化ベ
ンゾイル（１．４ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、−
７８℃で１０分間、続いて氷冷下で２０分間撹拌した。
反応混合物を氷水中に注ぎ、反応生成物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。得られた油状物にエタノール
（２０ｍｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍ
ｌ）を加え、６０℃で３日間加熱撹拌した後、室温まで
放冷した。反応混合物に水を加え、反応生成物を酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチ
ル／エタノールで再結晶させて２−ベンゾイル−５−ベ
ンジルオキシ−１Ｈ−インドール（７１９ｍｇ、２．２
０ｍｍｏｌ、５９％）を黄色結晶として得た。この化合
物の理化学的性状を後記表１に示す。

【００７９】参考例４０ １−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−２−
（α−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−インドール（５４
０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とエタノール（５ｍｌ）の
混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加
え、室温下７時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加
えて中和した後、反応生成物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エ
チル（２０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）及び１０％
パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気
下、室温で２日間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧
下濃縮して２−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−イン
ドール（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、８７％）を黄
色油状物として得た。この化合物の理化学的性状を後記
表１に示す。

【００８０】参考例４１ ４−イソプロピルフェニル メチル ケトン（１．６２
ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２ｍ
ｌ）、メタノール（４．８ｍｌ）混合物に撹拌下室温で
フェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド（４．
１４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を一挙に加えた。反応混合
物を室温で１０時間撹拌した後、水を加え、反応生成物
をクロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：エーテ
ル＝９８：２）で精製して、ブロモメチル ４−イソプ
ロピルフェニル ケトン（１．６５ｇ、６．８４ｍｍｏ
ｌ、６８％）を淡黄色油状物として得た。この化合物の
理化学的性状を後記表１に示す。

【００８１】参考例４２ アルゴン雰囲気下、加熱還流させた４−メトキシアニリ
ン（２．０２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン（３ｍｌ）の混合物に撹拌下ブロモメチル
４−イソプロピルフェニル ケトン（１．３２ｇ、５．
４７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３ｍｌ）
の混合物を滴下し、油浴温度を１７０℃に保って３時間
撹拌した。反応混合物を放冷し酢酸エチルで希釈した
後、１Ｎ塩酸を加え、反応生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を１Ｎ塩酸、水で順次洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサ
ン：エーテル＝９：１）で精製した後、エタノールから
再結晶することにより、２−（４−イソプロピルフェニ
ル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（０．５２８
ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３６％）を淡黄色結晶として得
た。この化合物の理化学的性状を後記表１に示す。

【００８２】参考例４３ ５−ベンジルオキシインドール（２．２３ｇ、１０．０
ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジ炭酸エステル
（２．６２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル
（２０ｍｌ）の混合物に撹拌下室温で４−ジメチルアミ
ノピリジン（１２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を一挙に
加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水を加
え、反応生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル
＝９７：３）で精製して、５−ベンジルオキシ−１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール（２．
８６ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、８９％）を無色油状物とし
て得た。この化合物の理化学的性状を後記表１に示す。

【００８３】参考例４４ ４−［（２−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）
オキシ］−３−クロロベンゾニトリル（１１５ｍｇ、
０．３２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２２８ｍｇ、
１．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）の混合物
に水酸化カリウム（９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え
室温下１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、反応生
成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮して４−［（２−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−５−イル）オキシ］−３−クロロベンゾニト
リル（１１６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、９７％）を無
色結晶として得た。この化合物の理化学的性状を後記表
１に示す。

【００８４】参考例４５−７８ 参考例４４と同様にして後記表１に示す参考例４５−７
８の化合物を得た。これらの化合物の理化学的性状を後
記表１に示す。

【００８５】参考例７９ 粉砕した水酸化カリウム（５０２ｍｇ、８．９６ｍｍｏ
ｌ）、ＤＭＳＯ（８ｍｌ）の混合物に撹拌下室温で３−
クロロ−４−［（１Ｈ−インドール−５−イル）オキ
シ］ベンゾニトリル（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）
を一挙に加えた。反応混合物を室温で４０分撹拌した
後、シクロペンチルメチル ｐ−トルエンスルホナート
（２８５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．５
ｍｌ）の混合物を室温で滴下した。反応混合物を室温で
１時間、５０℃で５時間撹拌した後、放冷し、水を加
え、反応生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシルカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製し
た後、エタノールから再結晶することにより、３−クロ
ロ−４−［（１−シクロペンチルメチル−１Ｈ−インド
ール−５−イル）オキシ］ベンズアミド（１０４ｍｇ、
０．２８２ｍｍｏｌ、２５％）を無色結晶として得た。
この化合物の理化学的性状を後記表１に示す。

【００８６】参考例８０ ５−ベンジルオキシ−１−エトキシカルボニル−１Ｈ−
インドール（５．３８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（８０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５
４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で６時間撹拌し
た。触媒を濾去し、得られた濾液を減圧下濃縮すること
により、１−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシイン
ドリン（３．７２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、９８％）を無
色結晶として得た。この化合物の理化学的性状を後記表
１に示す。

【００８７】参考例８１ 参考例８０と同様にして後記表１に示す参考例８１の化
合物を得た。この化合物の理化学的性状を後記表１に示
す。

【００８８】参考例８２ ５−ベンジルオキシ−１−（４−イソブチルベンジル）
−１Ｈ−インドール（１９．８ｇ、５３．６ｍｍｏ
ｌ）、１０％パラジウム−炭素（１．９８ｇ）のエタノ
ール（３００ｍｌ）溶液に、蟻酸アンモニウム（２７．
０ｇ、４２９ｍｍｏｌ）を室温下一挙に加え、室温で１
０時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、
得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下濃縮することにより、５−ヒドロキシ−１−（４
−イソブチルベンジル）−１Ｈ−インドール（１４．７
ｇ、５２．８ｍｍｏｌ、９８％）を灰白色結晶として得
た。この化合物の理化学的性状を後記表１に示す。

【００８９】参考例８３−９２ 参考例８２と同様にして後記表１に示す参考例８３−９
２の化合物を得た。これらの化合物の理化学的性状を後
記表１に示す。

【００９０】参考例９３ １−（４−ビフェニリルメチル）−５−メトキシ−２−
メチル−１Ｈ−インドール（９８０ｍｇ、３．００ｍｍ
ｏｌ）に４８％臭化水素酸（１０ｍｌ）を加え、加熱還
流下４時間撹拌した。放冷後反応混合物を氷水中に注
ぎ、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水流酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）で精製し、更にエタノールから再結晶
することにより、１−（４−ビフェニリルメチル）−５
−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（２９０
ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３１％）を無色結晶として得
た。この化合物の理化学的性状を後記表１に示す。

【００９１】参考例９４ アルゴン雰囲気下、２−ベンゾイル−５−ベンジルオキ
シ−１Ｈ−インドール（６６８ｍｇ、２．０４ｍｍｏ
ｌ）、ジクロロメタン（６ｍｌ）の混合物に０℃で三臭
化ほう素の１．０Ｍジクロロメタン溶液（６．１ｍｌ、
６．１ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。反応混合物
を氷水中に注ぎ、反応生成物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：
酢酸エチル＝４：１、次に３：２）で精製した後、クロ
ロホルムから再結晶させて、２−ベンゾイル−５−ヒド
ロキシ−１Ｈ−インドール（３８０ｍｇ、１．０６ｍｍ
ｏｌ、７９％）を無色結晶として得た。この化合物の理
化学的性状を後記表１に示す。

【００９２】参考例９５−９６ 参考例９４と同様にして後記表１に示す参考例９５−９
６の化合物を得た。これらの化合物の理化学的性状を後
記表１に示す。

【００９３】参考例９７ ２−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（２
１５ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フ
ルオロベンゾニトリル（１５５ｍｇ、１．００ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）の混合物
を、６０℃で８時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水
を加え、反応生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸
エチル＝９：１、次に６：１）で精製して、４−［（２
−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−
３−クロロベンゾニトリル（２０２ｍｇ、０．５６３ｍ
ｍｏｌ、５８％）を無色油状物として得た。

【００９４】参考例９８−１１６ 参考例９７と同様にして後記表１に示す参考例９８−１
１６の化合物を得た。これらの化合物の理化学的性状を
後記表１に示す。

【００９５】参考例１１７ Ｎ−ベンゾイルピロリジン（２１０ｍｇ、１．２０ｍｍ
ｏｌ）と１，２−ジクロロエタン（１．５ｍｌ）の混合
物に加熱還流下、オキシ塩化りん（０．３３５ｍｌ、
３．６０ｍｍｏｌ）を加え４０分間撹拌した後、３−ク
ロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）オキシ］ベンゾニトリル（３３９ｍｇ、１．２０ｍ
ｍｏｌ）と１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）の混合物
を加え加熱還流下１４時間撹拌し放冷した。反応混合物
に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、反応
生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、
次に３：２）で精製して４−［（３−ベンゾイル−１−
メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−３−
クロロベンゾニトリル（９１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏ
ｌ、２０％）を無色油状物として得た。この化合物の理
化学的性状を後記表１に示す。

【００９６】参考例１１８ ３−クロロ−４−［（５−インドリニル）オキシ］安息
香酸（８７０ｍｇ、３００ｍｍｏｌ）のエタノール（２
０ｍｌ）溶液に濃硫酸（２ｍｌ）を加え、加熱還流下１
２時間撹拌した。反応混合物を放冷後氷水に注ぎ、５Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液で中和した。反応生成物を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、エ
チル ３−クロロ−４−［（５−インドリニル）オキ
シ］ベンゾエート（９４０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、９
９％）を無色油状物として得た。この化合物の理化学的
性状を後記表１に示す。

【００９７】参考例１１９ ３−クロロ−４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−５−インドリニル）オキシ］ベンゾニトリル（９．
１９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１０
０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を
減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水及
び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減
圧下濃縮した。得られた結晶性残渣をエタノールから再
結晶することにより、３−クロロ−４−［（５−インド
リニル）オキシ］ベンゾニトリル（６．０７ｇ、２２．
４ｍｍｏｌ、８１％）を黄褐色結晶として得た。この化
合物の理化学的性状を後記表１に示す。

【００９８】参考例１２０ エチル ３−クロロ−４−［（５−インドリニル）オキ
シ］ベンゾエート（３２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、
臭化ベンズヒドリル（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏ
ｌ）、ヨウ化カリウム（３０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合
物に撹拌下室温で炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５１
ｍｍｏｌ）を一挙に加えた。反応混合物を室温で４時間
撹拌した後、水を加え、反応生成物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝９５：５）で精製して、エチル ４−
［（１−ベンズヒドリル−５−インドリニル）オキシ］
−３−クロロベンゾエート（３７０ｍｇ、０．７６ｍｍ
ｏｌ、７６％）を無色油状物として得た。この化合物の
理化学的性状を後記表１に示す。

【００９９】参考例１２１−１２９ 参考例１２０と同様にして後記表１に示す参考例１２１
−１２９の化合物を得た。これらの化合物の理化学的性
状を後記表１に示す。

【０１００】参考例１３０ ３−クロロ−４−［（５−インドリニル）オキシ］ベン
ゾニトリル（５４０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、シクロ
ヘキサンカルボキシアルデヒド（２４０ｍｇ、２．１０
ｍｍｏｌ）、酢酸（１．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、
塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物に撹拌下室温で水素
化トリアセトキシほう素ナトリウム（６４０ｍｇ、３．
００ｍｍｏｌ）を一挙に加えた。反応混合物を室温で１
時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を炭酸
カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下濃縮した。得られた結晶性残渣をエタノー
ルで洗浄することにより、３−クロロ−４−［（１−シ
クロヘキシルメチル−５−インドリニル）オキシ］ベン
ゾニトリル（６５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、８９％）
を無色結晶として得た。この化合物の理化学的性状を後
記表１に示す。

【０１０１】参考例１３１−１３７ 参考例１３０と同様にして後記表１に示す参考例１３１
−１３７の化合物を得た。これらの化合物の理化学的性
状を後記表１に示す。

【０１０２】参考例１３８ 参考例１２０と同様にして後記表１に示す参考例１３８
の化合物を得た。これらの化合物の理化学的性状を後記
表１に示す。

【０１０３】実施例１ ４−［（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）
オキシ］−３−クロロベンゾニトリル（５．６６ｇ、１
５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、８
Ｎ水酸化カリウム水溶液（５０ｍｌ）を室温下一挙に加
え、３時間加熱還流下撹拌した。放冷後減圧下濃縮し、
１０％塩酸でｐＨ＜３に調整した。反応生成物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られ
た結晶性残渣をエタノール：ヘキサン＝１：１の混合溶
媒で再結晶することにより、４−［（１−ベンジル−１
Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−３−クロロ安息
香酸（３．５３ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、５９％）を褐色
結晶として得た。この化合物の理化学的性状を後記表２
に示す。

【０１０４】実施例２−１４ 実施例１と同様にして後記表２に示す実施例２−１４の
化合物を得た。これらの化合物の理化学的性状を後記表
２に示す。

【０１０５】実施例１５ ３−クロロ−４−［（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ
−クロメン−６−イル）オキシ］ベンズアルデヒド（５
１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、硝酸銀（４８０ｍｇ、
２．８４ｍｍｏｌ）、水（１０ｍｌ）、エタノール（１
０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）
の混合物に、撹拌下室温で水酸化ナトリウム（２２０ｍ
ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を一挙に加えた。反応混合物を
加熱還流下６時間撹拌した後、氷冷下１Ｎ塩酸でｐＨ＜
４に調整し、不溶物を濾去した。反応生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた
結晶性残渣をエタノールで洗浄することにより、３−ク
ロロ−４−［（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロ
メン−６−イル）オキシ］安息香酸（１９０ｍｇ、０．
４８ｍｍｏｌ、３６％）を灰白色結晶として得た。この
化合物の理化学的性状を後記表２に示す。

【０１０６】実施例１６ 実施例１５と同様にして実施例１６の化合物を得た。こ
の化合物の理化学的性状を後記表２に示す。

【０１０７】実施例１７ ３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−
５−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１９８ｍｇ、０．
７０ｍｍｏｌ）とエタノール（３ｍｌ）の混合物に８Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え加熱還流下１
４時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した
後、１Ｎ塩酸で中和し、反応生成物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた結晶
性残渣をエタノールで再結晶させて３−クロロ−４−
［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキ
シ］安息香酸（１５７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、７４
％）を茶色結晶として得た。この化合物の理化学的性状
を後記表２に示す。

【０１０８】実施例１８−５５ 実施例１７と同様にして後記表２に示す実施例１８−５
５の化合物を得た。これらの化合物の理化学的性状を後
記表２に示す。

【０１０９】実施例５６ アルゴン雰囲気下、粉砕した水酸化カリウム（１５６ｍ
ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（４ｍ
ｌ）の混合物に撹拌下室温で３−クロロ−４−［（１Ｈ
−インドール−５−イル）オキシ］安息香酸（２００ｍ
ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を一挙に加えた。反応混合物
を室温で４０分間撹拌した後、４−フェノキシベンジル
ブロミド（２７４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とジメチル
スルホキシド（１．５ｍｌ）の混合物を室温で滴下し
た。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸を
加え、反応生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下濃縮した。得られた結晶性残渣をエタノー
ルから再結晶することにより、３−クロロ−４−［［１
−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５
−イル］オキシ］安息香酸（２４０ｍｇ、０．５１１ｍ
ｍｍｏｌ、７３％）を無色結晶として得た。この化合物
の理化学的性状を後記表２に示す。

【０１１０】実施例５７ 実施例５６と同様にして後記表２に示す実施例５７の化
合物を得た。この化合物の理化学的性状を後記表２に示
す。

【０１１１】実施例５８−６１ 実施例１７と同様にして後記表２に示す実施例５８−６
１の化合物を得た。これらの化合物の理化学的性状を後
記表２に示す。

【０１１２】実施例６２ エチル ４−［（１−ベンズヒドリル−５−インドリニ
ル）］−３−クロロベンゾエート（３５０ｍｇ、０．７
２ｍｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．５ｍｌ）、エタノー
ル（４ｍｌ）の混合物に撹拌下室温で５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（５ｍｌ）を一挙に加えた。反応混合物を室
温で２時間撹拌した後、１０％塩酸で中和した。反応生
成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮
した。得られた結晶性残渣をエーテル−ヘキサンで再沈
澱させることにより、４−［（１−ベンズヒドリル−５
−インドリニル）オキシ］−３−クロロ安息香酸（１５
０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、４６％）を灰白色結晶とし
て得た。この化合物の理化学的性状を後記表２に示す。

【０１１３】実施例６３、６４ 実施例６２と同様にして後記表２に示す実施例６３、６
４の化合物を得た。これらの化合物の理化学的性状を後
記表２に示す。

【０１１４】実施例６５ ３−クロロ−４−（５−インドリニルオキシ）安息香酸
（５８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４−イソプロピル
ベンズアルデヒド（３３０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、
酢酸（１２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ジクロロエタ
ン（２０ｍｌ）の混合物に撹拌下室温で水素化トリアセ
トキシほう素ナトリウム（６４０ｍｇ、３．００ｍｍｏ
ｌ）を一挙に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し
た後、水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９５：５）
で精製することにより、３−クロロ−４−［［１−（４
−イソプロピルベンジル）−５−インドリニル］オキ
シ］安息香酸（７６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、９０
％）を無色結晶として得た。この化合物の理化学的性状
を後記表２に示す。

【０１１５】実施例６６−６８ 実施例６５と同様にして後記表２に示す実施例６６−６
８の化合物を得た。これらの化合物の理化学的性状を後
記表２に示す。

【０１１６】実施例６９−８４ 実施例１７と同様にして後記表２に示す実施例６９−８
４の化合物を得た。これらの化合物の理化学的性状を後
記表２に示す。

【０１１７】本発明化合物のうち、好ましい化合物を表
３に例示する。これらの化合物は、前述の製法並びに実
施例として示した方法と同様の方法により製造すること
ができる。

【０１１８】

【表１】

【０１１９】

【表２】

【０１２０】

【表３】

【０１２１】

【表４】

【０１２２】

【表５】

【０１２３】

【表６】

【０１２４】

【表７】

【０１２５】

【表８】

【０１２６】

【表９】

【０１２７】

【表１０】

【０１２８】

【表１１】

【０１２９】

【表１２】

【０１３０】

【表１３】

【０１３１】

【表１４】

【０１３２】

【表１５】

【０１３３】

【表１６】

【０１３４】

【表１７】

【０１３５】

【表１８】

【０１３６】

【表１９】

【０１３７】

【表２０】

【０１３８】

【表２１】

【０１３９】

【表２２】

【０１４０】

【表２３】

【０１４１】

【表２４】

【０１４２】

【表２５】

【０１４３】

【表２６】

【０１４４】

【表２７】

【０１４５】

【表２８】

【０１４６】

【表２９】

【０１４７】

【表３０】

【０１４８】

【表３１】

【０１４９】

【表３２】

【０１５０】

【表３３】

【０１５１】

【表３４】

【０１５２】

【表３５】

【０１５３】

【表３６】

【０１５４】

【表３７】

【０１５５】

【表３８】

【０１５６】

【表３９】

【０１５７】

【表４０】

【０１５８】

【表４１】

【０１５９】

【表４２】

【０１６０】

【表４３】

【０１６１】

【表４４】

【０１６２】

【表４５】

【０１６３】

【表４６】

【０１６４】

【表４７】

【０１６５】

【表４８】

【０１６６】

【表４９】

【０１６７】

【表５０】

【０１６８】

【表５１】

【０１６９】

【表５２】

【０１７０】

【表５３】

【０１７１】

【表５４】

【０１７２】

【表５５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 311/30 335/16 401/04 ２０９ 401/06 ２０９ // Ａ６１Ｋ 31/34 9454−4Ｃ 31/35 9454−4Ｃ 31/38 ＡＤＵ 9454−4Ｃ 31/40 ＡＣＶ 9454−4Ｃ ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/44 9454−4Ｃ 31/47 9454−4Ｃ Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 原 弘 千葉県我孫子市天王台５丁目５番２−902 号 (72)発明者 神徳 宏 茨城県つくば市松代３丁目25番４−203号

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される安息香酸誘
   導体又はその塩。 【化１】 〔式中の基は以下の意味を有する。 Ｒ^1a乃至Ｒ^1g：同一又は異なって水素原子、低級アルキ
   ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン
   原子、トリハロゲノメチル基、水酸基、低級アルキコキ
   シ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しく
   はジ−低級アルキルアミノ基 Ｘ¹：酸素原子又は硫黄原子 Ｘ²：酸素原子、硫黄原子又は下記式で示される基 【化２】 Ｒ²：水素原子；シクロアルキル基又はアリールオキシ
   基で置換されていてもよい低級アルキル基であって該シ
   クロアルキル基又はアリールオキシ基は、低級アルキル
   基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原
   子、トリハロゲノメチル基、水酸基、低級アルコキシ
   基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ
   −低級アルキルアミノ基、アリール基で置換されていて
   もよい基；アリール基又は窒素原子を含む複素環基であ
   って、該アリール基又は窒素原子を含む複素環基は、低
   級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、
   ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、水酸基、低級ア
   ルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−
   若しくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていても
   よい基；アラルキル基であって該アラルキル基は、低級
   アルキル基、低級アルケニル基、アリール基で置換され
   ていてもよい低級アルキニル基、ハロゲン原子、トリハ
   ロゲノメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ
   基、ニトロ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級アル
   キルアミノ基、シクロアルキル基、アリール基、アリー
   ルオキシ基、ビスシクロアルキル基で置換されていても
   よい基。 Ａ環：下記式で示される基 【化３】 Ｒ³：同一又は異なって水素原子、アリール基で置換さ
   れていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低
   級アルキニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル
   基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、
   アミノ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ
   基、アシル基、アリール基、アリールカルボニル基であ
   って該アリール基及び該アリールカルボニル基は、低級
   アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハ
   ロゲン原子、トリハロゲノメチル基、水酸基、低級アル
   コキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若
   しくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよ
   く、アラルキル基であって該アラルキル基は、低級アル
   キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲ
   ン原子、トリハロゲノメチル基、水酸基、低級アルコキ
   シ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しく
   はジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。
   或は、Ｒ³が同一炭素原子に結合して、下記式で示され
   る基の場合 【化４】 Ｒ³は一体となりオキソ基又はチオキソ基を意味す
   る。〕
2. 【請求項２】 Ａ環が下記式で示される基であることを
   特徴とする請求項１記載の化合物又はその塩。 【化５】
3. 【請求項３】 Ｒ^1aがハロゲン原子であり、Ｒ^1b乃至Ｒ
   ^1gが水素原子である請求項２記載の化合物又はその塩。
4. 【請求項４】 ４−［［１−（４−ビフェニリルメチ
   ル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］−３−ク
   ロロ安息香酸又はその塩。
5. 【請求項５】 ３−クロロ−４−［（１−イソアミル−
   １Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］安息香酸又はそ
   の塩。
6. 【請求項６】 ３−クロロ−４−［［１−（４−フェノ
   キシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキ
   シ］安息香酸又はその塩。
7. 【請求項７】 ３−クロロ−４−［［１−（４−フェノ
   キシベンジル）−５−インドリニル］オキシ］安息香酸
   又はその塩。