JPH07112969A - 治療および診断用のｃ分枝を有する核酸結合性オリゴマー類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 治療および診断用のＣ分枝を有する核酸結合
性オリゴマー類。 【構成】 一般式Ｉ のＣ分枝を有する核酸結合性オリゴマー類、相当するモ
ノマー類、並びに薬剤または診断助剤としてのそれらの
使用。モノマー類の具体例にはα−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−δ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ
−オルニチンのメチルエステルがある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】相補的核酸、いわゆるアンチセンスオリゴ
ヌクレオチド類による、遺伝子発現の特異的スイッチオ
フ（ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ−ｏｆｆ）は、新規な治療的ア
プローチを表している。可能な用途は、ウイルス感染の
治療から、癌の治療にまで及んでいる（Ｓ．Ａｇｒａｗ
ａｌ、Ｔｉｂｔｅｃｈ １０、１５２（１９９２）；
Ｗ．Ｊａｍｅｓ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｉｅ ２、１９１
（１９９１）；Ｂ．Ｃａｌａｂｒｅｔｔａ、Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１、４５０５（１９９
１））。この遺伝子発現の調節はＤＮＡおよびＲＮＡレ
ベルで行われ、未修飾のオリゴヌクレオチド類を用いる
ことでも達成される（Ｃ．Ｈｅｌｅｎｅ、Ａｎｔｉ−Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ６、５６９
（１９９１）；Ｅ．Ｕｈｌｍａｎｎ、Ａ．Ｐｅｙｍａ
ｎ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ９０、５４３
（１９９０））。しかしながら、酵素に対する安定性が
不充分なことと、細胞系への取り込みが不適当であるこ
とから、これらのオリゴヌクレオチド類を治療用途で用
いるのは不適切である。治療用途では、化学的に修飾し
たアンチセンスオリゴヌクレオチド類が必要とされてい
る。

【０００２】修飾したインターヌクレオチド（ｉｎｔｅ
ｒｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）ホスフェートを有するか或は
ホスフェートなしのインターヌクレオチド連結を有する
オリゴヌクレオチド類が、数多くの研究で系統的に調査
されて来たが、これらの合成は非常に骨の折れるもので
あることが確認されていると共に、観察された治療効果
は満足されるものでないことが確認されている（Ｅ．Ｕ
ｈｌｍａｎｎ、Ａ．Ｐｅｙｍａｎ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｒｅｖｉｅｗｓ、９０、５４３（１９９０））。

【０００３】核酸の中に存在しているホスフェート基を
修飾するか或は置換する１つの代替法は、リボースおよ
びホスフェートを別の骨格で完全に置き換える方法であ
る。この概念は、Ｐｉｔｈａ他によって初めて実現化さ
れ、ここで彼は、リボースホスフェートをポリ−Ｎ−ビ
ニル誘導体で置き換えることによって、いわゆる「プラ
スチックＤＮＡ」をもたらしている（Ｊ．Ｐｉｔｈａ、
Ｐ．Ｏ．Ｐ．Ｔｓ’Ｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３３
１３４１（１９６８）；Ｊ．Ｐｉｔｈａ、Ａｄｖ．Ｐｏ
ｌｙｍ．Ｓｃｉ．５０、１、（１９８３））。しかしな
がら、これは、限定した配列を特異的に構築することを
可能にするものではない。

【０００４】通常のペプチド合成（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚ
ｋｙ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｂｅｒｌ
ｉｎ、１９８４）と同様に段階的に作り出したポリアミ
ド骨格を糖ホスフェートの代わりに用いると、限定した
配列の合成が達成される。この概念は、種々の研究グル
ープによって実現化された（Ｂ．Ｖ．Ｔｙａｇｌｏｖ、
Ｖ．Ｉ．Ｐｅｒｍｏｇｏｒｏｖ、Ｎ．Ａ．Ｃｈｅｒｎｙ
ｋｈ、Ｙｕ．Ａ．Ｓｅｍｉｌｅｔｏｖ、Ｋ．Ｋｏｎｄ
ｅ、Ｙｕ．Ｐ．Ｓｈｖａｃｈｋｉｎ、Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃ
ｈ．Ｋｈｉｍ．５７、１３９３（１９８７）；Ｊ．Ｅ．
Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ他、ＷＯ ８６／０５５１８；Ｒ．
Ｓ．Ｖａｒｍａ他、ＷＯ ９２／１８５１８；Ｏ．Ｂｕ
ｃｈａｒｄｅｔ他、ＷＯ ９２／２０７０２；Ｈ．Ｗａ
ｎｇ、Ｄ．Ｄ．Ｗｅｌｌｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ ３２、７３８５（１９９１）；Ｐ．
Ｇａｒｎｅｒ、Ｊ．Ｕ．Ｙｏｏ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３４、１２７５（１９９３）；
Ｓ．−Ｂ．Ｈｕａｎｇ、Ｊ．Ｓ．Ｎｅｌｓｏｎ、Ｄ．
Ｄ．Ｗｅｌｌｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６、６０
０７（１９９１）；Ｈ．Ｄｅ Ｋｏｎｉｎｇ、Ｕ．Ｋ．
Ｐａｎｄｉｔ、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．９１ １
０６９（１９７１）；Ａ．Ｂ．Ｃｈｅｉｋｈ、Ｌ．Ｅ．
Ｏｒｇｅｌ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．、３０、３１５
（１９９０））。

【０００５】ポリアミド核酸類もまた診断および分子生
物学用途で適切である（Ｂｕｃｈａｒｄｔ他、ＷＯ ９
２／２０７０３）。

【０００６】本著者らは、Ｃ分枝を有する新規な核酸結
合性オリゴマー類を合成し、これらは、ＤＮＡおよびＲ
ＮＡに驚くべき程よく結合することが見いだされた。こ
れらの物質は、遺伝子発現を調節するに適切であると共
に、抗ウイルス特性を示す。更に、この種類の物質は、
核酸を単離、同定および定量する診断および分子生物学
で用いられ得る。

【０００７】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００８】

【化４】

【０００９】［式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−また
は−ＣＲＲ’−を表し、Ｂは、互いに独立して、−Ｈ、
−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片
（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｏｒｓ）、芳香族基、複素環式
基、天然に存在している核酸塩基、例えばチミン、ウラ
シル、シトシン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチ
ン、イノシン、或は化学的修飾によりそれらから得られ
る誘導体、並びにこれらの核酸塩基のハロゲン化前駆
体、そしてヌクレオチドまたはペプチド化学で通常の保
護基を有する該核酸塩基の保護されている誘導体、から
成る群から選択され、Ｃは、−ＣＨ−または−ＣＲ−を
表し、ここで、Ｃは一様にＳ配置またはＲ配置で存在し
ていてもよく、Ｄは、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ
−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｅは、−ＮＨ−、−ＮＲ
−、−ＣＨＲ−、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−または−Ｓ−を
表し、ここで、ＡとＥは、アルキル鎖［−（ＣＨ₂）_n−
（ここで、ｎ＝０、１、２）］を通して互いに連結して
いてもよく、Ｆは、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、
−ＳＯ−または−ＣＳ−を表し、Ｑは、（−ＣＲ¹Ｒ²）
_m−を表し、ここで、ｍは０、１または２であり、そし
てＲ¹およびＲ²は、互いに独立して、天然もしくは非天
然のアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイ
ン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチ
ジン、トリプトファン、リジン、オルニチン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ア
ルギニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン
またはアミノイソ酪酸、あるいはデヒドロアミノ酸、例
えばデヒドロアラニンまたはデヒドロ−α−アミノ酪酸
など、あるいは他の非天然アミノ酸、例えばフェニルグ
リシン、４−ニトロフェニルアラニン、３−ニトロフェ
ニルアラニン、２−ニトロフェニルアラニン、２−、３
−もしくは４−アミノフェニルアラニン、３，４−ジク
ロロフェニルアラニン、４−ヨードフェニルアラニン、
４−メトキシフェニルアラニン、１−トリアゾリルアラ
ニン、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、
４−ピリジルアラニン、１−ナフチルアラニンまたは２
−ナフチルアラニンなどの基から成る群から選択される
が、ここで、これらは適宜保護基を有していてもよく、
そしてここで、Ｑは立体化学的に一様にＬ形態またはＤ
形態で存在しており、ここで、ＧとＱは、アルキル鎖
［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、２）］を通し
て互いに連結していてもよく、Ｇは、−ＮＨ−、−ＮＲ
−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し、Ｍは、−ＣＨ₂−、−
ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ−または−ＣＳ−を表し、
Ｌは、（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐ＝０、１、２）、−ＣＨ
Ｒ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｋは、担体系、レポー
ターリガンド、Ｈ、または可溶化基を表し、Ｎは、担体
系、レポーターリガンド、ＯＨ、または可溶化基を表
し、そしてｓは、１から３０の値を表す］で表される化
合物に関するものである。

【００１０】基ＲおよびＲ’の一般的定義は下記の通り
である：ＲおよびＲ’は、互いに独立して、下記の群：
Ｈ、ＯＨ、アルキル（このアルキルはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
またはｔ−ブチルであってもよい）、アラルキル（この
アラルキルはベンジル、α−ナフチルメチルまたはβ−
ナフチルメチルであってもよい）またはアリール（この
アリールはフェニル、２−ピリジルまたは４−ピリジル
であってもよく、適宜メチル、ハロゲンまたはＮＯ₂で
置換されていてもよい）から選択され得る。

【００１１】一般式（Ｉ）で表される好適な化合物は、
Ａが、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表
し、Ｂが、互いに独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片、芳香族基、複
素環式基、天然に存在している核酸塩基、例えばチミ
ン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニン、ヒポキ
サンチン、イノシン、およびこれらの核酸塩基のハロゲ
ン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプチド化学で
通常の保護基を有する該核酸塩基の保護されている誘導
体、から成る群から選択され、Ｃが、−ＣＨ−または−
ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ配置またはＲ配置
で存在していてもよく、Ｄが、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、
−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｅが、−ＮＲ
−、−ＮＨ−、−ＣＨＲ−、−ＣＲＲ’−または−Ｏ−
を表し、ここで、ＡとＥが、アルキル鎖［−（ＣＨ₂）_n
−（ここで、ｎ＝０、１、２）］を通して互いに連結し
ていてもよく、Ｆが、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＳＯ
₂−、−ＳＯ−または−ＣＳ−を表し、Ｑが、（−ＣＲ¹
Ｒ²）_m−を表し、ここで、ｍが０、１または２であり、
そしてＲ¹およびＲ²が、互いに独立して、天然もしくは
非天然のアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、シ
ステイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、
ヒスチジン、トリプトファン、リジン、オルニチン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミ
ン、アルギニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、サル
コシンまたはアミノイソ酪酸、あるいはデヒドロアミノ
酸、例えばデヒドロアラニンまたはデヒドロ−α−アミ
ノ酪酸など、あるいは他の非天然アミノ酸、例えばフェ
ニルグリシン、４−ニトロフェニルアラニン、３−ニト
ロフェニルアラニン、２−ニトロフェニルアラニン、１
−ナフチルアラニンまたは２−ナフチルアラニンなどの
基から成る群から選択されるが、ここで、これらは適宜
保護基を有していてもよく、そしてここで、Ｑは立体化
学的に一様にＬ形態またはＤ形態で存在しており、ここ
で、ＧとＱが、アルキル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、
ｎ＝０、１、２）］を通して互いに連結していてもよ
く、Ｇが、−ＮＨ−、−ＮＲ−または−Ｏ−を表し、Ｍ
が、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−または−ＣＳ−を
表し、Ｌが、（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐ＝０、１、２）、
−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｋが、担体系、
レポーターリガンド、Ｈ、または可溶化基を表し、Ｎ
が、担体系、レポーターリガンド、ＯＨ、または可溶化
基を表し、そしてｓが、１から３０の値を表す、化合物
である。

【００１２】基ＲおよびＲ’の一般的定義は下記の通り
である：ＲおよびＲ’は、互いに独立して、下記の群：
Ｈ、ＯＨ、アルキル（このアルキルはメチル、エチル、
ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであってもよい）、ベン
ジルまたはアリール（このアリールはフェニルであって
もよく、適宜メチル、ハロゲンまたはＮＯ₂で置換され
ていてもよい）から選択され得る。

【００１３】一般式（Ｉ）で表される特に好適な化合物
は、Ａが、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を
表し、Ｂが、互いに独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片、芳香族基、複
素環式基、天然に存在している核酸塩基、例えばチミ
ン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニン、ヒポキ
サンチン、イノシン、およびこれらの核酸塩基のハロゲ
ン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプチド化学で
通常の保護基を有する該核酸塩基の保護されている誘導
体、から成る群から選択され、Ｃが、−ＣＨ−または−
ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ配置またはＲ配置
で存在していてもよく、Ｄが、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、
−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｅが、−ＮＲ
−、−ＮＨ−または−ＣＨＲ−を表し、ここで、ＡとＥ
が、アルキル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、
１、２）］を通して互いに連結していてもよく、Ｆが、
−ＣＨ₂−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を表し、Ｑが、
（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−を表し、ここで、ｍが０、１または
２であり、そしてＲ¹およびＲ²が、互いに独立して、天
然もしくは非天然のアミノ酸、例えばグリシン、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオ
ニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チ
ロシン、ヒスチジン、トリプトファン、リジン、オルニ
チン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、
グルタミン、アルギニン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン、サルコシンまたはアミノイソ酪酸、あるいはデヒド
ロアミノ酸、例えばデヒドロアラニンまたはデヒドロ−
α−アミノ酪酸など、あるいは他の非天然アミノ酸、例
えばフェニルグリシンなどの基から成る群から選択され
るが、ここで、これらは適宜保護基を有していてもよ
く、そしてここで、Ｑは立体化学的に一様にＬ形態また
はＤ形態で存在しており、ここで、ＧとＱが、アルキル
鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、２）］を通
して互いに連結していてもよく、Ｇが、−ＮＨ−、−Ｎ
Ｒ−または−Ｏ−を表し、Ｍが、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−
または−ＣＳ−を表し、Ｌが、（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐ
＝０、１、２）、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表
し、Ｋが、担体系、レポーターリガンド、Ｈ、または可
溶化基を表し、Ｎが、担体系、レポーターリガンド、Ｏ
Ｈ、または可溶化基を表し、そしてｓが、１から３０の
値を表す、化合物である。

【００１４】基ＲおよびＲ’の一般的定義は下記の通り
である：ＲおよびＲ’は、互いに独立して、下記の群：
Ｈ、ＯＨ、メチルまたはベンジルから選択され得る。

【００１５】ペプチド核酸類のためのモノマーおよびジ
ペプチド単位 更に、本発明は、一般式（ＩＩ）

【００１６】

【化５】

【００１７】［式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−また
は−ＣＲＲ’−を表し、Ｂは、互いに独立して、−Ｈ、
−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断
片、芳香族基、複素環式基、天然に存在している核酸塩
基、例えばチミン、ウラシル、シトシン、アデニン、グ
アニン、ヒポキサンチン、イノシン、或は化学的修飾に
よりそれらから得られる誘導体、並びにこれらの核酸塩
基のハロゲン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプ
チド化学で通常の保護基を有するこれらの核酸塩基の保
護されている誘導体、から成る群から選択され、Ｃは、
−ＣＨ−または−ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ
配置またはＲ配置で存在していてもよく、Ｄは、−ＮＨ
−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表
し、Ｅは、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−ＣＨＲ−、−ＣＲ
Ｒ’−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し、Ｑは、（−ＣＲ¹
Ｒ²）_m−を表し、ここで、ｍは０、１または２であり、
そしてＲ¹およびＲ²は、互いに独立して、天然もしくは
非天然のアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、シ
ステイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、
ヒスチジン、トリプトファン、リジン、オルニチン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミ
ン、アルギニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、サル
コシンまたはアミノイソ酪酸、あるいはデヒドロアミノ
酸、例えばデヒドロアラニンまたはデヒドロ−α−アミ
ノ酪酸など、あるいは他の非天然アミノ酸、例えばフェ
ニルグリシン、４−ニトロフェニルアラニン、３−ニト
ロフェニルアラニン、２−ニトロフェニルアラニン、２
−、３−もしくは４−アミノフェニルアラニン、３，４
−ジクロロフェニルアラニン、４−ヨードフェニルアラ
ニン、４−メトキシフェニルアラニン、１−トリアゾリ
ルアラニン、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラ
ニン、４−ピリジルアラニン、１−ナフチルアラニンま
たは２−ナフチルアラニンなどの基から成る群から選択
されるが、ここで、これらは適宜保護基を有していても
よく、そしてここで、Ｑは立体化学的に一様にＬ形態ま
たはＤ形態で存在しており、ここで、ＥとＱは、アルキ
ル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、２）］を
通して互いに連結していてもよく、Ｍは、−ＣＨ₂−、
−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ−または−ＣＳ−を表
し、Ｌは、（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐ＝０、１、２）、−
ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｕは、−ＮＨ−ま
たは−ＮＲ−を表し、Ｘは、ペプチド化学で知られてい
る何らかの保護基、Ｈ、または保護されているか或は保
護されていない形態の天然もしくは非天然のアミノ酸の
いずれかを表し、Ｙは、ＣＯＯＨ、ＣＳＯＨ、ＣＨ₂Ｏ
ＨまたはＣＯＯＲ”を表し、ここで、Ｒ”は、ペプチド
化学の何らかの保護基、担体、レポーターリガンドまた
は可溶化基である］で表される化合物に関する。

【００１８】基ＲおよびＲ’の一般的定義は下記の通り
である：ＲおよびＲ’は、互いに独立して、下記の群：
Ｈ、ＯＨ、アルキル（このアルキルはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
またはｔ−ブチルであってもよい）、アラルキル（この
アラルキルはベンジル、α−ナフチルメチルまたはβ−
ナフチルメチルであってもよい）またはアリール（この
アリールはフェニル、２−ピリジルまたは４−ピリジル
であってもよく、適宜メチル、ハロゲンまたはＮＯ₂で
置換されていてもよい）から選択され得る。

【００１９】一般式（ＩＩ）で表される好適な化合物
は、Ａが、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を
表し、Ｂが、互いに独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片、芳香族基、複
素環式基、天然に存在している核酸塩基、例えばチミ
ン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニン、ヒポキ
サンチン、イノシン、およびこれらの核酸塩基のハロゲ
ン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプチド化学で
通常の保護基を有するこれらの核酸塩基の保護されてい
る誘導体、から成る群から選択され、Ｃが、−ＣＨ−ま
たは−ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ配置または
Ｒ配置で存在していてもよく、Ｄが、−ＮＨ−、−ＣＨ
₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｅが、−
ＮＲ−、−ＮＨ−、−ＣＨＲ−、−ＣＲＲ’−または−
Ｏ−を表し、Ｑが、（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−を表し、ここ
で、ｍが０、１または２であり、そしてＲ¹およびＲ
²が、互いに独立して、天然もしくは非天然のアミノ
酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオ
ニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリ
プトファン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、
プロリン、ヒドロキシプロリン、サルコシンまたはアミ
ノイソ酪酸、あるいはデヒドロアミノ酸、例えばデヒド
ロアラニンまたはデヒドロ−α−アミノ酪酸など、ある
いは他の非天然アミノ酸、例えばフェニルグリシン、４
−ニトロフェニルアラニン、３−ニトロフェニルアラニ
ン、２−ニトロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニ
ンまたは２−ナフチルアラニンなどの基から成る群から
選択されるが、ここで、これらは適宜保護基を有してい
てもよく、そしてここで、Ｑは立体化学的に一様にＬ形
態またはＤ形態で存在しており、ここで、ＥとＱが、ア
ルキル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、
２）］を通して互いに連結していてもよく、Ｍが、−Ｃ
Ｈ₂−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ−または−ＣＳ−
を表し、Ｌが、（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐ＝０、１、
２）、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｕが、−
ＮＨ−または−ＮＲ−を表し、Ｘが、ペプチド化学で知
られている何らかの保護基、Ｈ、または保護されている
か或は保護されていない形態の天然もしくは非天然のア
ミノ酸のいずれかを表し、そしてＹが、ＣＯＯＨ、ＣＳ
ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＯＯＲ”を表し、ここで、
Ｒ”が、ペプチド化学の何らかの保護基、担体、レポー
ターリガンドまたは可溶化基である、化合物である。

【００２０】基ＲおよびＲ’の一般的定義は下記の通り
である：ＲおよびＲ’は、互いに独立して、下記の群：
Ｈ、ＯＨ、アルキル（このアルキルはメチル、エチル、
ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであってもよい）、ベン
ジルまたはアリール（このアリールはフェニルであって
もよく、適宜メチル、ハロゲンまたはＮＯ₂で置換され
ていてもよい）から選択され得る。

【００２１】一般式（ＩＩ）で表される特に好適な化合
物は、Ａが、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−
を表し、Ｂが、互いに独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ₁
−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片、芳香族基、
複素環式基、天然に存在している核酸塩基、例えばチミ
ン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニン、ヒポキ
サンチン、イノシン、およびこれらの核酸塩基のハロゲ
ン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプチド化学で
通常の保護基を有するこれらの核酸塩基の保護されてい
る誘導体、から成る群から選択され、Ｃが、−ＣＨ−ま
たは−ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ配置または
Ｒ配置で存在していてもよく、Ｄが、−ＮＨ−、−ＣＨ
₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｅが、−
ＮＲ−、−ＮＨ−、−ＣＨＲ−または−Ｏ−を表し、Ｑ
が、（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−を表し、ここで、ｍが０、１ま
たは２であり、そしてＲ¹およびＲ²が、互いに独立し
て、天然もしくは非天然のアミノ酸、例えばグリシン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、
トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファン、リジン、
オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラ
ギン、グルタミン、アルギニン、プロリン、ヒドロキシ
プロリン、サルコシンまたはアミノイソ酪酸、あるいは
デヒドロアミノ酸、例えばデヒドロアラニンまたはデヒ
ドロ−α−アミノ酪酸など、あるいは他の非天然アミノ
酸、例えばフェニルグリシンなどの基から成る群から選
択されるが、ここで、これらは適宜保護基を有していて
もよく、そしてここで、Ｑは立体化学的に一様にＬ形態
またはＤ形態で存在しており、ここで、ＥとＱが、アル
キル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、２）］
を通して互いに連結していてもよく、Ｍが、−ＣＨ
₂−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を表し、Ｌが、（ＣＨ₂）
_p（ここで、ｐ＝０、１、２）、−ＣＨＲ−または−Ｃ
ＲＲ’−を表し、Ｕが、−ＮＨ−または−ＮＲ−を表
し、Ｘが、ペプチド化学で知られている何らかの保護
基、Ｈ、または保護されているか或は保護されていない
形態の天然もしくは非天然のアミノ酸のいずれかを表
し、Ｙが、ＣＯＯＨ、ＣＳＯＨ、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＯ
ＯＲ”を表し、ここで、Ｒ”が、ペプチド化学の何らか
の保護基、担体、レポーターリガンドまたは可溶化基で
ある、化合物である。

【００２２】基ＲおよびＲ’の一般的定義は下記の通り
である：ＲおよびＲ’は、互いに独立して、下記の群：
Ｈ、ＯＨ、メチルまたはベンジルから選択され得る。

【００２３】本発明はまた、一般式（ＩＩＩ）

【００２４】

【化６】

【００２５】［式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−また
は−ＣＲＲ’−を表し、Ｂは、互いに独立して、−Ｈ、
−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断
片、芳香族基、複素環式基、天然に存在している核酸塩
基、例えばチミン、ウラシル、シトシン、アデニン、グ
アニン、ヒポキサンチン、イノシン、或は化学的修飾に
よりそれらから得られる誘導体、並びにこれらの核酸塩
基のハロゲン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプ
チド化学で通常の保護基を有するこれらの核酸塩基の保
護されている誘導体、から成る群から選択され、Ｃは、
−ＣＨ−または−ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ
配置またはＲ配置で存在していてもよく、Ｄは、−ＮＨ
−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表
し、Ｅは、−ＮＲ−、−ＣＨＲ−、−ＣＲＲ’−、−Ｏ
−または−Ｓ−を表し、Ｑは、（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−を表
し、ここで、ｍは０、１または２であり、そしてＲ¹お
よびＲ²は、互いに独立して、天然もしくは非天然のア
ミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、
メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジ
ン、トリプトファン、リジン、オルニチン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アル
ギニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、サルコシンま
たはアミノイソ酪酸、あるいはデヒドロアミノ酸、例え
ばデヒドロアラニンまたはデヒドロ−α−アミノ酪酸な
ど、あるいは他の非天然アミノ酸、例えばフェニルグリ
シン、４−ニトロフェニルアラニン、３−ニトロフェニ
ルアラニン、２−ニトロフェニルアラニン、２−、３−
もしくは４−アミノフェニルアラニン、３，４−ジクロ
ロフェニルアラニン、４−ヨードフェニルアラニン、４
−メトキシフェニルアラニン、１−トリアゾリルアラニ
ン、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、４
−ピリジルアラニン、１−ナフチルアラニンまたは２−
ナフチルアラニンなどの基から成る群から選択される
が、ここで、これらは適宜保護基を有していてもよく、
そしてここで、Ｑは立体化学的に一様にＬ形態またはＤ
形態で存在しており、ここで、ＥとＱは、アルキル鎖
［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、２）］を通し
て互いに連結していてもよく、Ｍは、−ＣＨ₂−、−Ｃ
Ｏ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ−または−ＣＳ−を表し、Ｕ
は、−ＮＨ−または−ＮＲ−を表し、Ｘは、ペプチド化
学で知られている何らかの保護基、Ｈ、または保護され
ているか或は保護されていない形態の天然もしくは非天
然のアミノ酸のいずれかを表し、Ｙは、ＣＯＯＨ、ＣＳ
ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＯＯＲ”を表し、ここで、
Ｒ”は、ペプチド化学の何らかの保護基、担体、レポー
ターリガンドまたは可溶化基であり、Ｗは、Ｓ配置また
はＲ配置で一様に存在していてもよいキラルＣ原子を表
す］で表される化合物にも関する。

【００２６】基ＲおよびＲ’の一般的定義は下記の通り
である：ＲおよびＲ’は、互いに独立して、下記の群：
Ｈ、ＯＨ、アルキル（このアルキルはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
またはｔ−ブチルであってもよい）、アラルキル（この
アラルキルはベンジル、α−ナフチルメチルまたはβ−
ナフチルメチルであってもよい）またはアリール（この
アリールはフェニル、２−ピリジルまたは４−ピリジル
であってもよく、適宜メチル、ハロゲンまたはＮＯ₂で
置換されていてもよい）から選択され得る。

【００２７】一般式（ＩＩＩ）で表される好適な化合物
は、Ａが、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を
表し、Ｂが、互いに独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片、芳香族基、複
素環式基、天然に存在している核酸塩基、例えばチミ
ン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニン、ヒポキ
サンチン、イノシン、およびこれらの核酸塩基のハロゲ
ン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプチド化学で
通常の保護基を有するこれらの核酸塩基の保護されてい
る誘導体、から成る群から選択され、Ｃが、−ＣＨ−ま
たは−ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ配置または
Ｒ配置で存在していてもよく、Ｄが、−ＮＨ−、−ＣＨ
₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｅが、−
ＮＲ−、−ＮＨ−、−ＣＨＲ−、−ＣＲＲ’−または−
Ｏ−を表し、Ｑが、（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−を表し、ここ
で、ｍが０、１または２であり、そしてＲ¹およびＲ
²が、互いに独立して、天然もしくは非天然のアミノ
酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオ
ニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリ
プトファン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、
プロリン、ヒドロキシプロリン、サルコシンまたはアミ
ノイソ酪酸、あるいはデヒドロアミノ酸、例えばデヒド
ロアラニンまたはデヒドロ−α−アミノ酪酸など、ある
いは他の非天然アミノ酸、例えばフェニルグリシン、４
−ニトロフェニルアラニン、３−ニトロフェニルアラニ
ン、２−ニトロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニ
ンまたは２−ナフチルアラニンなどの基から成る群から
選択されるが、ここで、これらは適宜保護基を有してい
てもよく、そしてここで、Ｑは立体化学的に一様にＬ形
態またはＤ形態で存在しており、ここで、ＥとＱが、ア
ルキル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、
２）］を通して互いに連結していてもよく、Ｍが、−Ｃ
Ｈ₂−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ−または−ＣＳ−
を表し、Ｕが、−ＮＨ−または−ＮＲ−を表し、Ｘが、
ペプチド化学で知られている何らかの保護基、Ｈ、また
は保護されているか或は保護されていない形態の天然も
しくは非天然のアミノ酸のいずれかを表し、Ｙが、ＣＯ
ＯＨ、ＣＳＯＨ、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＯＯＲ”を表し、
ここで、Ｒ”が、ペプチド化学の何らかの保護基、担
体、レポーターリガンドまたは可溶化基であり、そして
Ｗが、Ｓ配置またはＲ配置で一様に存在していてもよい
キラルＣ原子を表す、化合物である。

【００２８】基ＲおよびＲ’の一般的定義は下記の通り
である：ＲおよびＲ’は、互いに独立して、下記の群：
Ｈ、ＯＨ、アルキル（このアルキルはメチル、エチル、
ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであってもよい）、ベン
ジルまたはアリール（このアリールはフェニルであって
もよく、適宜メチル、ハロゲンまたはＮＯ₂で置換され
ていてもよい）から選択され得る。

【００２９】一般式（ＩＩＩ）で表される特に好適な化
合物は、Ａが、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’
−を表し、Ｂが、互いに独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ
₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片、芳香族基、
複素環式基、天然に存在している核酸塩基、例えばチミ
ン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニン、ヒポキ
サンチン、イノシン、およびこれらの核酸塩基のハロゲ
ン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプチド化学で
通常の保護基を有するこれらの核酸塩基の保護されてい
る誘導体、から成る群から選択され、Ｃが、−ＣＨ−ま
たは−ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ配置または
Ｒ配置で存在していてもよく、Ｄが、−ＮＨ−、−ＣＨ
₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｅが、−
ＮＲ−、−ＮＨ−、−ＣＨＲ−または−Ｏ−を表し、Ｑ
が、（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−を表し、ここで、ｍが０、１ま
たは２であり、そしてＲ¹およびＲ²が、互いに独立し
て、天然もしくは非天然のアミノ酸、例えばグリシン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、
トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファン、リジン、
オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラ
ギン、グルタミン、アルギニン、プロリン、ヒドロキシ
プロリン、サルコシンまたはアミノイソ酪酸、あるいは
デヒドロアミノ酸、例えばデヒドロアラニンまたはデヒ
ドロ−α−アミノ酪酸など、あるいは他の非天然アミノ
酸、例えばフェニルグリシンなどの基から成る群から選
択されるが、ここで、これらは適宜保護基を有していて
もよく、そしてここで、Ｑは立体化学的に一様にＬ形態
またはＤ形態で存在しており、ここで、ＥとＱが、アル
キル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、２）］
を通して互いに連結していてもよく、Ｍが、−ＣＨ
₂−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を表し、Ｕが、−ＮＨ−
または−ＮＲ−を表し、Ｘが、ペプチド化学で知られて
いる何らかの保護基、Ｈ、または保護されているか或は
保護されていない形態の天然もしくは非天然のアミノ酸
のいずれかを表し、Ｙが、ＣＯＯＨ、ＣＳＯＨ、ＣＨ₂
ＯＨまたはＣＯＯＲ”を表し、ここで、Ｒ”が、ペプチ
ド化学の何らかの保護基、担体、レポーターリガンドま
たは可溶化基であり、そしてＷが、Ｓ配置またはＲ配置
で一様に存在していてもよいキラルＣ原子を表す、化合
物である。

【００３０】基ＲおよびＲ’の一般的定義は下記の通り
である：ＲおよびＲ’は、互いに独立して、下記の群：
Ｈ、ＯＨ、メチルまたはベンジルから選択され得る。

【００３１】担体系（ｃａｒｒｉｅｒ ｓｙｓｔｅｍ）
またはレポーターリガンド（ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｌｉｇ
ａｎｄ）は、細胞表面に特異的に結合しそして本発明の
基礎となっている核酸結合性オリゴマー類の取り込みを
もたらす、細胞に特異的な結合剤および認識剤を意味し
ていると理解されるべきである。取り込みは、種々の方
法、例えばエンドサイトーシスまたは能動輸送機構など
によって行われる。

【００３２】この細胞表面の構造は、蛋白質、ポリペプ
チド、炭水化物、脂質またはこれらの組み合わせであり
得る。典型的に、この細胞への取り込みは表面レセプタ
によってもたらされる。これが、この結合剤および認識
剤がレセプタの天然もしくは合成リガンドであってもよ
いことの理由である。

【００３３】このリガンドは、その細胞表面構造によっ
て認識され得るような様式で配置されている官能基が備
わっている蛋白質、ポリペプチド、炭水化物、脂質また
はこれらの組み合わせであってもよい。これはまた、生
物学的有機体、例えばウイルスまたは細胞の全体または
構成要素であるか、或は人工的な輸送系、例えばリポソ
ームなどであってもよい。更に、これは抗体または抗体
の類似物であってもよい。

【００３４】これらのオリゴマー類を異なる細胞に向か
わせるには、異なるリガンドを用いる必要がある。

【００３５】これらのオリゴマー類をマクロファージに
向かわせるのに適切なリガンドは、好適には、炭水化
物、例えばマンノースなど、ポリカチオン類、例えばポ
リリジン類、ポリアルギニン類、ポリオルニチン類な
ど、塩基性蛋白質、例えばアビジンなど、そしてまたグ
リコペプチド類、ペプチド類またはリポペプチド類なで
ある（Ｇ．Ｙ．Ｃｈｕ他、ＷＯ ９３０４７０１）。

【００３６】可溶化基は、これらのオリゴマー類を水の
中に溶解させる官能基を意味していると理解されるべき
である。これらは、例えばアミノ酸、ヒドロキシカルボ
ン酸、アミノスルホン酸、ヒドロキシスルホン酸または
ジアミン類のエステル類またはアミド類などであっても
よい。好適な物質は、ジアミノカルボン酸、例えばオル
ニチン、リジンまたは２，４−ジアミノ酪酸のアミド類
である。

【００３７】α，ω−ジアミノカルボン酸骨格を有する
ペプチド−核酸

【００３８】

【化７】

【００３９】この種類の化合物の場合、これらの天然核
酸が有する糖ホスフェート骨格をα，ω−ジアミノカル
ボン酸、例えばリジン、オルニチンまたは２，４−ジア
ミノ酪酸のポリマー（このポリマーは側鎖を通して連結
している）で置き換える。これらの核酸塩基をアシルス
ペーサーを通してα−アミノ基に結合させる。その得ら
れるものは、比較的高い柔軟性を示すオリゴマー類であ
る。

【００４０】２−アミノブチリルグリシン骨格を有する
ペプチド−核酸 この種類の化合物の場合、ＲＮＡまたはＤＮＡが有する
リボースホスフェートまたはデオキシリボースホスフェ
ート骨格を、２−アミノブチリルグリシンジペプチドの
ペプチド骨格で置き換える。その得られるオリゴマー
は、高い柔軟性を示すことによって特徴づけられる。更
に、キラルなα−アミノ酸が示す鎖構造により、オリゴ
マー合成における変化範囲（キラリティーの修飾、グリ
シンの代わりに他のスペーサーを用いること）が大きく
向上する。

【００４１】

【化８】

【００４２】（Ｂの定義は上と同じである）ピロリジン−２−カルボキシグリシン骨格を有するペプ
チド−核酸

【００４３】

【化９】

【００４４】（Ｂの定義は上と同じである） この種類の構造では、天然の核酸が有する糖ホスフェー
ト骨格を、ピロリジン−２−カルボキシグリシンジペプ
チド類のペプチド骨格で置き換える。この骨格でピロリ
ジン−２−カルボン酸を用いると、堅い構造が生じる。
このピロリジン−２−カルボン酸に関するキラリティー
中心を変化させることにより、異なる構造を有するオリ
ゴマーが得られる。更に、このアプローチはまた、この
グリシンスペーサーを他のスペーサー、例えば他のアミ
ノ酸またはヒドロキシカルボン酸などで置き換えること
を可能にするものである。

【００４５】上記化合物が示す生物学的特性および効果 プロテアーゼ類およびヌクレアーゼ類に対する安定性 これらの核酸結合性オリゴマー類が有する鎖の長さに加
えて、これらの配列およびそれらが示す細胞透過性、プ
ロテアーゼ類およびヌクレアーゼ類に対する耐性など
も、これらの核酸結合性オリゴマー類が示す生物学的効
果で重要な役割を果している。

【００４６】従って、合成したオリゴマー類を、これら
がプロテアーゼ類およびヌクレアーゼ類に対して示す安
定性に関して、天然のオリゴヌクレオチドジエステル類
と比較した。

【００４７】この目的で、これらの核酸結合性オリゴマ
ー類を、非特異的プロテアーゼおよび特異的プロテアー
ゼ類、例えばプロナーゼＥ、プロテイナーゼＫ、トリプ
シン、エンドプロテアーゼ、Ｌｙｓ−Ｃ、Ｖ８プロテア
ーゼ、プロテアーゼＩＸ、プロテアーゼＸＸＩなど、お
よびヌクレアーゼ類、例えばＳ１ヌクレアーゼ、Ｂａｌ
３１ヌクレアーゼ、ホスホジエステラーゼなど、並びに
種々のヌクレアーゼ類およびプロテアーゼ類を含んでい
る細胞抽出液、器官抽出液、血清および血液抽出液など
で処理した。ポリアクリルアミドゲル電気泳動法および
ＵＶ指示物質含有ＴＬＣプレートに対するＵＶシャドウ
イングを用いると共に、これらのポリアクリルアミドゲ
ルの銀染色を行うことによって、これらのオリゴマー類
の分解を試験した。

【００４８】ヌクレアーゼ類に対して低い度合の安定性
を示したのは、天然のオリゴヌクレオチドジエステル類
のみである。これらは、３０分から１時間以内に完全に
分解した。

【００４９】それとは対照的に、Ｃ分枝を有する核酸結
合性オリゴマー類は、ヌクレアーゼ類およびプロテアー
ゼ類に充分な耐性を示し、従ってアンチセンス阻害剤と
して用いるに特に充分に適合している。

【００５０】ゲルシフト分析で測定したＤＮＡ１本鎖に
対する結合性 本明細書で記述する核酸結合性オリゴマー類を、ゲルシ
フト分析で試験した。これらの帯シフト実験では、本明
細書に記述するオリゴマー類へのハイブリッド形成を行
った後ポリアクリルアミドゲル電気泳動を実施すること
により、放射能標識したオリゴヌクレオチド類が示す移
動挙動の変化を測定した。ハイブリッドが生じることに
より、そのハイブリッド形成したオリゴヌクレオチド類
はその電気泳動でよりゆっくりと移動するが、その理由
は、１番目として、その分子量が上昇することによるも
のであり、２番目として、そのハイブリッド複合体内の
質量単位当たりの電荷が低くなることによるものであ
る。そのゲルの中でそれらが示す移動挙動は、ハイブリ
ッド形成していないオリゴヌクレオチドに比較して遅い
（ゲル遅延）。

【００５１】２本鎖プラスミドＤＮＡにおけるストラン
ド置換 核酸結合性オリゴマー類は、ストランド置換により２本
鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）に対して配列選択的結合性を示
す点で、生物学的活性を示す。核酸結合性オリゴマー類
が示すこのような効果は、配列および濃度依存性を示す
としてインビトロ試験で示され得る。

【００５２】遺伝子発現の阻害（インビトロ翻訳試験） ゲルシフトおよびストランド置換実験で興味の持たれる
ものであることが確認された核酸結合性オリゴマー類
を、それらが特定遺伝子の蛋白質合成を阻害する能力に
関して試験した。これに予め必要とされる条件は、その
関係している遺伝子の中にこの核酸結合性オリゴマーの
相当する配列が平行または逆平行の塩基配列で含まれて
いることである。本明細書に記述する核酸結合性オリゴ
マー類が非常に効力のある配列特異的な遺伝子発現阻害
剤であることは、インビトロ翻訳で明らかになった。こ
の場合、より良好な阻害を生じさせるにとって、同じ配
列を有するオリゴヌクレオチド類の場合よりも短い配列
および低い濃度でも充分であった。

【００５３】病気の引金となる遺伝子のプロモーターか
ら標的配列を誘導することができる。本明細書では、こ
れらの核酸結合性オリゴマー類を治療学的に用いるため
の可能な標的配列として、ウイルス、細菌、菌・カビ、
内部寄生性生物の遺伝子由来のエンハンサーまたは転写
因子およびＤＮＡポリメラーゼまたはＲＮＡポリメラー
ゼに結合する標的配列、炎症病、自己免疫障害または心
臓血管障害、例えば高血圧またはアテローム性動脈硬化
症などの発病に関与しているオンコジーンまたは遺伝子
などが特に挙げられ得る。

【００５４】関係している薬学的調剤は、Ｃ分枝を有す
るオリゴマー類に加えて、非経口調剤に通常の助剤、例
えば緩衝剤および／または安定剤またはリポソーム調合
物などを含んでいる。局所塗布もまた考えられる。この
目的で用いられ得る調剤は、例えば軟膏、クリーム、溶
液またはプラスターなどであり、これらは、本活性物質
に加えて、この種類の投与に適切な薬学助剤を含んでい
る。

【００５５】本明細書に記述するように、治療活性を示
す核酸結合性オリゴマー類は、上に記述したように、ｍ
ＲＮＡに対する配列選択的結合を通して遺伝子発現を阻
害することができるばかりでなく、勿論、これらはま
た、それらが２本鎖ＤＮＡを置換する特徴を示すことか
ら、配列に選択的な様式で、阻害すべき遺伝子が有する
プロモーターまたはエンハンサー配列を不活性にするこ
ともできる。

【００５６】遺伝子不活性化に関するこの種類の用途に
おける核酸結合性オリゴマー類は、（−）ストランドＤ
ＮＡの核酸塩基配列を含んでいるばかりでなく、阻害す
べき標的ＤＮＡの（＋）ストランドＤＮＡ配列も含んで
いる。

【００５７】５． モノマー単位の合成 ５．１ α，ω−ジアミノカルボン酸骨格を有するペプ
チド−核酸のためのモノマー類

【００５８】

【化１０】

【００５９】α，ω−ジアミノカルボン酸骨格を有する
ペプチド−核酸のためのモノマー類の合成を、例として
シトシン−オルニチン誘導体６を用いて説明する。

【００６０】ヨウ化メチルと炭酸セシウムを用いて、α
−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−δ−Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン１をそのメチル
エステル２に変化させる。水添分解的にそのα−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）保護基を除去する。遊離
α−アミノ基を有する誘導体３とＮ⁴−ベンゾイル−１
−カルボキシメチル−シトシン４とを、縮合剤、例えば
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で
反応させる。これによって５がもたらされる。別法とし
て、活性化したエステル類、例えば１−カルボキシメチ
ル核酸塩基のペンタフルオロフェニルエステルを用い
て、この連結を実施することも可能である。

【００６１】塩基の存在下でその５内のメチルエステル
の加水分解を行う。そのベンゾエート保護基は影響を受
けない。

【００６２】「Ｂｏｃ条件」下の固相ペプチド合成で用
いるには、ペプチド核酸６が適切である。

【００６３】同様な方法により、他の核酸塩基および他
のα，ω−ジアミノカルボン酸、例えばリジンおよび
２，４−ジアミノ酪酸などの誘導体も入手可能である。
更に、Ｌ−アミノ酸誘導体の代わりにＤ−アミノ酸誘導
体を用いることも可能である。

【００６４】５．２ ２−アミノブチリルグリシン骨格
を有するペプチド−核酸のためのモノマー類 モノマー類の合成を行う例としてチミン単位を示す：

【００６５】

【化１１】

【００６６】１０Ｒ＝Ｎ³−Ｂｚ−チミン １１Ｒ＝チミン １２Ｒ＝チミン 非プロトン系の二極性溶媒の中で錯体水素化物を用いて
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパルテート
の還元を行うことにより、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ホモセリンのｔ−ブチルエステル８が得られ
る（Ｌ−アスパラギン酸とは別に、この合成ではＤ−ア
スパラギン酸を用いることも可能である）。このヒドロ
キシル基を脱離基に変化させ（例えば９に）、そして複
素環式核酸塩基を置き換える（例えば１０）。その後、
これらの保護基を除去した後、そのα−アミノ官能基の
保護を行う（例えば１２）。２−アミノブチリル単位と
グリシン単位を交互に用いることによるオリゴマー化過
程で、この２−アミノブチリルグリシン骨格が得られ
る。

【００６７】このオリゴマー化過程で、グリシンの代わ
りに他のスペーサーを用いることにより、極めて簡単に
他の種類の骨格が得られる。

【００６８】５．３ ピロリジン−２−カルボキシル−
グリシン骨格を有するペプチド−核酸のためのモノマー
類 モノマー類の合成を行う例としてチミン単位を示す。

【００６９】Ｎ末端およびＣ末端が保護されているヒド
ロキシプロリン（例えば１３または１４）と核酸塩基と
を、非プロトン溶媒中のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応で反応
させることにより、例えば１５または１６が生じる。そ
の後、このエステルを開裂させ、そして１５または１６
の場合、この核酸塩基の脱保護も行うことにより、１７
が生じる。Ｌ−トランス−ヒドロキシプロリン誘導体１
４から出発すると、上記により、Ｌ−シス−ピロリジン
−２−カルボン酸生成物１７がもたらされる。Ｌ−トラ
ンス−ピロリジン−２−カルボン酸生成物の組に到達す
るには、Ｌ−シス−ヒドロキシ−プロリン誘導体を用い
る必要があるが、これらは、４位におけるキラリティー
逆転によりＬ−トランス−ヒドロキシプロリン誘導体か
ら得られる（例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応で１４から
１８を通して１９に至るルートを用いて）。その後、１
４から１７を得る反応と同様に、２１を得るさらなる合
成ルートを行う。このＬ−シスおよびＬ−トランス生成
物とは別に、Ｄ−シスおよびＤ−トランス生成物も製造
され得る。

【００７０】このオリゴマー化過程で、グリシンの代わ
りに他のスペーサーを用いることにより、他の種類の骨
格が得られる。

【００７１】

【化１２】

【００７２】２−アミノブチリル−グリシン骨格を有す
るペプチド−核酸のためのジペプチド単位 これらのジペプチド類を合成するには、例えばＮ−Ｂｏ
ｃ−４−（チミン−１−イル）−２−Ｌ−アミノ酪酸１
２とグリシンのメチルエステルとを、ＥＤＣＩ＊ＨＣｌ
およびＨＯＢｔ＊Ｈ₂Ｏの存在下で連成させることによ
り２２を生じさせる。その後、このエステルの加水分解
を行うことにより、化合物２３が得られる。

【００７３】グリシンとは別に、他の天然もしくは非天
然アミノ酸も、同様な様式で連成反応を受けさせること
ができる。その後、その得られるジペプチド類をオリゴ
マー化で用いる。

【００７４】

【化１３】

【００７５】１２Ｒ＝チミン ２２Ｒ＝チミン ２
３Ｒ＝チミンピロリジン−２−カルボキシル−グリシン骨格を有する
ペプチド−核酸のためのジペプチド単位 これらのジペプチド類を合成するには、例えば２Ｓ，４
Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）ピロリジン
−２−カルボン酸１７とグリシンのメチルエステルと
を、ＥＤＣＩ＊ＨＣｌおよびＨＯＢｔ＊Ｈ₂Ｏの存在下
で連成させることにより２４を生じさせる。その後、こ
のエステルの加水分解を行うことにより、化合物２５が
得られる。

【００７６】グリシンとは別に、他の天然もしくは非天
然アミノ酸も、同様な様式で連成反応を受けさせること
ができる。その後、その得られるジペプチド類をオリゴ
マー化で用いる。

【００７７】

【化１４】

【００７８】オリゴマー合成 固相ペプチド合成を用いて上記単位を連結させてオリゴ
マー類を生じさせる。ポリマー支持体として、Ａｐｐｌ
ｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓが製造しているＰＡＭ、
ＭＢＨＡまたはＨＭＰ樹脂を用いた。通常のペプチド合
成と同様にＦｍｏｃまたはＢｏｃ方法のどちらかを用い
ることによって、これらの単位を連結させる。Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドンの中でヒドロキシベンゾトリアゾー
ル／ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはペンタフル
オロフェノール／ジシクロヘキシルカルボジイミドと反
応させることによって、これらの単位の活性化を行う。
その後、ＨＦまたはトリフルオロメタンスルホン酸（Ｂ
ｏｃ方法、ＰＡＭまたはＭＢＨＡ樹脂）を用いた処理を
行うか或はトリフルオロ酢酸（Ｆｍｏｃ方法、ＨＭＰ樹
脂）を用いることにより、配列を開裂させる。アセトニ
トリル／水中のトリフルオロ酢酸量を上昇させる勾配を
用いたＲＰ８使用予備ＨＰＬＣにより、これらの反応生
成物の単離を行う。この方法により、鎖長が１５単位に
及ぶ配列を合成した。

【００７９】このオリゴマー化では、以下に挙げるα，
ω−ジアミノカルボン酸単位が好適であった。Ｂｏｃ保
護基の代替としてＦｍｏｃ保護基を用いることも可能で
ある。

【００８０】

【化１５】

【００８１】

【化１６】

【００８２】これにより、下記の合成相当物が得られ
る。

【００８３】

【化１７】

【００８４】このオリゴマー化では、以下に挙げる２−
アミノブチリル単位が好適であった。Ｂｏｃ保護基の代
替としてＦｍｏｃ保護基を用いることも可能である。

【００８５】

【化１８】

【００８６】

【化１９】

【００８７】これにより、下記の合成相当物が得られ
る。

【００８８】

【化２０】

【００８９】このオリゴマー化では、以下に挙げるピロ
リドン−２−カルボキシル単位が好適であった。Ｂｏｃ
保護基の代替としてＦｍｏｃ保護基を用いることも可能
である。

【００９０】

【化２１】

【００９１】

【化２２】

【００９２】これにより、下記の合成相当物が得られ
る。

【００９３】

【化２３】

【００９４】このオリゴマー化では、以下に挙げるダイ
マー単位も用いた。Ｂｏｃ保護基の代替としてＦｍｏｃ
保護基を用いることも可能である。

【００９５】

【化２４】

【００９６】

【化２５】

【００９７】これにより、下記の合成相当物が得られ
る。

【００９８】

【化２６】

【００９９】２−アミノブチリル型の場合、また、この
オリゴマー化でダイマー単位を用いた。

【０１００】

【化２７】

【０１０１】

【化２８】

【０１０２】これにより、下記の２−アミノブチリルグ
リシン合成相当物が得られる。

【０１０３】

【化２９】

【０１０４】

【実施例】モノマー類 実施例１ α−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−δ−Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチンのメチルエステル
（２） 無水メタノール（１３５ｍＬ）の中に入っているα−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−δ−Ｎ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−オルニチン（１０．０ｇ；２７ミリ
モル）の溶液のｐＨを、炭酸セシウムで９．０から９．
５にした後、室温で３０分間撹拌を継続する。次に、こ
の混合物を濃縮した後、高真空下で３０分間乾燥させ
る。その残渣を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
３５ｍＬ）の中に取り上げた後、ヨードメタン（４．３
７ｇ；３０ミリモル）で処理する。この混合物を室温で
３０分間放置し、真空中で濃縮した後、トルエンを用い
た蒸留を繰り返す。生じて来る油状物をクロロホルム
（２７０ｍＬ）の中に取り上げた後、水と一緒に振とう
することによって抽出を行う。その有機相を乾燥させた
後、濃縮する。

【０１０５】収量：１０．４ｇ（定量的） Ｒｆ：０．７０ 溶離剤：トルエン／ＥｔＯＨ １：３実施例２ δ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン
のメチルエステル（３） 室温および周囲圧力下、硫酸バリウム上のパラジウムを
用い（５％、９．９６ｇ）、メタノール（３３０ｍＬ）
中で４６時間、実施例１で得られる生成物（１２．６
ｇ；３３ミリモル）の水添を行う。その後、吸引濾過
（セライト）で触媒を除去した後、その濾液を濃縮す
る。

【０１０６】収量：１２．６ｇ（定量的） Ｒｆ：０．５８ 溶離剤：トルエン／ＥｔＯＨ ４：１実施例３ δ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−α−Ｎ−（チミ
ン−１−イル）アセチル−Ｌ−オルニチン 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）の中に
入っている１−カルボキシメチルチミン（４．２２ｇ；
２３ミリモル）の溶液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２０ｍＬ）の中に入っているペンタフルオロフ
ェノール（４．２２ｇ；２３ミリモル）の溶液を加え
る。その後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０
ｍＬ）の中に溶解させたＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（４．７４ｇ；２３ミリモル）を０℃でゆ
っくりと滴下する。この反応溶液の撹拌を３時間継続し
たが、この間に、この溶液を室温にまで持って行く。沈
澱して来た固体を濾別した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドで洗浄し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
の中に溶解させたδ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−Ｌ−オルニチン（４．４５ｇ；１９ミリモル）を０℃
の上記溶液に滴下する。この混合物を室温で更に１２時
間撹拌した後、真空中で濃縮し、そしてこれに続いて、
トルエンを用いた蒸留を繰り返し、そしてその生成物
を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール（２：１）
を用いたシリカゲル使用クロマトグラフィーにかける。

【０１０７】収量：７．７０ｇ（定量的） Ｒｆ：０．７８ 溶離剤：ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ １：
１実施例４ Ｎ⁴−ベンゾイル−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルメ
チルシトシン 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１５Ｌ）の中
にＮ⁴−ベンゾイルシトシン（２１．５ｇ；０．１モ
ル）と炭酸カリウム（１３．８ｇ；０．１モル）が入っ
ている懸濁液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２４ｍＬ；
０．１５モル）を室温でゆっくりと滴下する。この不均
一な混合物を室温で激しく２０時間撹拌した後、吸引濾
過で不溶遊離物を除去し、その濾液を真空中で濃縮し、
そしてトルエンを用いた蒸留を繰り返し、その残渣をク
ロロホルム（１．０Ｌ）の中に取り上げ、この混合物を
水（０．３Ｌ）と一緒に振とうすることによって一度抽
出した後、急速に相分離して来る。その有機相を再び濾
過した後、濃縮する。

【０１０８】収量：１５．２３ｇ（４６％） Ｒｆ：０．３３ 溶離剤：トルエン／ＥｔＯＨ １０：
１実施例５ Ｎ⁴−ベンゾイル−１−カルボキシメチルシトシン
（４） 実施例４で得られる生成物をトリフルオロ酢酸（１７０
ｍＬ）に溶解させた後、この溶液を室温で１時間４５分
放置する。その後、その生成物に、トルエンを用いた共
蒸留を５回受けさせた後、その生成物を、デシケーター
の中に入れた五酸化燐／水酸化カリウムの上で２４時間
乾燥させる。

【０１０９】収量：１１．８ｇ（９３％） Ｒｆ：０．１ 溶離剤：トルエン／ＥｔＯＨ １：１実施例６ α−Ｎ−（Ｎ⁴−ベンゾイルシトシン−１−イル）アセ
チル−δ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−オル
ニチンのメチルエステル（５） 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５２０ｍＬ）の中
にＮ⁴−ベンゾイル−１−カルボキシメチルシトシン
（１５．７６ｇ；５８ミリモル）とδ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−オルニチンのメチルエステル（９．
６１ｇ；３９ミリモル）を懸濁させた後、Ｎ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（１１．９２ｇ；５８ミ
リモル）を加える。この混合物を室温で１時間撹拌した
後、真空中で濃縮し、そしてこの混合物を繰り返してト
ルエンと一緒に蒸留する。この粗生成物をシリカゲル使
用クロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／エタノール
８：１）で精製する。

【０１１０】収量：５．２１ｇ（２７％） Ｒｆ：０．４７ 溶離剤：トルエン／ＥｔＯＨ ４：１実施例７ α−Ｎ−（Ｎ⁴−ベンゾイルシトシン−１−イル）アセ
チル−δ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−オル
ニチン（６） ジオキサン／水（５：１；７０ｍＬ）の中に入っている
実施例６で得られる生成物（４．８０ｇ；８．７ミリモ
ル）の溶液を水酸化リチウム水化物（４４０ｍｇ；１
０．５ミリモル）で処理した後、この混合物を室温に
１．５時間放置する。その後、０．５Ｎの塩酸を用いて
それを中性にした後、濃縮する。その生成物をメタノー
ルから結晶化させる。

【０１１１】収量：２．０９ｇ（４５％）実施例８ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ホモセリンのｔ−ブチルエステル
（８） Ｎ−Ｂｏｃ−アスパラギン酸ｔ−ブチル（１５．４ｇ；
５３．１ミリモル）を無水ＴＨＦの中に導入した後、こ
の混合物を０℃に冷却する。この温度で、１当量のトリ
エチルアミンに続いて１当量のクロロ蟻酸エチルを加え
る。この反応混合物を０℃で１５分間そして室温で５分
間撹拌する。その後、沈澱して来た塩酸トリエチルアミ
ンを吸引濾別した後、その濾液を直接更に反応させる。

【０１１２】この濾液を、予め０℃に冷却したＴＨＦの
中に入っているＮａＢＨ₄の懸濁液に滴下した後、この
温度で１５から２０分間撹拌を継続する。次に、この氷
浴を取り外した後、この混合物の撹拌を室温で更に３０
から４０分間継続する。この反応が終了した後、１Ｎの
ＨＣｌを加えることによってその混合物をクエンチす
る。その後、相分離させ、そしてその有機相を続けて各
場合共１００ｍＬの１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、お
よび飽和ＮａＣｌ溶液と一緒に振とうすることによって
３回抽出を行う。この有機相を分離させ、Ｎａ₂ＳＯ₄上
で乾燥させた後、ロータリーエバポレーターを用いて濃
縮乾燥させる。透明な油状物が残存する。

【０１１３】収量：１２ｇ（８２．２％） Ｒｆ：０．６６ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９：
１実施例９ Ｎ−Ｂｏｃ−γ−メタンスルホニルオキシ−Ｌ−ホモセ
リンのｔ−ブチルエステル（９） Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ホモセリンのｔ−ブチルエステル（１
３ｇ；４７．２ミリモル）を無水ピリジンの中に溶解さ
せた後、この溶液を０℃に冷却する。この温度で１．１
当量のメタンスルホニルクロライドを滴下する。次に、
この混合物を室温で５時間撹拌する。この反応が終了し
た後、ピリジンを蒸留除去する。この残渣を酢酸エチル
層で覆い、そしてこの混合物を続けて各場合共１００ｍ
Ｌの１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、および飽和ＮａＣ
ｌ溶液と一緒に振とうすることによって３回抽出を行
う。この有機相を分離させ、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた
後、蒸発乾燥させる。この残渣を少量の酢酸エチルの中
に取り上げ、そしてｎ−ヘキサンを加えることによっ
て、この生成物の沈澱を生じさせる。

【０１１４】収量：１２．９ｇ（７７％） Ｒｆ：０．７６ 溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
２：１ 融点：９３℃実施例１０ａ Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ³−ベンゾイル−チミン−１−イ
ル）−２−Ｌ−アミノ酪酸ｔ−ブチル（１０） 無水ＤＭＦの中にＮ³−ベンゾイル−チミン（２当量）
を導入した後、２当量のＫ₂ＣＯ₃を加える。この混合物
を室温で５分間撹拌する。次に、ＤＭＦの中に溶解させ
たメシレート（９）（１．１８ｇ；３．３６ミリモル）
を滴下する。この滴下が終了した後、この混合物を６０
℃にまで加熱し、そしてこの温度で４時間撹拌する。こ
の反応が終了した後、ＤＭＦを蒸留除去し、その残渣を
酢酸エチル層で覆い、そしてこれを、続けて各場合共２
０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、および飽和
ＮａＣｌ溶液と一緒に振とうすることによって３回抽出
を行う。この酢酸エチル相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた
後、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発乾燥させ
る。その得られる粗生成物を、最終的に、溶離剤として
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１を用いたシリカゲル使
用クロマトグラフィーにかける。

【０１１５】収量：８９７ｍｇ（５４．８％）の白色泡
状物 Ｒｆ：０．７２ 溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
２：１実施例１０ｂ Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ³−ベンゾイル−チミン−１−イ
ル）−２−Ｌ−アミノ酪酸ｔ−ブチル（１０） 無水ＴＨＦの中に２．５当量のトリフェニルホスフィン
と２．５当量のＤＥＡＤを溶解させた後、室温で５分間
撹拌する。その後、Ｎ³−ベンゾイル−チミン（２当
量）を加えた後、この混合物を室温で更に５分間撹拌す
る。次に、無水ＤＭＦに溶解させた（８）（３．０２
ｇ；１０．９８ミリモル）を滴下し、そして室温で撹拌
を一晩継続する。この反応が終了した後、ＤＭＦを蒸留
除去し、その粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン１：１を用いたシリカゲル使用クロマトグラ
フィーにかける。

【０１１６】収量：３．１９ｇ（５８．５％）の白色泡
状物 Ｒｆ：０．７２ 溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
２：１実施例１１ａ Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−２−Ｌ−アミ
ノ酪酸ｔ−ブチル（１１） メタノールの中で化合物（１０）（３．１９ｇ；５．９
６ミリモル）とＮＨ₃を室温で一晩撹拌する。次に、溶
媒を蒸留除去する。その得られる粗生成物を、さらなる
精製を行うことなく、ＢｏｃおよびＯｔＢｕ保護基の除
去で用いる。

【０１１７】実施例１１ｂ Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−２−Ｌ−アミ
ノ酪酸ｔ−ブチル（１１） 室温の無水ＤＭＦの中で５分間、２当量のチミンと２当
量のＫ₂ＣＯ₃を撹拌する。次に、無水ＤＭＦに溶解させ
た化合物（９）（１．１８ｇ；３．３６ミリモル）を滴
下し、そしてこの混合物を６０℃で４時間撹拌する。こ
の反応が終了した後、ＤＭＦを蒸留除去し、そしてその
粗生成物を、酢酸エチル層で覆う。この有機相を続けて
各場合共２０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、
および飽和ＮａＣｌ溶液と一緒に振とうすることによっ
て３回抽出を行う。この有機相を分離させ、Ｎａ₂ＳＯ₄
を用いて乾燥させた後、蒸発乾燥させる。その生成物
を、最終的に、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
２：１を用いたシリカゲル使用クロマトグラフィーにか
ける。

【０１１８】収量：６５０ｍｇ（５０％） Ｒｆ：０．５３ 溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
２：１ 融点：１８４から１８７℃実施例１２ ４−（チミン−１−イル）−２−Ｌ−アミノ酪酸＊ＴＦ
Ａ ＴＦＡの中に入れた化合物（１１）（１ミリモル当たり
２ｍＬ）を超音波浴の中で２時間処理する。次に、その
得られる溶液をピペットで無水エーテルの中に移した
が、その操作を行っている間にＴＦＡ塩が沈澱して来
る。その得られるＴＦＡ塩を濾別した後、油圧ポンプ真
空下、ＫＯＨ上で乾燥させる。

【０１１９】収量：定量的実施例１３ ４−（チミン−１−イル）−２−Ｌ−アミノ酪酸＊ＨＢ
ｒ ＨＢｒ／酢酸の中に化合物（１１）を溶解させ（１ミリ
モル当たり５ｍＬ）、そしてこの溶液を室温で３０分間
撹拌する。次に、この溶液をピペットで無水エーテルの
中に移したが、その操作を行っている間にＨＢｒ塩が沈
澱して来る。その得られるＨＢｒ塩を濾別した後、油圧
ポンプ真空下、ＫＯＨ上で乾燥させる。

【０１２０】収量：定量的 融点：＞２００℃、分解実施例１４ Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−２−Ｌ−アミ
ノ酪酸（１２） 実施例１２のＴＦＡ塩から出発して、実施例１３のＨＢ
ｒ塩で記述したのと同じ様式で、そのＢｏｃ保護基を導
入する。これらの保護基の導入を、例としてそのＨＢｒ
塩から出発して記述する。

【０１２１】このＨＢｒ塩（１０．７ｇ；３４．７ミリ
モル）をＴＨＦの中に導入する。トリエチルアミンを加
えることによって、この溶液のｐＨを８にする。次に、
ＴＨＦの中に溶解させた１．１当量のジ−ｔ−ブチルジ
カーボネートを滴下した後、この混合物を室温で一晩撹
拌する。この反応を行っている間、そのｐＨ値が８未満
にならないような注意を払う。この反応が終了した後、
ＴＨＦを蒸留除去し、その残渣を酢酸エチル層で覆った
後、１ＮのＨＣｌを加えることによってそのｐＨを１か
ら２にする。次に、相分離させ、その有機相をＮａ₂Ｓ
Ｏ₄上で乾燥させた後、蒸発乾燥させる。その得られる
粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ ９０：
１０：１を用いたシリカゲル使用クロマトグラフィーに
かける。

【０１２２】収量：６ｇ（５３％） Ｒｆ：０．５３ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯ
Ａｃ ８０：２０：１ 融点：１２４℃実施例１５ Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−（チミン−１−イル）−２−Ｌ−ア
ミノ酪酸 実施例１２のＴＦＡ塩（３．４ｇ；９．６６ミリモル）
をアセトン／水（３０ｍＬ：３０ｍＬ）の溶媒混合物の
中に溶解させた後、２当量のＮａＨＣＯ₃を加える。次
に、１当量の９−フルオレニルメチル−スクシニミジル
カーボネートを加えた後、この混合物を室温で一晩撹拌
する。この反応が終了した後、アセトンを蒸留除去し、
その水相にクロロホルムを加えた後、これを１ＮのＨＣ
ｌで酸性にすることによりｐＨを２にする。次に、相分
離させる。最終的に、このクロロホルム相を各場合共５
０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、および
飽和ＮａＣｌ溶液と一緒に振とうすることによって３回
抽出を行う。相分離させる。この有機相をＮａ₂ＳＯ₄上
で乾燥させた後、蒸発乾燥させる。この生成物を、溶離
剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ ９０：１
０：１を用いたシリカゲル使用クロマトグラフィーにか
ける。

【０１２３】収量：２．７ｇ（５５．３％） Ｒｆ：０．８０ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯ
Ａｃ ８０：２０：１実施例１６ Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−ベンゾイル−シトシン−１−
イル）−２−Ｌ−アミノ酪酸ｔ−ブチル 室温の無水ＤＭＦの中で５分間、２当量のＮ⁴−ベンゾ
イル−シトシンと２当量のＫ₂ＣＯ₃を撹拌する。次に、
ＤＭＦの中に溶解させた化合物（９）（１３．３５ｇ；
３７．８ミリモル）を滴下する。この溶液を６０℃にま
で加熱した後、この温度で４時間撹拌する。この反応が
終了した後、ＤＭＦを蒸留除去し、その残渣を酢酸エチ
ル層で覆った後、この混合物を続けて各場合共１００ｍ
Ｌの１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、および飽和ＮａＣ
ｌ溶液と一緒に振とうすることによって３回抽出を行
う。最終的に、この有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた
後、蒸発乾燥させる。その得られる粗生成物を、酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン１：１を用いたシリカゲル使用クロ
マトグラフィーにかける。

【０１２４】収量：６．１ｇ（３５％） Ｒｆ：０．５５ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９：
１実施例１７ ４−（Ｎ⁴−ベンゾイル−シトシン−１−イル）−２−
Ｌ−アミノ酪酸＊ＴＦＡＴＦＡの中に入れたＮ−Ｂｏｃ
−４−（Ｎ⁴−ベンゾイル−シトシン−１−イル）−２
−Ｌ−アミノ酪酸ｔ−ブチル（１ミリモル当たり２ｍ
Ｌ）を超音波浴の中で２時間処理する。次に、その得ら
れる溶液をピペットで無水エーテルの中に移したが、そ
の操作を行っている間にＴＦＡ塩が沈澱して来る。その
得られるＴＦＡ塩を濾別した後、油圧ポンプ真空下、Ｋ
ＯＨ上で乾燥させる。

【０１２５】収量：定量的実施例１８ Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−ベンゾイル−シトシン−１−
イル）−２−Ｌ−アミノ酪酸 実施例１７で得られるＴＦＡ塩（５．５ｇ；１０．４３
ミリモル）をジオキサン／水（２５ｍＬ：１５ｍＬ）の
溶媒混合物の中に溶解させた後、３当量のＮａ₂ＣＯ₃を
加える。この溶液を室温で５分間撹拌する。その後、１
５ｍＬのジオキサンの中に溶解させた１．３当量のジ−
ｔ−ブチルジカーボネートを滴下し、そしてこの混合物
を室温で一晩撹拌する。この反応が終了した後、ジオキ
サンを蒸留除去し、その水相を酢酸エチル層で覆った
後、１ＮのＨＣｌで酸性にすることによりそのｐＨを２
にする。次に、相分離させた後、この有機相を続けて各
場合共１００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、
および飽和ＮａＣｌ溶液と一緒に振とうすることによっ
て３回抽出を行う。この有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥さ
せた後、蒸発乾燥させる。その生成物を、酢酸エチル／
ｎ−ヘキサンから沈澱させる。

【０１２６】収量：３．６５ｇ（８３％） Ｒｆ：０．５０ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯ
Ａｃ ８０：２０：１実施例１９ Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−Ｚ−シトシン−１−イル）−
２−Ｌ−アミノ酪酸ｔ−ブチル 無水ＤＭＦの中にＮ⁴−Ｚ−シトシン（２当量）を導入
した後、２当量のＫ₂ＣＯ₃を加える。この混合物を室温
で５分間撹拌する。次に、ＤＭＦの中に溶解させたメシ
レート（９）（１１ｇ；３１．１ミリモル）を滴下す
る。この滴下が終了した後、この混合物を６０℃にまで
加熱し、そしてこの温度で４時間撹拌する。この反応が
終了した後、ＤＭＦを蒸留除去し、その残渣を酢酸エチ
ル層で覆い、そしてこの混合物を、続けて各場合共１０
０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、および飽和
ＮａＣｌ溶液と一緒に振とうすることによって３回抽出
を行う。この有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた後、蒸
発乾燥させる。その得られる粗生成物を、最終的に、溶
離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１を用いたシ
リカゲル使用クロマトグラフィーにかける。

【０１２７】収量：９ｇ（５７．６％） Ｒｆ：０．２１ 溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
２：１実施例２０ ４−（Ｎ⁴−Ｚ−シトシン−１−イル）−２−Ｌ−アミ
ノ酪酸＊ＴＦＡ ＴＦＡの中に入れたＮ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−Ｚ−シト
シン−１−イル）−２−Ｌ−アミノ酪酸ｔ−ブチル（９
ｇ；１８．９ミリモル）（１ミリモル当たり２ｍＬ）を
超音波浴の中で２時間処理する。次に、その得られる溶
液をピペットで無水エーテルの中に移したが、その操作
を行っている間にＴＦＡ塩が沈澱して来る。その得られ
るＴＦＡ塩を濾別した後、油圧ポンプ真空下、ＫＯＨ上
で乾燥させる。

【０１２８】収量：定量的実施例２１ Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−Ｚ−シトシン−１−イル）−
２−Ｌ−アミノ酪酸 実施例２０で得られるＴＦＡ塩（６．７４ｇ；１４．６
ミリモル）をジオキサン／水（２：１）の溶媒混合物の
中に溶解させた後、３当量のＮａ₂ＣＯ₃を加える。この
溶液を室温で５分間撹拌する。その後、少量のジオキサ
ンの中に溶解させた１．３当量のジ−ｔ−ブチルジカー
ボネートを滴下し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌
する。この反応が終了した後、ジオキサンを蒸留除去
し、その水相を酢酸エチル層で覆った後、１ＮのＨＣｌ
で酸性にすることによりそのｐＨを２にする。次に、相
分離させた後、この有機相を続けて各場合共１００ｍＬ
の１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、および飽和ＮａＣ
ｌ溶液と一緒に振とうすることによって３回抽出を行
う。この有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた後、蒸発乾
燥させる。その生成物を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンか
ら沈澱させる。

【０１２９】収量：４ｇ（６１．４％） Ｒｆ：０．８５ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯ
Ａｃ ８０：２０：１ 融点：１９０℃実施例２２ ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ³−ベンゾイル−チ
ミン−１−イル）−ピロ リジン−２−カルボン酸メチル（１６） 無水ＴＨＦの中に２．５当量のトリフェニルホスフィン
と２．５当量のＤＥＡＤを溶解させた後、この混合物を
室温で５分間撹拌する。その後、Ｎ³−ベンゾイル−チ
ミン（２当量）を加えた後、この混合物を室温で更に５
分間撹拌する。次に、無水ＤＭＦに溶解させた２Ｓ，４
Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリンのメチルエステル
（１．２３ｇ；５ミリモル）を滴下し、そしてこの混合
物を室温で一晩撹拌する。この反応が終了した後、ＤＭ
Ｆを蒸留除去し、その粗生成物を、溶離剤として酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン１：１を用いたシリカゲル使用クロ
マトグラフィーにかける。

【０１３０】収量：１．２ｇ（５２．５％） Ｒｆ：０．４０ 溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
２：１実施例２３ ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ³−ベンゾイル−チ
ミン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル
（１５） 無水ＴＨＦの中に２．５当量のトリフェニルホスフィン
と２．５当量のＤＥＡＤを溶解させた後、この混合物を
室温で５分間撹拌する。その後、Ｎ³−ベンゾイル−チ
ミン（２当量）を加えた後、この混合物を室温で更に５
分間撹拌する。次に、無水ＤＭＦに溶解させた２Ｓ，４
Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリンのベンジルエステ
ル（１１ｇ；３４．３ミリモル）を滴下し、そしてこの
混合物を室温で一晩撹拌する。この反応が終了した後、
ＤＭＦを蒸留除去し、その粗生成物を、溶離剤として酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１を用いたシリカゲル使用
クロマトグラフィーにかける。

【０１３１】収量：１０．８６ｇ（５８．３％） Ｒｆ：０．６８ 溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
２：１実施例２４ａ ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ³−ベンゾイル−チ
ミン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸 ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ³−ベンゾイル−チ
ミン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル
（５．８ｇ；１２．７ミリモル）をイソプロパノールの
中に溶解させた後、１ＮのＮａＯＨを１．１当量加え
る。次に、この混合物を室温で撹拌する。この反応が終
了した後（ＴＬＣでチェック、溶離剤ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍｅ
ＯＨ／ＨＯＡｃ ９０：１０：１）、イソプロパノール
を蒸留除去し、その残渣を酢酸エチル層で覆った後、１
ＮのＨＣｌで酸性にすることによりそのｐＨを１にす
る。次に、相分離させ、そしてその有機相をＮａ₂ＳＯ₄
上で乾燥させた後、蒸発乾燥させる。このようにして得
られる粗生成物を、さらなる精製を行うことなく更に反
応させる（実施例２５参照）。

【０１３２】Ｒｆ：０．６０ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍ
ｅＯＨ ９：１実施例２４ｂ ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ³−ベンゾイル−チ
ミン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸 ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ³−ベンゾイル−チ
ミン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジ
ル（１０．８６ｇ；２０．３ミリモル）をＭｅＯＨの中
に溶解させた後、この反応容器をＮ₂で１０分間パージ
洗浄する。乾燥した触媒（活性炭上のＰｄ １０％）を
加えた後、大気圧下の弱い水素流中でこの混合物の水添
を行う。この反応が終了した後（ＴＬＣでチェック、Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ ９０：１０：１）、濾
過でこの触媒を除去した後、完全に洗浄する。その濾液
を蒸発乾燥させた後、油圧ポンプを用いて乾燥させる。

【０１３３】収量：９．０３ｇ（定量的） Ｒｆ：０．６０ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９：
１実施例２５ ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）ピ
ロリジン−２−カルボン酸（１７） メタノールの中で２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ³
−ベンゾイル−チミン−１−イル）−ピロリジン−２−
カルボン酸（９．０３ｇ；２０．３ミリモル）とＮＨ₃
を室温で一晩撹拌する。次に、溶媒を蒸留除去する。そ
の得られる粗生成物を、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍｅ
ＯＨ／ＨＯＡｃ ９０：１０：１を用いたシリカゲル使
用カラムクロマトグラフィーにかける。

【０１３４】収量：３．５５ｇ（５１．７％） Ｒｆ：０．３３ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯ
Ａｃ ８０：２０：１ 融点：２２８℃実施例２６ ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−ベンゾイル−シ
トシン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベン
ジル 無水ＴＨＦの中に２．５当量のトリフェニルホスフィン
と２．５当量のＤＥＡＤを溶解させた後、この混合物を
室温で５分間撹拌する。その後、Ｎ³−ベンゾイル−チ
ミン（２当量）を加えた後、この混合物を室温で更に５
分間撹拌する。次に、無水ＤＭＦに溶解させた２Ｓ，４
Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリンのベンジルエステ
ル（７．５ｇ；２３．３６ミリモル）を滴下し、そして
この混合物を室温で一晩撹拌する。この反応が終了した
後、ＤＭＦを蒸留除去し、その粗生成物を、溶離剤とし
て酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１を用いたシリカゲル
使用クロマトグラフィーにかける。

【０１３５】収量：５．６ｇ（４７．２％） Ｒｆ：０．５６ 溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
２：１実施例２７ ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−ベンゾイル−シ
トシン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸 ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−ベンゾイル−シ
トシン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベン
ジル（１．９ｇ；３．７５ミリモル）をＭｅＯＨの中に
溶解させた後、この反応容器をＮ₂で１０分間パージ洗
浄する。乾燥した触媒（活性炭上のＰｄ １０％）を加
えた後、大気圧下の弱い水素流中でこの混合物の水添を
行う。この反応が終了した後（ＴＬＣでチェック、ＣＨ
₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ ９０：１０：１）、濾過
でこの触媒を除去し、完全に洗浄する。その濾液を蒸発
乾燥させた後、油圧ポンプを用いて乾燥させる。

【０１３６】収量：１．５１ｇ（９６．８％） Ｒｆ：０．０５ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９：
１実施例２８ ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−ベンゾイル−シ
トシン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボキシグリ
シンのベンジルエステル ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−ベンゾイル−シ
トシン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
（５．９ｇ；１４．２ミリモル）をＤＭＦの中に導入し
た後、この溶液を−３０℃に冷却する。この温度で１．
３当量のＨＯＢｔに続いて１．３当量のＥＤＣＩ＊ＨＣ
ｌを加えた後、−１５℃以上にならないようにしてこの
混合物を１０から１５分間撹拌する。その間に、塩酸グ
リシンベンジルエステル（１．２当量）をＤＭＦの中に
取り上げて、Ｎ−エチルモルホリンで中和する。この前
活性化時間後、この溶液を、−１５℃に冷却した上記反
応溶液に滴下する。この混合物を、−１０℃以上になら
ないようにして１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌す
る。この反応が終了した後、ＤＭＦを蒸留除去し、そし
てその残渣を酢酸エチル層で覆った後、各場合共１００
ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液と一緒に振とうすることによって３回抽出を行
う。この有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた後、蒸発乾
燥させる。最後に、この粗生成物を、酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン２：１を用いたシリカゲル使用クロマトグラフ
ィーにかける。

【０１３７】収量：４．２ｇ（５１．２％） Ｒｆ：０．２５ 溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
２：１実施例２９ ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−ベンゾイル−シ
トシン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボキシグリ
シン ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−ベンゾイル−シ
トシン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボキシグリ
シンのベンジルエステル（３．６７ｇ；６．３８ミリモ
ル）をＭｅＯＨの中に溶解させた後、この反応容器をＮ
₂で１０分間パージ洗浄する。乾燥した触媒（活性炭上
のＰｄ １０％）を加えた後、大気圧下の弱い水素流中
でこの混合物の水添を行う。この反応が終了した後（Ｔ
ＬＣでチェック、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ ９
０：１０：１）、濾過でこの触媒を除去し、完全に洗浄
する。その濾液を蒸発乾燥させた後、油圧ポンプを用い
て乾燥させる。

【０１３８】収量：２．７８ｇ（８９．７％）実施例３０ ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−Ｚ−シトシン−
１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル 無水ＴＨＦの中に２．５当量のトリフェニルホスフィン
と２．５当量のＤＥＡＤを溶解させた後、この混合物を
室温で５分間撹拌する。その後、ＮＺ−シトシン（２当
量）を加えた後、この混合物を室温で更に５分間撹拌す
る。次に、無水ＤＭＦに溶解させた２Ｓ，４Ｒ−Ｎ−Ｂ
ｏｃ−ヒドロキシプロリンのメチルエステル（１０ｇ；
４０．８ミリモル）を滴下し、そして室温で一晩撹拌す
る。この反応が終了した後、ＤＭＦを蒸留除去し、その
粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
１：１を用いたシリカゲル使用クロマトグラフィーにか
ける。

【０１３９】収量：１５．６ｇ（８１％） Ｒｆ：０．６０ 溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
２：１実施例３１ ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−Ｚ−シトシン−
１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸 ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−Ｚ−シトシン−
１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル（１
５．６ｇ；３３ミリモル）をイソプロパノールの中に溶
解させた後、１．１当量の１Ｎ ＮａＯＨを加える。そ
の後、この混合物を室温で撹拌する。この反応が終了し
た後（ＴＬＣでチェック、溶離剤ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ
／ＨＯＡｃ ９０：１０：１）、イソプロパノールを蒸
留除去し、そしてその残渣を酢酸エチル層で覆った後、
１ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨを１にする。次に、相分
離させ、その有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた後、蒸
発乾燥させる。このようにして得られる粗生成物を、溶
離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ ９０：１
０：１を用いたシリカゲル使用クロマトグラフィーにか
ける。

【０１４０】収量：７．２７ｇ（４８％） Ｒｆ：０．７３ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯ
Ａｃ ８０：２０：１実施例３２ ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−ニトロ−ベンゾイ
ルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル（１
８） 保護ガス下で無水ＴＨＦの中に２Ｓ，４Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ
−ヒドロキシプロリンのメチルエステル（６０．０５
ｇ；２６９ミリモル）、１．２当量のトリフェニルホス
フィン（８５．９３ｇ；３２７ミリモル）および１．２
５当量のパラ−ニトロ安息香酸（５６．０５ｇ；３３５
ミリモル）を溶解させる。その得られる溶液を０℃に冷
却する。無水ＴＨＦに溶解させたアゾジカルボン酸ジエ
チルをその温度で滴下する。次に、この混合物を温めて
室温にまで持って行った後、室温で更に７０時間撹拌す
る。次に、溶媒を蒸留除去した後、その残渣をエーテル
で処理する。この操作で沈澱して来た副生成物を吸引濾
別し、ロータリーエバポレーターを用いてその濾液を濃
縮した後、その得られる粗生成物に、１番目として酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン（２：１の比率）を用いたシリカ
ゲル使用精製段階を受けさせ、そして最後にＣＨ₂Ｃｌ₂
／ＭｅＯＨ（６０：１の比率）を用いたシリカゲル使用
クロマトグラフィーにかけることによる精製を受けさせ
る。

【０１４１】収量：１００ｇ（９４．１５％） Ｒｆ：０．８５ 溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
２：１実施例３３ ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリンのメチル
エステル（１９） 約３００ｍＬの無水ＭｅＯＨの中に２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂ
ｏｃ−４−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピロリ
ジン−２−カルボン酸メチル（１１．８２ｇ；３０ミリ
モル）を溶解させる。メタノール中のナトリウムメチラ
ート（１．６２ｇ；３０ミリモル）溶液を上記溶液に滴
下した後、この混合物を室温で３０分間撹拌する。その
後、１ＮのＨＣｌを用いてそのｐＨを５にする。次に、
メタノールを蒸留除去する。この水相を、酢酸エチルを
用いて繰り返し抽出し、そしてこれらの有機相を一緒に
して最終的に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた後、蒸発乾燥させる。その得られる粗
生成物を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：１の比率）
を用いたシリカゲル使用クロマトグラフィーにかける。

【０１４２】収量：６．９８ｇ（９４．９％） Ｒｆ：０．３５ 溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
２：１実施例３４ ２Ｓ，４Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ³−ベンゾイル−チ
ミン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル
（２０） 無水ＴＨＦの中に２．５当量のトリフェニルホスフィン
と２．５当量のＤＥＡＤを溶解させた後、この混合物を
室温で５分間撹拌する。その後、Ｎ³−ベンゾイル−チ
ミン（２当量）を加えた後、この混合物を室温で更に５
分間撹拌する。次に、無水ＤＭＦに溶解させた２Ｓ，４
Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリンのメチルエステル
（３０ｇ；１２２ミリモル）を滴下し、そして室温で一
晩撹拌する。この反応が終了した後、ＤＭＦを蒸留除去
し、その粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン１：１を用いたシリカゲル使用クロマトグラフィ
ーにかける。

【０１４３】収量：３８．０ｇ（６７．９％） Ｒｆ：０．２７ 溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
１：１実施例３５ ２Ｓ，４Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ³−ベンゾイル−チ
ミン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸 ２Ｓ，４Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ³−ベンゾイル−チ
ミン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル
（３８ｇ；８３ミリモル）をイソプロパノールの中に溶
解させた後、１．１当量の１Ｎ ＮａＯＨを加える。そ
の後、この混合物を室温で撹拌する。この反応が終了し
た後（ＴＬＣでチェック、溶離剤ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ
／ＨＯＡｃ ９０：１０：１）、イソプロパノールを蒸
留除去し、そしてその残渣を酢酸エチル層で覆った後、
１ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨを１にする。次に、相分
離させ、その有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた後、蒸
発乾燥させる。このようにして得られる粗生成物を、さ
らなる精製を行うことなく更に反応させる（実施例３６
参照）。

【０１４４】実施例３６ ２Ｓ，４Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−
ピロリジン−２−カルボン酸（２１） ２Ｓ，４Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ³−ベンゾイル−チ
ミン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸をアン
モニアと一緒に室温のメタノール中で一晩撹拌する。次
に、溶媒を蒸留除去する。その得られる粗生成物を、溶
離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ ９０：１
０：１を用いたシリカゲル使用カラムクロマトグラフィ
ーにかける。

【０１４５】収量：１２．６ｇ（４４．８％） Ｒｆ：０．２５ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯ
Ａｃ ９０：１０：１実施例３７ ２Ｓ，４Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（Ｎ⁴−ベンジルオキシ
カルボニルシトシン−１−イル）−ピロリジン−２−カ
ルボン酸メチル ２０ｍＬの無水ＴＨＦの中に３．２８ｇ（１２．５ミリ
モル）のトリフェニルホスフィンと２．１８ｇ（１２．
５ミリモル）のＤＥＡＤを溶解させた後、この混合物を
室温で５分間撹拌する。その後、２．４５ｇ（１０ミリ
モル）のＮ⁴−ベンジルオキシカルボニルシトシンを加
えた後、この混合物を更に５分間撹拌する。次に、ＤＭ
Ｆに溶解させた１．２３ｇ（５ミリモル）のＮ−Ｂｏｃ
−Ｌ−シス−ヒドロキシプロリンのメチルエステルを滴
下し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌する。ＤＭＦ
を蒸留除去し、そしてその残渣に酢酸エチルを加える。
この混合物をここで飽和ＮａＣｌ溶液と一緒に振とうす
ることによって一度抽出し、そしてその有機相をＮａ₂
ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。その残渣
を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール３０：１を
用いたＳｉＯ₂使用クロマトグラフィーにかける。

【０１４６】収量：８４０ｍｇ（理論値の３５％） Ｒｆ：０．７ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ３
０：１実施例３８ ２Ｓ，４Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ⁴−ベンジルオキシ
カルボニルシトシン−１−イル）−ピロリジン−２−カ
ルボン酸 １０ｍＬのジオキサンと２ｍＬのＨ₂Ｏの中に５８０ｍ
ｇ（１．２ミリモル）の２Ｓ，４Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−
（Ｎ⁴−ベンジルオキシカルボニルシトシン−１−イ
ル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルを溶解させた
後、この溶液を１０℃に冷却する。ここで、１．２ｍＬ
（１．２ミリモル）の１Ｎ ＮａＯＨを１０℃で滴下
し、そして５時間後、同じ温度で更に０．６ｍＬ（０．
６ミリモル）の１Ｎ ＮａＯＨを滴下する。この混合物
を１０℃で更に２時間撹拌した後、冷蔵庫の中に一晩放
置する。この溶液を濃縮し、酢酸エチルを加えた後、こ
の混合物を１ＮのＨＣｌと一緒に振とうすることによっ
て一度抽出する。次に、この有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾
燥させ、濾過した後、濃縮する。その残渣を、溶離剤と
してＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １０：１を用いたシリカ
ゲル使用クロマトグラフィーにかける。

【０１４７】収量：３００ｍｇ（理論値の５３．０％） Ｒｆ：０．１７ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １
０：１実施例３９ ２Ｒ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ³−ベンゾイル−チ
ミン−１−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル ４００ｍＬの無水ＴＨＦの中に６９．５ｇ（２６５ミリ
モル）のトリフェニルホスフィンと４６．１ｇ（２６５
ミリモル）のＤＥＡＤを溶解させた後、この溶液を室温
で５分間撹拌する。その後、４８．８ｇ（２１２ミリモ
ル）のＮ³−ベンゾイル−チミンを加えた後、この混合
物を室温で更に５分間撹拌する。次に、ＤＭＦに溶解さ
せた２６．０ｇ（１０６ミリモル）のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−
トランス−ヒドロキシプロリンのメチルエステルを滴下
し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌する。反応が終
了した後、ＤＭＦを蒸留除去し、そしてその残渣を酢酸
エチル中に取り上げた後、飽和ＮａＣｌ溶液と一緒に振
とうすることによって一度抽出する。この有機相をＮａ
₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。その粗生
成物を、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１
を用いたシリカゲル使用クロマトグラフィーにかける。

【０１４８】収量：２２．５８ｇ（理論値の４６．５
％） Ｒｆ：０．２６ 溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
１：１実施例４０ ２Ｒ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−
ピロリジン−２−カルボン酸 ２０ｍＬのイソプロパノールと１０ｍＬのジオキサンの
中に１．１８ｇ（２．５ミリモル）の２Ｒ，４Ｓ−Ｎ−
Ｂｏｃ−４−（Ｎ³−ベンゾイル−チミン−１−イル）
−ピロリジン−２−カルボン酸メチルを溶解させた後、
この溶液を３℃に冷却する。次に、５ｍＬ（５ミリモ
ル）の１Ｎ ＮａＯＨを３℃で滴下し、そしてこの混合
物をこの温度で７時間撹拌する。次に、更に２．５ｍＬ
（２．５ミリモル）の１Ｎ ＮａＯＨを滴下した後、こ
の混合物を氷浴の中に一晩放置する。この溶液を濃縮
し、酢酸エチルを加えた後、このｐＨが１になるまで１
Ｎ ＨＣｌを加える。ここで、この混合物を酢酸エチル
と一緒に振とうすることによって一度抽出し、そしてそ
の有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた後、濃縮乾燥させ
る。その粗生成物を、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃
ＯＨ／ＨＯＡｃ ９０：１０：１を用いたシリカゲル使
用クロマトグラフィーにかける。

【０１４９】収量：４３０ｍｇ（理論値の４９．１％） Ｒｆ：０．２３ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／Ｈ
ＯＡｃ ９０：１０：１実施例４１ Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−２−Ｌ−アミ
ノブチリル−グリシンのメチルエステル Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−２−Ｌ−アミ
ノ酪酸（６．０ｇ；１８．３５ミリモル）をＤＭＦの中
に導入した後、この溶液を−３０℃に冷却する。この温
度で１．３当量のＨＯＢｔに続いて１．３当量のＥＤＣ
Ｉ＊ＨＣｌを加えた後、−１５℃以上にならないように
してこの混合物を１０から１５分間撹拌する。その間
に、塩酸グリシンメチルエステル（１．２当量）をＤＭ
Ｆの中に取り上げて、Ｎ−エチルモルホリンで中和す
る。この前活性化時間後、この溶液を、−１５℃に冷却
した上記反応溶液に滴下する。この混合物を、−１０℃
以上にならないようにして１時間撹拌した後、室温で一
晩撹拌する。この反応が終了した後、ＤＭＦを蒸留除去
し、そしてその残渣を酢酸エチル層で覆った後、各場合
共１００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃および
飽和ＮａＣｌ溶液と一緒に振とうすることによって３回
抽出を行う。この有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた
後、蒸発乾燥させる。最後に、この粗生成物を、酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン２：１を用いたシリカゲル使用クロ
マトグラフィーにかける。

【０１５０】収量：３．９ｇ（５３％） Ｒｆ：０．５６ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９：
１実施例４２ Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−２−Ｌ−アミ
ノブチリル−グリシン（３．９ｇ；１０．１ミリモル）
をイソプロパノールの中に溶解させた後、１．１当量の
１Ｎ ＮａＯＨを加える。その後、この混合物を室温で
撹拌する。この反応が終了した後（ＴＬＣでチェック、
溶離剤ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ９０：１０：
１）、イソプロパノールを蒸留除去し、そしてその残渣
を酢酸エチル層で覆った後、１ＮのＨＣｌで酸性にして
ｐＨを１にする。次に、相分離させ、その有機相をＮａ
₂ＳＯ₄上で乾燥させた後、蒸発乾燥させる。次に、この
残渣を酢酸エチル層で覆った後、１ＮのＨＣｌで酸性に
する。相分離させた後、その有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾
燥させ、続いて蒸発乾燥させる。

【０１５１】収量：３．１ｇ（８２％）実施例４３ ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−
ピロリジン−２−カルボキシ−グリシンのベンジルエス
テル ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−
２−カルボン酸（５．０ｇ；１４．７ミリモル）をＤＭ
Ｆの中に導入した後、この溶液を−３０℃に冷却する。
この温度で１．３当量のＨＯＢｔに続いて１．３当量の
ＥＤＣＩ＊ＨＣｌを加えた後、−１５℃以上にならない
ようにしてこの混合物を１０から１５分間撹拌する。そ
の間に、塩酸グリシンベンジルエステル（１．２当量）
をＤＭＦの中に取り上げて、Ｎ−エチルモルホリンで中
和する。この前活性化時間後、この溶液を、−１５℃に
冷却した上記反応溶液に滴下する。この混合物を、−１
０℃以上にならないようにして１時間撹拌した後、室温
で一晩撹拌する。この反応が終了した後、ＤＭＦを蒸留
除去し、そしてその残渣を酢酸エチル層で覆った後、各
場合共１００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃お
よび飽和ＮａＣｌ溶液と一緒に振とうすることによって
３回抽出を行う。この有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ
た後、蒸発乾燥させる。最後に、この粗生成物を、ＣＨ
₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５：５の比率）を用いたシリカゲ
ル使用クロマトグラフィーにかける。さらなる精製を行
う目的で、この既に極めて純度が高くなっている生成物
を、酢酸エチルとエーテルとｎ−ヘキサンの混合物から
沈澱させる。

【０１５２】収量：３．７ｇ（５１．８％） Ｒｆ：０．６７ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９：
１ 融点：１７８℃実施例４４ ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−
ピロリジン−２−カルボキシ−グリシン ２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−
ピロリジン−２−カルボキシ−グリシンのベンジルエス
テル（３．７ｇ；７．６１ミリモル）をＭｅＯＨの中に
溶解させた後、この反応容器をＮ₂で１０分間パージ洗
浄する。乾燥した触媒（活性炭上のＰｄ １０％）を加
えた後、大気圧下の弱い水素流中でこの混合物の水添を
行う。この反応が終了した後（ＴＬＣでチェック、ＣＨ
₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ ９０：１０：１）、濾過
でこの触媒を除去し、完全に洗浄する。その濾液を蒸発
乾燥させた後、油圧ポンプを用いて乾燥させる。

【０１５３】収量：２．７ｇ（８９．５％）実施例４５ ２Ｓ，４Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−
ピロリジン−２−カルボキシグリシンのベンジルエステ
ル ２Ｓ，４Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−
ピロリジン−２−カルボン酸（４．６５ｇ；１３．７ミ
リモル）をＤＭＦの中に導入した後、この溶液を−３０
℃に冷却する。この温度で１．３当量のＨＯＢｔに続い
て１．３当量のＥＤＣＩ＊ＨＣｌを加えた後、−１５℃
以上にならないようにしてこの混合物を１０から１５分
間撹拌する。その間に、塩酸グリシンベンジルエステル
（１．２当量）をＤＭＦの中に取り上げて、Ｎ−エチル
モルホリンで中和する。この前活性化時間後、この溶液
を、−１５℃に冷却した上記反応溶液に滴下する。この
混合物を、−１０℃以上にならないようにして１時間撹
拌した後、室温で一晩撹拌する。この反応が終了した
後、ＤＭＦを蒸留除去し、そしてその残渣を酢酸エチル
層で覆った後、各場合共１００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、飽
和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌ溶液と一緒に振とう
することによって３回抽出を行う。この有機相をＮａ₂
ＳＯ₄上で乾燥させた後、蒸発乾燥させる。

【０１５４】収量：６．７ｇ（９７．６％） Ｒｆ：０．５６ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９：
１実施例４６ ２Ｓ，４Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−
ピロリジン−２−カルボキシ−グリシン ２Ｓ，４Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（チミン−１−イル）−
ピロリジン−２−カルボキシ−グリシンのベンジルエス
テル（６．０ｇ；１２．３ミリモル）をＭｅＯＨの中に
溶解させた後、この反応容器をＮ₂で１０分間パージ洗
浄する。乾燥した触媒（活性炭上のＰｄ １０％）を加
えた後、大気圧下の弱い水素流中でこの混合物の水添を
行う。この反応が終了した後（ＴＬＣでチェック、ＣＨ
₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ ９０：１０：１）、濾過
でこの触媒を除去し、完全に洗浄する。その濾液を蒸発
乾燥させた後、油圧ポンプを用いて乾燥させる。

【０１５５】収量：３．７ｇ（７５．８％） Ｒｆ：０．２５ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯ
Ａｃ ９０：１０：１オリゴマー類 実施例４７ Ｈ−（ＩＴ）₃−Ｇｌｙ−ＯＨの固相合成 １２０ｍｇ（０．１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカル
ボニル−グリシン−ＰＡＭ樹脂を反応容器の中に入れ
る。各連成段階に先立って、トリフルオロ酢酸で処理す
ることによって、このｔ−ブチルオキシカルボニル保護
基を開裂除去する。各場合共、１３６ｍｇ（０．３４ミ
リモル）のＩＢｏｃＴを、Ｎ−メチル−２−ピロリジン
の中に入っている３６５ｍｇ（２．７ミリモル）のヒド
ロキシベンゾトリアゾールおよび２０６ｍｇ（１．０ミ
リモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させ
ることによってそれの活性化を行う。次に、このポリマ
ー支持体の段階的連成を生じさせる。最後の連成を行っ
た後、トリフルオロ酢酸で処理することによってそのｔ
−ブチルオキシカルボニル保護基を除去する。２ｍＬの
トリフルオロ酢酸の中に２００μＬのトリフルオロメタ
ンスルホン酸が入っている溶液を用いて２５分間処理す
ることにより、その支持体からの開裂を行う。アセトニ
トリル中のＴＦＡ量を上昇させる勾配を用いたＣ８使用
ＲＰ−ＨＰＬＣにより、精製を行う。

【０１５６】収量：２７ｍｇ（２９％）実施例４８ Ｈ−（ＩＴ）₇−Ｇｌｙ−ＯＨの固相合成 １２０ｍｇ（０．１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカル
ボニル−グリシン−ＰＡＭ樹脂を反応容器の中に入れ
る。各連成段階に先立って、トリフルオロ酢酸で処理す
ることによって、このｔ−ブチルオキシカルボニル保護
基を開裂除去する。各場合共、１３６ｍｇ（０．３４ミ
リモル）のＩＢｏｃＴを、Ｎ−メチル−２−ピロリジン
の中に入っている３６５ｍｇ（２．７ミリモル）のヒド
ロキシベンゾトリアゾールおよび２０６ｍｇ（１．０ミ
リモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させ
ることによってそれの活性化を行う。次に、このポリマ
ー支持体の段階的連成を生じさせる。最後の連成を行っ
た後、トリフルオロ酢酸で処理することによってそのｔ
−ブチルオキシカルボニル保護基を除去する。２ｍＬの
トリフルオロ酢酸の中に２００μＬのトリフルオロメタ
ンスルホン酸が入っている溶液を用いて２５分間処理す
ることにより、その支持体からの開裂を行う。アセトニ
トリル中のＴＦＡ量を上昇させる勾配を用いたＣ８使用
ＲＰ−ＨＰＬＣにより、精製を行う。

【０１５７】収量：７２ｍｇ（３６％）実施例４９ Ｈ−（ＩＴ）₁₅−Ｇｌｙ−ＯＨの固相合成 １２０ｍｇ（０．１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカル
ボニル−グリシン−ＰＡＭ樹脂を反応容器の中に入れ
る。各連成段階に先立って、トリフルオロ酢酸で処理す
ることによって、このｔ−ブチルオキシカルボニル保護
基を開裂除去する。各場合共、１３６ｍｇ（０．３４ミ
リモル）のＩＢｏｃＴを、Ｎ−メチル−２−ピロリジン
の中に入っている３６５ｍｇ（２．７ミリモル）のヒド
ロキシベンゾトリアゾールおよび２０６ｍｇ（１．０ミ
リモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させ
ることによってそれの活性化を行う。次に、このポリマ
ー支持体の段階的連成を生じさせる。最後の連成を行っ
た後、トリフルオロ酢酸で処理することによってそのｔ
−ブチルオキシカルボニル保護基を除去する。２ｍＬの
トリフルオロ酢酸の中に２００μＬのトリフルオロメタ
ンスルホン酸が入っている溶液を用いて２５分間処理す
ることにより、その支持体からの開裂を行う。アセトニ
トリル中のＴＦＡ量を上昇させる勾配を用いたＣ８使用
ＲＰ−ＨＰＬＣにより、精製を行う。

【０１５８】収量：８０ｍｇ（１９％） ＬＤＩ−ＭＳ：測定値：４２８２ｇ／モル、計算値４２
７９．２ｇ／モル ＬＤＩ：レーザー脱離イオン化実施例５０ Ｈ−（ＩＣ）₂−Ｇｌｙ−ＯＨの固相合成 １２０ｍｇ（０．１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカル
ボニル−グリシン−ＰＡＭ樹脂を反応容器の中に入れ
る。各連成段階に先立って、トリフルオロ酢酸で処理す
ることによって、このｔ−ブチルオキシカルボニル保護
基を開裂除去する。各場合共、１６６ｍｇ（０．３４ミ
リモル）のＩＢｏｃＣ^Bzを、Ｎ−メチル−２−ピロリジ
ンの中に入っている３６５ｍｇ（２．７ミリモル）のヒ
ドロキシベンゾトリアゾールおよび２０６ｍｇ（１．０
ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドと反応さ
せることによってそれの活性化を行う。次に、このポリ
マー支持体の段階的連成を生じさせる。最後の連成を行
った後、トリフルオロ酢酸で処理することによってその
ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を除去する。２ｍＬ
のトリフルオロ酢酸の中に２００μＬのトリフルオロメ
タンスルホン酸が入っている溶液を用いて２５分間処理
することにより、その支持体からの開裂を行う。５５℃
の濃アンモニア溶液を作用させることによって、ベンゾ
イル保護基の開裂を行う。アセトニトリル中のＴＦＡ量
を上昇させる勾配を用いたＣ８使用ＲＰ−ＨＰＬＣによ
り、精製を行う。

【０１５９】収量：７ｍｇ（１１％） ＦＡＢ：ファースアトムボンバードメント（Ｆａｓｔ
ａｔｏｍ ｂｏｎｍａｒｄｍｅｎｔ） ＦＡＢ−ＭＳ：測定値：６０５ｇ／モル、計算値６０５
ｇ／モル実施例５１ Ｈ−（ＩＩＴ−Ａｌａ）₂−ＯＨの固相合成 １２５ｍｇ（０．１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アラニン−ＰＡＭ樹脂を反応容器の中に入れ
る。各連成段階に先立って、トリフルオロ酢酸で処理す
ることによって、このｔ−ブチルオキシカルボニル保護
基を開裂除去する。各場合共、１６４ｍｇ（０．０５ミ
リモル）のＩＩＢｏｃＴおよび１８９ｍｇ（１．０ミリ
モル）のｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニンを、Ｎ
−メチル−２−ピロリジンの中に入っている１３５ｍｇ
（１．０ミリモル）のヒドロキシベンゾトリアゾールお
よび２０６ｍｇ（１．０ミリモル）のジシクロヘキシル
カルボジイミドと反応させることによってそれらの活性
化を行う。次に、このポリマー支持体の段階的連成を生
じさせる。最後の連成を行った後、トリフルオロ酢酸で
処理することによってそのｔ−ブチルオキシカルボニル
保護基を除去する。２ｍＬのトリフルオロ酢酸の中に２
００μＬのトリフルオロメタンスルホン酸が入っている
溶液を用いて２５分間処理することにより、その支持体
からの開裂を行う。アセトニトリル中のＴＦＡ量を上昇
させる勾配を用いたＣ８使用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、精
製を行う。

【０１６０】収量：３４ｍｇ（５９％） ＦＡＢ−ＭＳ：測定値：５７８ｇ／モル、計算値５７
８．６ｇ／モル実施例５２ Ｈ−（ＩＩＴ−Ａｌａ）₂−ＯＨの固相合成 １９２ｍｇ（０．１ミリモル）のＮ−フルオレニルメト
キシカルボニル−アラニン−ＨＭＰ樹脂を反応容器の中
に入れる。各連成段階に先立って、ピペリジンで処理す
ることによって、このＮ−フルオレニルメトキシカルボ
ニル保護基を開裂除去する。各場合共、２１８ｍｇ
（０．５ミリモル）のＩＩＦｍｏｃＴおよび３１１ｍｇ
（１．０ミリモル）のＮ−フルオレニルメトキシカルボ
ニル−アラニンを、Ｎ−メチル−２−ピロリジンの中に
入っている１３５ｍｇ（１．０ミリモル）のヒドロキシ
ベンゾトリアゾールおよび２０６ｍｇ（１．０ミリモ
ル）のジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させるこ
とによってそれらの活性化を行う。次に、このポリマー
支持体の段階的連成を生じさせる。最後の連成を行った
後、ピペリジンで処理することによってそのＮ−フルオ
レニルメトキシカルボニル保護基を除去する。トリフル
オロ酢酸で６０分間処理することにより、その支持体か
らの開裂を行う。アセトニトリル中のＴＦＡ量を上昇さ
せる勾配を用いたＣ８使用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、精製
を行う。

【０１６１】収量：２７ｍｇ（４７％）実施例５３ Ｈ−（ＩＩＣ−Ａｌａ）₂−ＯＨの固相合成 １２５ｍｇ（０．１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アラニン−ＰＡＭ樹脂を反応容器の中に入れ
る。各連成段階に先立って、トリフルオロ酢酸で処理す
ることによって、このｔ−ブチルオキシカルボニル保護
基を開裂除去する。各場合共、２１３ｍｇ（０．５ミリ
モル）のＩＩＢｏｃＣ^Bzおよび１８９ｍｇ（１．０ミリ
モル）のｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニンを、Ｎ
−メチル−２−ピロリジンの中に入っている１３５ｍｇ
（１．０ミリモル）のヒドロキシベンゾトリアゾールお
よび２０６ｍｇ（１．０ミリモル）のジシクロヘキシル
カルボジイミドと反応させることによってそれらの活性
化を行う。次に、このポリマー支持体の段階的連成を生
じさせる。最後の連成を行った後、トリフルオロ酢酸で
処理することによってそのｔ−ブチルオキシカルボニル
保護基を除去する。２ｍＬのトリフルオロ酢酸の中に２
００μＬのトリフルオロメタンスルホン酸が入っている
溶液を用いて２５分間処理することにより、その支持体
からの開裂を行う。０．４Ｍの水系／メタノール系水酸
化ナトリウム溶液を室温で１６時間作用させることによ
って、ベンゾイル保護基の開裂を行う。アセトニトリル
中のＴＦＡ量を上昇させる勾配を用いたＣ８使用ＲＰ−
ＨＰＬＣにより、精製を行う。

【０１６２】収量：１４ｍｇ（２６％） ＦＡＢ−ＭＳ：測定値：５４８ｇ／モル、計算値５４
８．５ｇ／モル実施例５４ Ｈ−ＩＩＴ−Ａｌａ−（ＩＩＴ−Ｇｌｙ）₆−ＩＩＴ−
Ａｌａ−ＯＨの固相合成 １２５ｍｇ（０．１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アラニン−ＰＡＭ樹脂を反応容器の中に入れ
る。各連成段階に先立って、トリフルオロ酢酸で処理す
ることによって、このｔ−ブチルオキシカルボニル保護
基を開裂除去する。各場合共、２１３ｍｇ（０．５ミリ
モル）のＩＩＢｏｃＴ、１８９ｍｇ（１．０ミリモル）
のｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニンおよび１７５
ｍｇ（１．０ミリモル）のｔ−ブチルオキシカルボニル
−グリシンを、Ｎ−メチル−２−ピロリジンの中に入っ
ている１３５ｍｇ（１．０ミリモル）のヒドロキシベン
ゾトリアゾールおよび２０６ｍｇ（１．０ミリモル）の
ジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させることによ
ってそれらの活性化を行う。次に、このポリマー支持体
の段階的連成を生じさせる。最後の連成を行った後、ト
リフルオロ酢酸で処理することによってそのｔ−ブチル
オキシカルボニル保護基を除去する。２ｍＬのトリフル
オロ酢酸の中に２００μＬのトリフルオロメタンスルホ
ン酸が入っている溶液を用いて２５分間処理することに
より、その支持体からの開裂を行う。アセトニトリル中
のＴＦＡ量を上昇させる勾配を用いたＣ８使用ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣにより、精製を行う。

【０１６３】収量：２７ｍｇ（１２％） ＬＤＩ−ＭＳ：測定値：２１７８ｇ／モル、計算値２１
７６．１ｇ／モル実施例５５ Ｈ−（ＩＩＴ−Ｇｌｙ−ＩＩＴ−Ａｓｐ）₄−ＯＨの固
相合成 １３５ｍｇ（０．１ミリモル）のＮ−フルオレニルメト
キシカルボニル−アスパラギン酸ｔ−ブチルＨＭＰ樹脂
を反応容器の中に入れる。各連成段階に先立って、ピペ
リジンで処理することによって、このＮ−フルオレニル
メトキシカルボニル保護基を開裂除去する。各場合共、
１００ｍｇ（０．２ミリモル）のＩＩＦｍｏｃＴ、２９
７ｍｇ（１．０ミリモル）のＮ−フルオレニルメトキシ
カルボニル−グリシンおよび４１１ｍｇ（１．０ミリモ
ル）のＮ−フルオレニルメトキシカルボニル−アスパラ
ギン酸ｔ−ブチルを、Ｎ−メチル−２−ピロリジンの中
に入っている１３５ｍｇ（１．０ミリモル）のヒドロキ
シベンゾトリアゾールおよび２０６ｍｇ（１．０ミリモ
ル）のジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させるこ
とによってそれらの活性化を行う。次に、このポリマー
支持体の段階的連成を生じさせる。最後の連成を行った
後、ピペリジンで処理することによってそのＮ−フルオ
レニルメトキシカルボニル保護基を除去する。トリフル
オロ酢酸で６０分間処理することにより、その支持体か
らの開裂を行う。アセトニトリル中のＴＦＡ量を上昇さ
せる勾配を用いたＣ８使用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、精製
を行う。

【０１６４】収量：５７ｍｇ（２４％） ＬＤＩ−ＭＳ：測定値：２３７９ｇ／モル、計算値２３
８０．２ｇ／モル実施例５６ Ｈ−Ｇｌｙ−ＩＩＩＴ−Ａｌａ−ＯＨの固相合成 １２５ｍｇ（０．１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アラニン−ＰＡＭ樹脂を反応容器の中に入れ
る。各連成段階に先立って、トリフルオロ酢酸で処理す
ることによって、このｔ−ブチルオキシカルボニル保護
基を開裂除去する。各場合共、１６９ｍｇ（０．５ミリ
モル）のＩＩＩＢｏｃＴおよび１７５ｍｇ（１．０ミリ
モル）のｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシンを、Ｎ
−メチル−２−ピロリジンの中に入っている１３５ｍｇ
（１．０ミリモル）のヒドロキシベンゾトリアゾールお
よび２０６ｍｇ（１．０ミリモル）のジシクロヘキシル
カルボジイミドと反応させることによってそれらの活性
化を行う。次に、このポリマー支持体の段階的連成を生
じさせる。最後の連成を行った後、トリフルオロ酢酸で
処理することによってそのｔ−ブチルオキシカルボニル
保護基を除去する。４．５ｍＬのＨＦの中に０．５ｍＬ
のアニソールが入っている溶液を用い０℃で６０分間処
理することにより、その支持体からの開裂を行う。アセ
トニトリル中のＴＦＡ量を上昇させる勾配を用いたＣ８
使用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、精製を行う。

【０１６５】収量：１５ｍｇ（４１％） ＦＡＢ−ＭＳ：測定値：３６７ｇ／モル、計算値３６
７．４ｇ／モル実施例５７ Ｈ−ＩＩＩＴ−Ｇｌｙ−ＩＩＩＴ−Ａｌａ−ＯＨの固相
合成 １２５ｍｇ（０．１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アラニン−ＰＡＭ樹脂を反応容器の中に入れ
る。各連成段階に先立って、トリフルオロ酢酸で処理す
ることによって、このｔ−ブチルオキシカルボニル保護
基を開裂除去する。各場合共、１６９ｍｇ（０．５ミリ
モル）のＩＩＩＢｏｃＴおよび１７５ｍｇ（１．０ミリ
モル）のｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシンを、Ｎ
−メチル−２−ピロリジンの中に入っている１３５ｍｇ
（１．０ミリモル）のヒドロキシベンゾトリアゾールお
よび２０６ｍｇ（１．０ミリモル）のジシクロヘキシル
カルボジイミドと反応させることによってそれらの活性
化を行う。次に、このポリマー支持体の段階的連成を生
じさせる。最後の連成を行った後、トリフルオロ酢酸で
処理することによってそのｔ−ブチルオキシカルボニル
保護基を除去する。４．５ｍＬのＨＦの中に０．５ｍＬ
のアニソールが入っている溶液を用い０℃で６０分間処
理することにより、その支持体からの開裂を行う。アセ
トニトリル中のＴＦＡ量を上昇させる勾配を用いたＣ８
使用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、精製を行う。

【０１６６】収量：２５ｍｇ（４３％） ＦＡＢ−ＭＳ：測定値：５８８ｇ／モル、計算値５８
８．６ｇ／モル実施例５８ Ｈ−（ＩＶＣ）₂−Ａｌａ−ＯＨの固相合成 １２５ｍｇ（０．１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アラニン−ＰＡＭ樹脂を反応容器の中に入れ
る。各連成段階に先立って、トリフルオロ酢酸で処理す
ることによって、このｔ−ブチルオキシカルボニル保護
基を開裂除去する。各場合共、２４３ｍｇ（０．５ミリ
モル）のＩＶＢｏｃＣ^Bzを、Ｎ−メチル−２−ピロリジ
ンの中に入っている１３５ｍｇ（１．０ミリモル）のヒ
ドロキシベンゾトリアゾールおよび２０６ｍｇ（１．０
ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドと反応さ
せることによってそれの活性化を行う。次に、このポリ
マー支持体の段階的連成を生じさせる。最後の連成を行
った後、トリフルオロ酢酸で処理することによってその
ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を除去する。４．５
ｍＬのＨＦの中に０．５ｍＬのアニソールが入っている
溶液を用い０℃で８時間処理することにより、その支持
体からの開裂を行う。アセトニトリル中のＴＦＡ量を上
昇させる勾配を用いたＣ８使用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、
精製を行う。

【０１６７】収量：３３ｍｇ（５３％） ＦＡＢ−ＭＳ：測定値：６１６ｇ／モル、計算値６１７
ｇ／モル実施例５９ Ｈ−（ＩＩＣ−Ａｌａ）₂−ＯＨの固相合成 １２５ｍｇ（０．１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アラニン−ＰＡＭ樹脂を反応容器の中に入れ
る。各連成段階に先立って、トリフルオロ酢酸で処理す
ることによって、このｔ−ブチルオキシカルボニル保護
基を開裂除去する。各場合共、４４６ｍｇ（１．０ミリ
モル）のＩＩＢｏｃＣ^Bzおよび１３９ｍｇ（１．０ミリ
モル）のｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニンを、Ｎ
−メチル−２−ピロリジンの中に入っている１３５ｍｇ
（１．０ミリモル）のヒドロキシベンゾトリアゾールお
よび２０６ｍｇ（１．０ミリモル）のジシクロヘキシル
カルボジイミドと反応させることによってそれらの活性
化を行う。次に、このポリマー支持体の段階的連成を生
じさせる。最後の連成を行った後、トリフルオロ酢酸で
処理することによってそのｔ−ブチルオキシカルボニル
保護基を除去する。４．５ｍＬのＨＦの中に０．５ｍＬ
のアニソールが入っている溶液を用い０℃で６０分間処
理することにより、その支持体からの開裂を行う。アセ
トニトリル中のＴＦＡ量を上昇させる勾配を用いたＣ８
使用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、精製を行う。

【０１６８】収量：４２ｍｇ（７６％） ＦＡＢ−ＭＳ：測定値：５４８ｇ／モル、計算値５４
９．０ｇ／モル実施例６０ Ｈ−ＩＶＴ−ＩＶＣ−Ａｌａ−ＯＨの固相合成 １２５ｍｇ（０．１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アラニン−ＰＡＭ樹脂を反応容器の中に入れ
る。各連成段階に先立って、トリフルオロ酢酸で処理す
ることによって、このｔ−ブチルオキシカルボニル保護
基を開裂除去する。各場合共、１９８ｍｇ（０．５ミリ
モル）のＩＶＢｏｃＴおよび２４３ｍｇ（０．５ミリモ
ル）のＩＶＢｏｃＣ^Bzを、Ｎ−メチル−２−ピロリジン
の中に入っている１３５ｍｇ（１．０ミリモル）のヒド
ロキシベンゾトリアゾールおよび２０６ｍｇ（１．０ミ
リモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させ
ることによってそれらの活性化を行う。次に、このポリ
マー支持体の段階的連成を生じさせる。最後の連成を行
った後、トリフルオロ酢酸で処理することによってその
ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を除去する。４．５
ｍＬのＨＦの中に０．５ｍＬのアニソールが入っている
溶液を用い０℃で８時間処理することにより、その支持
体からの開裂を行う。アセトニトリル中のＴＦＡ量を上
昇させる勾配を用いたＣ８使用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、
精製を行う。

【０１６９】収量：５４ｍｇ（８６％） ＥＳＩ−ＭＳ：測定値：６３０ｇ／モル、計算値６３
０．６ｇ／モル ＥＳＩ：電子噴霧イオン化実施例６１ Ｈ−Ｌｙｓ−（ＩＶＴ）₈−Ａｌａ−ＯＨの固相合成 １２５ｍｇ（０．１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アラニン−ＰＡＭ樹脂を反応容器の中に入れ
る。各連成段階に先立って、トリフルオロ酢酸で処理す
ることによって、このｔ−ブチルオキシカルボニル保護
基を開裂除去する。各場合共、１９８ｍｇ（０．５ミリ
モル）のＩＶＢｏｃＴおよび４１５ｍｇ（１．０ミリモ
ル）のｔ−ブチルオキシカルボニル−２−クロロベンジ
ルオキシ−カルボニル−リジンを、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリジンの中に入っている１３５ｍｇ（１．０ミリモ
ル）のヒドロキシベンゾトリアゾールおよび２０６ｍｇ
（１．０ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミド
と反応させることによってそれらの活性化を行う。次
に、このポリマー支持体の段階的連成を生じさせる。最
後の連成を行った後、トリフルオロ酢酸で処理すること
によってそのｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を除去
する。４．５ｍＬのＨＦの中に０．５ｍＬのアニソール
が入っている溶液を用い０℃で６０分間処理することに
より、その支持体からの開裂を行う。アセトニトリル中
のＴＦＡ量を上昇させる勾配を用いたＣ８使用ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣにより、精製を行う。

【０１７０】収量：１８０ｍｇ（７４％） ＥＳＩ−ＭＳ：測定値：２４４２ｇ／モル、計算値２４
４３．３ｇ／モル実施例６２ Ｈ−Ｌｙｓ−ＩＶＴ−ＩＶＣ−ＩＶＴ−ＩＶＣ−ＩＶＣ
−ＩＶＴ−ＩＶＣ−ＩＶＴ−Ａｌａ−ＯＨの固相合成 １２５ｍｇ（０．１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アラニン−ＰＡＭ樹脂を反応容器の中に入れ
る。各連成段階に先立って、トリフルオロ酢酸で処理す
ることによって、このｔ−ブチルオキシカルボニル保護
基を開裂除去する。各場合共、１９８ｍｇ（０．５ミリ
モル）のＩＶＢｏｃＴ、２４３ｍｇ（０．５ミリモル）
のＩＶＢｏｃＣ^Bzおよび４１５ｍｇ（１．０ミリモル）
のｔ−ブチルオキシカルボニル−２−クロロベンジルオ
キシ−カルボニル−リジンを、Ｎ−メチル−２−ピロリ
ジンの中に入っている１３５ｍｇ（１．０ミリモル）の
ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび２０６ｍｇ（１．
０ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドと反応
させることによってそれらの活性化を行う。次に、この
ポリマー支持体の段階的連成を生じさせる。最後の連成
を行った後、トリフルオロ酢酸で処理することによって
そのｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を除去する。
４．５ｍＬのＨＦの中に０．５ｍＬのアニソールが入っ
ている溶液を用い０℃で８時間処理することにより、そ
の支持体からの開裂を行う。アセトニトリル中のＴＦＡ
量を上昇させる勾配を用いたＣ８使用ＲＰ−ＨＰＬＣに
より、精製を行う。

【０１７１】収量：８３ｍｇ（３５％） ＬＤＩ−ＭＳ：測定値：２３８２ｇ／モル、計算値２３
８３．３ｇ／モル実施例６３ Ｈ−Ｌｙｓ−（ＶＴ）₈−Ａｌａ−ＯＨの固相合成 １２５ｍｇ（０．１ミリモル）のｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アラニン−ＰＡＭ樹脂を反応容器の中に入れ
る。各連成段階に先立って、トリフルオロ酢酸で処理す
ることによって、このｔ−ブチルオキシカルボニル保護
基を開裂除去する。各場合共、１１５ｍｇ（０．３ミリ
モル）のＶＢｏｃＴおよび４１５ｍｇ（１．０ミリモ
ル）のｔ−ブチルオキシカルボニル−２−クロロベンジ
ルオキシ−カルボニル−リジンを、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリジンの中に入っている１３５ｍｇ（１．０ミリモ
ル）のヒドロキシベンゾトリアゾールおよび２０６ｍｇ
（１．０ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミド
と反応させることによってそれらの活性化を行う。次
に、このポリマー支持体の段階的連成を生じさせる。最
後の連成を行った後、トリフルオロ酢酸で処理すること
によってそのｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を除去
する。４．５ｍＬのＨＦの中に０．５ｍＬのアニソール
が入っている溶液を用い０℃で６０分間処理することに
より、その支持体からの開裂を行う。アセトニトリル中
のＴＦＡ量を上昇させる勾配を用いたＣ８使用ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣにより、精製を行う。

【０１７２】収量：８３ｍｇ（３５％） ＬＤＩ−ＭＳ：測定値：２３４７．４ｇ／モル、計算値
２３４７．３ｇ／モルゲルシフト分析を用いた、ＤＮＡ１本鎖に対する結合性
の立証 実施例６４ １０μＬの体積の中で、ポリヌクレオチドキナーゼとγ
−ＡＴＰを用いた通常様式で、適当な塩基配列を有する
オリゴヌクレオチドを１μｇ用いその５’末端に標識を
付ける（Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｆｒｉｔｓｃｈ、Ｍａｎｉ
ａｔｉｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ａ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐ
ｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、１９８９）。標識を付けた
後、このサンプルを７０℃で１０分間加熱することによ
ってこの酵素の変性を生じさせ、そして次に、標識を付
けていないオリゴマーの９μｇと混合する。試験すべき
核酸結合性オリゴマーの所望量（１−１０μｇ）を、上
記混合物の１μＬに加えた後、その全体を２０μＬの体
積として（ハイブリッド形成）、２２℃（室温）で３０
分間インキュベートする。次に、このサンプルを氷上に
３０分間置く。ハイブリッド形成していない、標識を付
けたオリゴマーを、同じ方法で処理して対照として用い
る。これらのサンプルを、１ｘトリス−ホウ酸塩−ＥＤ
ＴＡ緩衝液を用いた１５％ポリアクリルアミドゲルに付
ける。このゲルと緩衝液を冷蔵庫（８℃）の中で予め冷
却した後、冷蔵庫の中で一晩、５５Ｖで電気泳動させた
ままにした。この電気泳動を行った後、ＡＧＦＡフィル
ムを用いてオートラジオグラムを調製した（暴露時間１
から１６時間）。

【０１７３】核酸結合性オリゴマー類による２本鎖プラ
スミドＤＮＡストランド置換の立証 実施例６５ 下記の如くこれらの実験を実施する。

【０１７４】（この実施例で用いたプラスミドＤＮＡ
は、この試験における単なるモデル基質である。お互い
に限定された距離だけ離れた所にポリアデニン配列領域
を含んでいる他のプラスミドも用いられ得る）。

【０１７５】少なくとも９個の連続したアデニンヌクレ
オチドを有する２つのポリ−アデニン配列領域［これら
の配列領域は１１５０塩基対の距離離れて存在してい
る］を含んでいる、長さが４８８０塩基対の、２本鎖の
円形プラスミドＤＮＡを、本明細書に記述する試験で用
いる。

【０１７６】平行に組み立てそして１−６と表示する６
個のサンプル各々に、１４μＬのＨ₂Ｏの中に入ってい
る１．０μｇの未切断プラスミドＤＮＡを含有させた。
各場合共、０．０１μｇ、０．１μｇ、１．０μｇおよ
び２．０μｇの核酸結合性オリゴマーが入っている溶液
の１μＬを、サンプル３から６に加えた後、これらの混
合物を、密封したエッペンドルフ反応管の中で４５分間
３７℃でインキュベートした。その後、これらのサンプ
ルの全てに４μＬの緩衝液（２５０ｍＭの酢酸ナトリウ
ム、１ＭのＮａＣｌ、２．５％のグリセロール、５ｍＭ
のＺｎＣｌ₂、ｐＨ４．４）を加えた後、１０Ｕ／μＬ
の活性を示すＳ１ヌクレアーゼ（アスペルギルス・オリ
ザエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、Ｂｏ
ｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）の１μＬを、サ
ンプル２から６の各々に加えた。

【０１７７】３０℃で１５分間インキュベートした後、
これらのサンプルを氷上に置き、１μＬの０．５Ｍ Ｅ
ＤＴＡおよび３μＬの負荷緩衝液（４０ｍＭのトリス−
ＨＣｌ、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、１ｍＭのＥＤＴ
Ａ、ｐＨ７．２の中に入っている５０％のグリセロー
ル、０．２５％のブロモフェノールブルー）を加え、そ
して迅速に、１．２％のアガロースゲルを用いた電気泳
動によりこれらのサンプルを分別し、臭化エチジウムで
染色した後、トランスイルミネーター（２６４ｎｍのＵ
Ｖ光）を用い、そのゲルの中で得られるプラスミドフラ
グメントの大きさを、分子量標準（１−ｋｂのラダー、
Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ製、Ｄ−７５１４ Ｅｇｇｅｎｓｔ
ｅｉｎ）と比較することによって決定した。

【０１７８】オリゴマー濃度が＞０．１μｇのサンプル
（サンプル５および６）では、４８８０塩基対のＤＮＡ
フラグメント（プラスミド線形化）および３７３０と１
１５０塩基対のＤＮＡフラグメント（配列選択的フラグ
メント化）が可視化されることが確認された。

【０１７９】サンプル５および６で、円形プラスミドＤ
ＮＡの代わりに、２つのポリ−アデニン配列領域の１つ
の直ぐ近くの制限エンドヌクレアーゼ消化で線形にした
サンプルにプラスミドＤＮＡを加えるように修飾した試
験バッチを用いると、長さが３７３０塩基対のＤＮＡフ
ラグメントと１１５０塩基対のＤＮＡフラグメントも検
出された。

【０１８０】核酸結合性オリゴマー類が２本鎖ＤＮＡに
濃度依存様式で配列選択的に結合することを、上記組の
試験を用いて示すことができたと共に、その結果として
１本鎖ＤＮＡが生じることを、高い塩濃度におけるＳ１
ヌクレアーゼ消化（Ｓ１ヌクレアーゼが示す１本鎖特異
的活性）を用いることによって示すことができた。

【０１８１】インビトロ翻訳試験における、核酸結合性
オリゴマー類による蛋白質合成の阻害実施例６６ このインビトロ翻訳では、ＨＩＶ−Ｉ由来ｔａｔ遺伝子
およびトルペド・カリホルニカ（Ｔｏｒｐｅｄｏ ｃａ
ｌｉｆｏｒｎｉｃａ）由来アセチルコリンレセプタのデ
ルタサブユニットのインビトロ転写ｍＲＮＡの場合と同
様、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓ
ｉｎから入手したラビット網状赤血球溶解産物を用い
た。他の遺伝子も同様な様式で用いられ得る。ＳＰ６
ＲＮＡポリメラーゼまたはＴ７ ＲＮＡポリメラーゼ
（Ｓａｍｂｒｏｏｋ他、同上）を用いた通常様式で、こ
れらの遺伝子のｃＤＮＡ構築物の転写を行った後、この
ＤＮＡプラスミドをＤＮアーゼで消化させ、そしてこの
ｍＲＮＡをフェノールで処理した後、エタノールを用い
て３回沈澱を生じさせた。その得られるｍＲＮＡを１か
ら２μｇ用いて、³⁵Ｓ標識したシステイン存在下におけ
るインビトロ翻訳を行った。生じて来た放射能標識蛋白
質を、Ｌａｅｍｍｌｉ、Ｕ．Ｋ．（１９７０）Ｎａｔｕ
ｒｅ ２２７、６８０−６８５の方法により、６から１
８％または６−１０％の不連続ＳＤＳ ＰＡＧＥで分析
した。

【０１８２】核酸結合性オリゴマー類による翻訳阻害を
定量的に測定する目的で、そのｍＲＮＡに所望量のオリ
ゴマー（０．０１から２μｇ）加えた後、上述した如き
ラビット網状赤血球溶解産物の中でインビトロ翻訳を実
施した。これらの試験バッチから得られるＳＤＳポリア
クリルアミド電気泳動ゲルのオートラジオグラフを、ス
キャナーで定量的に評価した。

【０１８３】本発明の特徴および態様は以下のとうりで
ある。

【０１８４】１． 一般式（Ｉ）

【０１８５】

【化３０】

【０１８６】［式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−また
は−ＣＲＲ’−を表し、Ｂは、互いに独立して、−Ｈ、
−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断
片、芳香族基、複素環式基、天然に存在している核酸塩
基、例えばチミン、ウラシル、シトシン、アデニン、グ
アニン、ヒポキサンチン、イノシン、或は化学的修飾に
よりそれらから誘導される物質、並びにこれらの核酸塩
基のハロゲン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプ
チド化学で通常の保護基を有する該核酸塩基の保護され
ている誘導体、から成る群から選択され、Ｃは、−ＣＨ
−または−ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ配置ま
たはＲ配置で存在していてもよく、Ｄは、−ＮＨ−、−
ＣＨ₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｅ
は、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−ＣＨＲ−、−ＣＲＲ’−、
−Ｏ−または−Ｓ−を表し、ここで、ＡとＥは、アルキ
ル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、２）］を
通して互いに連結していてもよく、Ｆは、−ＣＨ₂−、
−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ−または−ＣＳ−を表
し、Ｑは、（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−を表し、ここで、ｍは
０、１または２であり、そしてＲ¹およびＲ²は、互いに
独立して、天然もしくは非天然のアミノ酸、例えばグリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セ
リン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニル
アラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファン、リ
ジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
スパラギン、グルタミン、アルギニン、プロリン、ヒド
ロキシプロリン、サルコシンまたはアミノイソ酪酸、あ
るいはデヒドロアミノ酸、例えばデヒドロアラニンまた
はデヒドロ−α−アミノ酪酸など、あるいは他の非天然
アミノ酸、例えばフェニルグリシン、４−ニトロフェニ
ルアラニン、３−ニトロフェニルアラニン、２−ニトロ
フェニルアラニン、２−、３−もしくは４−アミノフェ
ニルアラニン、３，４−ジクロロフェニルアラニン、４
−ヨードフェニルアラニン、４−メトキシフェニルアラ
ニン、１−トリアゾリルアラニン、２−ピリジルアラニ
ン、３−ピリジルアラニン、４−ピリジルアラニン、１
−ナフチルアラニンまたは２−ナフチルアラニンなどの
基から成る群から選択されるが、ここで、これらは適宜
保護基を有していてもよく、そしてここで、Ｑは立体化
学的に一様にＬ形態またはＤ形態で存在しており、ここ
で、ＧとＱは、アルキル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、
ｎ＝０、１、２）］を通して互いに連結していてもよ
く、Ｇは、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−または−Ｓ−を
表し、Ｍは、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ
−または−ＣＳ−を表し、Ｌは、（ＣＨ₂）_p（ここで、
ｐ＝０、１、２）、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表
し、Ｋは、担体系、レポーターリガンド、Ｈ、または可
溶化基を表し、Ｎは、担体系、レポーターリガンド、Ｏ
Ｈ、または可溶化基を表し、ｓは、１から３０の値を表
し、そしてＲおよびＲ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アラ
ルキルまたはアリールを表す］で表される化合物。

【０１８７】２． Ａが、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−または
−ＣＲＲ’−を表し、Ｂが、互いに独立して、−Ｈ、−
ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片、
芳香族基、複素環式基、天然に存在している核酸塩基、
例えばチミン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニ
ン、ヒポキサンチン、イノシン、およびこれらの核酸塩
基のハロゲン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプ
チド化学で通常の保護基を有する該核酸塩基の保護され
ている誘導体、から成る群から選択され、Ｃが、−ＣＨ
−または−ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ配置ま
たはＲ配置で存在していてもよく、Ｄが、−ＮＨ−、−
ＣＨ₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｅ
が、−ＮＲ−、−ＮＨ−、−ＣＨＲ−、−ＣＲＲ’−ま
たは−Ｏ−を表し、ここで、ＡとＥが、アルキル鎖［−
（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、２）］を通して互
いに連結していてもよく、Ｆが、−ＣＨ₂−、−ＣＯ
−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ−または−ＣＳ−を表し、Ｑ
が、（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−を表し、ここで、ｍが０、１ま
たは２であり、そしてＲ¹およびＲ²が、互いに独立し
て、天然もしくは非天然のアミノ酸、例えばグリシン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、
トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファン、リジン、
オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラ
ギン、グルタミン、アルギニン、プロリン、ヒドロキシ
プロリン、サルコシンまたはアミノイソ酪酸、あるいは
デヒドロアミノ酸、例えばデヒドロアラニンまたはデヒ
ドロ−α−アミノ酪酸など、あるいは他の非天然アミノ
酸、例えばフェニルグリシン、４−ニトロフェニルアラ
ニン、３−ニトロフェニルアラニン、２−ニトロフェニ
ルアラニン、１−ナフチルアラニンまたは２−ナフチル
アラニンなどの基から成る群から選択されるが、ここ
で、これらは適宜保護基を有していてもよく、そしてこ
こで、Ｑは立体化学的に一様にＬ形態またはＤ形態で存
在しており、ここで、ＧとＱが、アルキル鎖［−（ＣＨ
₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、２）］を通して互いに連
結していてもよく、Ｇが、−ＮＨ−、−ＮＲ−または−
Ｏ−を表し、Ｍが、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−ま
たは−ＣＳ−を表し、Ｌが、（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐ＝
０、１、２）、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、
Ｋが、担体系、レポーターリガンド、Ｈ、または可溶化
基を表し、Ｎが、担体系、レポーターリガンド、ＯＨ、
または可溶化基を表し、ｓが、１から３０の値を表し、
そしてＲおよびＲ’が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アラルキ
ルまたはアリールを表す、第１項記載の一般式（Ｉ）で
表される化合物。

【０１８８】３． Ａが、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−または
−ＣＲＲ’−を表し、Ｂが、互いに独立して、−Ｈ、−
ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片、
芳香族基、複素環式基、天然に存在している核酸塩基、
例えばチミン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニ
ン、ヒポキサンチン、イノシン、およびこれらの核酸塩
基のハロゲン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプ
チド化学で通常の保護基を有する該核酸塩基の保護され
ている誘導体、から成る群から選択され、Ｃが、−ＣＨ
−または−ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ配置ま
たはＲ配置で存在していてもよく、Ｄが、−ＮＨ−、−
ＣＨ₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｅ
が、−ＮＲ−、−ＮＨ−または−ＣＨＲ−を表し、ここ
で、ＡとＥが、アルキル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、
ｎ＝０、１、２）］を通して互いに連結していてもよ
く、Ｆが、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を表
し、Ｑが、（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−を表し、ここで、ｍが
０、１または２であり、そしてＲ¹およびＲ²が、互いに
独立して、天然もしくは非天然のアミノ酸、例えばグリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セ
リン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニル
アラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファン、リ
ジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
スパラギン、グルタミン、アルギニン、プロリン、ヒド
ロキシプロリン、サルコシンまたはアミノイソ酪酸、あ
るいはデヒドロアミノ酸、例えばデヒドロアラニンまた
はデヒドロ−α−アミノ酪酸など、あるいは他の非天然
アミノ酸、例えばフェニルグリシンなどの基から成る群
から選択されるが、ここで、これらは適宜保護基を有し
ていてもよく、そしてここで、Ｑは立体化学的に一様に
Ｌ形態またはＤ形態で存在しており、ここで、ＧとＱ
が、アルキル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、
１、２）］を通して互いに連結していてもよく、Ｇが、
−ＮＨ−、−ＮＲ−または−Ｏ−を表し、Ｍが、−ＣＨ
₂−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を表し、Ｌが、（ＣＨ₂）
_p（ここで、ｐ＝０、１、２）、−ＣＨＲ−または−Ｃ
ＲＲ’−を表し、Ｋが、担体系、レポーターリガンド、
Ｈ、または可溶化基を表し、Ｎが、担体系、レポーター
リガンド、ＯＨ、または可溶化基を表し、ｓが、１から
３０の値を表し、そしてＲおよびＲ’が、Ｈ、ＯＨ、ア
ルキル、アラルキルまたはアリールを表す、第１項記載
の一般式（Ｉ）で表される化合物。

【０１８９】４． 一般式（ＩＩ）

【０１９０】

【化３１】

【０１９１】［式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−また
は−ＣＲＲ’−を表し、Ｂは、互いに独立して、−Ｈ、
−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断
片、芳香族基、複素環式基、天然に存在している核酸塩
基、例えばチミン、ウラシル、シトシン、アデニン、グ
アニン、ヒポキサンチン、イノシン、或は化学的修飾に
よりそれらから得られる誘導体、並びにこれらの核酸塩
基のハロゲン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプ
チド化学で通常の保護基を有するこれらの核酸塩基の保
護されている誘導体、から成る群から選択され、Ｃは、
−ＣＨ−または−ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ
配置またはＲ配置で存在していてもよく、Ｄは、−ＮＨ
−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表
し、Ｅは、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−ＣＨＲ−、−ＣＲ
Ｒ’−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し、Ｑは、（−ＣＲ¹
Ｒ²）_m−を表し、ここで、ｍは０、１または２であり、
そしてＲ¹およびＲ²は、互いに独立して、天然もしくは
非天然のアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、シ
ステイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、
ヒスチジン、トリプトファン、リジン、オルニチン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミ
ン、アルギニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、サル
コシンまたはアミノイソ酪酸、あるいはデヒドロアミノ
酸、例えばデヒドロアラニンまたはデヒドロ−α−アミ
ノ酪酸など、あるいは他の非天然アミノ酸、例えばフェ
ニルグリシン、４−ニトロフェニルアラニン、３−ニト
ロフェニルアラニン、２−ニトロフェニルアラニン、２
−、３−もしくは４−アミノフェニルアラニン、３，４
−ジクロロフェニルアラニン、４−ヨードフェニルアラ
ニン、４−メトキシフェニルアラニン、１−トリアゾリ
ルアラニン、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラ
ニン、４−ピリジルアラニン、１−ナフチルアラニンま
たは２−ナフチルアラニンなどの基から成る群から選択
されるが、ここで、これらは適宜保護基を有していても
よく、そしてここで、Ｑは立体化学的に一様にＬ形態ま
たはＤ形態で存在しており、ここで、ＥとＱは、アルキ
ル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、２）］を
通して互いに連結していてもよく、Ｍは、−ＣＨ₂−、
−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ−または−ＣＳ−を表
し、Ｌは、（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐ＝０、１、２）、−
ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｕは、−ＮＨ−ま
たは−ＮＲ−を表し、Ｘは、ペプチド化学で知られてい
る何らかの保護基、Ｈ、または保護されているか或は保
護されていない形態の天然もしくは非天然のアミノ酸の
いずれかを表し、Ｙは、ＣＯＯＨ、ＣＳＯＨ、ＣＨ₂Ｏ
ＨまたはＣＯＯＲ”を表し、ここで、Ｒ”は、ペプチド
化学の何らかの保護基、担体、レポーターリガンドまた
は可溶化基であり、そしてＲおよびＲ’は、Ｈ、ＯＨ、
アルキル、アラルキルまたはアリールを表す］で表され
る化合物。

【０１９２】５． Ａが、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−または
−ＣＲＲ’−を表し、Ｂが、互いに独立して、−Ｈ、−
ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片、
芳香族基、複素環式基、天然に存在している核酸塩基、
例えばチミン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニ
ン、ヒポキサンチン、イノシン、およびこれらの核酸塩
基のハロゲン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプ
チド化学で通常の保護基を有するこれらの核酸塩基の保
護されている誘導体、から成る群から選択され、Ｃが、
−ＣＨ−または−ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ
配置またはＲ配置で存在していてもよく、Ｄが、−ＮＨ
−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表
し、Ｅが、−ＮＲ−、−ＮＨ−、−ＣＨＲ−、−ＣＲ
Ｒ’−または−Ｏ−を表し、Ｑが、（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−
を表し、ここで、ｍが０、１または２であり、そしてＲ
¹およびＲ²が、互いに独立して、天然もしくは非天然の
アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、
メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジ
ン、トリプトファン、リジン、オルニチン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アル
ギニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、サルコシンま
たはアミノイソ酪酸、あるいはデヒドロアミノ酸、例え
ばデヒドロアラニンまたはデヒドロ−α−アミノ酪酸な
ど、あるいは他の非天然アミノ酸、例えばフェニルグリ
シン、４−ニトロフェニルアラニン、３−ニトロフェニ
ルアラニン、２−ニトロフェニルアラニン、１−ナフチ
ルアラニンまたは２−ナフチルアラニンなどの基から成
る群から選択されるが、ここで、これらは適宜保護基を
有していてもよく、そしてここで、Ｑは立体化学的に一
様にＬ形態またはＤ形態で存在しており、ここで、Ｅと
Ｑが、アルキル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、
１、２）］を通して互いに連結していてもよく、Ｍが、
−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ−または−Ｃ
Ｓ−を表し、Ｌが、（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐ＝０、１、
２）、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｕが、−
ＮＨ−または−ＮＲ−を表し、Ｘが、ペプチド化学で知
られている何らかの保護基、Ｈ、または保護されている
か或は保護されていない形態の天然もしくは非天然のア
ミノ酸のいずれかを表し、Ｙが、ＣＯＯＨ、ＣＳＯＨ、
ＣＨ₂ＯＨまたはＣＯＯＲ”を表し、ここで、Ｒ”が、
ペプチド化学の何らかの保護基、担体、レポーターリガ
ンドまたは可溶化基であり、そしてＲおよびＲ’が、
Ｈ、ＯＨ、アルキル、アラルキルまたはアリールを表
す、第４項記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物。

【０１９３】６． Ａが、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−または
−ＣＲＲ’−を表し、Ｂが、互いに独立して、−Ｈ、−
ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片、
芳香族基、複素環式基、天然に存在している核酸塩基、
例えばチミン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニ
ン、ヒポキサンチン、イノシン、およびこれらの核酸塩
基のハロゲン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプ
チド化学で通常の保護基を有するこれらの核酸塩基の保
護されている誘導体、から成る群から選択され、Ｃが、
−ＣＨ−または−ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ
配置またはＲ配置で存在していてもよく、Ｄが、−ＮＨ
−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表
し、Ｅが、−ＮＲ−、−ＮＨ−、−ＣＨＲ−または−Ｏ
−を表し、Ｑが、（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−を表し、ここで、
ｍが０、１または２であり、そしてＲ¹およびＲ²が、互
いに独立して、天然もしくは非天然のアミノ酸、例えば
グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
ン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フ
ェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファ
ン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン
酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、プロリ
ン、ヒドロキシプロリンまたはサルコシン、あるいはデ
ヒドロアミノ酸、例えばデヒドロアラニンまたはデヒド
ロ−α−アミノ酪酸など、あるいは他の非天然アミノ
酸、例えばフェニルグリシンなどの基から成る群から選
択されるが、ここで、これらは適宜保護基を有していて
もよく、そしてここで、Ｑは立体化学的に一様にＬ形態
またはＤ形態で存在しており、ここで、ＥとＱが、アル
キル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、２）］
を通して互いに連結していてもよく、Ｍが、−ＣＨ
₂−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を表し、Ｌが、（ＣＨ₂）
_p（ここで、ｐ＝０、１、２）、−ＣＨＲ−または−Ｃ
ＲＲ’−を表し、Ｕが、−ＮＨ−または−ＮＲ−を表
し、Ｘが、ペプチド化学で知られている何らかの保護
基、Ｈ、または保護されているか或は保護されていない
形態の天然もしくは非天然のアミノ酸のいずれかを表
し、Ｙが、ＣＯＯＨ、ＣＳＯＨ、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＯ
ＯＲ”を表し、ここで、Ｒ”が、ペプチド化学の何らか
の保護基、担体、レポーターリガンドまたは可溶化基で
あり、そしてＲおよびＲ’が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ア
ラルキルまたはアリールを表す、第４項記載の一般式
（ＩＩ）で表される化合物。

【０１９４】７． 一般式（ＩＩＩ）

【０１９５】

【化３２】

【０１９６】［式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−また
は−ＣＲＲ’−を表し、Ｂは、互いに独立して、−Ｈ、
−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断
片、芳香族基、複素環式基、天然に存在している核酸塩
基、例えばチミン、ウラシル、シトシン、アデニン、グ
アニン、ヒポキサンチン、イノシン、或は化学的修飾に
よりそれらから得られる誘導体、並びにこれらの核酸塩
基のハロゲン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプ
チド化学で通常の保護基を有するこれらの核酸塩基の保
護されている誘導体、から成る群から選択され、Ｃは、
−ＣＨ−または−ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ
配置またはＲ配置で存在していてもよく、Ｄは、−ＮＨ
−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表
し、Ｅは、−ＮＲ−、−ＣＨＲ−、−ＣＲＲ’−、−Ｏ
−または−Ｓ−を表し、Ｑは、（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−を表
し、ここで、ｍは０、１または２であり、そしてＲ¹お
よびＲ²は、互いに独立して、天然もしくは非天然のア
ミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、
メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジ
ン、トリプトファン、リジン、オルニチン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アル
ギニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、サルコシンま
たはアミノイソ酪酸、あるいはデヒドロアミノ酸、例え
ばデヒドロアラニンまたはデヒドロ−α−アミノ酪酸な
ど、あるいは他の非天然アミノ酸、例えばフェニルグリ
シン、４−ニトロフェニルアラニン、３−ニトロフェニ
ルアラニン、２−ニトロフェニルアラニン、２−、３−
もしくは４−アミノフェニルアラニン、３，４−ジクロ
ロフェニルアラニン、４−ヨードフェニルアラニン、４
−メトキシフェニルアラニン、１−トリアゾリルアラニ
ン、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、４
−ピリジルアラニン、１−ナフチルアラニンまたは２−
ナフチルアラニンなどの基から成る群から選択される
が、ここで、これらは適宜保護基を有していてもよく、
そしてここで、Ｑは立体化学的に一様にＬ形態またはＤ
形態で存在しており、ここで、ＥとＱは、アルキル鎖
［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、２）］を通し
て互いに連結していてもよく、Ｍは、−ＣＨ₂−、−Ｃ
Ｏ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ−または−ＣＳ−を表し、Ｕ
は、−ＮＨ−または−ＮＲ−を表し、Ｘは、ペプチド化
学で知られている何らかの保護基、Ｈ、または保護され
ているか或は保護されていない形態の天然もしくは非天
然のアミノ酸のいずれかを表し、Ｙは、ＣＯＯＨ、ＣＳ
ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＯＯＲ”を表し、ここで、
Ｒ”は、ペプチド化学の何らかの保護基、担体、レポー
ターリガンドまたは可溶化基であり、Ｗは、Ｓ配置また
はＲ配置で一様に存在していてもよいキラルＣ原子を表
し、そしてＲおよびＲ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アラ
ルキルまたはアリールを表す］で表される化合物。

【０１９７】８． Ａが、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−または
−ＣＲＲ’−を表し、Ｂが、互いに独立して、−Ｈ、−
ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片、
芳香族基、複素環式基、天然に存在している核酸塩基、
例えばチミン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニ
ン、ヒポキサンチン、イノシン、およびこれらの核酸塩
基のハロゲン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプ
チド化学で通常の保護基を有するこれらの核酸塩基の保
護されている誘導体、から成る群から選択され、Ｃが、
−ＣＨ−または−ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ
配置またはＲ配置で存在していてもよく、Ｄが、−ＮＨ
−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表
し、Ｅが、−ＮＲ−、−ＮＨ−、−ＣＨＲ−、−ＣＲ
Ｒ’−または−Ｏ−を表し、Ｑが、（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−
を表し、ここで、ｍが０、１または２であり、そしてＲ
¹およびＲ²が、互いに独立して、天然もしくは非天然の
アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、
メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジ
ン、トリプトファン、リジン、オルニチン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アル
ギニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、サルコシンま
たはアミノイソ酪酸、あるいはデヒドロアミノ酸、例え
ばデヒドロアラニンまたはデヒドロ−α−アミノ酪酸な
ど、あるいは他の非天然アミノ酸、例えばフェニルグリ
シン、４−ニトロフェニルアラニン、３−ニトロフェニ
ルアラニン、２−ニトロフェニルアラニン、１−ナフチ
ルアラニンまたは２−ナフチルアラニンなどの基から成
る群から選択されるが、ここで、これらは適宜保護基を
有していてもよく、そしてここで、Ｑは立体化学的に一
様にＬ形態またはＤ形態で存在しており、ここで、Ｅと
Ｑが、アルキル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、
１、２）］を通して互いに連結していてもよく、Ｍが、
−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ−または−Ｃ
Ｓ−を表し、Ｕが、−ＮＨ−または−ＮＲ−を表し、Ｘ
が、ペプチド化学で知られている何らかの保護基、Ｈ、
または保護されているか或は保護されていない形態の天
然もしくは非天然のアミノ酸のいずれかを表し、Ｙが、
ＣＯＯＨ、ＣＳＯＨ、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＯＯＲ”を表
し、ここで、Ｒ”が、ペプチド化学の何らかの保護基、
担体、レポーターリガンドまたは可溶化基であり、Ｗ
が、Ｓ配置またはＲ配置で一様に存在していてもよいキ
ラルＣ原子を表し、そしてＲおよびＲ’が、Ｈ、ＯＨ、
アルキル、アラルキルまたはアリールを表す、第７項記
載の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物。

【０１９８】９． Ａが、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−または
−ＣＲＲ’−を表し、Ｂが、互いに独立して、−Ｈ、−
ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片、
芳香族基、複素環式基、天然に存在している核酸塩基、
例えばチミン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニ
ン、ヒポキサンチン、イノシン、およびこれらの核酸塩
基のハロゲン化前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプ
チド化学で通常の保護基を有するこれらの核酸塩基の保
護されている誘導体、から成る群から選択され、Ｃが、
−ＣＨ−または−ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ
配置またはＲ配置で存在していてもよく、Ｄが、−ＮＨ
−、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表
し、Ｅが、−ＮＲ−、−ＮＨ−、−ＣＨＲ−または−Ｏ
−を表し、Ｑが、（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−を表し、ここで、
ｍが０、１または２であり、そしてＲ¹およびＲ²が、互
いに独立して、天然もしくは非天然のアミノ酸、例えば
グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
ン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フ
ェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファ
ン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン
酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、プロリ
ン、ヒドロキシプロリン、サルコシンまたはアミノイソ
酪酸、あるいはデヒドロアミノ酸、例えばデヒドロアラ
ニンまたはデヒドロ−α−アミノ酪酸など、あるいは他
の非天然アミノ酸、例えばフェニルグリシンなどの基か
ら成る群から選択されるが、ここで、これらは適宜保護
基を有していてもよく、そしてここで、Ｑは立体化学的
に一様にＬ形態またはＤ形態で存在しており、ここで、
ＥとＱが、アルキル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝
０、１、２）］を通して互いに連結していてもよく、Ｍ
が、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−または−ＣＳ−を表し、Ｕ
が、−ＮＨ−または−ＮＲ−を表し、Ｘが、ペプチド化
学で知られている何らかの保護基、Ｈ、または保護され
ているか或は保護されていない形態の天然もしくは非天
然のアミノ酸のいずれかを表し、Ｙが、ＣＯＯＨ、ＣＳ
ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＯＯＲ”を表し、ここで、
Ｒ”が、ペプチド化学の何らかの保護基、担体、レポー
ターリガンドまたは可溶化基であり、Ｗが、Ｓ配置また
はＲ配置で一様に存在していてもよいキラルＣ原子を表
し、そしてＲおよびＲ’が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アラ
ルキルまたはアリールを表す、第７項記載の一般式（Ｉ
ＩＩ）で表される化合物。

【０１９９】１０． 第１から９項の化合物を１種以上
含んでいる薬剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 271/22 7188−4Ｈ 309/66 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｚ 239/54 403/04 ２０７ 403/12 ２０７ 473/18 473/30 473/34 Ｃ０７Ｋ 5/062 8318−4Ｈ 5/078 8318−4Ｈ 5/097 8318−4Ｈ 5/117 8318−4Ｈ // Ａ６１Ｋ 38/00 Ｃ１２Ｎ 15/09 9050−4Ｂ Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (72)発明者 クリストフ・シユベムラー ドイツ42799ライヒリンゲン・アムクロス ター59 (72)発明者 エクハルト・シユベナー ドイツ42113ブツペルタール・パウル−エ ールリヒ−シユトラーセ29 (72)発明者 ウド・シユトロプ ドイツ42781ハーン・ブライデンホフアー シユトラーセ12 (72)発明者 ボルフガング・シユプリンガー ドイツ42113ブツペルタール・カテルンベ ルガーシユルベーク31 (72)発明者 アクセル・クレチユマー ドイツ51429ベルギツシユグラートバツ ハ・リヒヤルト−ツエルナー−シユトラー セ32 (72)発明者 トルステン・ペター ドイツ51061ケルン・ロゲンドルフシユト ラーセ63

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’
   −を表し、Ｂは、互いに独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ
   ₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片、芳香族基、
   複素環式基、天然に存在している核酸塩基、例えばチミ
   ン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニン、ヒポキ
   サンチン、イノシン、或は化学的修飾によりそれらから
   誘導される物質、並びにこれらの核酸塩基のハロゲン化
   前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプチド化学で通常
   の保護基を有する該核酸塩基の保護されている誘導体、
   から成る群から選択され、Ｃは、−ＣＨ−または−ＣＲ
   −を表し、ここで、Ｃは一様にＳ配置またはＲ配置で存
   在していてもよく、Ｄは、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−Ｃ
   ＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｅは、−ＮＨ−、−
   ＮＲ−、−ＣＨＲ−、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−または−Ｓ
   −を表し、ここで、ＡとＥは、アルキル鎖［−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、２）］を通して互いに
   連結していてもよく、Ｆは、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−
   ＳＯ₂−、−ＳＯ−または−ＣＳ−を表し、Ｑは、（−
   ＣＲ¹Ｒ²）_m−を表し、ここで、ｍは０、１または２で
   あり、そしてＲ¹およびＲ²は、互いに独立して、天然も
   しくは非天然のアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、
   バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニ
   ン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロ
   シン、ヒスチジン、トリプトファン、リジン、オルニチ
   ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グ
   ルタミン、アルギニン、プロリン、ヒドロキシプロリ
   ン、サルコシンまたはアミノイソ酪酸、あるいはデヒド
   ロアミノ酸、例えばデヒドロアラニンまたはデヒドロ−
   α−アミノ酪酸など、あるいは他の非天然アミノ酸、例
   えばフェニルグリシン、４−ニトロフェニルアラニン、
   ３−ニトロフェニルアラニン、２−ニトロフェニルアラ
   ニン、２−、３−もしくは４−アミノフェニルアラニ
   ン、３，４−ジクロロフェニルアラニン、４−ヨードフ
   ェニルアラニン、４−メトキシフェニルアラニン、１−
   トリアゾリルアラニン、２−ピリジルアラニン、３−ピ
   リジルアラニン、４−ピリジルアラニン、１−ナフチル
   アラニンまたは２−ナフチルアラニンなどの基から成る
   群から選択されるが、ここで、これらは適宜保護基を有
   していてもよく、そしてここで、Ｑは立体化学的に一様
   にＬ形態またはＤ形態で存在しており、ここで、ＧとＱ
   は、アルキル鎖［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、
   １、２）］を通して互いに連結していてもよく、Ｇは、
   −ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し、Ｍ
   は、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ−または
   −ＣＳ−を表し、Ｌは、（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐ＝０、
   １、２）、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｋ
   は、担体系、レポーターリガンド、Ｈ、または可溶化基
   を表し、Ｎは、担体系、レポーターリガンド、ＯＨ、ま
   たは可溶化基を表し、ｓは、１から３０の値を表し、そ
   してＲおよびＲ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アラルキル
   またはアリールを表す］で表される化合物。
2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’
   −を表し、Ｂは、互いに独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ
   ₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片、芳香族基、
   複素環式基、天然に存在している核酸塩基、例えばチミ
   ン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニン、ヒポキ
   サンチン、イノシン、或は化学的修飾によりそれらから
   得られる誘導体、並びにこれらの核酸塩基のハロゲン化
   前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプチド化学で通常
   の保護基を有するこれらの核酸塩基の保護されている誘
   導体、から成る群から選択され、Ｃは、−ＣＨ−または
   −ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ配置またはＲ配
   置で存在していてもよく、Ｄは、−ＮＨ−、−ＣＨ
   ₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｅは、−
   ＮＨ−、−ＮＲ−、−ＣＨＲ−、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−
   または−Ｓ−を表し、Ｑは、（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−を表
   し、ここで、ｍは０、１または２であり、そしてＲ¹お
   よびＲ²は、互いに独立して、天然もしくは非天然のア
   ミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシ
   ン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、
   メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジ
   ン、トリプトファン、リジン、オルニチン、アスパラギ
   ン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アル
   ギニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、サルコシンま
   たはアミノイソ酪酸、あるいはデヒドロアミノ酸、例え
   ばデヒドロアラニンまたはデヒドロ−α−アミノ酪酸な
   ど、あるいは他の非天然アミノ酸、例えばフェニルグリ
   シン、４−ニトロフェニルアラニン、３−ニトロフェニ
   ルアラニン、２−ニトロフェニルアラニン、２−、３−
   もしくは４−アミノフェニルアラニン、３，４−ジクロ
   ロフェニルアラニン、４−ヨードフェニルアラニン、４
   −メトキシフェニルアラニン、１−トリアゾリルアラニ
   ン、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、４
   −ピリジルアラニン、１−ナフチルアラニンまたは２−
   ナフチルアラニンなどの基から成る群から選択される
   が、ここで、これらは適宜保護基を有していてもよく、
   そしてここで、Ｑは立体化学的に一様にＬ形態またはＤ
   形態で存在しており、ここで、ＥとＱは、アルキル鎖
   ［−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎ＝０、１、２）］を通し
   て互いに連結していてもよく、Ｍは、−ＣＨ₂−、−Ｃ
   Ｏ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ−または−ＣＳ−を表し、Ｌ
   は、（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐ＝０、１、２）、−ＣＨＲ
   −または−ＣＲＲ’−を表し、Ｕは、−ＮＨ−または−
   ＮＲ−を表し、Ｘは、ペプチド化学で知られている何ら
   かの保護基、Ｈ、または保護されているか或は保護され
   ていない形態の天然もしくは非天然のアミノ酸のいずれ
   かを表し、Ｙは、ＣＯＯＨ、ＣＳＯＨ、ＣＨ₂ＯＨまた
   はＣＯＯＲ”を表し、ここで、Ｒ”は、ペプチド化学の
   何らかの保護基、担体、レポーターリガンドまたは可溶
   化基であり、ＲおよびＲ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ア
   ラルキルまたはアリールを表す］で表される化合物。
3. 【請求項３】 一般式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’
   −を表し、Ｂは、互いに独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ
   ₁−Ｃ₄）−アルカノイル、ＤＮＡ挿入断片、芳香族基、
   複素環式基、天然に存在している核酸塩基、例えばチミ
   ン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニン、ヒポキ
   サンチン、イノシン、或は化学的修飾によりそれらから
   得られる誘導体、並びにこれらの核酸塩基のハロゲン化
   前駆体、そしてヌクレオチドまたはペプチド化学で通常
   の保護基を有するこれらの核酸塩基の保護されている誘
   導体、から成る群から選択され、Ｃは、−ＣＨ−または
   −ＣＲ−を表し、ここで、Ｃは一様にＳ配置またはＲ配
   置で存在していてもよく、Ｄは、−ＮＨ−、−ＣＨ
   ₂−、−ＣＨＲ−または−ＣＲＲ’−を表し、Ｅは、−
   ＮＲ−、−ＣＨＲ−、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−または−Ｓ
   −を表し、Ｑは、（−ＣＲ¹Ｒ²）_m−を表し、ここで、
   ｍは０、１または２であり、そしてＲ¹およびＲ²は、互
   いに独立して、天然もしくは非天然のアミノ酸、例えば
   グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
   ン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フ
   ェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファ
   ン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン
   酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、プロリ
   ン、ヒドロキシプロリン、サルコシンまたはアミノイソ
   酪酸、あるいはデヒドロアミノ酸、例えばデヒドロアラ
   ニンまたはデヒドロ−α−アミノ酪酸など、あるいは他
   の非天然アミノ酸、例えばフェニルグリシン、４−ニト
   ロフェニルアラニン、３−ニトロフェニルアラニン、２
   −ニトロフェニルアラニン、２−、３−もしくは４−ア
   ミノフェニルアラニン、３，４−ジクロロフェニルアラ
   ニン、４−ヨードフェニルアラニン、４−メトキシフェ
   ニルアラニン、１−トリアゾリルアラニン、２−ピリジ
   ルアラニン、３−ピリジルアラニン、４−ピリジルアラ
   ニン、１−ナフチルアラニンまたは２−ナフチルアラニ
   ンなどの基から成る群から選択されるが、ここで、これ
   らは適宜保護基を有していてもよく、そしてここで、Ｑ
   は立体化学的に一様にＬ形態またはＤ形態で存在してお
   り、ここで、ＥとＱは、アルキル鎖［−（ＣＨ₂）_n−
   （ここで、ｎ＝０、１、２）］を通して互いに連結して
   いてもよく、Ｍは、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、
   −ＳＯ−または−ＣＳ−を表し、Ｕは、−ＮＨ−または
   −ＮＲ−を表し、Ｘは、ペプチド化学で知られている何
   らかの保護基、Ｈ、または保護されているか或は保護さ
   れていない形態の天然もしくは非天然のアミノ酸のいず
   れかを表し、Ｙは、ＣＯＯＨ、ＣＳＯＨ、ＣＨ₂ＯＨま
   たはＣＯＯＲ”を表し、ここで、Ｒ”は、ペプチド化学
   の何らかの保護基、担体、レポーターリガンドまたは可
   溶化基であり、Ｗは、Ｓ配置またはＲ配置で一様に存在
   していてもよいキラルＣ原子を表し、そしてＲおよび
   Ｒ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アラルキルまたはアリー
   ルを表す］で表される化合物。