JPH0696575B2 - 4−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩 - Google Patents
4−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩Info
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- JPH0696575B2 JPH0696575B2 JP62233350A JP23335087A JPH0696575B2 JP H0696575 B2 JPH0696575 B2 JP H0696575B2 JP 62233350 A JP62233350 A JP 62233350A JP 23335087 A JP23335087 A JP 23335087A JP H0696575 B2 JPH0696575 B2 JP H0696575B2
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- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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Description
【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、脳機能改善剤として有用な新規な4−アミノ
ピリジン誘導体及びその酸付加塩に関する。
ピリジン誘導体及びその酸付加塩に関する。
(従来の技術及び発明が解決しようとする問題点) 多発梗塞性痴呆、老年性痴呆、アルツハイマー型痴呆及
び、脳外傷または脳卒中の後遺症等、種々の原因による
記憶障害の治療のために、脳血管拡張剤、脳代謝改善
剤、ノートロピック・エージェント、及びその他の薬剤
が試みられているが、いずれも決定的な改善を達成する
ことができなかった。
び、脳外傷または脳卒中の後遺症等、種々の原因による
記憶障害の治療のために、脳血管拡張剤、脳代謝改善
剤、ノートロピック・エージェント、及びその他の薬剤
が試みられているが、いずれも決定的な改善を達成する
ことができなかった。
本発明者等は、脳機能改善作用を有する化合物を見い出
すべく種々の検討を行い、アミノ基が〔(2−オキソ−
1−ピロリジニル)アセチル〕ペプチド側鎖で置換され
た4−アミノピリジン誘導体が、障害を有する脳の知的
機能の改善作用を有することを見出し、本発明に到達し
た。
すべく種々の検討を行い、アミノ基が〔(2−オキソ−
1−ピロリジニル)アセチル〕ペプチド側鎖で置換され
た4−アミノピリジン誘導体が、障害を有する脳の知的
機能の改善作用を有することを見出し、本発明に到達し
た。
(問題点を解決するための手段) すなわち、本発明の要旨は下記一般式(I) 〔式中、A及びBは、それぞれ独立して を表わし、nは1又は0を表わす。〕 で示される、4−アミノピリジン誘導体及び薬剤として
許容されるその酸付加塩に存する。
許容されるその酸付加塩に存する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に係る4−アミノピリジン誘導体は、前記一般式
(I)で表わされ、脳機能改善作用を有する。
(I)で表わされ、脳機能改善作用を有する。
A、B、nは先に定義したとおりであるが、特に、n=
0のとき、好適なAは であり、 n=1のとき、好適なAは であり、好適なBは 式(I)で表わされる本発明の化合物は、公知の方法、
例えば次のような方法により製造することができる。
0のとき、好適なAは であり、 n=1のとき、好適なAは であり、好適なBは 式(I)で表わされる本発明の化合物は、公知の方法、
例えば次のような方法により製造することができる。
(a)(n=0の場合) (2−オキソ−1−ピロリジニル)酢酸を、ペプチド縮
合剤とともに、または、上記(2−オキソ−1−ピロリ
ジニル)酢酸を反応性カルボン酸誘導体に導いた後に、
下記一般式(II) (式中、Aは一般式(I)中で定義したとおりであ
る。)で表わされるアミンと反応させて、アミド結合を
形成させる方法、 (b)下記一般式(III) (式中、Aは一般式(I)中で定義したとおりであ
る。)で表わされるカルボン酸を、ペプチド縮合剤とと
もに、または、上記カルボン酸を反応性カルボン酸誘導
体に導いた後に、一般式(IV) (式中、B及びnは一般式(I)中で定義したとおりで
ある。)で表わされるアミンと反応させて、アミド結合
を形成させる方法。
合剤とともに、または、上記(2−オキソ−1−ピロリ
ジニル)酢酸を反応性カルボン酸誘導体に導いた後に、
下記一般式(II) (式中、Aは一般式(I)中で定義したとおりであ
る。)で表わされるアミンと反応させて、アミド結合を
形成させる方法、 (b)下記一般式(III) (式中、Aは一般式(I)中で定義したとおりであ
る。)で表わされるカルボン酸を、ペプチド縮合剤とと
もに、または、上記カルボン酸を反応性カルボン酸誘導
体に導いた後に、一般式(IV) (式中、B及びnは一般式(I)中で定義したとおりで
ある。)で表わされるアミンと反応させて、アミド結合
を形成させる方法。
上記ペプチド縮合剤としては、一般的なペプチド合成法
に用いられるものを使用することができるが、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール又
は1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒ
ドロキノリン等が好適に使用される。
に用いられるものを使用することができるが、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール又
は1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒ
ドロキノリン等が好適に使用される。
又、反応性カルボン酸誘導体の形としては、炭酸モノア
ルキルエステルとの混合酸無水物 カルボン酸アジド(D−N3)、パラニトロフェニルエス
テル 又はペンタクロロフェニルエステル (上記式中、Dは、(a)の方法においては を表わし、(b)の方法においては を表わす。)等が挙げられる。
ルキルエステルとの混合酸無水物 カルボン酸アジド(D−N3)、パラニトロフェニルエス
テル 又はペンタクロロフェニルエステル (上記式中、Dは、(a)の方法においては を表わし、(b)の方法においては を表わす。)等が挙げられる。
アミド結合を形成させるための反応条件は、使用するペ
プチド縮合剤あるいは反応性カルボン酸誘導体の種類に
よるが、適当な溶剤を使用し、−30°〜+150°の範囲
で反応を行う。出発物質である式(II)、(III)及び
(IV)の化合物は、それ自体公知の方法、例えば、後述
の参考例1及び2に記載する方法で合成できる。
プチド縮合剤あるいは反応性カルボン酸誘導体の種類に
よるが、適当な溶剤を使用し、−30°〜+150°の範囲
で反応を行う。出発物質である式(II)、(III)及び
(IV)の化合物は、それ自体公知の方法、例えば、後述
の参考例1及び2に記載する方法で合成できる。
本発明の上記誘導体を薬剤として使用する場合は、薬剤
として許容される塩として使用してもよい。かかる塩と
しては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の鉱酸との
塩;メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、
マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、ク
エン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸と
の塩が挙げられる。
として許容される塩として使用してもよい。かかる塩と
しては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の鉱酸との
塩;メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、
マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、ク
エン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸と
の塩が挙げられる。
上記のような方法で製造される、本発明に係る4−アミ
ノピリジン誘導体のうち、好適な化合物を以下に例示す
る。
ノピリジン誘導体のうち、好適な化合物を以下に例示す
る。
本発明の式(I)で表わされる化合物は、薬理学的に活
性である。特にこれ等の化合物は、脳の電気ショックに
より健忘化作用に対する保護作用及び、亜硝酸ソーダの
投与によって生じる運動機能の低下に対する保護作用を
有する。
性である。特にこれ等の化合物は、脳の電気ショックに
より健忘化作用に対する保護作用及び、亜硝酸ソーダの
投与によって生じる運動機能の低下に対する保護作用を
有する。
このような性質に基き、この発明の化合物は、老年性痴
呆、多発梗塞性痴呆、アルツハイマー型痴呆等種々の原
因による記憶障害、及び、脳外傷または卒中の後遺症の
治療のために、使用しうる医薬品として有用である。
呆、多発梗塞性痴呆、アルツハイマー型痴呆等種々の原
因による記憶障害、及び、脳外傷または卒中の後遺症の
治療のために、使用しうる医薬品として有用である。
従来、同様な作用を有する薬物として、ノートロピック
・エージェントと言われる、ピラセタム、アニラセタム
等が知られているが、本発明の化合物の作用効果は、後
述の試験例に示すようにこれ等よりも優れている。
・エージェントと言われる、ピラセタム、アニラセタム
等が知られているが、本発明の化合物の作用効果は、後
述の試験例に示すようにこれ等よりも優れている。
本発明化合物は治療剤として用いられる場合、単独また
は薬剤的に可能な担体と複合して投与される。その組成
は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画
等によって決定される。
は薬剤的に可能な担体と複合して投与される。その組成
は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画
等によって決定される。
たとえば、化合物を非経口的に筋肉内注射、静脈内注
射、皮下注射で投与する場合、溶液を等張にするために
食塩あるいはグルコース等の他の溶質を添加した無菌溶
液として使用される。また化合物は、でんぷん、乳糖、
白糖等の適当な賦形剤を含む錠剤、カプセル剤または顆
粒剤の形で経口投与される。また化合物に糖、コーンシ
ロップ、香料、色素等を加えて脱水成型し固型化して、
トローチまたはロゼンジのような口中錠として使用す
る。また溶液として経口投与する場合は、着色剤および
香料を加える。
射、皮下注射で投与する場合、溶液を等張にするために
食塩あるいはグルコース等の他の溶質を添加した無菌溶
液として使用される。また化合物は、でんぷん、乳糖、
白糖等の適当な賦形剤を含む錠剤、カプセル剤または顆
粒剤の形で経口投与される。また化合物に糖、コーンシ
ロップ、香料、色素等を加えて脱水成型し固型化して、
トローチまたはロゼンジのような口中錠として使用す
る。また溶液として経口投与する場合は、着色剤および
香料を加える。
本発明化合物の投与量は投与法、化合物の種類、患者の
状態により医師によって決定される。
状態により医師によって決定される。
治療量は一般に、非経口投与で0.1〜50mg/kg1日、経口
投与で0.5〜500mg/kg1日である。
投与で0.5〜500mg/kg1日である。
(実施例) 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明は、その要旨を越えない限り以下の実施例に
限定されない。
が、本発明は、その要旨を越えない限り以下の実施例に
限定されない。
実施例1 4−{N−〔(2−オキソ−1−ピロリジニル)アセチ
ル〕グリシルアミノ}ピリジン (2−オキソ−1−ピロリジニル)酢酸40.9gを、ジメ
チルホルムアミド300mlに溶かし、0℃に冷却した。こ
れに、ジシクロヘキシルカルボジイミド78.7gをジメチ
ルホルムアミド80mlに溶かした溶液を−2°〜+1℃に
保ちながら加えた。5分間攪拌後、ジメチルホルムアミ
ド50mlに溶かした、4−(グリシルアミノ)ピリジン2
8.8gを、0〜3℃に保ちながら加えた。2時間かけて室
温まで昇温した後、再び氷冷し、冷水200mlを少しづつ
加えた。析出したジシクロヘキシルウレアを去し、
液を減圧乾固した。残渣にエタノール200mlを加えて攪
拌し、不溶物を取した。これを、水130ml、メタノー
ル50mlに加温して溶解し、約60mlまで濃縮した。エタノ
ール300mlを加えた後、約100mlまで濃縮し、一夜放冷し
て結晶を取し、38.8gの目的物を得た。融点243〜245
℃。
ル〕グリシルアミノ}ピリジン (2−オキソ−1−ピロリジニル)酢酸40.9gを、ジメ
チルホルムアミド300mlに溶かし、0℃に冷却した。こ
れに、ジシクロヘキシルカルボジイミド78.7gをジメチ
ルホルムアミド80mlに溶かした溶液を−2°〜+1℃に
保ちながら加えた。5分間攪拌後、ジメチルホルムアミ
ド50mlに溶かした、4−(グリシルアミノ)ピリジン2
8.8gを、0〜3℃に保ちながら加えた。2時間かけて室
温まで昇温した後、再び氷冷し、冷水200mlを少しづつ
加えた。析出したジシクロヘキシルウレアを去し、
液を減圧乾固した。残渣にエタノール200mlを加えて攪
拌し、不溶物を取した。これを、水130ml、メタノー
ル50mlに加温して溶解し、約60mlまで濃縮した。エタノ
ール300mlを加えた後、約100mlまで濃縮し、一夜放冷し
て結晶を取し、38.8gの目的物を得た。融点243〜245
℃。
参考例1 4−(グリシルアミノ)ピリジン N−ベンジルオキシカルボニルグリシン36gをジメチル
ホルムアミド400mlに溶解し、−8°まで冷却した。こ
れに、ジメチルホルムアミド50mlに溶かしたジシクロヘ
キシルカルボジイミド56.8gを、−8〜−6℃に保ちな
がら加えた。15分間−6〜−3℃で攪拌後、4−アミノ
ピリジン17gを−3〜−1℃で加え、2時間かけて室温
まで昇温した後、一夜室温で攪拌した。ジシクロヘキシ
ルヘキシルウレアを去した後、ジメチルホルムアミド
を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し〔シリカゲル1kg、クロロホルム−メタ
ノール(3%→6%)〕、メタノール−酢酸エチルより
再結晶して、4−〔(N−ベンジルオキシカルボニルグ
リシル)アミノ〕ピリジン35.2gを得た。融点154〜6
℃。これをメタノール1にとかし、パラジウムブラッ
ク2.3gを加え、室温、常圧で、5時間水素化分解した。
パラジウムを去後約50mlまで濃縮し、酢酸エチル200m
lを加え、約60mlまで濃縮すると結晶が析出した。一夜
放冷後過して目的物17.8gを得た。融点134〜137℃。
ホルムアミド400mlに溶解し、−8°まで冷却した。こ
れに、ジメチルホルムアミド50mlに溶かしたジシクロヘ
キシルカルボジイミド56.8gを、−8〜−6℃に保ちな
がら加えた。15分間−6〜−3℃で攪拌後、4−アミノ
ピリジン17gを−3〜−1℃で加え、2時間かけて室温
まで昇温した後、一夜室温で攪拌した。ジシクロヘキシ
ルヘキシルウレアを去した後、ジメチルホルムアミド
を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し〔シリカゲル1kg、クロロホルム−メタ
ノール(3%→6%)〕、メタノール−酢酸エチルより
再結晶して、4−〔(N−ベンジルオキシカルボニルグ
リシル)アミノ〕ピリジン35.2gを得た。融点154〜6
℃。これをメタノール1にとかし、パラジウムブラッ
ク2.3gを加え、室温、常圧で、5時間水素化分解した。
パラジウムを去後約50mlまで濃縮し、酢酸エチル200m
lを加え、約60mlまで濃縮すると結晶が析出した。一夜
放冷後過して目的物17.8gを得た。融点134〜137℃。
実施例2〜4 実施例1と同様にして、以下の表−1に示す化合物を合
成した。
成した。
実施例5 4−{N−〔(2−オキソ−1−ピロリジニル)アセチ
ル〕グリシルグリシルアミノ}ピリジン N−〔(2−オキソ−1−ピロリジニル)アセチル〕グ
リシン9.01gをジメチルホルムアミド160mlに溶解し、−
13℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド15mlに溶かし
た、ジシクロヘキシルカルボジイミド10.32gを−13〜−
10℃で加えた。−10℃で30分間攪拌後、4−(グリシル
アミノ)ピリジン4.53gを−10〜−8℃で加えた。−10
〜−5℃で2時間攪拌後、−5〜0℃に保ちながらメタ
ノール200mlを加えた。2時間かけて室温まで昇温し、
メタノールを減圧留去し、析出した結晶を取した。こ
れにメタノール20ml、水100mlを加えて抽出し、不溶物
を去し、液を約15mlまで濃縮した。エタノール150m
lを加え、約30mlまで濃縮し、放冷して過し、粗結晶
8.1gを得た。これを、水20ml、エタノール200mlに加温
して溶かし、約40mlまで濃縮し放冷して、結晶を過し
て目的物6.14gを得た。融点250〜235℃。
ル〕グリシルグリシルアミノ}ピリジン N−〔(2−オキソ−1−ピロリジニル)アセチル〕グ
リシン9.01gをジメチルホルムアミド160mlに溶解し、−
13℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド15mlに溶かし
た、ジシクロヘキシルカルボジイミド10.32gを−13〜−
10℃で加えた。−10℃で30分間攪拌後、4−(グリシル
アミノ)ピリジン4.53gを−10〜−8℃で加えた。−10
〜−5℃で2時間攪拌後、−5〜0℃に保ちながらメタ
ノール200mlを加えた。2時間かけて室温まで昇温し、
メタノールを減圧留去し、析出した結晶を取した。こ
れにメタノール20ml、水100mlを加えて抽出し、不溶物
を去し、液を約15mlまで濃縮した。エタノール150m
lを加え、約30mlまで濃縮し、放冷して過し、粗結晶
8.1gを得た。これを、水20ml、エタノール200mlに加温
して溶かし、約40mlまで濃縮し放冷して、結晶を過し
て目的物6.14gを得た。融点250〜235℃。
参考例2 N−〔(2−オキソ−1−ピロリジニル)アセチル〕グ
リシン (2−オキソ−1−ピロリジン)酢酸55gをジメチルホ
ルムアミド1にとかし、トリエチルアミン39.3gを加
えた後−8℃に冷却し、クロル蟻酸イソブチル55.1gを
−8〜−1℃で加えた。0〜−7℃で10分間攪拌後、グ
リシンメチルエステル塩酸塩50.7gを−7〜−4℃で加
え、−4〜−8℃で6分間攪拌後、トリエチルアミン4
0.8gを−8〜−3℃で加えた。2時間かけて室温まで昇
温し、トリエチルアミン塩酸塩を去し、ジメチルホル
ムアミドを減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し〔シリカゲル1200g、クロロホ
ルム−メタノール(1〜3%)〕、N−〔(2−オキソ
−1−ピロリジニル)アセチル〕グリシンメチルエステ
ル70.5gを油状物質として得た。これをメタノール120ml
に溶解し、メタノール150mlに溶かした水酸化カリウム2
1.7gを加え、室温で5時間反応させた後、酢酸40gを加
えた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した。〔シリカゲル1kg、クロロ
ホルム−メタノール(5〜20%)−蟻酸(1%)〕テト
ラヒドロフランから結晶化し、目的物57.2gを得た。融
点153〜5℃。
リシン (2−オキソ−1−ピロリジン)酢酸55gをジメチルホ
ルムアミド1にとかし、トリエチルアミン39.3gを加
えた後−8℃に冷却し、クロル蟻酸イソブチル55.1gを
−8〜−1℃で加えた。0〜−7℃で10分間攪拌後、グ
リシンメチルエステル塩酸塩50.7gを−7〜−4℃で加
え、−4〜−8℃で6分間攪拌後、トリエチルアミン4
0.8gを−8〜−3℃で加えた。2時間かけて室温まで昇
温し、トリエチルアミン塩酸塩を去し、ジメチルホル
ムアミドを減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し〔シリカゲル1200g、クロロホ
ルム−メタノール(1〜3%)〕、N−〔(2−オキソ
−1−ピロリジニル)アセチル〕グリシンメチルエステ
ル70.5gを油状物質として得た。これをメタノール120ml
に溶解し、メタノール150mlに溶かした水酸化カリウム2
1.7gを加え、室温で5時間反応させた後、酢酸40gを加
えた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した。〔シリカゲル1kg、クロロ
ホルム−メタノール(5〜20%)−蟻酸(1%)〕テト
ラヒドロフランから結晶化し、目的物57.2gを得た。融
点153〜5℃。
実施例6〜9 実施例5と同様にして以下の表−2に示す化合物を合成
した。
した。
試験例1 電気ショックによる、受動性回避反応障害モデル(記憶
障害モデル) 記憶障害モデルとして、Susan J.Saraの方法(サイコフ
ァーマコロジー、Psychophar-macology,68,235−241,19
80)を用いた。試験装置はツー コンパートメント ア
ボイダンス ボックス(Two Compartment Avoi-dance B
ox)と呼ばれるもので、黒塗りの、電気の灯いた明るい
大箱と、それに連なる、電流を通ずることのできる格子
の床を有する暗い小箱からなる。Wistar系雄性ラット
(170〜220g)を大箱に入れると、動物は速やかに小箱
に入る性質を有している。しかし、小箱に入った際、入
口を閉じて、床の格子に電流(3mA、5秒間)を通じて
やると、3時間以上後、再び同じラットを大箱に入れた
際、小箱に入るまでの時間は著しく延長される。この反
応が「受動的回避反応」と言われるものである。しかし
ながら、小箱に入り床の格子より電流を通じた後、ラッ
トの両耳に電極を装置し、電気ショック(60mA、200H
z、0.8秒)を与えると、「受動的回避反応」は障害され
る。つまり、大箱から小箱へ入るまでの時間(Latenc
y)は短縮される。これは、床の格子から受ける電流刺
激を、ラットが、電気ショックにより忘れるために起こ
る現象で、Latencyの長さの短縮分が、なくした記憶の
指標として使われる。記憶改善効果は、電気ショックを
与えた後、試験化合物を経口的に投与、3時間以上経っ
た後のテストで、どの程度Latencyが延長されるか(%
改善率)で示される。
障害モデル) 記憶障害モデルとして、Susan J.Saraの方法(サイコフ
ァーマコロジー、Psychophar-macology,68,235−241,19
80)を用いた。試験装置はツー コンパートメント ア
ボイダンス ボックス(Two Compartment Avoi-dance B
ox)と呼ばれるもので、黒塗りの、電気の灯いた明るい
大箱と、それに連なる、電流を通ずることのできる格子
の床を有する暗い小箱からなる。Wistar系雄性ラット
(170〜220g)を大箱に入れると、動物は速やかに小箱
に入る性質を有している。しかし、小箱に入った際、入
口を閉じて、床の格子に電流(3mA、5秒間)を通じて
やると、3時間以上後、再び同じラットを大箱に入れた
際、小箱に入るまでの時間は著しく延長される。この反
応が「受動的回避反応」と言われるものである。しかし
ながら、小箱に入り床の格子より電流を通じた後、ラッ
トの両耳に電極を装置し、電気ショック(60mA、200H
z、0.8秒)を与えると、「受動的回避反応」は障害され
る。つまり、大箱から小箱へ入るまでの時間(Latenc
y)は短縮される。これは、床の格子から受ける電流刺
激を、ラットが、電気ショックにより忘れるために起こ
る現象で、Latencyの長さの短縮分が、なくした記憶の
指標として使われる。記憶改善効果は、電気ショックを
与えた後、試験化合物を経口的に投与、3時間以上経っ
た後のテストで、どの程度Latencyが延長されるか(%
改善率)で示される。
本発明に係る4−アミノピリジン誘導体のうち、代表例
としてあげる3つの化合物の活性は、表−3に示すとお
りである。向知性薬として知られるピラセタムやアニラ
セタムに劣らない活性を有していた。
としてあげる3つの化合物の活性は、表−3に示すとお
りである。向知性薬として知られるピラセタムやアニラ
セタムに劣らない活性を有していた。
試験例2 網渡り試験(タイト ロープ テスト Tight Rope Tes
t)(低酸素障害モデル) 低酸素障害モデルとして、Gary E.Gibsonらの方法(フ
ァーマコロジー バイオケミストリー アンド ビヘイ
ビア,Pharmacology Biochemistry & Behavior,18,909
−916,1983)を用いた。直径約2mm、長さ約60cmのロー
プを高さ約40cmのボールにぴんと張り、その真中に、一
群6匹のddY系雄性マウス(20〜25g)を前肢でつかまら
せ、左右どちらかのポールにたどりつくまでの時間(1
分を制限時間とする)を測定し、その間の行動について
Gibsonらの方法に従って点数化した。試験化合物を経口
的に投与し、30分後に亜硝酸ナトリウム(150mg/kg)を
腹腔内投与し、30分後に網渡り試験を行った。
t)(低酸素障害モデル) 低酸素障害モデルとして、Gary E.Gibsonらの方法(フ
ァーマコロジー バイオケミストリー アンド ビヘイ
ビア,Pharmacology Biochemistry & Behavior,18,909
−916,1983)を用いた。直径約2mm、長さ約60cmのロー
プを高さ約40cmのボールにぴんと張り、その真中に、一
群6匹のddY系雄性マウス(20〜25g)を前肢でつかまら
せ、左右どちらかのポールにたどりつくまでの時間(1
分を制限時間とする)を測定し、その間の行動について
Gibsonらの方法に従って点数化した。試験化合物を経口
的に投与し、30分後に亜硝酸ナトリウム(150mg/kg)を
腹腔内投与し、30分後に網渡り試験を行った。
何も投与していないコントロール群の点数と、亜硝酸ナ
トリウムのみを投与した障害コントロール群の点数の差
を100%とし、薬物及び亜硝酸ナトリウムを投与した群
の点数と障害コントロール群の点数の差を%で標示し、
改善率とした。
トリウムのみを投与した障害コントロール群の点数の差
を100%とし、薬物及び亜硝酸ナトリウムを投与した群
の点数と障害コントロール群の点数の差を%で標示し、
改善率とした。
亜硝酸ナトリウム投与により、マウスは貧血性低酸素状
態をおこし、アセチルコリン合成能が低下することが知
られており、同時にこの網渡り試験の成績も低下する。
従って、亜硝酸ナトリウムにより障害された網渡り行動
を改善する薬物は、低下したアセチルコリン合成能を高
める作用を有する可能性があり、脳の機能障害を改善す
る可能性が有る。
態をおこし、アセチルコリン合成能が低下することが知
られており、同時にこの網渡り試験の成績も低下する。
従って、亜硝酸ナトリウムにより障害された網渡り行動
を改善する薬物は、低下したアセチルコリン合成能を高
める作用を有する可能性があり、脳の機能障害を改善す
る可能性が有る。
本発明に係る4−アミノピリジン誘導体のうち、代表例
としてあげる6つの化合物の活性は、表−4に示すとお
りである。本発明に係る化合物は向知性薬として知られ
るピラセタムやアニラセタムに劣らない活性を有してい
た。
としてあげる6つの化合物の活性は、表−4に示すとお
りである。本発明に係る化合物は向知性薬として知られ
るピラセタムやアニラセタムに劣らない活性を有してい
た。
(発明の効果) 本発明に係る化合物は、初老期痴呆や脳障害後遺症によ
る記憶障害などの、脳の障害の改善剤として有用であ
る。
る記憶障害などの、脳の障害の改善剤として有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07K 5/06 8318−4H (72)発明者 戸部 昭広 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成工業株式会社総合研究所内 (72)発明者 新田 一誠 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成工業株式会社総合研究所内
Claims (1)
- 【請求項1】下記一般式(I) 〔式中、A及びBは、それぞれ独立して を表わし、nは1又は0を表わす。〕 で示される、4−アミノピリジン誘導体、及び薬剤とし
て許容されるその酸付加塩。
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62233350A JPH0696575B2 (ja) | 1987-09-17 | 1987-09-17 | 4−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩 |
US07/242,333 US4880819A (en) | 1987-09-17 | 1988-09-09 | 4-aminopyridine derivatives for improving impaired brain function |
DE8888402333T DE3872127T2 (de) | 1987-09-17 | 1988-09-15 | 4-aminopyridin-derivate und ihre saueradditionssalze. |
HU884848A HU199829B (en) | 1987-09-17 | 1988-09-15 | Process for production of derivatives of 4-amin-piridin and its acid-additianal salts and medical compositions containing them |
AT88402333T ATE77389T1 (de) | 1987-09-17 | 1988-09-15 | 4-aminopyridin-derivate und ihre saueradditionssalze. |
EP88402333A EP0308337B1 (en) | 1987-09-17 | 1988-09-15 | 4-aminopyridine derivatives and their acid addition salts |
CA000577535A CA1320310C (en) | 1987-09-17 | 1988-09-15 | 4-aminopyridine derivatives and their acid addition salts |
KR1019880012055A KR970011296B1 (ko) | 1987-09-17 | 1988-09-16 | 4-아미노피리딘 유도체 및 그의 산 부가염 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62233350A JPH0696575B2 (ja) | 1987-09-17 | 1987-09-17 | 4−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6475484A JPS6475484A (en) | 1989-03-22 |
JPH0696575B2 true JPH0696575B2 (ja) | 1994-11-30 |
Family
ID=16953769
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62233350A Expired - Lifetime JPH0696575B2 (ja) | 1987-09-17 | 1987-09-17 | 4−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4880819A (ja) |
EP (1) | EP0308337B1 (ja) |
JP (1) | JPH0696575B2 (ja) |
KR (1) | KR970011296B1 (ja) |
AT (1) | ATE77389T1 (ja) |
CA (1) | CA1320310C (ja) |
DE (1) | DE3872127T2 (ja) |
HU (1) | HU199829B (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3181580B2 (ja) * | 1989-03-02 | 2001-07-03 | ローベルト ボッシュ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 偏心研削装置 |
IT1231477B (it) * | 1989-07-12 | 1991-12-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
CA2029497C (en) * | 1989-11-08 | 2002-06-04 | Kunihiro Ninomiya (Deceased) | 4-acylaminopyridine derivative |
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
EP0880501A1 (en) | 1996-02-02 | 1998-12-02 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
TR199900303T2 (xx) * | 1996-08-14 | 1999-06-21 | Zeneca Limited | �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�. |
UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
US6391880B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-05-21 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
EP0966460A1 (en) | 1997-02-13 | 1999-12-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
AUPP818099A0 (en) | 1999-01-14 | 1999-02-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New n-containing heterocyclic compounds |
GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
JP2006206529A (ja) * | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Shionogi & Co Ltd | N−(4−ピリジル)エチレンジアミン誘導体 |
TWI592156B (zh) * | 2011-10-04 | 2017-07-21 | 艾可達醫療公司 | 使用胺基吡啶以治療與中風有關之感覺動作損傷之方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE864269A (fr) * | 1977-03-03 | 1978-06-16 | Parke Davis & Co | Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire |
IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
FI840260A (fi) * | 1983-01-27 | 1984-07-28 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolidinonderivat och foerfarande foer deras framstaellning. |
GB8332704D0 (en) * | 1983-12-07 | 1984-01-11 | Pfizer Ltd | Growth promotants for animals |
FR2585709B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1987-10-02 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure lactonique ou cycloamidique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1987
- 1987-09-17 JP JP62233350A patent/JPH0696575B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-09 US US07/242,333 patent/US4880819A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-15 CA CA000577535A patent/CA1320310C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-15 HU HU884848A patent/HU199829B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-15 EP EP88402333A patent/EP0308337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-15 DE DE8888402333T patent/DE3872127T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-15 AT AT88402333T patent/ATE77389T1/de active
- 1988-09-16 KR KR1019880012055A patent/KR970011296B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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CA1320310C (en) | 1993-07-13 |
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HUT47928A (en) | 1989-04-28 |
DE3872127D1 (de) | 1992-07-23 |
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KR970011296B1 (ko) | 1997-07-09 |
US4880819A (en) | 1989-11-14 |
HU199829B (en) | 1990-03-28 |
JPS6475484A (en) | 1989-03-22 |
EP0308337B1 (en) | 1992-06-17 |
EP0308337A3 (en) | 1990-08-01 |
DE3872127T2 (de) | 1992-12-03 |
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