JPH0696561B2 - 新規な２−（４−フエニル−１−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体及びその酸付加塩 - Google Patents
新規な２−（４−フエニル−１−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体及びその酸付加塩Info
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- JPH0696561B2 JPH0696561B2 JP60191636A JP19163685A JPH0696561B2 JP H0696561 B2 JPH0696561 B2 JP H0696561B2 JP 60191636 A JP60191636 A JP 60191636A JP 19163685 A JP19163685 A JP 19163685A JP H0696561 B2 JPH0696561 B2 JP H0696561B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中R1及びR3は水素原子，ハロゲン原子，アミノ基，
直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基，アルアルキルオ
キシ基又は低級アルキル基；R2は水素原子，ハロゲン原
子，低級アルキル基，カルボキシル基，低級アシル基又
は直鎖状もしくは分岐状のアルコキシカルボニル基；R4
及びR5は水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基又は
直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基を意味し;nは２〜
６の整数を示す）で表わされる新規な２−（４−フェニ
ル−１−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導
体及びその酸付加塩に関する。
直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基，アルアルキルオ
キシ基又は低級アルキル基；R2は水素原子，ハロゲン原
子，低級アルキル基，カルボキシル基，低級アシル基又
は直鎖状もしくは分岐状のアルコキシカルボニル基；R4
及びR5は水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基又は
直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基を意味し;nは２〜
６の整数を示す）で表わされる新規な２−（４−フェニ
ル−１−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導
体及びその酸付加塩に関する。
式Ｉの化合物は、以下に説明する製造法により容易に製
造できる。一般式II （式中R1,R2及びR3は前記の意味を有し、Ｘはハロゲン
原子を意味する）で表わされる２−ハロゲノピリミジン
誘導体に、一般式III （式中R4,R5及びｎは前記の意味を有する）で表わされ
る化合物を反応させることにより製造できる。
造できる。一般式II （式中R1,R2及びR3は前記の意味を有し、Ｘはハロゲン
原子を意味する）で表わされる２−ハロゲノピリミジン
誘導体に、一般式III （式中R4,R5及びｎは前記の意味を有する）で表わされ
る化合物を反応させることにより製造できる。
式IIの化合物のうち文献未載のもの、例えばR2がアシル
基又はアルコキシカルボニル基を意味する化合物は、例
えば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ,196
5年,6695頁に記載の方法により製造される５−カルボキ
シ−２−クロル−4,6−ジメチルピリミジンを出発物質
として、次式に示される反応工程によって製造される。
基又はアルコキシカルボニル基を意味する化合物は、例
えば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ,196
5年,6695頁に記載の方法により製造される５−カルボキ
シ−２−クロル−4,6−ジメチルピリミジンを出発物質
として、次式に示される反応工程によって製造される。
すなわち、アセトン溶剤中、無水炭酸カリウム存在下で
低級アルキル硫酸エステルを作用させるか、又は塩化チ
オニルを作用させて酸クロライドとした後、低級アルコ
ールを作用させると５−低級アルコキシカルボニルピリ
ミジン誘導体が得られる。一方、前記酸クロライドにグ
リニヤール試薬を作用させると５−低級アシルピリミジ
ン誘導体が製造できる。
低級アルキル硫酸エステルを作用させるか、又は塩化チ
オニルを作用させて酸クロライドとした後、低級アルコ
ールを作用させると５−低級アルコキシカルボニルピリ
ミジン誘導体が得られる。一方、前記酸クロライドにグ
リニヤール試薬を作用させると５−低級アシルピリミジ
ン誘導体が製造できる。
式IIの化合物としては、例えば下記のものが挙げられ
る。２−クロルピリミジン、2,4−ジクロルピリミジ
ン、２−クロル−４−アミノピリミジン、２−クロル−
４−メトキシピリミジン、２−クロル−４−ベンジルオ
キシピリミジン、２−クロル−4,6−ジメチルピリミジ
ン、２−クロル−５−ブロモ−4,6−ジメチルピリミジ
ン、２−クロル−５−カルボキシ−4,6−ジメチルピリ
ミジン、２−クロル−５−アセチル−4,6−ジメチルピ
リミジン、２−クロル−５−エトキシカルボニル−4,6
−ジメチルピリミジン、２−５−メトキシカルボニル−
4,6−ジメチルピリミジンなど。
る。２−クロルピリミジン、2,4−ジクロルピリミジ
ン、２−クロル−４−アミノピリミジン、２−クロル−
４−メトキシピリミジン、２−クロル−４−ベンジルオ
キシピリミジン、２−クロル−4,6−ジメチルピリミジ
ン、２−クロル−５−ブロモ−4,6−ジメチルピリミジ
ン、２−クロル−５−カルボキシ−4,6−ジメチルピリ
ミジン、２−クロル−５−アセチル−4,6−ジメチルピ
リミジン、２−クロル−５−エトキシカルボニル−4,6
−ジメチルピリミジン、２−５−メトキシカルボニル−
4,6−ジメチルピリミジンなど。
式IIIの化合物としては、例えば下記のものが用いられ
る。２−（４−フェニル−１−ピベラジニル）エチルア
ミン、２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ムラジニル］エチルアミン、２−［４−（３−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］エチルアミン、２−
［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
エチルアミン、２−［４−（４−メトキシフエニル）−
１−ピペラジニル］エチルアミン、２−［４−（２−ク
ロルフェニル）−１−ピペラジニル］エチルアミン、２
−［４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］
エチルアミン、２−［４−（2,4−ジメトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチルアミン、２−［４−
（3,4−ジオキソメチレンフェニル）−１−ピペラジニ
ル］エチルアミン、３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］プロピルアミン、４−［４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル
アミン、５−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］ペンチルアミン、６−［４−（２−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］ヘキシルアミンな
ど。
る。２−（４−フェニル−１−ピベラジニル）エチルア
ミン、２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ムラジニル］エチルアミン、２−［４−（３−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］エチルアミン、２−
［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
エチルアミン、２−［４−（４−メトキシフエニル）−
１−ピペラジニル］エチルアミン、２−［４−（２−ク
ロルフェニル）−１−ピペラジニル］エチルアミン、２
−［４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］
エチルアミン、２−［４−（2,4−ジメトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチルアミン、２−［４−
（3,4−ジオキソメチレンフェニル）−１−ピペラジニ
ル］エチルアミン、３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］プロピルアミン、４−［４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル
アミン、５−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］ペンチルアミン、６−［４−（２−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］ヘキシルアミンな
ど。
本発明方法の好ましい実施態様においては、例えば下記
のように操作する。式IIの化合物１モルの対し１〜10モ
ル、特に１〜３モルの量の式IIIの化合物を不活性溶剤
中あるいは溶剤不在下で作用させる。溶剤としては、例
えば水，低級アルコール，テトラヒドロフラン，ジメチ
ルホルムアミド，クロロホルム，ジクロルメタン，ベン
ゼン，キシレン，もしくはこれらの二種以上の溶剤混合
物が用いられる。その際、脱ハロゲン化水素酸剤とし
て、式IIの化合物１モルに対して１〜10モルの量の無機
塩基類、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウムな
ど、あるいは有機塩基類、例えばピリジン、ジメチルア
ニリン又はトリエチルアミンなど反応混合物に添加する
ことが好ましい。反応は室温から150℃の間の温度で円
滑に進行する。反応時間は反応温度、溶剤の種類、ある
いは原料の性質等により変動するが、通常10分間〜100
時間の間に終了する。反応混合物を普通一般の操作によ
り仕上げ処理すると、式Ｉの化合物を式IIの化合物に対
して理論量の30〜98％の収率で単離することができる。
のように操作する。式IIの化合物１モルの対し１〜10モ
ル、特に１〜３モルの量の式IIIの化合物を不活性溶剤
中あるいは溶剤不在下で作用させる。溶剤としては、例
えば水，低級アルコール，テトラヒドロフラン，ジメチ
ルホルムアミド，クロロホルム，ジクロルメタン，ベン
ゼン，キシレン，もしくはこれらの二種以上の溶剤混合
物が用いられる。その際、脱ハロゲン化水素酸剤とし
て、式IIの化合物１モルに対して１〜10モルの量の無機
塩基類、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウムな
ど、あるいは有機塩基類、例えばピリジン、ジメチルア
ニリン又はトリエチルアミンなど反応混合物に添加する
ことが好ましい。反応は室温から150℃の間の温度で円
滑に進行する。反応時間は反応温度、溶剤の種類、ある
いは原料の性質等により変動するが、通常10分間〜100
時間の間に終了する。反応混合物を普通一般の操作によ
り仕上げ処理すると、式Ｉの化合物を式IIの化合物に対
して理論量の30〜98％の収率で単離することができる。
さらにまた、所望すれば式Ｉの化合物に酸を加えて中和
し、再結晶することにより式Ｉの化合物の酸付加塩が得
られる。用いられる酸としては薬学的に許容される無機
酸、例えば塩化水素酸，臭化水素酸、硫酸，リン酸，硝
酸など、あるいは有機酸、例えば酢酸，プロピオン酸，
蓚酸，マロン酸，コハク酸，酒石酸，リンゴ酸，安息香
酸などが挙げられる。
し、再結晶することにより式Ｉの化合物の酸付加塩が得
られる。用いられる酸としては薬学的に許容される無機
酸、例えば塩化水素酸，臭化水素酸、硫酸，リン酸，硝
酸など、あるいは有機酸、例えば酢酸，プロピオン酸，
蓚酸，マロン酸，コハク酸，酒石酸，リンゴ酸，安息香
酸などが挙げられる。
こうして得られた式Ｉの新規化合物は、持続製の降圧作
用、血流量増加作用を有し、また、血小板の凝集反応を
抑制する。従って、本発明の化合物は高血圧症に対する
治療剤として有用であり、また未梢性血流障害，虚血性
脳血流障害，脳血栓症に対する血流改善剤など脳循環改
善剤として有用である。
用、血流量増加作用を有し、また、血小板の凝集反応を
抑制する。従って、本発明の化合物は高血圧症に対する
治療剤として有用であり、また未梢性血流障害，虚血性
脳血流障害，脳血栓症に対する血流改善剤など脳循環改
善剤として有用である。
本発明化合物の有効投与量は、0.01〜160mg/kg・dayで
ある。また投与方法としては、経口投与、経腸投与、注
射等をあげることができる。経口投与の場合には、錠
剤，カプセル剤の剤型をとり得る。
ある。また投与方法としては、経口投与、経腸投与、注
射等をあげることができる。経口投与の場合には、錠
剤，カプセル剤の剤型をとり得る。
本発明化合物の毒性を調べたところ、何らの急性毒性、
亜急性毒性も認められず、人体に安全に投与し得るもの
であることが判った。
亜急性毒性も認められず、人体に安全に投与し得るもの
であることが判った。
実施例１ ａ）２−クロル−５−エトキシカルボニル−4,6−ジメ
チルピリミジンの製造 ５−カルボキシ−２−クロル−4,6−ジメチルピリミジ
ン18.66gと無水炭酸カリウム23.6gをアセトン280ml中に
懸濁し、室温で攪拌しながらジエチル硫酸30.8gをゆっ
くり加えたのち、昇温させ２時間還流煮沸させる。室温
まで冷却したのち、不溶物を去し、液を減圧下に濃
縮する。残った油状物を減圧蒸溜し、沸点99℃/3mmHg以
下の留出物を集めると、16.73g（収率78.4％）の無色の
油が得られる。再び減圧蒸溜し、沸点114.5〜117℃/3mm
Hgの留出分画から２−クロル−５−エトキシカルボニル
−4,6−ジメチルピリミジン14.66g（収率68.7％）が得
られる。
チルピリミジンの製造 ５−カルボキシ−２−クロル−4,6−ジメチルピリミジ
ン18.66gと無水炭酸カリウム23.6gをアセトン280ml中に
懸濁し、室温で攪拌しながらジエチル硫酸30.8gをゆっ
くり加えたのち、昇温させ２時間還流煮沸させる。室温
まで冷却したのち、不溶物を去し、液を減圧下に濃
縮する。残った油状物を減圧蒸溜し、沸点99℃/3mmHg以
下の留出物を集めると、16.73g（収率78.4％）の無色の
油が得られる。再び減圧蒸溜し、沸点114.5〜117℃/3mm
Hgの留出分画から２−クロル−５−エトキシカルボニル
−4,6−ジメチルピリミジン14.66g（収率68.7％）が得
られる。
ｂ）２−［２−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル］エチル］アミノ−５−エトキシカルボニル−4,
6−ジメチルピリミジン塩酸塩の製造； 塩の製造； ａ）で得られた２−クロル−５−エトキシカルボニル−
4,6−ジメチルピリミジン430mgのエタノール6ml中の溶
液に、トリエチルアミン404mg及び２−［４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチルアミン51
8mgを加え、80℃で14時間攪拌する。反応液を減圧下に
濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
てアルカリ性となし、クロロホルムで抽出する。抽出液
を水洗後芒硝で乾燥したのち、減圧下に溶剤を留去し、
得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
する。５％エタノール含有クロロホルムで流出する分画
を集め、ノルマルヘキサンから再結晶すると、融点154
〜６℃の２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］エチル］アミノ−５−エトキシカル
ボニル−4,6−ジメチルピリミジン三塩酸塩717mg（収率
55.1％）が得られる。
ジニル］エチル］アミノ−５−エトキシカルボニル−4,
6−ジメチルピリミジン塩酸塩の製造； 塩の製造； ａ）で得られた２−クロル−５−エトキシカルボニル−
4,6−ジメチルピリミジン430mgのエタノール6ml中の溶
液に、トリエチルアミン404mg及び２−［４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチルアミン51
8mgを加え、80℃で14時間攪拌する。反応液を減圧下に
濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
てアルカリ性となし、クロロホルムで抽出する。抽出液
を水洗後芒硝で乾燥したのち、減圧下に溶剤を留去し、
得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
する。５％エタノール含有クロロホルムで流出する分画
を集め、ノルマルヘキサンから再結晶すると、融点154
〜６℃の２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］エチル］アミノ−５−エトキシカル
ボニル−4,6−ジメチルピリミジン三塩酸塩717mg（収率
55.1％）が得られる。
マススペクトル;m/e 413（Ｍ ）,368,351,218,205 NMRスペクトル；δ（ppm,遊離型をCDCl3中で測定） 1.38（3H,三重線）,2.44（6H,単一線） 2.5〜3.8（12H,多重線）,3.86（3H,単一線） 4.45（2H,四重線）,5.74（1H,bvs） 6.93（4H,単一線）， 元素分析値C22H30N5O3,3（HCl）として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 50.77 6.30 13.34 実測値（％） 50.53 6.55 13.39 実施例２ ａ）５−アセチル−２−クロル−4,6−ジメチルピリミ
ジンの製造； ２−クロル−５−カルボキシ−4,6−ジメチルピリミジ
ン1.87gに塩化チオニル5mlを加え、２時間80℃で加熱
後、減圧下に濃縮し、更に無水ベンゼン10mlを加えて減
圧下に濃縮を数回反復する。得られた酸クロリドは密閉
保存する。リボン状金属マグネシウム730mg,ヨウ化メチ
ル4.40g及び無水エーテルを用い常法によりグリニャー
ル試薬を調製する。これを氷冷し、アルゴン零囲気中で
前記酸クロリドの無水ジエチルエーテル20ml中の溶液を
攪拌下に滴下し、滴下終了後30分間還流煮沸する。減圧
下で濃縮したのち、氷片と1N−塩酸水溶液20mlを加えて
酸性となし、クロロホルムで抽出し、抽出液を水で洗浄
後芒硝で乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製する。クロロホルム流
出分画を集めて、ノルマルヘキサンから再結晶すると、
融点88〜89℃の５−アセチル−２−クロル−4,6−ジメ
チルピリミジン930mg（50.3％）が得られる。
ジンの製造； ２−クロル−５−カルボキシ−4,6−ジメチルピリミジ
ン1.87gに塩化チオニル5mlを加え、２時間80℃で加熱
後、減圧下に濃縮し、更に無水ベンゼン10mlを加えて減
圧下に濃縮を数回反復する。得られた酸クロリドは密閉
保存する。リボン状金属マグネシウム730mg,ヨウ化メチ
ル4.40g及び無水エーテルを用い常法によりグリニャー
ル試薬を調製する。これを氷冷し、アルゴン零囲気中で
前記酸クロリドの無水ジエチルエーテル20ml中の溶液を
攪拌下に滴下し、滴下終了後30分間還流煮沸する。減圧
下で濃縮したのち、氷片と1N−塩酸水溶液20mlを加えて
酸性となし、クロロホルムで抽出し、抽出液を水で洗浄
後芒硝で乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製する。クロロホルム流
出分画を集めて、ノルマルヘキサンから再結晶すると、
融点88〜89℃の５−アセチル−２−クロル−4,6−ジメ
チルピリミジン930mg（50.3％）が得られる。
ｂ）２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］エチル］アミノ−５−アセチル−4,6−
ジメチルピリミジンの製造； ａ）で得られた５−アセチル−２−クロル−4,6−ジメ
チルピリミジン184mgの無水エタノール4ml中の溶液に、
２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル］エチルアミン250mgを加え、還流煮沸下24時間攪拌
する。反応液を減圧下に濃縮し、残留物に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽
出液を水で洗浄したのち芒硝で乾燥する。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製する。５％酢酸エチル含有クロロホルムで流したの
ち、５％エタノール含有クロロホルムで流出する分画を
集め、ノルマルヘキサン／ジエチルエーテルから再結晶
すると、融点104〜５℃の２−［２−［４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］アミノ−
５−アセチル−4,6−ジメチルピリミジン163mg（収率4
2.6％）が得られる。
ピペラジニル］エチル］アミノ−５−アセチル−4,6−
ジメチルピリミジンの製造； ａ）で得られた５−アセチル−２−クロル−4,6−ジメ
チルピリミジン184mgの無水エタノール4ml中の溶液に、
２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル］エチルアミン250mgを加え、還流煮沸下24時間攪拌
する。反応液を減圧下に濃縮し、残留物に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽
出液を水で洗浄したのち芒硝で乾燥する。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製する。５％酢酸エチル含有クロロホルムで流したの
ち、５％エタノール含有クロロホルムで流出する分画を
集め、ノルマルヘキサン／ジエチルエーテルから再結晶
すると、融点104〜５℃の２−［２−［４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］アミノ−
５−アセチル−4,6−ジメチルピリミジン163mg（収率4
2.6％）が得られる。
マススペクトル;m/e 383（Ｍ ）,368,234,218,205 NMRスペクトル；δ（ppm,CDCl3中で測定） 2.33（6H,単一線）,2.74（3H,単一線） 2.4〜3.8（12H,多重線）,3.86（3H,単一線） 5.72（1H,単一線）,6.94（4H,単一線） 元素分析値C21H29N5O2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 65.77 7.62 18.26 実測値（％） 65.88 7.34 18.21 実施例３ ａ）２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］エチル］アミノ−４−ベンジルオキシピ
リミジンの製造； ２−クロル−４−ベンジルオキシピリミジン441mg,トリ
エチルアミン404mg,2−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチルアミン476mg及びエタ
ノール5mlを封管に入れ、密封し、120℃で５時間加熱す
る。減圧下に溶剤を留去し、残留物に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液
を水で洗浄したのち芒硝で乾燥する。溶剤を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す
る。200mlのクロロホルムを流したのち、５％エタノー
ル含有クロロホルムで流出する分画を集め、メタノール
から再結晶すると、融点151〜151.5℃の２−［２−［４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］アミノ−４−ベンジルオキシピリミジン702mg（収
率83.4％）が得られる。
ピペラジニル］エチル］アミノ−４−ベンジルオキシピ
リミジンの製造； ２−クロル−４−ベンジルオキシピリミジン441mg,トリ
エチルアミン404mg,2−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチルアミン476mg及びエタ
ノール5mlを封管に入れ、密封し、120℃で５時間加熱す
る。減圧下に溶剤を留去し、残留物に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液
を水で洗浄したのち芒硝で乾燥する。溶剤を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す
る。200mlのクロロホルムを流したのち、５％エタノー
ル含有クロロホルムで流出する分画を集め、メタノール
から再結晶すると、融点151〜151.5℃の２−［２−［４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］アミノ−４−ベンジルオキシピリミジン702mg（収
率83.4％）が得られる。
マススペクトル;m/e 419（Ｍ ）,404,328,257,205 元素分析値C24H29N5O2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 68.71 6.97 16.69 実測値（％） 68.51 7.07 16.43 ｂ）２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］エチル］アミノ−４−ヒドロキシピリミ
ジン蓚酸塩の製造； ａ）で得られた２−［２−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］アミノ−４−ベンジ
ルオキシピリミジン120mgを酢酸4mlに溶かし、10％パラ
ジウム炭素触媒30mgを加え、常圧にて水素14mlを導入す
る。触媒を去し、アセトンで洗浄後、液と洗液を合
わせ、減圧下濃縮する。残留物に飽和炭酸水素ナトリウ
ムを加えクロロホルムで抽出する。抽出液を水で洗浄
後、芒硝で乾燥する。溶剤を留去後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製する。５％エタノール含有クロ
ロホルムで流したのち、２％アンモニア飽和エタノール
/5％エタノール/93％クロロホルムの混合溶剤で流出し
た分画を集め、得られた油状物をアセトン2mlに溶か
す。蓚酸63mgをアセトン4mlに溶かした溶液を先のアセ
トン溶液にゆっくり加えると瞬時沈澱が析出する。室温
にしばらく放置後取すると融点182〜183.5℃の２−
［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］アミノ−４−ヒドロキシピリミジン蓚酸
塩・1/2水和物が115mg（93.8％）得られる。
ピペラジニル］エチル］アミノ−４−ヒドロキシピリミ
ジン蓚酸塩の製造； ａ）で得られた２−［２−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］アミノ−４−ベンジ
ルオキシピリミジン120mgを酢酸4mlに溶かし、10％パラ
ジウム炭素触媒30mgを加え、常圧にて水素14mlを導入す
る。触媒を去し、アセトンで洗浄後、液と洗液を合
わせ、減圧下濃縮する。残留物に飽和炭酸水素ナトリウ
ムを加えクロロホルムで抽出する。抽出液を水で洗浄
後、芒硝で乾燥する。溶剤を留去後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製する。５％エタノール含有クロ
ロホルムで流したのち、２％アンモニア飽和エタノール
/5％エタノール/93％クロロホルムの混合溶剤で流出し
た分画を集め、得られた油状物をアセトン2mlに溶か
す。蓚酸63mgをアセトン4mlに溶かした溶液を先のアセ
トン溶液にゆっくり加えると瞬時沈澱が析出する。室温
にしばらく放置後取すると融点182〜183.5℃の２−
［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］アミノ−４−ヒドロキシピリミジン蓚酸
塩・1/2水和物が115mg（93.8％）得られる。
マススペクトル;m/e 329（遊離型のＭ ）,314,205 元素分析値 C17H23N5O2・(CO2H)2・1/2（H2Ｏ）として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 53.26 6.12 16.35 実測値（％） 53.06 5.90 16.05 実施例４〜19 実施例1bと同様にして、２−クロル−4,6−ジメチル−
５−エトキシカルボニルピリミジンに表１に示す式III
の化合物をそれぞれ作用させると、50〜98％の収率で表
１に示す目的物が得られる。また、実施例3aと同様にし
て２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］エチルアミンに表２に示す式IIの化合物をそれぞ
れ作用させると30〜80％の収率で表２に示す目的物が得
られる。
５−エトキシカルボニルピリミジンに表１に示す式III
の化合物をそれぞれ作用させると、50〜98％の収率で表
１に示す目的物が得られる。また、実施例3aと同様にし
て２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］エチルアミンに表２に示す式IIの化合物をそれぞ
れ作用させると30〜80％の収率で表２に示す目的物が得
られる。
実験例１ 全身血圧変化及び総頸動脈血流量変化測定； 全身血圧変化及び総頸動脈血流量変化を同時に測定し記
録した。すなわち体重約2.5kg前後の雄性ウサギにペン
トバルビタール麻酔を施し、常法に従って切開した頸動
脈にカテーテルを挿入し、圧トランデューサーを介して
全身血圧変化を記録した。また同上のウサギの残側の頸
動脈に電磁血流計プローブを装着し、総頸動脈血流量変
化を記録した。表３及び図１は100μg/kgの本発明化合
物を50％エタノールに溶解し、静脈内投与した時の血圧
降下と総頸動脈血流量変化を示す。なお、表３及び図１
中の化合物の番号は前記実施例の番号を示す。
録した。すなわち体重約2.5kg前後の雄性ウサギにペン
トバルビタール麻酔を施し、常法に従って切開した頸動
脈にカテーテルを挿入し、圧トランデューサーを介して
全身血圧変化を記録した。また同上のウサギの残側の頸
動脈に電磁血流計プローブを装着し、総頸動脈血流量変
化を記録した。表３及び図１は100μg/kgの本発明化合
物を50％エタノールに溶解し、静脈内投与した時の血圧
降下と総頸動脈血流量変化を示す。なお、表３及び図１
中の化合物の番号は前記実施例の番号を示す。
実験例２ 血小板凝集抑制作用； 体重約3kgのウサギの頸動脈に挿入したカテーテルを通
して採血し、抗凝固剤として3.8％クエン酸ナトリウム
水溶液を10％容量加え、90Gにて15分間遠心分離する。
上登から得られた血小板多血漿を用いボルンらの方法に
従って測定した。すなわち、前記血小板多血漿に凝集誘
発剤としてアラキドン酸ナトリウム［125μモル］ある
いはADP（アデノシンジホスフェート）［30μモル］を
加えることによって生ずる血小板凝集抑制反応に対し
て、本発明化合物のジメチルスルホキシド溶液を前処置
した場合の抑制率を求め、結果を表４に示した。表４中
の化合物番号は前記実施例番号を意味する。
して採血し、抗凝固剤として3.8％クエン酸ナトリウム
水溶液を10％容量加え、90Gにて15分間遠心分離する。
上登から得られた血小板多血漿を用いボルンらの方法に
従って測定した。すなわち、前記血小板多血漿に凝集誘
発剤としてアラキドン酸ナトリウム［125μモル］ある
いはADP（アデノシンジホスフェート）［30μモル］を
加えることによって生ずる血小板凝集抑制反応に対し
て、本発明化合物のジメチルスルホキシド溶液を前処置
した場合の抑制率を求め、結果を表４に示した。表４中
の化合物番号は前記実施例番号を意味する。
第１図および第２図は、それぞれ実験例１における本発
明化合物2b投与時の全身血圧変化及び総頚動脈血流量変
化（雄ウサギ、体重2.2kg）を示す。
明化合物2b投与時の全身血圧変化及び総頚動脈血流量変
化（雄ウサギ、体重2.2kg）を示す。
Claims (7)
- 【請求項１】一般式Ｉ （式中R1及びR3は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、
直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、アルアルキルオ
キシ基又は低級アルキル基；R2は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アシル基又
は直鎖状もしくは分岐状のアルコキシカルボニル基；R4
及びR5は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は
直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基を意味し;nは２〜
６の整数を示す）で表わされる２−（４−フェニル−１
−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体及び
その酸付加塩。 - 【請求項２】R1及びR3が水素原子、ハロゲン原子、アミ
ノ基又は低級アルキル基である特許請求の範囲第１項に
記載の２−（４−フェニル−１−ピペラジニルアルキ
ル）アミノピリミジン誘導体及びその酸付加塩。 - 【請求項３】R1及びR3が低級アルキル基である特許請求
の範囲第２項に記載の２−（４−フェニル−１−ピペラ
ジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体及びその酸付
加塩。 - 【請求項４】一般式 （式中、R1、R2及びR3は後記の意味を有し、Ｘはハロゲ
ン原子を意味する）で表されるピリミジン誘導体に、一
般式 （式中R4、R5及びｎは後記の意味を有する）で表される
４−フェニル−１−ピペラジニルアルキルアミン誘導体
を不活性溶剤中あるいは溶剤不在下、塩基の存在下ある
いは不在下で反応させ、所望により生成物を酸付加塩に
変換させることを特徴とする、一般式Ｉ （式中R1及びR3は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、
直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、アルアルキルオ
キシ基又は低級アルキル基；R2は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アシル基又
は直鎖状もしくは分岐状のアルコキシカルボニル基；R4
及びR5は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は
直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基を意味し;nは２〜
６の整数を示す）で表される化合物の製造方法。 - 【請求項５】一般式Ｉ （式中R1及びR3は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、
直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、アルアルキルオ
キシ基又は低級アルキル基；R2は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アシル基又
は直鎖状もしくは分岐状のアルコキシカルボニル基；R4
及びR5は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は
直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基を意味し;nは２〜
６の整数を示す）で表わされる２−（４−フェニル−１
−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体又は
その酸付加塩を有効成分とする降圧剤。 - 【請求項６】一般式Ｉ （式中R1及びR3は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、
直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、アルアルキルオ
キシ基又は低級アルキル基；R2は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アシル基又
は直鎖状もしくは分岐状のアルコキシカルボニル基；R4
及びR5は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は
直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基を意味し;nは２〜
６の整数を示す）で表わされる２−（４−フェニル−１
−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体又は
その酸付加塩を有効成分とする血流改善剤。 - 【請求項７】一般式Ｉ （式中R1及びR3は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、
直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、アルアルキルオ
キシ基又は低級アルキル基；R2は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アシル基又
は直鎖状もしくは分岐状のアルコキシカルボニル基；R4
及びR5は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は
直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基を意味し;nは２〜
６の整数を示す）で表わされる２−（４−フェニル−１
−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体又は
その酸付加塩を有効成分とする血小板凝集抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60191636A JPH0696561B2 (ja) | 1985-08-30 | 1985-08-30 | 新規な２−（４−フエニル−１−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体及びその酸付加塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60191636A JPH0696561B2 (ja) | 1985-08-30 | 1985-08-30 | 新規な２−（４−フエニル−１−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体及びその酸付加塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6251672A JPS6251672A (ja) | 1987-03-06 |
| JPH0696561B2 true JPH0696561B2 (ja) | 1994-11-30 |
Family
ID=16277950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60191636A Expired - Fee Related JPH0696561B2 (ja) | 1985-08-30 | 1985-08-30 | 新規な２−（４−フエニル−１−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体及びその酸付加塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0696561B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2814600B2 (ja) * | 1989-08-31 | 1998-10-22 | 正幸 石川 | 排尿障害治療剤 |
| DE4131924A1 (de) * | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| US5605896A (en) * | 1992-02-25 | 1997-02-25 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities |
| FR2693195B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-09-23 | Synthelabo | Dérivés de 2-amino-N-[[[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]alkyl] pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| JPWO2002034268A1 (ja) | 2000-10-23 | 2004-03-04 | 小野薬品工業株式会社 | ５−アセチル−４，６−ジメチル−２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］エチルアミノ］ピリミジン・三塩酸塩を有効成分として含有する徐放性製剤 |
| CN110128354A (zh) * | 2019-06-20 | 2019-08-16 | 大连大学 | 一种5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792206A (ja) * | 1971-12-02 | 1973-06-01 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab |
-
1985
- 1985-08-30 JP JP60191636A patent/JPH0696561B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6251672A (ja) | 1987-03-06 |
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