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JPH0689138B2 - 生物的分解性ポリペプチド及びその製造方法 - Google Patents

生物的分解性ポリペプチド及びその製造方法

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Publication number
JPH0689138B2
JPH0689138B2 JP60231408A JP23140885A JPH0689138B2 JP H0689138 B2 JPH0689138 B2 JP H0689138B2 JP 60231408 A JP60231408 A JP 60231408A JP 23140885 A JP23140885 A JP 23140885A JP H0689138 B2 JPH0689138 B2 JP H0689138B2
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JP
Japan
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polymer
group
polypeptide
acid
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JP60231408A
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ビシヨン ダニエル
ラミイ ベルナール
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バテル メモリアル インステイチユート
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Filing date
Publication date
Application filed by バテル メモリアル インステイチユート filed Critical バテル メモリアル インステイチユート
Publication of JPS61101533A publication Critical patent/JPS61101533A/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、薬剤を導入することができる、新規な生物
的分解性エステル化ポリペプチドであり、これに導入さ
れた薬剤は該ポリマーの生化学的分解に従って徐々に放
出される。
薬剤の貯蔵体として使用することができ、そして担体ポ
リマーの分解中に生物への該薬剤の制御された緩慢な放
出を可能にする非毒性の生物的分解性ポリマーが知られ
ている。この様な生成物についての一般的情報を、D.F.
Williams,“ファンダメンタル・アスペクト・オブ・ビ
オコンパーティビリティー（Fundamental Aspects of B
iocompatibility）",CRCプレス（1981）に見出すことが
できる。さらに米国特許第4,093,709号を参照のこと。
さらに詳しくは、これらのポリマーは合成ポリペプチド
（ポリアミノ酸）であり、その構造は蛋白質のそれに類
似する。これらのポリペプチドは生物的に適合性であ
り、そしてこれらの分解生成物（アミノ酸）は生物によ
り再吸収され得る。すなわち、Sidman等〔ジャーナル・
メンブラ・サイエンス（J.Membr.Sci）（1980）,7
（３）,277-91〕はグルタミン酸及びエチルγ−グルタ
メートのコポリマーを開示している。このコポリマーの
分解速度はコポリマーの組成（エステル化セグメントと
非エステル化セグメントとのモル比）に依存し、そして
このものは多くの医薬、特にステロイド、ペプチド、並
びに抗−マラリア剤、抗癌剤及び他の生成物を貯留する
ことができる。このタイプのポリマーは、これと混合さ
れた所望の薬剤を含有するスティックの形で、又は薬剤
がポリマート非混和性である場合には薬剤を封入したカ
プセルの形で使用することができる。しかしながら、ア
ルキルポリグルタメート及びポリアスパルテートは、こ
れらが部分的に加水分解された形で存在しなければ、指
定された時間（それらの医薬としての使用に適合する値
の）内に分解しない〔例えば、アサノ等、ジャーナル・
オブ・マクロモレキュラー・サイエンス・アンド・ケミ
ストリー（J.Macromol.Sci.Chem.）A21（５）（1985）,
561-582を参照のこと〕。このような部分的にエステル
化されたポリマーを得るためには、これらのポリグルタ
ノート又はポリアスパルテートを制御された加水分解に
かける必要があり、この反応条件は再現性が非常に困難
である。さらに、加水分解の程度の非常にわずかな差異
がその後の生物的分解に相当な影響を与え、そしてこの
ことは、これらのポリマーを上記の目的で使用する場合
における追加の問題点を構成する。
従って、上記の生成物が有する利点にもかかわらず、特
に次のような改良された性質を有する生成物を見出すこ
とが試みられている。
1.薬剤のために使用されるほとんどの常用の危険のない
溶剤への卓越した溶解性〔実際に、ポリアミノ酸の公知
の誘導体は、幾つかの特定の溶剤（DMF、ピリジン、F3C
COOH）に対してのみ一般的に可溶性であり、これらは医
薬のために使用するのに適当でない〕。
2.熱成形性。実際に、現在知られている合成ポリペプチ
ドは、常用の生物適合性の可塑剤（ポリアルキレングリ
コール）と一般的に混合することができず、そしてその
ためにこれらは熱可塑性でない。
3.分解過程の改良された制御。実際に、公知の合成ポリ
ペプチドの分解速度は再現が困難な態様でその化学構
造、特にエステル化の割合と関連する。すなわち、ある
場合〔Sidman等、PB81-132136 NTIS（1980）,42頁を参
照のこと〕においては、10％のオーダーのエステル化率
の変化が１〜100倍の分解速度の上昇を惹起する（さら
に上記Sidmanを参照のこと）。
この発明のポリマーは前記の改良をもたらす。
本発明は、次の式（Ａ）： （式中、R1は炭素原子数１〜６個の低級アルキル基又は
水素であり;Rは置換された又は非置換の脂肪族又は芳香
族残基であり；あるいはＲとR1とは一緒に結合して置換
された又は非置換の２又は３連鎖の炭化水素橋を形成し
ており;R′はアミノ酸の部分であってカルボキシル基を
有するか又は有さず、カルボキシル基を有する場合はそ
れは遊離しており又は部分的にもしくは完全にエステル
化されており;nは１又は２であり；そしてｙは正の数で
あり、ｚは０又は正の数であり、そしてｙ＋ｚはポリペ
プチドの分子量が5000D以上となるように選択される） により表わされる生物的に分解され得るポリペプチドに
関する。
上記式（Ａ）においてｚが０である場合はホモポリマー
であって本明細書において式（Ｉ）で表わす場合があ
り、またｚが正の数である場合はコポリマーであって本
明細書において式（II）で表わす場合がある。
本発明はまた、前記のポリペプチド（Ａ）の製造方法に
おいて、 対応するポリアミノ酸を第三級アミンとの塩の形で次の
式（III）、 Ｘ−CHR1−COO−Ｒ （III） （式中、ＸはCl、Br又はＩであり、そしてＲ及びR1は前
記の意味を有する）で表わされるハロゲンメチルエステ
ルと反応せしめ、対応するハロゲン化水素酸のアミン塩
を同時的に除去して化合物（Ａ）を生成せしめることを
特徴とする方法を提供する。
本発明はさらに、被膜として使用することができるフィ
ルム形成性ポリマー組成物であって、 前記のポリペプチド（Ａ）の水溶性有機溶剤中溶液から
なることを特徴とするフィルム形成性ポリマー組成物を
提供する。
この発明の式（Ａ）で表わされるポリペプチドにおいて
ｚが０であるホモポリマーは次の式（Ｉ）、 （式中、R1は低級アルキル基又は水素であり、そしてＲ
は置換された又は非置換の脂肪族又は芳香族残基（特
に、ヒドロキシル化又はアルコキシル化されたポリオキ
シアルキレン基）であり、あるいはR1及びＲは相互に連
結して、−COO−基により、５又は６結合を有するラク
トン環を形成し、ｎは１又は２であり、そしてｘは分子
量が5000D以上となるように選択される、） で表わされるエステル化ポリペプチドである。
本発明のホモポリマー（Ｉ）を生分解性被膜等の物品と
して使用する場合、所定の形状及び強度等を得るために
分子量は5000D以上であることが必要であるが、この目
的のためには非常に高い分子量を有していてもよく、分
子量の上限は特に限定されない。本発明のホモポリマー
（Ｉ）を生分解性物品の製造に使用するためには、Ｒと
しての低級アルキル基は炭素原子１〜６個を有するのが
適当である。
式（Ｉ）からわかるように、この発明のポリマーは、ヒ
ドロキシ酢酸（乳酸又はグリコール酸）エステル（HO−
CHR1−COO−Ｒ）（式中、Ｒは任意の有機基であり、又
はR1と連結して環を形成する）によりエステル化された
ポリアスパルテート又はポリグルタメートである。「任
意の」なる語は、Ｒ基の性質及び構造は臨界的でなく、
そして、Ｒが乳酸誘導体によりエステル化され得る公知
化合物の部分であればこの発明の対応する構成部分が得
られなかったという場合は存在しなかったことを意味す
る。しかしながら、Ｒが置換された又は非置換の脂肪
族、脂環族、芳香族、又はアルキル芳香族基であり、こ
の置換基が生物的適合性の基から選択される化合物を用
いるのが好ましい。好ましいＲ基としてメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ネオペンチル、フェニル、ベンジル基、C10〜C22脂
肪アルコールのアルキル基及び他の同様の基、並びに１
〜100オキシエチレンユニットを含有するメトキシル化
ポリオキシエチレングリコールを挙げることができる。
むろん他の基も可能であるが、発明者等は限定された時
間内にこれらすべてを考慮することができなかったこと
は明らかである。
Ｒ及びR1が相互に連結して飽和されており又は飽和され
ていない炭素−炭素結合を構成する場合、これらの炭素
原子は脂肪族又は芳香族残基により置換されていてもよ
く、置換されていなくてもよい。
次のものは、上記の定義に対応するこれらの置換されて
いるか又は置換されていないエステル−ラクトン基、 の非限定的な例である：ジメチレン基−CH2−CH2−；ジ
メチルエチレン基−CH(CH3)−CH(CH3)−；ビニレン基−
CH＝CH−；トリメチレン基−(CH2)3−；メテニルエチレ
ン基−CH＝CH−CH2−； 1,2−フェニレン基 シクロヘキセニレン基 シクロペンテニレン基 シクロペンタジエニレン基 式 に対応する基；及び他の基である。
この発明の式（Ａ）で表わされるポリペプチドはまた他
のポリアミノ酸との式（II）で表わされるコポリマー
（II）の形であってもよい。この場合、コポリマーは次
の式（II）、 を有し、式中、Ｒ′は任意の非カルボキシル化又はカル
ボキシル化アミノ酸基であり；これがカルボキシル化さ
れている場合、そのCOOH基は遊離基、部分的にエステル
化された基又は完全にエステル化された基であり、そし
て（NH−CHR′−CO）−ユニットのＲ′基はコポリマー
鎖中で同一でも異っていてもよく、ｙ＋ｘ＝ｘであり、
ｘの値は常に、コポリマーが5000D以上の平均分子量を
有するように選択される。このコポリマー（II）を生分
解性被膜等として使用する場合、所定の形状および強度
等を得るために分子量は5000D以上である必要がある
が、この目的のためには非常に高い分子量を有していて
もよく、分子量の上限は特に限定されない。本発明のコ
ポリマー（II）を生分解性物品の製造に使用するために
は、Ｒとしての低級アルキル基は炭素原子数１〜６個を
有するのが適当である。むろん、Ｒ′が基 −（CH2）−COO−CRR1−COO−Ｒと同一であるがしかし
ｎは異る（これらの一方は１であり、そして他方は２で
ある）場合、グルタミン酸及びアスパラギン酸のエステ
ル化コポリマーが得られるであろう。しかしながら一般
に、Ｒ′について異る基、例えばメチル基（アラニ
ン）、イソプロピル（バリン）、イソブチル（ロイシン
及びイソロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）等
を有するのが好ましい。明らかな理由によりすべてを試
みることはできなかったが、原理的には他のすべてのア
ミノ酸が可能である。Ｒ′はまた、グルタミン酸又はア
スパラギン酸基（エステル化されておらず、又は任意の
アルコール、例えばMeOHもしくはEtOHにより部分的にエ
ステル化されている）、すなわち、例えば−（CH2)n−C
OOH、又は−（CH2)n−OOOMeである。Ｒ′が遊離グルタ
ミン酸基又は遊離アスパラギン酸基であれば、このポリ
マーは置換（エステル化）の程度が100％未満である式
（Ｉ）により表わすことができることに注目すべきであ
る。この場合は、明らかにさらに、Ｒ′＝（CH2)n−COO
Hでありそしてy/z＋ｙが置換の程度に等しい式（II）に
より表わすこともできる。
Ｌ体又はＤ体のアミノ酸を有することが同様に可能であ
る。Ｌ体のアミノ酸を含有するポリペプチドは人体の酵
素（プロテアーゼ）によって分解可能であり、他方Ｄ単
位からなるポリペプチドは分解されないから、Ｌ体のア
ミノ酸（すなわち天然アミノ酸）が最も有利である。分
解速度が異るポリマーを得る目的で、Ｄアミノ酸及びＬ
アミノ酸を含んで成るコポリマーを用いて、前記の相違
を利用することができる。
一般的検討にもどって、コポリマーIIにおける他の遊離
の又は部分的にエステル化されたポリアミノ酸のモル比
がさらに、コポリマーの生物的分解の速度の相当な程度
の制御を、コポリマーと投与すべき薬剤との混合物の標
的部位において（すなわち薬剤が作用する器官におい
て）生物中に存在する該剤の関数として、可能にする。
すなわち、例えば、もしコポリマーがポリグルタメート
（Ｉ）とロイシンとのコポリマーであれば、２つの構成
成分の相対的モル比が、考慮している部位におけるポリ
グルタメート及びポリロイシンの相対的分解速度の関数
として選択される。一般に、比率z/yは１〜30で変える
ことができるが、この限界は必要あれば超えることがで
きる。言うまでもなく、Ｒ′基がコポリマー鎖中の単一
タイプの一群でない場合、すなわち例えば１つのＲ′が
遊離アミノ酸基であり、そして他方の基Ｒ′がエステル
化されたアミノ酸基である場合において、便宜上、Ｒ′
の変形は記号Ｒ″,R等によって示すことができる。こ
のタイプのポリマーの一般式は次の式： （式中、y,z,u,v…等の合計はｘであり、Ｒ′で示され
る基が単一タイプのものであればむろんu,v等は０であ
る） で表わすことができる。これらの基がエステル化されて
いる及びエステル化されていないグルタミン酸及び／又
はアスパラギン酸である場合、コポリマーが異るＲ′及
びＲ″を有する典型的なケースが生ずる。このタイプの
ポリマーの概略の式（部分的にメチル化されている特別
の場合）は次の通りである。
Ｒ基の性質もまたポリマー（Ｉ）の分解速度に影響を与
えることができる。すなわち、例えばＲが大きな（volu
minous）、又はかさばった（bulky）基（例えば、tert
−ブチル）である場合、分解はメチル又はエチル基の場
合より遅い。
光学異性の観点から、この発明のポリマーはＬもしくは
Ｄ配置の要素又はラセミ混合物、あるいは配置の一方が
支配的なポリマーさえ含む。これら種々の組合わせの生
化学的性質はむろん同一ではなく、天然形（Ｌ）が支配
的であるポリマーは酵素的分解に対して一層開放的であ
る。従って、コポリマー中の一つの形と他方との相対比
率の調節によりその分解を制御することが可能である。
ポリマー（Ｉ）及びコポリマー（II）は水に不溶であ
り、そして通常、１種又は複数種の常用の溶剤、例えば
アセトン、メチルエチルケトン（MEK）、テトラヒドロ
フラン（THF）、ジオキサン、酢酸エチル、モノグリ
ム、ジグリム、及び他のものに可溶性であり、これらは
容易に球、棒、繊維、フィラメント、マイクロカプセ
ル、フィルム等に変えることができる。その構造に存在
して、ポリマー（Ｉ）及びポリマー（II）は塩素化溶
剤、例えばクロロホルムに不溶性であり又は可溶性であ
ろう。クロロホルム中での不溶性は、このタイプの溶剤
に少量のアセトンを加えることによって時には改善する
ことができる。水と混和することができるか又はできな
い多数の溶剤中にそれらを溶解するこの能力が、それら
を、多くの液体薬剤又は同じ溶剤に可溶性の薬剤と直接
的に相溶性にしている。すなわち、例えば、水溶性生成
物をポリマーマイクロボール中に封入するために、薬剤
の水溶液をポリマー溶液中に分散せしめるための公知の
良く確立された技法を用いることができ、ポリマー溶液
は水と混和し得ない溶剤を含んで成り、そしてこの溶剤
を蒸発させることにより固体ポリマーカプセルが生成す
る。
さらに、その構造に従って、そして具体的にはＲが分枝
基、例えばｔ−Buである場合ポリマー（Ｉ）はポリアル
キレングリコール（ポリエチレングリコール及びポリプ
ロピレングリコール）としばしば完全に相溶性であり、
このことは、グリコールポリエーテルがポリマー（Ｉ）
の可塑剤として使用され得ること、及び従って低溶融点
を有する均一混合物をもたらすことを意味する。熱感受
性の薬剤の全範囲をこのタイプの混合物（約40〜60℃の
オーダーの温度で溶融）中に導入し、そしてこれから顆
粒又はマイクロカプセルを得ることができる。この発明
のポリマーのための溶剤としてPEGを使用する場合、ポ
リマーは５〜50重量％のオーダーの一定の水分含量を有
し、混合物が一層よく均一化されるようになるであろ
う。さらに、非常に親水性のポリアルキレングリコール
の存在は、生物学的水性液に対するポリマー又はコポリ
マーの感受性を増加し、そしてこれらのその場での酵素
的分解を単純化することを意味する。公知のポリペプチ
ドはこのような好都合な溶解性及びPEGに対する相溶性
を有しないことに注目すべきである。すなわち、例え
ば、相当な機械的強度及び水に対するある程度の不溶性
を有するポリグルタミン酸のフィルムを形成するため
に、比較的取扱いにくくそして製薬において好まれない
溶剤、例えばジメチルホルムアミド（DMF）並びにジク
ロロ酢酸（DCA）及びトリフルオロ酢酸（TFA）を使用す
る必要がある。水溶液（pH7.4、すなわち酸の塩が少な
くとも部分的形成される場合）から得られるポリグルタ
ミン酸のフィルムは機械的強度を有さず、そして水に急
速に溶解し、このことが、このポリマーを、この発明の
意味における遅延放出薬剤の担体として全く不適当なも
のとしている。同じことが、水にすぐに溶解するポリグ
ルタミン酸−ポリエチレングリコール混合物にも該当す
る。基Ｒが脂肪アルコール基、例えばC12又はより高級
アルキル基である場合、このポリマーは塩素化溶剤及び
エステル、例えば酢酸エチルに溶解する。これはまた、
置換の程度が非常に高くはない場合、例えば50％の場合
〔Ｒ＝C12アルキルでありそしてＲ′＝(CH2)n−COOHで
あってｚ＝ｙである式（II）を参照のこと〕でさえ、油
溶性である。従って、油、例えばゴマ油又はイソプロピ
ルミリステート中粘稠な又はペースト状溶液を形成する
ことが可能であり、これらの溶液は水と共に安定な乳剤
を形成する。このタイプの乳剤は親脂性薬剤（ポリマー
溶液に溶解）の筋肉内注射を可能にし、この薬剤の放出
時間は溶液中該ポリマーの量の関数として制御され得
る。
ポリマー（Ｉ）の生物的分解は概略次のように表現する
ことができる。
反応（２）が反応（１）に続き、そしてそのためポリマ
ーの生物的分解速度はラクトン又はヒドロキシ酢酸エス
テルの加水分解速度の増加と共に増加する。R1はメチル
である場合、反応（１）から生ずる化合物は乳酸すなわ
ち生物学的に適合性の生成物である。ことに注目すべき
である。エステル化の程度が高くなるに従って、すなわ
ちＲ′＝(CH2)n−COOHである式（II）中のｚに対して大
になるに従って、ポリマーの分解はゆるやかになり、こ
のことは前記の反応式から推定できることである。Ｒ及
びR1が相互連結されている反応（１）から生ずる生成物
（ケトン酸又は酸アルデヒド）もその無視できる毒性の
結果として最も有利である。すなわち、組合わせＲ−R1
がエチレン又は1,2−フェニレン基に相当する場合、分
解生成物は、それぞれ、第２反応なくして生物により徐
々に除去されるビニルヒドロキシ酢酸及びフェニルヒド
ロキシ酢酸であろう。
ポリマー（Ｉ）は、α−ハロゲン化酢酸エステル〔Ｘ−
CRHR1−COO−Ｒ（III）（式中Ｘは塩素、臭素又はヨウ
素であってもよい）〕により、対応するポリアミノ酸の
塩を直接エステル化することにより製造することができ
る。ポリアミノ酸は好ましくは第三級アミン塩（例えば
トリブチルアミン又はトリエチルアミン）である。この
タイプの方法は、E.Folch等；ジャーナル・オブ・メデ
ィカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）24,285-289によ
りそれ自体公知である。
エステル化がポリマー（Ｉ）又はコポリマー（II）をも
たらすポリアミノ酸又はコ−ポリアミノ酸は、次の式： を有する酸の側部のカルボキシの低級アルコールによる
エステル化、ジオキサン又はTHFの媒体中でのホスゲン
によるこのエステルの対応するＮ−カルボキシアンヒド
リド（NCA）への転換、NCAのエステル化ポリアミノ酸へ
の重合、及びアルカリ性媒体中での又はトリフルオロ酢
酸による保護エステル基の加水分解から成る常用手段に
より容易に得られる。これらの方法はそれ自体公知であ
る〔例えば、エンサイクロペディア・オブ・ポリマーサ
イエンス・アンド・テクノロジー（Encyclopedia of po
lymer Science and Technology）;N−カルボキシアンヒ
ドライド,Vol 11,837頁を参照のこと〕。Ｒ′が部分的
にエステル化された側カルボキシルであるコポリマー
〔Ｒ′＝−(CH2)n−COOH、及びＲ″＝−(CH2)n−COOAl
k〕を得ようとする場合には、保護エステル基の加水分
解が単に部分的である。従って例えば、化合物XCHR1−C
OORによりエステル化されるべき出発物質は酸H2N−CH
〔(CH2)n−COOH〕−COOH及びエステルNH2−CH〔(CH2)n
−COOAlk〕−COOHのコポリマーであろう。
この発明のポリマー又はコポリマーは、例えばポリマー
と薬剤との溶液を支持体上に注ぎそして該溶液の溶剤に
よりそれを乾燥することにより調製された薄フィルムか
らの薬剤のゆるやかな且つ制御された放出のために使用
する場合、生物的に分解され且つ生物適合性である。こ
のタイプの放出は、R.Langer等“ポリマーからの巨大分
子の制御された放出”、バイオメディカル・ポリマー
（Biomedical Polymers）,Goldherg及びナカジマ編，ア
カデミックプレス,1980に記載されている。フィルムを
乾燥した後、薬剤は溶解した形、又は粉子の懸濁形で存
在することができる。
この発明のポリマーの幾つかは、PEG中でのそれらの溶
解性のために、少量のこのポリオールを添加することに
より可塑化することができ、このポリオールはこの発明
のポリマーに熱可塑性を付与し、該ポリマーを加熱のも
とで種々形状、例えば線、カプセル、移植片の形に成形
することができるようにし、これらは非常に経済的に製
造される。
さらに、PEGとのこのような混合物は、該ポリマーの生
物中における生物質分解を、PEGの含量及びその分子量
の関数として調整することを可能にし、そしてそれ由に
導入された薬剤の放出速度を調整することを可能にす
る。さらに、このようなポリマーPEG混合物の薬剤に対
する溶解力は相当なものであり、そして薬剤を非常に高
濃度で導入することを可能にする。
ポリマー（Ｉ）及びコポリマー（II）は、種々の方法で
薬剤を貯蔵するために使用することができる。すなわち
例えば、この発明のポリマー（Ｉ）及びコポリマー（I
I）は、薬剤を含有するマイクロカプセルを製造するた
めに使用することができる。このタイプのマイクロカプ
セルはポリマー膜を含んで成り、そして薬剤が懸濁又は
溶解している水性又は油性溶液を収容する。さらに、微
小球体、すなわちポリマーマトリクス中に分散状態又は
固溶体の形で薬剤を含有する固体粒子又はボールを製造
することも可能である。さらに、ミクロスポンジとして
知られているミクロポーラス状生成物を製造することも
可能である。遅延放出剤、すなわち担体の分解に従って
長時間にわたって薬剤を放出（サルティングアウト）す
る性質を有する薬剤を製造するためのすべての方法を、
この発明のポリマーを用いて、適用することが可能であ
る。これらの方法の記載は次の研究に見出すことができ
る：“避妊のための生物分解及び配合系”（Biodegrada
bles and Delivery Systems for Contraception）,Mafe
z E.S.E.,MTPプレス社（1980）；“制御された放出技術
−方法、理論及び応用”（Controlled Release Technol
ogies−Methods,Theory and Applications）,Vol I及び
II,A.F.Kydonieus,CRCプレス（1980）；及び“マイクロ
カプセル化−新技術及び応用”（Microencapsulation−
New Techniques and Applications），コンドータモ
ツ，テクノ社（1979）日本。水と混和性又は非混和性の
多くの溶剤中でのこの発明のポリマーの溶解性は、これ
らの参照文献に記載されている方法に従ってこれらを適
用するのに有利である。さらに、常用の押出法に従っ
て、これらのポリマーの溶液をダイから押し出し、そし
て蒸発により又は非−溶剤バスにより糸を沈澱させるこ
とにより、これらのポリマーを含んでなる糸を製造する
ことができる。この方法により製造された糸は編み、結
節し、又は織って縫合、結さつ、又は一時的手術のため
の人工動脈管、静脈管、導管又は内部器官に形成するこ
とができる。この発明のポリマーはまた、フィルム又は
例えば骨折を治療するための外科補完物、例えばクリッ
プ、針、スクリュー、補強板、パッド等の製造のため
に、直接に、又は可塑剤と混合して使用することがで
き、これらの材料は、溶液注入成形又は成形、熱成形に
より、あるいは固体ポリマーブロックの機械加工により
製造することができる。このタイプの補完物は吸収され
得るので、これらは生物中でやがて除去され、そしてこ
のために、補強材又は強化材料を除去するために現在行
われている新たな手術を行う必要がない。
この発明のポリマー及びコポリマーはまた、生物分解性
外科用被膜を製造するために使用することができる。こ
のタイプの被膜は、支持体上に置かれそして考慮してい
る溶剤の水中での抽出により固化される、水混和性溶剤
中これらのポリマーの溶液から得られる１又は複数の連
続層により構成される。このタイプの抽出は、例えば洗
浄又は浸漬により溶液を水と接触せしめることにより行
うことができる。
被膜形成用組成物にはさらに孔形成剤を含有させること
ができる。孔形成剤はポリマー組成物に孔を形成するた
めに常用される物質であり、具体的にはポリマーを溶解
しない任意の溶剤、例えば水、に溶解することができる
任意の物質、例えば有機又は無機の塩であり好ましく
は、これらを微粉砕したものである。この様な孔形成剤
として、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化
カルシウム、リン酸−カリウムなどを使用することがで
きる。これらをポリマーに分散させ、ポリマーが膜を形
成した後に前記溶剤、例えば水で処理することにより、
孔形成剤が水に溶解除去され、そのあとに孔が残る。本
発明の孔形成剤はまた、ポリマーの孔形成に使用される
常用の揮発性有機溶剤であってもよい。この様な揮発性
有機溶剤としては、ポリマー溶液に混和しないで分散す
るものであればよく、ポリマー溶液の溶剤により異る
が、例えばメタノール、アセトン、石油エーテル等が使
用できる。これらをポリマーの溶液に分散させた後、ポ
リマー溶液を担体に塗布して被膜を形成させ、例えば凍
結乾燥すれば、該揮発性溶剤が蒸発して孔構造が形成さ
れる。
このタイプの被膜は、溶液を無菌条件下で支持体上に注
ぎ（これらの溶液は１又は複数の薬剤、例えば防腐剤を
含有し又は含有しない）、全混合物を水で処理し、そし
て非溶解フィルムを支持体からはずし、そして所望によ
り使用前に乾燥することにより形成することができる
（又はすぐに使用しない場合には、無菌条件下でそれを
パッケージする）。
有利な具体例、特にＲが分枝基又は脂肪アルキルである
この発明のポリマーのPEG中溶液の場合には、１又は複
数の溶液（粘稠溶液の形又は軟こうの形）を、被覆され
るべき傷に直接注加し、そして次に上記のようにして、
被覆された区域を水で処理する（噴霧、被覆された手足
の水浴への浸漬、又は他の処理）ことにより固化（不溶
化）することもできる。このタイプの方法は傷と外気と
の間の卓越した遮へいをもたらし、そして感染の危険を
最小にする。さらに、被覆フィルムの生物分解性の観点
において、治癒と共に吸収されるから、それを除去する
必要がない。
言うまでもなく、使用されるポリマー又はコポリマーの
正確な組成は、生体内での分解速度及び吸収性の関数と
して、考慮される充填物の種類に依存して調整されるべ
きである。
次に、例によりこの発明を説明する。
例1.tert−ブチルオキシカルボニルメチルポリグルタメ
ート 塩化メチレン中に溶解されたγ−グルタミン酸メチルの
Ｎ−カルボキシ無水物から幾つかのポリグルタミン酸
（PGA）を調製した。重合開始前（A/I＝100）としてト
リエチルアミンを使用した。次に、メタノールの添加に
よりポリマーを沈澱せしめ、そして次に真空乾燥した。
この固体をトリフルオロ酢酸（TFA）に溶解して５重量
％の溶液を調製し、そして最終溶液が同量積の水及びTF
Aを含有するのに十分な容積の蒸留水を、激しく攪拌し
ながら滴加した。混合物を、周囲温度においてさらに24
時間攪拌し（粘稠溶液）、次に全混合物を大過剰の蒸留
水上に注加してポリグルタミン酸を沈澱せしめた。この
酸を過し、そして乾燥した。こうして得られた酸の純
度をTFA中でのNMR分析によりモニターした（4.5ppmにお
けるメチルエステルバンド−Ｏ−CH3の不存在）。
2.5gのポリグルタミン酸（0.019mole、測定された相対
粘度2.6）を100mlのジメチルホルムアミド（DMF）に溶
解し、そして3.78g（0.019mole）のトリブチルアミン及
び3.7gのα−ブロモ酢酸tert−ブチルを次々に加えた。
24時間攪拌した後、混合物を酸性水（0.05MHCl）で稀釈
して目的のポリマーを沈澱せしめた。このポリマーを20
0mlのアセトンに再溶解しそして次に3lの0.05MHCl中に
稀釈することにより再沈澱せしめた。200mlのアセトン
に再溶解しそしてエーテルで沈澱せしめることによりこ
の精製処理を反復した。乾燥後、次の式： に対応するポリマー2g（43％）を得た。トリフルオロ酢
酸中でのNMR分析は次のデータを与えた。δ（tert−ブ
チル）1.35ppm,9H;σ２−3ppm,−CH2−αandβ；σ5ppm
3H,α−CH及びＯ−CH2−CO;σ＝8ppm1H,−NH−。積分に
より、ポリマーは75％エステル化されたことが見出され
た。従って、こうして得られた生成物は次の式（II） により表わすことができた。この式中で、Ｒ′は(CH2)2
−COOH基であり、そしてｙ＝3zである。このポリマーは
次の溶剤、すなわちアセトン、THF、DMF、ポリエチレン
グリコール（PEG−400）中に可溶性である。このものは
塩素化溶剤及びベンゼンに不溶のゲルを形成する。PEG
中での良好な溶解のため、このポリマーは精製の後完全
に乾燥すべきではなく、ある残留湿分含量を維持すべき
であることに注目する必要がある（例えば５〜50重量
％）。完全に乾燥したポリマーはPEGに直接溶解するこ
とができない。これをまずTFA中に溶解しそして例えば
水により再沈澱せしめなければならない。−COOH基のエ
ステル化の程度（この場合75％）は、使用されるα−ブ
ロモアセテートの量の関数として変えることができる。
すなわち、0.5当量のこの試薬を用いて置換の程度は約3
0％であり、他方２当量を用いる場合85％の置換が得ら
れる。
前記の例においてポリグルタミン酸をポリアスパラギン
酸に替えれば対応するポリアスパルテートが得られ、そ
の性質は同様である。
例2.2−ヒドロキシブチロラクトン−ポリグルタメート 2gのポリグルタミン酸（PGA）、35mlのDMF、5.74gのト
リブチルアミン（２当量）、5gのH2O及び5.12gのα−ブ
ロモブチロラクトンから出発して例１に記載した方法を
行った。４日間攪拌した後、混合物を水で沈澱せしめ、
DMFにより再溶解し、そしてエーテルで再沈澱せしめ
た。乾燥後、KBR中でのIR分析は次の結果をもたらす。
ν（co），1760cm-1（ラクトン性カルボニル）；ν
（ｏ），1720cm-1（カルボキシル性カルボニル）。この
ポリマーは0.1N水酸化ナトリウム溶解し、これから0.1N
HClにより逆方向に滴定することができる（pH2〜３に戻
る）。滴定は、対応するナトリウム塩からの下記のヒド
ロキシカルボキシルポリグルタミン酸エステル（IIC）
の再形成に対応し、それ自体は所望ポリマー（IIB）の
水酸化ナトリウム中での溶解によるラクトン環の開環か
ら生ずる。酸（IIC）は非常に強い酸（pK〜１）であ
り、このものはpH2〜３の水中で徐々に出発ラクトンを
再生する（下の式を参照のこと）。
２−ヒドロキシブチロラクトン−ポリグルタメートは次
の溶剤、すなわちDMF、TFA、ジクロロ酢酸（DCA）に可
溶性である。このものは次の溶剤、すなわちアセトン、
クロロホルム、メタノール、及び水に不溶である。
例3.α−ヒドロキシバレロラクトン−ポリグルタミート 1g（7.8m mole）のPGA、40mlのDMF、2.87g（15.5m mol
e）及び2.78g（15.5m mole）のα−ブロモ−γ−バレロ
ラクトンから出発して、前記の例に記載した方法を行っ
た。周囲温度で48時間攪拌した後、水中に稀釈すること
によりポリマーを沈澱せしめ、そして次にアセトン中に
再溶解しそしてエーテルのもとで再沈澱せしめた。NMR
分析は、アミノプロトン（δ＝8ppm）及びプロトンCH−
CH3（δ＝0.35ppm）に対応するピークの積分により、エ
ステル化の程度が約90％であることを示した。
IRスペクトルはラクトン性ピーク（ν（co）＝1760c
m-1）の存在を確認する。
次の式： に相当する生成物は次の溶剤、すなわちTFA、DMF、アセ
トン、CHCl3、CH2Cl2等に可溶性であり、そして次の溶
剤、すなわちEtOH、MeOH、エチルメチルケトン（EM
K）、酢酸２−メトキシエチル（AME）、及び酢酸エチル
に不溶である。
例4.メトキシカルボニルメチル−ポリグルタメート １当量ずつの次の試薬から出発して前記の例に記載した
方法を行った。混合物は、PGAの50部に相当する量の溶
剤（DMF）中にPGA;Bu3N；BrCH2−COOMeを含む。
次の式： に相当する生成物が60％の収率で得られた。このものは
次の性質を有していた。次の溶剤、すなわちアセトン、
THF、ジオキサン、及びDMF中に溶解し、純PEG400中で溶
解は不完全である。この場合、ゲルを形成する傾向を有
する乳光性半溶液（quasi−solution）が得られる。こ
のポリマーは膨潤するが、低級アルコールの存在下で溶
解しない。
例５〜8. PGA（１当量）及び下記の表に示すハロゲン化化合物
（１当量）から出発して先行例の方法を反復する。周囲
温度にてDMF中で48〜100時間攪拌する。生成物を、前記
のようにして、再溶解及び再沈澱により精製した。
これらの生成物の溶解性は次の通りである。
例 溶剤 非−溶剤 ５ アセトン、ジオキサン、CHCl3、CH2Cl2、Bz THF、DMF ６ アセトン、AcOEt Bz CHCl3、ジオキサン 例 溶剤 非−溶剤 ７ アセトン、ジオキサン 塩素化溶剤 THF、DMF ８ 例５と同様 例５と同様 例9.tert−ブトキシカルボニルメチルポリグルタメート
及びロイシン（50:50）のコポリマー このポリマーは、例１に記載したのと同様の方法により
製造した。但し、出発物質としてポリグルタミン酸の代
りにＬ−ロイシンとＬ−グルタミン酸との統計的コポリ
マーを使用した。このコポリマーは対応するＮ−カルボ
キシ無水物の共重合により製造された。得られたコポリ
マーの構造は常法の分析（IR及びNMRスペクトル）によ
り確立された。このポリマーのアセトン溶液（10重量
％）の層をガラス板に噴霧し、そして溶剤を蒸発せしめ
ることにより、このポリマーの薄膜0.1mmを製造した。
次にこれらのフィルムを、例１のポリマーから製造した
同様のフィルムと共にプロテアーゼ溶液中での分解にか
けた。コポリマーフィルムの分解はポリマーのみのフィ
ルムのそれよりもゆるやかであることが見出された。
例10.メトキシカルボニルメチルポリアスパルテート及
びロイシンのコポリマー 上記の方法を行ったが、出発物質として同様にしてアス
パラギン酸とロイシンとのコポリマーを使用した。比較
のため、例１に準ずる方法によりtert−ブトキシカルボ
ニルメチルポリアスパルテートを製造した。これらのポ
リマー及びコポリマーの性質は対応するグルタミン酸ポ
リマーのそれに非常に類似していた。
例11. 30mlのPEG−400（ph.Helv.IV）を300mlのアセトン中例
１のポリマー2gの溶液に加え、そしてこの溶液を、軟こ
うの稠度を有する非常に粘稠な溶液（600〜700p）が形
成されるまで真空蒸発にかけた。このペーストの約0.2
〜0.5mmの層を実験ラットの皮膚に作った傷上に拡げ、
そして２分間にわたり、被覆された領域に無菌水を噴霧
した。傷の形状に完全に一致しそして処理された動物の
運動にもかかわらず24時間後に可視的ヒビ割れを示さな
い柔軟で強いフィルムが形成された。同じ方法により不
活性支持体（ガラス板）上に形成されたこのタイプのフ
ィルムは、周囲温度において4mg/h・cm2の蒸気透過性を
示した。２週間後、傷は完全に治癒し、その部分の保護
フィルムは吸収された。
例12.放出可能な薬剤を含有する生物分解性移植片の調
製 例１のポリマー1g及び1gのジアゼパム（ロッシュ）を20
0mlのPEG−400と50mlの酢酸２−メトキシエチルとの混
合物に溶解した。この溶液を、ペースト状生成物が得ら
れるまで、常圧下で、そして次に減圧下でゆっくり蒸発
せしめ、そして次にダイ中で0.9mmの糸に押し出した（2
0bar;60℃）。
このペーストを示差走査熱量計（DSC）により試験し、
そしてジアゼパムの溶融（130℃）に対応するピークの
不存在により真正溶液が形成されていたことが見出され
た。これに関して、出発溶液からPEGを除去することに
より、同様の外観を有するがしかし上記の条件下で押出
成形することができずそして部分的に結晶化した状態の
ジアゼパムが、蒸発の後に得られることに注目すべきで
ある。
糸を、その硬さを増すために−５℃に冷却した後、5cm
の断片（32mg、薬剤14.5mg）を注射器の針（1mmφ）に
導入した。次に、この断片を実験室ラット（雄性Wiste
r,350g）の皮下に注入（移植）した。これを行うため、
移植されるべき断片の長さよりわずかに長く針を動物の
皮下に導入し、そして針を抜く際に糸の断片がそのまま
残るように注射器のプランジャーを圧しながら針を引き
抜いた。
次に、動物から定期的に採血し、そしてI.A.Zingales
〔ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー（J.Chromato
graphy）〕の方法に従ってGPC（気相クロマトグラフィ
ー）により分析してジアゼパム含量を決定した。ヒュー
レッツ−パッカード5710−Ａクロマトグラフ装置、スペ
ルコSP−2250カラム、及び電子捕捉検出器を使用した。
これらの分析は、ジアゼパムの血漿濃度は1800ng/mlの
最高（48時間後）に達し、そして徐々に低下して10日後
に100〜200ng/mlになることを示した。これに関して、
医薬的動力学の観点から有効であるためには、この濃度
は目的とする効果に依存して180ng/ml〜３μg/mlである
べきであることが見出された。
この実験は幾つかの動物に対して行われたので、その内
の幾つかを移植後異る時点で殺した。12日後、移植片は
非常に分解されており、そして隣接する組織により吸収
されていることが見出された。
さらに、比較として、通常の方法によるアルコール性水
溶液中ジアゼパムの皮下注射の後、薬剤はおよそ５時間
のみ持続したことが注目されよう。
例13. 例１に従って製造された、沈澱後約20〜30％の残留水分
を含有する幾らかのtert−ブトキシカルボニルメチルポ
リグルタメートを使用した。PEG−400中このポリマーの
５重量％の溶液を調製し、そして該溶液を支持体（ガラ
ス板）上に注ぎそして該支持体を４〜24時間の種々の時
間にわたって水で洗浄する（ゆるやかな流れに浸漬す
る）ことによって、約0.1〜0.2mmの厚さの幾つかのフィ
ルムを製造した。
こうして製造されたフィルムは、ポリマー物質中に保持
された種々の量のPEG（洗浄時間に依存して約0.1〜５
％）を含有していた。
これらのフィルムを常温において0.05M,pH8.5の緩衝液
に浸漬し、そしてこれらのフィルムの分解（加水分解）
は残留PEG含量の関数として変化し、観察される最短時
間は３時間（最高PEG含量）でありそして最長時間は48
時間であることが見出された。
上記の試験を、分解媒体として0.1Mボレート（pH8.5）
及び0.005M MgCl2を含む緩衝液中に8.5V/mlを含有する
アミノペプチダーゼロイシン溶液を用いて行った。この
条件下で、加水分解速度は実質的に２倍となった。
例14.ドデシルオキシカルボキシルメチル−ポリグルタ
メート 7.00g（0.0542mole）のポリグルタミン酸を150mlのDMF
に溶解した。２当量のトリブチルアミン（TBA）（20g,
0.108mole）及び２当量のドデカニルブロモアセテート
（33g,0.108mole）を加える。後者は、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（DCC）の存在下でドデカノールを用
いてブロモ酢酸をエステル化することにより得られる。
この溶液は20分間後曇る。50mlのクロロホルム及び次に
250mlのエーテルを加えることにより沈澱を溶解する。
５日間の反応の後、反応混合物をローターベーパー中で
150mlに蒸発せしめ、そして混合物を１のMeOH中で沈
澱せしめる。ポリマーをエーテルに再溶解し、そしてヘ
キサンで沈澱せしめる。このものはエチルエーテル、CH
2Cl2、CHCl3、ミリスチン酸イソプロピル、ゴマ油、ヒ
マワリ油、及び酢酸エチルに可溶性である。このものは
DMF、アセトン、水、及び石油エーテルに不溶である。
このポリマーのNMR分析はドデシル基の存在を確認す
る。エステル化速度は加水分解物の気相クロマトグラフ
ィーにより測定される。105mgのポリマーを還流しなが
ら２時間7mlの5NNaOHに導入する。次に混合物を35％HCl
によりpH2〜３に酸性化し、４×15mlのエーテルを用い
てドデカノールを抽出し、そしてその混合物の気相クロ
マトグラフ装置に導入する。この分析は51％の置換率を
示す。
例15.〔ポリ（オキシエチレン）メチルエーテル〕−オ
キシカルボニル−メチル−ポリグルタメート 1.まず、次のようにして幾らかのポリ（オキシエチレ
ン）モノメチル−エーテル−ブロモアセテートを製造す
る。
24.6g（0.177mole）のブロモ酢酸を200mlの酢酸エチル
に溶解する。31gのポリエチレングリコール350（PEG35
0,フルカ）（ｎ８）、及び1gの４−ピロリジノピリジ
ンを加える。混合物を−４℃に溶解しそして100mlの酢
酸エチルに溶解した36.5gのDCC（0.177mole）を滴加す
る。24時間後に混合物を過し、油状物が生成するまで
液を蒸発せしめ、この油状物を５×200mlの石油エー
テルで抽出して過剰の無水ブロモ酢酸及び４−ピロリジ
ノピリジンを除去する。得られた生成物のNMRスペクト
ルは次の式： に対応する。σ＝3.35ppm（OCH3）σ＝3.6ppm（CH2−CH
2−Ｏ）及びσ＝3.90ppm（Br−CH2−CO）。
2.2gのPGAと15gのポリエチレングリコールモノメチルエ
ーテルブロモアセテート及び5.6gのTBA（75gのDMF中）
を反応せしめることによりポリマーを製造する。反応の
５日後、ポリマーをH2Oで沈澱せしめ、メタノールに再
溶解し、そしてエーテルで沈澱せしめる。得られたポリ
マーのNMRスペクトルはポリペプチド鎖と共にエチレン
オキシド残基（δ＝3.6ppm）の存在を確認する。このポ
リマーは、メタノール、アセトン、クロロホルム及びポ
リエチレングリコールに可溶性である。このものは水、
エーテル及び石油エーテルに不溶性である。
PGAから直接誘導される類似化合物、すなわちポリエチ
レングリコールモノメチルポリグルタメートの存在がこ
の例において注目されよう（特開昭59-149927を参照の
こと）。しかしながら、これらの化合物の生物的分解性
は知られておらず、そしてこれらの化合物の構造の観点
から、これらはこの発明の化合物の生物的分解に劣る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｋ 3/00 ＫＫＱ 7242−4Ｊ Ｃ０８Ｌ 77/04 ＬＱＸ 9286−4Ｊ

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式（Ａ）： （式中、R1は炭素原子数１〜６個の低級アルキル基又は
    水素であり;Rは置換された又は非置換の脂肪族又は芳香
    族残基であり；あるいはＲとR1とは一緒に結合して置換
    された又は非置換の２又は３連鎖の炭化水素橋を形成し
    ており;R′はアミノ酸の部分であってカルボキシル基を
    有するか又は有さず、カルボキシル基を有する場合はそ
    れは遊離しており又は部分的にもしくは完全にエステル
    化されており;nは１又は２であり；そしてｙは正の数で
    あり、ｚは０又は正の数であり、そしてｙ＋ｚはポリペ
    プチドの分子量が5000D以上となるように選択される） により表わされる生物的に分解され得るポリペプチド。
  2. 【請求項２】Ｒがメチル、エチル、イソプロピル、イソ
    ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、フェニル及びベ
    ンジル基、C10〜C22脂肪アルキル、及び１〜100のオキ
    シエチレンユニットを含むメトキシル化ポリエチレング
    リコールから選ばれることを特徴とする特許請求の範囲
    第１項記載のポリペプチド。
  3. 【請求項３】Ｒ及びR1が相互連結されており、そしてこ
    れらにより形成される連鎖が次の式：−CH2−CH2−、−
    CH＝CH−、−CH（CH3）−CH（CH3）、−Ｃ（CH3）＝Ｃ
    （CH3）−、1,2−フェニレン、シクロヘキセニレン、シ
    クロペンテニレン、シクロペンタジエニレン、トリメチ
    レン、−CH＝CH−CH2−、及び から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
    載のポリペプチド。
  4. 【請求項４】ポリマー（Ａ）が、（１）アルコキシカル
    ボニルメチル−又はアリールオキシカルボニルメチル−
    グルタメート又は−アスパルテートであるホモポリマ
    ー、並びに（２）アルキルオキシカルボニルメチル又は
    アリールオキシカルボニルメチル−グルタメート又はア
    スパルテートと、アラニン、ロイシン、バリン及びフェ
    ニルアラニンから選ばれた１又は複数の他のアミノ酸と
    のコポリマー、から選ばれることを特徴とする特許請求
    の範囲第１項記載のポリペプチド。
  5. 【請求項５】ポリマー（Ａ）が、ポリグルタメート又は
    アスパルテートと、それぞれグルタミン酸及び／又は低
    級アルキルグルタメート並びにアスパラギン酸及び／又
    は低級アルキルアスパルテートとのコポリマーから選ば
    れる特許請求の範囲第１項記載のポリペプチド。
  6. 【請求項６】アルキル基又はアリール基Ｒがメチル、エ
    チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
    ネオペンチル、ベンジル、フェニル、ラウリル、ケチ
    ル、オレイル、及びステアリル基から選ばれる特許請求
    の範囲第４項記載のポリペプチド。
  7. 【請求項７】次の式（Ａ）： （式中、R1は炭素原子数１〜６個の低級アルキル基又は
    水素であり;Rは置換された又は非置換の脂肪族又は芳香
    族残基であり；あるいはＲとR1とは一緒に結合して置換
    された又は非置換の２又は３連鎖の炭化水素橋を形成し
    ており;R′はアミノ酸の部分であってカルボキシル基を
    有するか又は有さず、カルボキシル基を有する場合はそ
    れは遊離しており又は部分的にもしくは完全にエステル
    化されており;nは１又は２であり；そしてｙは正の数で
    あり、ｚは０又は正の数であり、そしてｙ＋ｚはポリペ
    プチドの分子量が5000D以上となるように選択される） により表わされる生物的に分解され得るポリペプチドの
    製造方法において、 対応するポリアミノ酸を第三級アミンとの塩の形で次の
    式（III）、 Ｘ−CHR1−COO−Ｒ （III） （式中、ＸはCl、Br又はＩであり、そしてＲ及びR1は前
    記の意味を有する）で表わされるハロゲンメチルエステ
    ルと反応せしめ、対応するハロゲン化水素酸のアミン塩
    を同時的に除去して化合物（Ａ）を生成せしめることを
    特徴とする方法。
  8. 【請求項８】被膜として使用することができるフィルム
    形成性ポリマー組成物であって、次の式（Ａ） （式中、R1は炭素原子数１〜６個の低級アルキル基又は
    水素であり;Rは置換された又は非置換の脂肪族又は芳香
    族残基であり；あるいはＲとR1とは一緒に結合して置換
    された又は非置換の２又は３連鎖の炭化水素橋を形成し
    ており;R′はアミノ酸の部分であってカルボキシル基を
    有するか又は有さず、カルボキシル基を有する場合はそ
    れは遊離しており又は部分的にもしくは完全にエステル
    化されており;nは１又は２であり；そしてｙは正の数で
    あり、ｚは０又は正の数であり、そしてｙ＋ｚはポリペ
    プチドの分子量が5000D以上となるように選択される） により表わされる生物的に分解され得るポリペプチドの
    水溶性有機溶剤中溶液からなることを特徴とするフィル
    ム形成性ポリマー組成物。
  9. 【請求項９】Ｒがメチル、エチル、イソプロピル、イソ
    ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、フェニル及びベ
    ンジル基、C10〜C22脂肪アルキル、及び１〜100のオキ
    シエチレンユニットを含むメトキシル化ポリエチレング
    リコールから選ばれることを特徴とする特許請求の範囲
    第８項記載のフィルム形成性ポリマー組成物。
  10. 【請求項１０】Ｒ及びR1が相互連結されており、そして
    これらにより形成される連鎖が次の式：−CH2−CH2−、
    −CH＝CH−、−CH（CH3）−CH（CH3）−、−Ｃ（CH3）
    ＝Ｃ（CH3）−、1,2−フェニレン、シクロヘキセニレ
    ン、シクロペンテニレン、シクロペンタジエニレン、ト
    リメチレン、−CH＝CH−CH2−、及び から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第８項記
    載のフィルム形成性ポリマー組成物。
  11. 【請求項１１】ポリマー（Ａ）が（１）アルコキシカル
    ボニルメチル−又はアリールオキシカルボニルメチル−
    グルタメート又は−アスパルテートであるホモポリマ
    ー、並びに（２）アルコキシカルボニルメチル−又はア
    リールオキシカルボニルメチル−グルタメート又はアス
    パルテートと、アラニン、ロイシン、バリン及びフェニ
    ルアランから選ばれた１又は複数の他のアミノ酸とのコ
    ポリマー、から選ばれることを特徴とする特許請求の範
    囲第８項記載のフィルム形成性ポリマー組成物。
  12. 【請求項１２】ポリマー（Ａ）がポリグルタメート又は
    アスパルテートと、それぞれグルタミン酸及び／又は低
    級アルキルグルタメート並びにアスパラギン酸及び／又
    は低級アルキルアスパルテートとのコポリマーから選ば
    れる特許請求の範囲第９項記載のフィルム形成性ポリマ
    ー組成物。
  13. 【請求項１３】アルキル基又はアリール基Ｒがメチル、
    エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
    ル、ネオペンチル、ベンジル、フェニル、ラウリル、ケ
    チル、オレイル、及びステアリル基から選ばれる特許請
    求の範囲第11項記載のフィルム形成性ポリマー組成物。
  14. 【請求項１４】前記溶剤がポリアルキレングリコールで
    ある特許請求の範囲第８項記載のポリマー組成物。
  15. 【請求項１５】前記溶剤がポリエチレングリコール（PE
    G）、ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトン、エチル
    メチケトン（EMK）、ブタノール、エタノール、ジオキ
    サン、及びテトラヒドロフラン（THF）の少なくとも１
    つである特許請求の範囲第８項記載のポリマー組成物。
  16. 【請求項１６】前記溶剤がさらに、前記ポリマーを溶解
    しない溶剤に対して可溶性の物質から成る孔形成剤を含
    む特許請求の範囲第８項記載のポリマー組成物。
  17. 【請求項１７】前記孔形成剤が微粉砕された塩であり、
    該粉末の処理水への溶解が孔性泡構造の形成を導くこと
    を特徴とする特許請求の範囲第16項記載のポリマー組成
    物。
  18. 【請求項１８】前記孔形成剤が揮発性有機溶剤であり、
    そして被覆層が凍結乾燥され、その結果該揮発性溶剤の
    蒸発によって物体中に孔構造が形成されることを特徴と
    する特許請求の範囲第16項記載のポリマー組成物。
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