JPH068281B2 - ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とするアルド−スレダクタ−ゼ阻害剤 - Google Patents
ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とするアルド−スレダクタ−ゼ阻害剤Info
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- JPH068281B2 JPH068281B2 JP20711385A JP20711385A JPH068281B2 JP H068281 B2 JPH068281 B2 JP H068281B2 JP 20711385 A JP20711385 A JP 20711385A JP 20711385 A JP20711385 A JP 20711385A JP H068281 B2 JPH068281 B2 JP H068281B2
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- hydantoin
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Description
【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は一般式（Ｉ）： （但し、式中ＲはＨまたはＣ１を表わす）で表わされる
ヒダントイン誘導体、その塩およびそれらを有効成分と
するアルドースレダクターゼ（以下、ＡＲと略記する）
の阻害剤に関する。
ヒダントイン誘導体、その塩およびそれらを有効成分と
するアルドースレダクターゼ（以下、ＡＲと略記する）
の阻害剤に関する。
〈従来の技術〉 糖尿病合併症としての白内障、末梢神経症、網膜症およ
び腎症等はＡＲによって糖質から変換された相応のポリ
オール類が不必要に蓄積されるところから発生する。例
えば糖性白内障は眼球の水晶体に存在するＡＲがグルコ
ースやガラクトース等を相応の糖アルコールに変換し、
変換された糖アルコールが水晶体に不必要に蓄積されて
滲透圧が変化し、これが該水晶体に障害を与えることに
よって起る。したがって、前記合併症を予防、軽減ない
し治療等有効防止するには、その直接原因であるＡＲの
活性をできるだけ強力に阻害することが肝要である。
び腎症等はＡＲによって糖質から変換された相応のポリ
オール類が不必要に蓄積されるところから発生する。例
えば糖性白内障は眼球の水晶体に存在するＡＲがグルコ
ースやガラクトース等を相応の糖アルコールに変換し、
変換された糖アルコールが水晶体に不必要に蓄積されて
滲透圧が変化し、これが該水晶体に障害を与えることに
よって起る。したがって、前記合併症を予防、軽減ない
し治療等有効防止するには、その直接原因であるＡＲの
活性をできるだけ強力に阻害することが肝要である。
＜発明が解決しようとする問題点＞ 従来、ＡＲ活性阻害剤としてアルレスタチンやソルビニ
ル等多数の化合物が提供されているが、そのＡＲ活性阻
害能において、なお、充分に満足され得ないのが実情で
あり、更に強力なＡＲ活性阻害能を有する化合物が望ま
れていた。
ル等多数の化合物が提供されているが、そのＡＲ活性阻
害能において、なお、充分に満足され得ないのが実情で
あり、更に強力なＡＲ活性阻害能を有する化合物が望ま
れていた。
＜問題点を解決するための手段＞ 本発明者らは先にモノ置換フェニルスルホニルヒダント
イン誘導体が強力なＡＲ活性阻害能を有することを見出
し、この化合物を有効成分とするアルドースレダクター
ゼ阻害剤の発明を完成した（特願昭５６−２１３５１
８）。
イン誘導体が強力なＡＲ活性阻害能を有することを見出
し、この化合物を有効成分とするアルドースレダクター
ゼ阻害剤の発明を完成した（特願昭５６−２１３５１
８）。
本発明者らは更に強力なＡＲ活性阻害能を有する化合物
を得るべく、ラック水晶体を用いて、in vitroで、ま
た、ストレプトゾトシン糖尿病ラットに経口投与して、
in vivoで各種化合物の効果を鋭意研究した結果、研究
対象に含めた数十種の化合物中、一般式（Ｉ）で表わさ
れるヒダントイン誘導体およびこれらの塩類が極めて強
力なＡＲ活性阻害能を有することを見出し、本発明を完
成するに至った。
を得るべく、ラック水晶体を用いて、in vitroで、ま
た、ストレプトゾトシン糖尿病ラットに経口投与して、
in vivoで各種化合物の効果を鋭意研究した結果、研究
対象に含めた数十種の化合物中、一般式（Ｉ）で表わさ
れるヒダントイン誘導体およびこれらの塩類が極めて強
力なＡＲ活性阻害能を有することを見出し、本発明を完
成するに至った。
（但し、式中ＲはＨまたはＣ１を表わす）で表わされる
にヒダントイン誘導体、その塩、その製法およびそれら
の化合物を有効成分とするＡＲ活性阻害剤である。本発
明のヒダントイン誘導体およびその塩は強力なＡＲ活性
阻害能を有し、糖尿病合併症の有効防止に利用され得
る。
にヒダントイン誘導体、その塩、その製法およびそれら
の化合物を有効成分とするＡＲ活性阻害剤である。本発
明のヒダントイン誘導体およびその塩は強力なＡＲ活性
阻害能を有し、糖尿病合併症の有効防止に利用され得
る。
本発明のヒダントイン誘導体は次のようにして製造する
ことができる。一般式（II）： （但し、式中ＲはＨまたはＣ１を表わす）で表わされる
置換フェニルスルホニルクロリドとグリシンとを反応さ
せてＮ−（置換フェニルスルホニル）グリシンを合成
し、次いで、チオシアン酸アンモニウムを用いてチオヒ
ダントイン誘導体となし、更に、例えば硝酸によって酸
化することにより、一般式（Ｉ）で表わされるヒダント
イン誘導体を製造することができる。
ことができる。一般式（II）： （但し、式中ＲはＨまたはＣ１を表わす）で表わされる
置換フェニルスルホニルクロリドとグリシンとを反応さ
せてＮ−（置換フェニルスルホニル）グリシンを合成
し、次いで、チオシアン酸アンモニウムを用いてチオヒ
ダントイン誘導体となし、更に、例えば硝酸によって酸
化することにより、一般式（Ｉ）で表わされるヒダント
イン誘導体を製造することができる。
塩としては例えばナトリウム塩、カリウム塩、アンモニ
ウム塩、マグネシウム塩等の塩が有用であり、常法によ
り容易に得ることができる。
ウム塩、マグネシウム塩等の塩が有用であり、常法によ
り容易に得ることができる。
本発明を完成するにあたり、本発明者等はヒダントイン
の基本骨格を有する数十種のヒダントイン誘導体を合成
したが、それらのヒダントイン誘導体の発揮するＡＲ活
性阻害能は結合基の種類や数および結合位置により大き
な相違があった。一般式（Ｉ）で表わされるヒダントイ
ン誘導体およびその塩はこれらの化合物中で最も強力な
ＡＲ活性阻害能を有するものである。
の基本骨格を有する数十種のヒダントイン誘導体を合成
したが、それらのヒダントイン誘導体の発揮するＡＲ活
性阻害能は結合基の種類や数および結合位置により大き
な相違があった。一般式（Ｉ）で表わされるヒダントイ
ン誘導体およびその塩はこれらの化合物中で最も強力な
ＡＲ活性阻害能を有するものである。
次に、本発明のヒダントイン誘導体のＡＲ活性阻害能を
実施例によって示す。
実施例によって示す。
実施例 １ ヘイマン等の方法［S.Hayman and J.H Kinoshita,J.Bio
l.Chem.,２４０．８７７（１９６５）］に従って、０．
４Ｍ硫酸アンモニウム、１０ｍＭ ＤＬ−グリセルアル
デヒド、０．１６ｍＭ ＮＡＤＰＨおよび０．０１−
０．０１６ｕＡＲを含む０．１Ｍリン酸緩衝液（pH６．
２）０．１mlに１０μｌのヒダントイン誘導体溶液を添
加し、３４０nmにおける吸光度の減少をギルフォード
モデル２５０スペクトロフォトメーターで測定した。
l.Chem.,２４０．８７７（１９６５）］に従って、０．
４Ｍ硫酸アンモニウム、１０ｍＭ ＤＬ−グリセルアル
デヒド、０．１６ｍＭ ＮＡＤＰＨおよび０．０１−
０．０１６ｕＡＲを含む０．１Ｍリン酸緩衝液（pH６．
２）０．１mlに１０μｌのヒダントイン誘導体溶液を添
加し、３４０nmにおける吸光度の減少をギルフォード
モデル２５０スペクトロフォトメーターで測定した。
なお、この実験に使用したＡＲはカドールらの方法
［Ｐ．Ｆ．Kador andＮ．Ｅ．Sharpless,Biophys.Che
m.,8.８１（１９７８）］によりラット結晶体より抽出
した後、イナガキらの方法［Ｋ．Ｉnagaki et al.Arch,
Biochem.Biophys.,２１６，３３７（１９８２）］によ
って精製して得たものを用いた。
［Ｐ．Ｆ．Kador andＮ．Ｅ．Sharpless,Biophys.Che
m.,8.８１（１９７８）］によりラット結晶体より抽出
した後、イナガキらの方法［Ｋ．Ｉnagaki et al.Arch,
Biochem.Biophys.,２１６，３３７（１９８２）］によ
って精製して得たものを用いた。
結果を第１表に示した。
実施例 ２ 糖尿病ラットに対する作用 体重２３０−２５０ｇの雄性ウィスター系ラットにスト
レプトゾトシンを５０mg/kgの割合で腹腔内に注射して
糖尿病ラットを作成した。
レプトゾトシンを５０mg/kgの割合で腹腔内に注射して
糖尿病ラットを作成した。
ストレプトゾトシン投与当日から本発明のヒダントイン
誘導体又は比較化合物５０mg/kg/dayを経口投与し、１
６日目にラットを屠殺して水晶体と坐骨神経を取出し、
奥田の方法（Chemical＆Pharmaceutical Bulletine,投
稿中，１９８５年）にしたがって、ガスクロマトグラフ
ィーによりソルビトールの量を求めた。
誘導体又は比較化合物５０mg/kg/dayを経口投与し、１
６日目にラットを屠殺して水晶体と坐骨神経を取出し、
奥田の方法（Chemical＆Pharmaceutical Bulletine,投
稿中，１９８５年）にしたがって、ガスクロマトグラフ
ィーによりソルビトールの量を求めた。
なお、対照としては正常ラット（非糖尿病ラット）とヒ
ダントイン誘導体を投与しない糖尿病ラット（コントロ
ールと表示する）とを用いた。
ダントイン誘導体を投与しない糖尿病ラット（コントロ
ールと表示する）とを用いた。
結果を第２表に示した。
実施例３ 本発明のヒダントイン誘導体について急性毒性を調べ
た。１群１０匹のＩＣＲ系雄性マウスに、本発明の化合
物５００〜６００mg/kgを経口投与し１週間観察したが
何等異常は認められなかった。
た。１群１０匹のＩＣＲ系雄性マウスに、本発明の化合
物５００〜６００mg/kgを経口投与し１週間観察したが
何等異常は認められなかった。
本発明のヒダントイン誘導体は強力なＡＲ活性阻害能を
有し、かつ、毒性も低いことから、本発明のヒダントイ
ン誘導体を有効成分とする薬剤は前記糖尿病合併症の有
効防止に有用である。
有し、かつ、毒性も低いことから、本発明のヒダントイ
ン誘導体を有効成分とする薬剤は前記糖尿病合併症の有
効防止に有用である。
本発明のヒダントイン誘導体の一般的に用いられる適当
な担体または媒体、例えば滅菌水や油脂類、便には無害
性有機溶媒等を用い、賦形剤、結合剤、滑剤、着色剤、
香味剤、乳化剤または懸濁剤等を適宜選択組合せて、錠
剤、粉剤、シロップ剤、注射用剤、点眼用剤、坐剤、軟
膏剤または吸入剤等の形でＡＲ活性の阻害剤とし、経口
または非経口を問わず患者に投与される。その投与量は
一応の目安として、１日に患者の体重１kg当たり前記ヒ
ダントイン誘導体に換算して５０mg以下であるが、患者
の容体に応じて増減することができる。次に本発明の化
合物の製造方法を実施例によって具体的に示す。
な担体または媒体、例えば滅菌水や油脂類、便には無害
性有機溶媒等を用い、賦形剤、結合剤、滑剤、着色剤、
香味剤、乳化剤または懸濁剤等を適宜選択組合せて、錠
剤、粉剤、シロップ剤、注射用剤、点眼用剤、坐剤、軟
膏剤または吸入剤等の形でＡＲ活性の阻害剤とし、経口
または非経口を問わず患者に投与される。その投与量は
一応の目安として、１日に患者の体重１kg当たり前記ヒ
ダントイン誘導体に換算して５０mg以下であるが、患者
の容体に応じて増減することができる。次に本発明の化
合物の製造方法を実施例によって具体的に示す。
実施例１ １）２，５−ジクロロフェニルスルホニルグリシンの合
成 無水炭酸カリウム１７ｇ（０．１２mol）を精製水５０m
lに溶かし、グリシン９．３ｇ（０．１２mol）を加えて
溶解させた。これに、２，５−ジクロロフェニルスルホ
ニルクロライド２５ｇ（０．１０mol）を加え、４０〜
５０℃で１０分間加熱後、更に沸騰水浴中で１時間加熱
した。冷後２Ｎ塩酸を加えて酸性（pH２〜３）にし、生
じた沈澱を瀘取した。
成 無水炭酸カリウム１７ｇ（０．１２mol）を精製水５０m
lに溶かし、グリシン９．３ｇ（０．１２mol）を加えて
溶解させた。これに、２，５−ジクロロフェニルスルホ
ニルクロライド２５ｇ（０．１０mol）を加え、４０〜
５０℃で１０分間加熱後、更に沸騰水浴中で１時間加熱
した。冷後２Ｎ塩酸を加えて酸性（pH２〜３）にし、生
じた沈澱を瀘取した。
収量 ２８．１ｇ 収率 ９７．０％ ２）１−（２．５−ジクロロフェニルスルホニル）−２
−チオヒダントインの合成 ２，５−ジクロロフェニルスルホニルグリシン１１．５
ｇ（０．０４mol）に無水ピリジン３．３ml、乾燥した
チオシアン酸アンモニウム６．１ｇ（０．０８１mol）
および無水酢酸８．２mlを加えた後、攪拌しながら沸騰
水浴中で３０分間加熱した。放冷後８０mlの精製水を加
え氷冷し、生じた沈澱を瀘取した。
−チオヒダントインの合成 ２，５−ジクロロフェニルスルホニルグリシン１１．５
ｇ（０．０４mol）に無水ピリジン３．３ml、乾燥した
チオシアン酸アンモニウム６．１ｇ（０．０８１mol）
および無水酢酸８．２mlを加えた後、攪拌しながら沸騰
水浴中で３０分間加熱した。放冷後８０mlの精製水を加
え氷冷し、生じた沈澱を瀘取した。
収量 ７．４ｇ 収率 ５６．３％ ３）１−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）ヒダ
ントインの合成 １−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−２−チ
オヒダントイン１３．３ｇ（０．０４１mol）に５０％
(v/v)硝酸１００mlを加え、沸騰水浴中で９０分間加熱
し、氷冷後生じた沈澱を瀘取した。
ントインの合成 １−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−２−チ
オヒダントイン１３．３ｇ（０．０４１mol）に５０％
(v/v)硝酸１００mlを加え、沸騰水浴中で９０分間加熱
し、氷冷後生じた沈澱を瀘取した。
収量 ５．１ｇ 収率 ４０．２％ 融点 ２２６−２３０℃ 実施例２． １）２，４，５−トリクロロフェニルスルホニルグリシ
ンの合成 無水炭酸カリウム５．９ｇ（０．０４mol）を精製水３
０mlに溶かし、グリシン３．５ｇ（０．０４１mol）を
加えて溶解させた。これに、２，４，５−トリクロロフ
ェニルスルホニルクロライド１０ｇ（０．０３６mol）
を加え、６０〜７０℃で１０分間加熱後、更に沸騰水浴
中で４０分間加熱した。冷後２Ｎ塩酸を加えて酸性（pH
２〜３）にし、生じた沈澱を瀘取した。
ンの合成 無水炭酸カリウム５．９ｇ（０．０４mol）を精製水３
０mlに溶かし、グリシン３．５ｇ（０．０４１mol）を
加えて溶解させた。これに、２，４，５−トリクロロフ
ェニルスルホニルクロライド１０ｇ（０．０３６mol）
を加え、６０〜７０℃で１０分間加熱後、更に沸騰水浴
中で４０分間加熱した。冷後２Ｎ塩酸を加えて酸性（pH
２〜３）にし、生じた沈澱を瀘取した。
収量 １１ｇ 収率 ９５．９％ ２）１−（２，４，５−トリクロロフェニルスルホニ
ル）−２−チオヒダントインの合成 ２，４，５−トリクロロフェニルスルホニルグリシン
６．３ｇ（０．０２mol）に無水ピリジン２．５ml、乾
燥したチオシアン酸アンモニウム３．０ｇ（０．０４mo
l）および無水酢酸４mlを加えた後、攪拌しながら沸騰
水浴中で３０分間加熱した。放冷後６０mlの精製水を加
え氷冷し、生じた沈澱を瀘取した。
ル）−２−チオヒダントインの合成 ２，４，５−トリクロロフェニルスルホニルグリシン
６．３ｇ（０．０２mol）に無水ピリジン２．５ml、乾
燥したチオシアン酸アンモニウム３．０ｇ（０．０４mo
l）および無水酢酸４mlを加えた後、攪拌しながら沸騰
水浴中で３０分間加熱した。放冷後６０mlの精製水を加
え氷冷し、生じた沈澱を瀘取した。
収量 ３．５ｇ 収率 ４８．６％ ３）１−（２，４，５−トリクロロフェニルスルホニ
ル）ヒダントインの合成 １−（２，４，５−トリクロロフェニルスルホニル）−
２−チオヒダントイン１５．０ｇ（０．０４mol）に５
０％(v/v)硝酸１００mlを加え、沸騰水浴中で９０分間
加熱し、氷冷後生じた沈澱を瀘取した。
ル）ヒダントインの合成 １−（２，４，５−トリクロロフェニルスルホニル）−
２−チオヒダントイン１５．０ｇ（０．０４mol）に５
０％(v/v)硝酸１００mlを加え、沸騰水浴中で９０分間
加熱し、氷冷後生じた沈澱を瀘取した。
収量 １．７ｇ 収率 １２．４％ 融点 ２３２−２３５℃
Claims (3)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ）で表わされるヒダントイ
ン誘導体およびその塩類。 （但し、式中ＲはＨまたはＣ１を表わす） - 【請求項２】一般式（II）： （但し、式中ＲはＨまたはＣ１を表わす）で表わされる
置換フェニルスルホニルクロリドとグリシンとを反応さ
せてＮ−（置換フェニルスルホニル）グリシンを製造す
る工程、得られた化合物とチオシアン酸アンモニウムと
を反応させてチオヒダントイン誘導体とする工程、およ
び該誘導体を酸化する工程とからなるヒダントイン誘導
体の製法。 - 【請求項３】一般式（Ｉ）： （但し、式中ＲはＨまたはＣ１を表わす）で表わされる
ヒダントイン誘導体又はその塩類を有効成分とする糖尿
病合併症予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20711385A JPH068281B2 (ja) | 1985-09-19 | 1985-09-19 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とするアルド−スレダクタ−ゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20711385A JPH068281B2 (ja) | 1985-09-19 | 1985-09-19 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とするアルド−スレダクタ−ゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6267075A JPS6267075A (ja) | 1987-03-26 |
| JPH068281B2 true JPH068281B2 (ja) | 1994-02-02 |
Family
ID=16534410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20711385A Expired - Lifetime JPH068281B2 (ja) | 1985-09-19 | 1985-09-19 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とするアルド−スレダクタ−ゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH068281B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996004248A1 (fr) * | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Suntory Limited | Derives d'imidazolidine et son utilisation |
| CA2197568A1 (en) * | 1995-06-30 | 1997-01-23 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Uricosuric agents |
-
1985
- 1985-09-19 JP JP20711385A patent/JPH068281B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6267075A (ja) | 1987-03-26 |
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