JPH06503073A - インダン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

〔式中、Ｘ、ＡｒおよびＲは上述した通りであり、そしてＸｌはハロゲンまたは 一０８Ｏ□Ｒ４でありＲ４はＣＨ，のようなアルキルまたはｐ−トルイルのよう なアリールである。〕

で表されるピペラジン誘導体で処理するか；ｂ）次の式１１１： 〔式中ＸおよびＡｒは上述しｔ：通りである。〕で表される化合物を式Ｘ’　− Ｒ 〔式中ＲおよびＸＩは上述した通りであるが、但し、Ｒは水素であってはならな い。〕 で表される化合物で処理するか； Ｃ）式ＩＩＩで表される化合物を、還元剤の存在下に、化合物Ｒ’　−ＣＨ○〔 式中Ｒ°は、Ｒ’−ＣＨ２−がＲについて上で定義した通りであるような基であ る。〕 て処理するか； ｄ）次の式■Ｖ− 〔式中Ｘ、Ａｒ、Ｒ’　、Ｚおよびｎは上述した通りである。〕で表される化合 物を、ＣＳ、　、チオホスゲン、尿素またはホスゲンで処理するか。 ｅ）次の式Ｖ： 〔式中Ｘ５Ａｒ、ｎ、およびＺは上で定義した通りでありそしてＡｌｋはアルカ リ金属、例えば、ナトリウムまたはカリウムである。〕で表される化合物を、式 Ｒ″−ＸＩ 〔式中Ｒ″は低級アルキル基でありそしてＸｌは上で定義した通りである。〕で 表さ１１る化合物で処理するか。 ｆ）次の式Ｖｌ Ｃ式中Ｘ、Ａｒ、ｎ、Ｕ、ＺおよびＷは上で定義した通りでありモしてＲ１“は 、シクロアルキルまたは低級アルキル基−１つまたはそれ以上のエステル、ケト ンまたはアルデヒド基を含む−である。〕で表される化合物を、適当な還元剤で 、Ｒ１が低級アルキルまたはシクロアルキル基−−−−−−１つまたはそれ以上 のヒドロキシ基を含む−である対応する化合物に還元するか： ｇ）Ｒが式 〔式中ｎ、Ｕ、ＺおよびＹは上で定義した通りであり、Ｗは０である。〕て表さ れる基である式Ｉて表される化合物と、Ｐ２Ｓ、またはＬａｗｅｓｓｏｎｓ試薬 とを反応させてＷがＳである対応する化合物を得ることを特徴とする、式Ｉて表 される、５位が置換された新規な誘導体の製造方法に関する。 方法ａ）は、不活性溶剤、例えばアセトンまたはメチルイソブチルケトンのよう な不活性溶剤中で、過剰のピペラジン反応物を用いるがまたは等モル量の反応物 を用いて、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩または別のアルカリ性物質 の存在下に、還流温度で行われるのが好ましい。 方法ｂ）はエタノールまたはイソブチルケトンのような不活性溶剤中で、炭酸カ リウムのようなアルカリ金属炭酸塩または別のアルカリ性物質の存在下に、還流 温度で行われるのが好ましい。 方法Ｃ）は、アルコール（例えばメタノール）またはエーテル（例えばテトラヒ ドロフラン）のような不活性溶剤中で、適当な触媒、例えばｐｔまたはＰｄの存 在下に水素添加によって、あるいは、ＮａＣＮＢＨ３のような水素化ホウ素（ｂ ｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）を用いることによって、ｐＨ５〜６で行われるのが好ま しい。 方法ｄ）は、式ＴＶで表される化合物を不活性溶剤、例えばｎ−ペンタノールま たはｎ−ブタノール中で、尿素または二硫化炭素で処理し、続いて還流温度で加 熱することによって行われるのが好ましい。 方法ｅ）において、式Ｖで表されるアルカリ金属塩を、対応する水素誘導体を、 トルエンのような不活性溶剤中で、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金 属アルフキシトで処理することによって形成し、その後、当該塩をアルキル化剤 、ＲＧ−Ｘｌと室温またはより高い温度で直接反応させるのが好ましい。 方法ｆ）は、式Ｖｌで表される誘導体を、テトラヒドロフランのような不活性溶 剤中で、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素リチウムまたはナトリウムで還元す ることにより行うのが好ましい。 方法ｇ）は、ヘキサメチル亜リン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）またはキシレン中で 、１１０℃および２００℃の間の温度で行われるのが好ましい。 本発明の化合物の酸付加塩は、当業者に周知の方法により容易に製造される。 塩基を、計算された量の有機または無機塩と、水性の混和性溶剤、例えばアセト ンまたはエタノール中で、塩を濃縮および冷却によって単離しながら反応させる か、または、過剰の酸と、水性の不混和性溶剤、例えばエチルエーテルまたはク ロロホルム中で、所望の塩を直接分離しながら反応させる。もちろん、これらの 塩は、適当な塩の複分解の古典的な方法によっても製造され得る。 式ＴＩで表される化合物を対応する２、３−ジヒドロインデン−ｌ−オンから製 造することは、米国特許第４．４４３，４４８号明細書、米国特許第４，６８４ ．６５０号明細書、およびＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９８３．２６．９３５に 記載の方法と同様に行われ得る。インダノンは、対応するジフェニルプロピオン 酸の環化によって製造されるかまたはより好都合には、類似の化合物について米 国特許第４，８７３．３４４号明細書におよびＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　＋９９ ０．５５．４８２２に記載されているように、適切な、３位と５位で置換された １−アミノ−３−シアノ−ｌ−インデン−２−カルボン酸エステル−同様に米国 特許第４，８７３，３４４号明細書に記載されているように製造され得る−から 製造された。この結果、次の新規な３位と５位で置換された１−アミノ−３−シ アノ−１−インデン−２−カルボン酸エステルが製造された ｌ−アミノ−３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−イ ンデン−２−カルボン酸メチルエステル、融点２１５〜２１７℃。 ｌ−アミノ−５−クロロ−３−シアノ−３−フェニル−！−インデンー２−カル ボン酸メチルエステル、融点１９２〜１９４℃。。 ｌ−アミノ−５−クロロ−３−シアノ−３−（２−フルオロフェニル）−１−イ ンデン−２−カルボン酸メチルエステル、融点２２７〜２２８°Ｃ０１−アミノ −５−クロロ−３−シアノ−３−（３−フルオロフェニル）−１−インデン−２ −カルボン酸メチルエステル、融点１９１−１９３°Ｃ０１−アミノ−５−クロ ロ−３−シアノ−３−（２−メチル−４−チェニル）−１−インデン−２−カル ボン酸メチルエステル、融点１６１〜１６３°Ｃ０１−アミノ−５−クロロ−３ −シアノ−３−（４−クロロフェニル）−１−インデン−２−カルボン酸メチル エステル、融点２１３〜２１５°Ｃ０１−アミノ−５−クロロ−３−シアノ−３ −（４−メチルフエニノリーＩ−インデン−２−カルボン酸メチルエステル、融 点２２８〜２３０℃。 上記方法によって、以下の新規な２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−オン が製造された。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒド ロ−ＩＨ−インデン−１−オン、融点１０５〜１０６°Ｃ０３−（４−フルオロ フェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−オン、融点 ６９〜７ピＣＯ ３−クロロ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−オン、融 点１２７〜１２９°ＣＯ ３−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１８−インデ ン−１−オン、融点８３〜８５℃。 ５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデ ン−１−オン、融点１１８〜１２０℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イ ンデン−１−オン、融点７４〜７６℃。 ５−クロロ−３−（２−メチル−４−チェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イ ンデン−１−オン、融点１０１〜１０２°ＣＯ３−クロロ−３−（４−クロロフ ェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−オン、融点１４０〜１４２ °ＣＯ３−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イ ンデン−１−オン、融点１１２〜１１４℃。 前に記載されているように（上記参考文献を参照のこと）、２．３−ジヒドロ− ＩＨ−インデン−１−オンは、水素化ホウ素ナトリウムで、対応するシス−２， ３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−オールに還元され得、それは、式１１で表 される化合物の製造のための出発材料として役に立つ。次の新しい２．３−ジヒ ドロ−ＩＨ−インデン−１−オールが得られた：３−（４−フルオロフェニル） −５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−オー ル、融点８１〜８３℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデ ン−１−オール、融点１００〜１０２℃。 ５−クロロ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−オール、 融点１１０〜１１１’ＣＯ ３−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデ ン−１−オール、融点７８〜８０°ＣＯ３−クロロ−３−（３−フルオロフェニ ル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−オーオル、融点１１０〜１１２ °Ｃ０３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−Ｉ Ｈ−インデン−１−オール、融点１１４〜１１６℃。 ５−−９　ＵＪ　Ｕ　□−：３−（２−メｆ−ルー・名−ヂッ〜ニル）　−、− ２，３−ジヒドｏ−Ｉ　Ｈ−イ゛、・と２・−１４リ１、融点１１９−・−１２ １Ｎ、’：。 ５　り（＝ｙ　ｒニーｒ　−３−（４−りΣコ「巧エニノＬ）−２，３−ジヒド Ｕ−Ｉ　Ｈ−、インデン＝１−オール、融点＋　２９＝１３１”ｃ。 １）　ンｒｒ　ｏ−’、、Ｊ−（４−メ升ルフしニル）−２，３−ジヒドｏ−１ ｔｉ−イ′ンデ＞１−オール、融点１０７　ＩＯ９°Ｃ０以１・゛、本発明を３ ２５らに例を用いて説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものξ゛１よ ない５゜ 例 剋」− トランス−１−［２−［４−［３〜（４−フルオロフェニル）−５−（＋−リフ １−グ「月Ｔ’ｌ−３−Ｃ４−−−））１、オ０）、、ｌニル）　−５−（１− リフルオロメチル）＝２．３−４）ヒドロ−ＩＨ−イル１゛、・（８，５ｇ）お よび１−［（１（ピペラジ：、Ｉ−−イル）エチル１−２−イミダゾリジノン（ ２０ｇ）の、メチルイソブチルケ）＞（２５０ｍｌ）中の混合物を８０″Ｃで１ ８８時間攪拌た。。 反；１コ、混合物を冷却１−７、そのイ＆、エーテルおよび水を添加した。相を 分けて、有機相を水で洗浄し／＝。エーテル相はＩＮメタンスルホン酸で抽出し た。塩基を１ＯＮ水酸化ナトリウムで遊離させて塩化メチルンで抽出した。有機 相を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）減圧干に蒸発させてｌＯｇの粗原料ｌを得た。粗製塩 基をアセトン中に溶解してマレイン酸塩に変え、それをエタノール（１００ｍｌ ）から再晶出して４９ｇの１を、ジマレアートとして得た：融点１６’９〜１７ ビｃ０ＣＨＮ　１ｆｆ−５５，９２％；５．１３％、７．９１９６゜ＣＨＮ　実 測　５５．９４９６．５．０２％１．９４％。 トラシス−１−［３−（４−フルオロフェニル）〜５−（トリフルオロメチル） −４，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−Ｉ−イルコピペラジン（３８ｇ）の、エ タノール（５００ｍｌ）中の溶液に、Ｌ−（＋）　−酒石酸（１５ｇ）の、水（ ２５ｍｌ）中の溶液を添加した。混合物を室温で一装置いた。結晶をろ過しメタ ノール（４００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）から再晶出して１７ｇを得た；融 点２２１〜２２３°Ｃ０塩基の旋光度　［ａ］、＝−３，２°　（ｃｏ、５．Ｍ ｅＯＨ）。 Ｌ−（＋）−酒石酸塩からの最初の濾液を減圧下に蒸発させて塩基に変えた。 この塩基（２５ｇ）をメタノール（４００ｍｌ）に溶解させ、Ｉ）−（−）酒石 酸（１０ｇ）の、水（５０ｍｌ）中の溶液を添加した。混合物を室温で２時間保 った。結晶をろ過し、メタノール（２５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）から再 晶出して、１３ｇを得た、融点２２２〜２２４°Ｃ０塩基の旋光度＝　［α］。 −十３．７°　（ｃ　０．５．ＭｅＯＨ）。 Ｄ−（−）−一酒石酸塩を塩基（９，５ｇ）に変え、それを、１−（２−クロロ エチル）−２−イミダゾリジノン（９ｇ）、炭酸カリウム（１０ｇ）およびヨウ 化カリウム（０，５ｇ）の、メチルイソブチルケトン（２５０ｍｌ）中の混合物 に添加した。混合物を攪拌しながら１８時間還流した。反応混合物を例１ｉ：記 載した様に仕上げ処理して、粗製塩基（１５ｇ）を得た。塩基をニマレイン酸塩 に変えて、それをエタノールから３回再晶出して、（＋）−１、ニマレイン酸塩 を得た。融点１５８〜１５９℃。［α］　＝＋５．　５°　（ＣＯ１５，ＣＨ， ＯＨ）。 ＣＨＮ　計算＋５５．９２％、５．１３％ニア、９１％。 ＣＨＮ　実ｆｆ１１：５５．９２％；５．０９％ニア、９５％。 例３ トランス−４−［５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒ ドロ−ＩＨ−インデン−１−イル］−１−ピペラジンエタノール（化合物２）の 旋光度 化合物２の二塩酸塩（１コｇ、米国特許第４，４４３，４４８号明細書を参照） を塩基（９，５ｇ）に変えた。塩基およびＬ−（＋）−酒石酸（４ｇ）の、エタ ノール（２５０ｍｌ）中の溶液を室温で１８時間保った。結晶をろ過し、乾燥し く４．５ｇ）、そしてメタノール（６００ｍｌ）から再晶出して、３．２ｇを得 た：融点２１６〜２１７℃；　［α］　ｏ　＝　＋　１５．　４°　（Ｃ０，５ ，ＤＭＳＯ）。Ｌ−（＋）−酒石酸塩を塩基に変え、それを二塩酸塩に変えた。 二塩酸塩をエタノール７′エーテルから再晶出して１ｇの（＋）−２、二塩酸塩 を得た：融点２２４〜２２６°ｃ：　［αｌ　ｌ、＝＋２７．１’　（ｃｏ、５ ．ＣＨ３０Ｈ）。 Ｔ、−（＋）−酒石酸塩からの最初の濾液を蒸発させて塩基に変えた。（＋）＝ ２について記載したように、塩基をＤ−（−）−酒石酸塩に変えてそれを再晶出 して二塩酸塩に変えた。 ０．６ｇの（〜）−２，二塩酸塩が得られた。融点２２３〜２２６°Ｃ１［αコ 、＝−２７，１’　（ＣＯ，５，ＣＨ３０Ｈ）。 トランス−４−［５−クロロ〜３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド ロ−ＩＨ−インデン−１−イル）−１−ピペラジンエタノール（３、米国特許第 ４，４４３．４４８号明ｍ書を参照）を同様の方法で分割して（＋）−３、二塩 酸塩：融点２２４〜２２７°Ｃ；　［α］　Ｄ　＝＋１３．　５°　（ＣＯ，５ ，０２０）および （−）−３，二塩酸塩：融点２２４〜２２７°Ｃ；　［αｌ　ｏ　＝−１４，１ ６ＣＣＯ，５，Ｈ２０）および を得た。 例に記載した方法を次の化合物の製造のために使用したニドランス−１−［２− ［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド’ｌ：ｌ １Ｈ−インデンーｌイル〕ピペラジン−１−イル］エチルコー２−イミダゾリジ ノン；融点１６８〜１７０″ｃ０化合物４゜トランス−４−［３−（４−フルオ ロフェニル）　−５（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデ ン−１−イノリーフ−ピペラジンエタノール、ジマレアート：融点１７２〜１７ ４℃。化合物５゜トランス−４−［５〜クロロ−３−（２−メチル−４−チェニ ル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イル］−１−ピペラジンエタノ ール、ジマレアート：融点１７５〜１７７°Ｃ０化合物６゜トラ：／ス−１−［ ２−Ｃ４−［５−りａｏ−３−（２−メチル−４−チェニル）−２，３−ジヒド ロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル］エチルコー２−イミダ ゾリジノン、ジマレアート；融点１７４〜１７６°ｃ０化合物７゜ トランス−４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒド ロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−ピペラジンエタノール、ジマレアート、 融点１６９〜１７１°Ｃ０化合物８゜トランス〜Ｉ−［２−［４−１３−（４− フルオロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−】Ｈ−インデン−１−イ ルコピペラジン−１−イルコニチル］−２−イミダゾリジノン、ジマレアート： 融点１８０〜１８ピＣ０化合物９゜例４ トランス−１−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒチ オニルクロリド（４４ｍｌ）を、水冷しながら、触媒量のＤＭＦ　（０，５ｍ１ ）を含む、５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−Ｉ Ｈ−インデン−１−オールの、エタノール（２Ｌ）中の溶液に滴加した。次いで 、混合物を室温で２時間攪拌し、氷の中に注ぎそして９Ｎ　ＮａＯＨで中和した 。有機相を分離し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，”）そして蒸発させて粗製１．５−ジク ロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン１４ ０ｇを得た。 クロロ誘導体（１４０ｇ）、ピペラジン（８００ｇ）およびアセトン（２Ｌ）の 混合物を攪拌しながら１８時間還流した。冷却後ピペラジン塩酸塩をろ過しそし て酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に製線した。残留物をエーテル に溶解し、水で洗浄しそしてＩＮ　メタンスルホン酸で抽出した。塩基を酸抽出 物から９Ｎ　水酸化ナトリウムを用いて遊離させ、エーテルで抽出し、乾燥しく Ｍｇ５Ｏ，）そして減圧下に蒸発させて粗製化合物ｔｏＨ５６ｇ）を得た。 残留物をアセトン（６００ｍｌ）およびエタノール（６００ｍｌ）中に溶解させ 、その後、マレイン酸（ＮＯｇ）を添加した。室温で１時間後、化合物ｌＯのマ レイン酸塩をろ過し乾燥した。収量：２１６ｇ；融点１９０〜１９１°Ｃ０１０ ｇをエタノールから再晶出して純粋な化合物ＩＯ，マレアートを得た：融点：１ ９４〜１９５℃。 ＣＨＮ　計算：６１．８１％、５．４２％；６．２７％。 ＣＨＮ　実測・６１．７７％；５．４０％；６．３４％。 化合物１０（（＋）−１０および（−）−１０）の旋光度化合物１０（２４ｇ） および（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水和物（（−）ＤＢＴ）（２７，３ｇ ）の、アセ［ン（２５０ｍｌ）中の溶液を室温で１８時間放置した。結晶をろ過 し乾燥した。（−）ＤＢＴ塩をメタノール（ＩＬ）と共に沸騰さ也冷却し、ろ過 し乾燥して、（−）−ＤＢＴ塩１３．５ｇを得た：融点２１３〜２１４℃。 （−）−ＤＢＴ塩からの最初の濾液を濃縮し塩基（１３ｇ）に変え、それを、（ −）−ＤＢＴ塩について記載したのと同一の方法で（＋）−ＤＢＴで処理した。 収量：　（＋）−ＤＢＴ塩１１ｇ；融点：２１２〜２１３°Ｃ０ＤＢＴ塩を塩基 に変え次いでマレイン酸塩として沈澱させた。マレイン酸塩をエタノール（２０ ０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）から再晶出して次のものを得た。 （＋）−１０，マレイン酸塩：融点１９４〜１９６℃：　［α〕。＝＋３０．　 ６’　ＣＣ０，５，ｃＨ３０Ｈ）。 （−）−１ｏ、マレイン酸塩：融点１９４〜１９６°Ｃ：　［α］Ｄ＝−３０， ２０ＣＣ０，５，ＣＨ，ＯＨ）。 興互 トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２ ，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル］−エチル ］−３−イソブロビルー２−イミダゾリジノン、ジマレアート（化合物１１）化 合物１０（マレイン酸塩として１４０ｇ、例４を参照）、１−（２−クロロエチ ル）−３−イソプロピル−２−イミダゾリジノン（７５ｇ）、炭酸カリウム（２ ６０ｇ）およびヨウ化カリウム（５ｇ）の、メチルイソブチルケトン（ＩＬ）中 の混合物を攪拌しながら１８時間還流した。 冷却後、水（５００ｍｌ）を添加した。相を分け、そして有機層を水で洗浄した 後減圧下に濃縮した。残留物をエーテル中に溶解させ、水で洗浄し、ＩＮ　メタ ンスルホン酸で抽出した。塩基を、９Ｎ　ＮａＯＨで遊離させ、エーテルで抽出 し、乾燥しそして減圧下に濃縮して、１５７ｇの粗製化合物１１を得た。塩基を 、エタノール（２Ｌ）中でニマレイン酸塩に変えてトランス−異性体（１１）１ ９３ｇを得た。 メタノールから再晶出した試料は、１８８〜１９０℃で融解した。 ＣＨＮ　計算：５８．６１％、５．９２％、７．８１％。 ＣＨＮ　実１１１１：５８．７８％、５．９０％、７．８８％。 分割を、酒石酸塩を結晶化することおよび水から再晶出することを除いて、実質 的に例２および３に記載したように（Ｌ−（＋）−およびＤ−（−）−酒石酸を 用いて）行った。１２６ｇの化合物１１（塩基として）から、５０ｇのＤ−（＝ ）−酒石酸塩、融点１０２〜１０４°Ｃおよび５１ｇのＬ−（＋）−酒石酸塩、 融点１０２〜１０４℃を得た。 通常の方法で、酒石酸塩をマレイン酸塩に変えて、それをエタノールから再晶出 して次の化合物を得た。 （十）−１１，ジマレアート、融点１７５℃、［α］　ｏ　＝＋１７．　０’　 ＣＣＯ，５，ＣＨ，ＯＨ）　、および （−）−１１，ジマレアート、融点１７５℃、［α］。＝−１７，５℃（ＣＯ， ５，ＣＨ，ＯＨ）。 例６に記載した方法を、次の化合物を製造する際に用いたニドランス−１−［２ −［４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−Ｉ Ｈ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル］エチル］−３−イソプロピル −２−イミダゾリジノン、ジマレアート：融点１７８〜１８０″Ｃ０化合物１２ ゜ トランス−１−［２−［４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−（）リフル オロメチル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１ −イル］エチル］−３−イソプロピル−２−イミダゾリジノン、ジマレアート： 融点１７４〜１７６°Ｃ０化合物１３゜トランス−３−［２−［４−［５−クロ ロ−３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１− イルコピペラジン−１−イル］エチルコー２−オキサゾリンノン、二塩酸塩、融 点２４４〜２４６°Ｃ０化合物１４゜トランス−１−［２−［４−［５−クロロ −３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−！Ｈ−インデンー１−イ ル］ピペラジン−１−イル］エチルコー２−ピロリジノン、二塩酸塩：融点２５ ０〜２５２°Ｃ０化合物１５゜トランス−１−［３−［４−［５−クロロ−３− （４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピ ペラジン−１−イル］プロパン］−１−イル］−２−イミダゾリジノン、ジマレ アート、融点１５９〜１６０°Ｃ０化合物１６゜ トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）＝２ ．３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−■−イル］ピペラジンー１−イル］エチルコ ー３−フェニル−２−イミダゾリジノン、ジマレアート：融点１７４〜１７６° Ｃ０化合物１７゜ トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２ ，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イル］ピペラジンー！−イル］エチル− ３−メチル−２−イミダゾリジノン、ジマレアート：融点１６４〜１６６℃。 化合物１８゜ トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２ ，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル］エチル− ３−エチル−２−イミダゾリジノン、ジマレアート、融点１７８〜１８０℃。 化合物１９゜ トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ− ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル］エチル−３−イソプロピル −２−イミダゾリジノン、ジマレアート、融点１８９〜１９０°Ｃ０化合物２０ ゜トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）＝ ２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル ー３−イソプロピル−２−イミダゾリジノン、ジマレアート：融点１９０〜１９ ２°Ｃ０化合物２１゜ トランス−１−［２−［４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−（メチルチ オ）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル］ エチル］−２−イミダゾリジノン、ジマレアート；融点１８２〜１８４°Ｃ０化 合物２２゜ トランス−１−［２−［４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−（メチル］ エチル］−３−イソプロピル−２−イミダゾリジノン、ジマレアート、融点１８ ６〜１８８℃。化合物２３゜ トランス−１−［２−［４−［５−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−２ ，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル］エチルコ ー３−イソプロピル−２−イミダゾリジノン、ジマレアート；融点１８０〜１８ ２°Ｃ０化合物２４゜ トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２ ，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル］エチル］ −ベンゾイミダゾリン−２−オン、ジマレアート；融点１９２〜１９４℃。化合 物２５゜ トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−２， ３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル］エチル］− ３−イソプロピル−２−イミダゾリジノン、ジマレアート：融点１８４〜１８６ ℃。化合物２６゜ トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２， ３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イルコニチル］− ３−イソプロピル−２−イミダゾリジノン、ジマレアート：融点１７０〜１７２ °Ｃ０化合物２７゜ トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２ ，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル］エチル］ −３−イソプロピル−２−イミダゾリジノン、ジマレアート：融点１８０〜１８ ２°Ｃ０化合物２８゜ 便冬 トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）− ２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］−エチ ル］−２−イミダゾリジン千オン、ジマレアート（化合物２９）化合物２（１４ ０ｇ、塩基、米国特許第４，４４３，４４８号を参照）、チオニルクロリド（１ ００ｍｌ）およびＤＭＦ、（ｌ　０ｍ１）の、りｏｏホルム（２Ｌ）中の混合物 を２時間還流した。冷却後、化合物２のクロロエチル誘導体の塩酸塩をろ過し、 酢酸エチルで洗浄しそして乾燥した（収量・８４ｇ）。 塩酸塩４２ｇおよびエチレンジアミン（１００ｍｌ）の、エタノール（５００ｍ ｌ）中の混合物を、攪拌しながら３時間還流した。混合物を減圧下に濃縮した： 残留物を、塩化メチレンおよび水の混合物中に溶解させ、有機層を分離し、飽和 ＮａＣ１溶液で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）そして減圧下に蒸発させて粗製ト ランス−１−［５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド ロ−ＩＨ−インデン−１−イル］　−４−［２−［（２−アミノエチル）アミノ ］エチル］ピペラジン４０ｇを、油状物として得た。当該エチレンジアミン誘導 体を塩化メチレン中に溶解させ、その後、二硫化炭素（１５ｍｌ）を添加した。 当該混合物を室温で１時間保ち、次いで減圧下に蒸発させた。粗製ジチオカルバ マート塩をｎ−ペンタノール中に溶解させ１時間還流した（硫化水素の発生）。 反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をエーテル中に溶解させ、ＩＮ　メタン スルホン酸で抽出し、その後、塩基を、９Ｎ　ＮａＯＨを用いて遊離させ、エー テルで抽出した。エーテル溶液をシリカゲルを通じてろ過し、濃縮して２４ｇの 油状物を得、それをジマレアートに変えて、化合物２９．ジマレアート、融点１ ７２〜１７４°Ｃを得た。 ＣＨＮ　計算：５７．０４％：５．２５％、８．３２％。 ＣＨＮ　実測：５７．３０％：５．４３％；８．１７％。 トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）− ２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル］エチル ］−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジンチオン、ジマレアート。融点１７４ 〜１７６°Ｃ０化合物３０を、エチレンジアミンの代わりに１．　３−プロピレ ンジアミンを使うことによって、同様の方法で製造した。この化合物のエタンチ オマーを、それぞれ（＋）−２および（−）−２から出発して同様の方法で製造 した。 （＋）−トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ−３−（４−フルオロフェ ニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル ］エチル］−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジンチオン、二塩酸塩、融点２ ０５〜２０６°Ｃ１［α］。−＝→−２６．７６　ＣＣＯ，５，水）。化合物（ ＋）−３０゜ （−）−トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ−３−（４−フルオロフェ ニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル ］エチル］−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジンチオン、二塩酸塩；融点２ ０５〜２０６°Ｃ１［αコ。＝−２５，６°　ＣＣＯ，５，水）。化合物（−） −３０゜ 次の化合物を対応する方法で製造したニドランス−１−［２−［４−［５−クロ ロ−３−（４−フルオロフェニル）＝２．３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１− イルコピペラジン−１−イル］エチル］−２−イミダゾリジン千オン、ジマレア ート：融点１８３〜１８４°Ｃ０化合物３１゜ トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２ ，３〜ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル］エチル］ −テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジンチオン、ジマレアート融点１８４〜１ ８５°Ｃ０化合物３２゜ （＋）−トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェニ ル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル］ エチル］−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジンチオン、二塩酸塩：融点２１ ２〜２１３°Ｃ２［α］　Ｄ＝＋６．６°　（Ｃ０，５，水）。化合物（＋）− ３２゜（−）−トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロ フェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１− イル］エチル］−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジンチオン、二塩酸塩；融 点２１２〜２１３°Ｃ，［α］　！、＝−ａ、Ｓｏ　ＣＣＯ，５，水）。化合物 （−）−３２゜ジアミンを、二硫化炭素の代わりに尿素で処理することを除いて 、次の化合物も例８と同様に製造した。ジアミンおよび尿素の、ＮＭＰ中の混合 物を１４０〜＋６０°Ｃで４時間加熱し、その後、反応混合物を通常の方法で仕 上げ処理した。 （＋）−１−ランス−１−［２−［４−［５−フルオロ−３−（４−フルオロフ ェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イ ル］エチル］−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン、ジマレアート；融点 １７０〜１７１’Ｃ１［α］ｏ＝＋１６．０°　（ＣＯ，５，水）。化合物（＋ ）−３３゜ （−）−トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ−３−（４−フルオロフェ ニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル ］エチルコーチトラヒドロ−２（１）Ｉ）−ピリミジノン、ジマレアート、融点 １７０〜１７ビＣ１［α］Ｄ＝　１５．　０’　（’　０．　５．水）。化合物 （−）−３３゜ （＋）−）ランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェニ ル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イルコ ニチル］−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン、ジマレアート融点１７９ 〜１８０℃、［α〕。＝＋１６．８°　ｃｃ　０．　５．水）。化合物（＋）− ３４゜ （−）−１−ランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェ ニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル ］エチル］−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン、ジマレアート；融点１ ７９〜１８０℃、［α］。＝−１７，２°　＜Ｃ０，５，水）。化合物（−）− ３４゜ （±）−トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェニ ル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−Ｉ−イルコピペラジン−１−イル］ エチル］−５，５−ジメチル−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン、ジマ レアート、融点１６６〜１６８°Ｃ１化合物３５゜化合物１０（塩基として１５ ｇ）、クロロアセトニトリル（４，６ｇ）および炭酸カリウム（Ｌｏｇ）の、メ チルエチルケトン（４００ｍｌ）中の混合物を、攪拌しながら一晩還流した。冷 却および減圧下での蒸発後、残留物を水およびエーテルで処理した。エーテル相 を乾燥し蒸発させて油状物を得、それを、１００ｇのシリカゲルおよび、移動相 として酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン（８０：１０：１０）を用い て、クロマトグラフィーで分離した。収量、１５ｇ、それをさらに精製すること なく使用した。 無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のアミノエチル誘導体（１５ｇ）を、 冷却しながら、ペレット化した水素化アルミニウムリチウム３ｇで処理した。反 応混合物を４時間還流し通常の方法で仕上げ処理して化合物１０の粗製Ｎ−（２ −アミノエチル）誘導体１５ｇを得た。 クロロアセチルクロリド（４，５ｇ）を１０〜１５℃で、アミノエチル誘導体（ １５ｇ）およびトリエチルアミン（１５ｇ）の、トリクロロエタン中の攪拌した 混合物に添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、イソプロピルアミン（２・ ５ｍ１）を添加した。反応混合物を５時間還流し次いで水で処理した。有機相を 蒸発させ、得られた油状物を、無水テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中に溶解 させ次いでペレット化した水素化アルミニウムリチウム４ｇで処理した。２時間 還流後、反応混合物を通常の方法で仕上げ処理してｌ１ｇの粗製トランス−１− ［５−クロロ−（３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イ ンデン−１−イルコ−４−［２−［（２−イソプロピルアミノエチル）アミノコ ニチルコピペラジンを得、それをさらに精製することなく最終工程に使用した。 チオホスゲン（２，８ｇ＝１．９ｍ１）を、５℃で、上述の粗製生成物（１１ｇ ）およびトリエチルアミン（２，８ｇ）の、トリクロロエタン中の混合物に滴加 した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで２時間還流した。減圧下 に蒸発後、生成物を、ＩＮ　メタンスルホン酸で抽出することによって精製し、 次いで塩基を、例８に記載されたように、９Ｎ　水酸化ナトリウムを用いて遊離 させた。得られた油状物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル、な らびに、移動相として、アセトン−トルエン　−イソプロピルアミン　−　水酸 化ｆンモニウ１、（６０，・ｉｔ）、２．２）を用いて精製し、た。ｌ　１ｇの ｊ側基が得られ、それを、二［コーマし・イニノ酸量ｊ！ｊこ変ズーた１１．二 の塩を、了＋トシ７．・エーテノＬから２回再晶出

【７で、９．４ｇの化合物３ ６、ツマしγ−雪・、融点−１５６−・−１５９℃を得た。 ＣＨＮ　ＨＪ算　５７．３２％：５．７８％、７６４％。 ＣＨＮ　実測　５７３３％、５７６％、７．１７％０化合物４（塩基とじて４． ４ｇ）８、カリウム↑−ブｌ−ヤシド（１，７ｇ）の、篇水トルエニ＆（２００ ｍｌ）中のせ濁液に添加り、？、：ｏ混合物を、ｍ拌しながら、乾燥し減圧Ｆに 蒸発させた。得られた油状物を、無水テ１−ラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中に 溶解させ、その後、水素化ホウ素すチウ／、（Ｉｇ）を添加した。 混合物を室温で！時間攪拌し次いで間圧下に蒸発させた。残留物をエーテルおよ びＩＮ　メタンスルホン酸で処理した。酸性相を、９Ｎ　水酸化ナトリウムで塩 基性にし、塩化メチレンで抽出した。乾燥および減圧下での蒸発後、２．５ｇの 化合物３７が得られ、それをマＬツイン酸塩に変えた（アセトン中）。塩を、エ タノール−メタノールから再晶出して、１４ｇの純粋な化合物３７、融点＝１６ ８〜１７０°Ｃを得た。 ＣＨＮ　計算：５６．７８％＋５．６１％；７．７９％。 ＣＨＮ　実測：５６．４５％、５６２％；７．８３％。 ２．３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イル］ビペラジンート−イル〕−エチ ルコー２−ピロリジンチオン、ジマレ了−ト（化合物３８）化合１６＋５＜１５ ｇ）およζ几ａＷｅｓｓ［１１試’！（５ｇ）の、ヘキシンｙ−）＋、ホスホン 酸トすＹミド（ＨＭＰＡ、５０ｍ１）中の混合物を、１００°ＣτＮ、雰囲気中 で１．５時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、９Ｎ　水酸化すｌ・リウム（２ ５ｍｌ）で処理し、エーテルで抽出した。エーテル相を、ＩＮ　メタンスルホン 酸で抽出し、その後、塩基を、９Ｎ　水酸化すトリウムを用いて遊離させ再度エ ーテルで抽出した。有機相を蒸発させて３．５ｇの油状物を得、それをシマ１／ アート塩に変えた。この塩を、エタノール（２００ｍｌ）から再晶出して、化合 物３８、融点　１９２〜１９３’Ｃを得た。 ＣＨＮ　計算：５７．４２％、５．４１％；６．０９％。 ＣＨＮ　実測・５７５０％、５．４９％；６．１７％。 薬理学試験 本発明の化合物を、充分に承認されかつ信頼できる方法で試験した。試験は次の 通りであり、その結早は以下の表１に示した。周知の５−ＨＴ、アンタゴニスト 、リタンセリンテフルダジンおよびインダン環ならびに、インダン環系の、５位 の代わりに６位で置換された、それぞれ、化合物ｌ、９および４の対応する類似 物、すなわち化合物Ｎｏ、３９．４０および４】を、比較の目的で試験に含めた 。試験結果を表１に示す。 この方法により、ラットから得た膜中のセロトニンＳｔ　（５−ＨＴｘ　）受容 体への３Ｈ−ケクンセリン（０，５ＨＭ）結合の薬物による阻害が、試験管内で 測定される。Ｈｙｔｔｅｌ、　Ｐｈａｒ讃ａｃｏＬｏｇｙ　＆　ＴｏｘｉｃｏＬ ｏｇｙ、　６１，１２６−１２９．１９８７に記載の方法。 手順 雄のウィスター（Ｍｏｌ　：Ｗｉｓｔ）ラット（１２５＝２５０ｇ）を犠牲にし 、皮質組織を切開し秤量する。組織を、氷冷した５０ｍＭ）リス緩衝液ｐＨ７， ７中で均質化する（Ｕｌｔｒａ　Ｔｕｒｒａｘ、　１０秒）（２５℃で）。この 工程で使う遠心分離ガラス器は、エタノール中で■０分同音波により、すすぎ洗 いしておく。ペレットを１０ｍ１の氷冷した緩衝液中で再均質化して、ホモシュ ネートを、４°Ｃで１０分Ｒ２ｏ、０００ｇで２回遠心分離する。最終ペレット を、５００　ｖｏｌ（＊／ｖ）水冷緩衝液中で均質化する。 ３！ｔに氷上に保たれたインキュベーション管に、水（すなわち全結合のための 水）中の薬物溶液１００μｌおよび組織懸濁液２０００μｌを入れる（最終組重 含ｌは、もとの組織４ｍｇに相当する）。結合実験は、１００μｌの３Ｈ−ケタ ンセリンの添加により（最終濃度０．５ＨＭ）および管を３７°Ｃの水浴中に置 くことにより開始する。３０分間のインキュベーション後、試料を減圧下（０〜 ５０ｍＢａｒ）でワットマンＧＦ／Ｆフィルター（２５ｍｍ）を通してろ過する 。 管を５ｍｌの水冷緩衝液でゆすぎ、次いでフィルター上に注ぐ。その後、フィル ターを２Ｎ５ｍｌの緩衝液で洗浄する。フィルターを、計数バイアル中に置き４ ｍｌの適当なシンチレーション液（例えば、Ｐｉｃｏｆｆｏｒ　”　！　５　） を添加する。１時間振とうし２時間暗所で貯蔵した後、放射能の含有率を液体シ ンチレーション計数によって測定する。特異結合は、１ｇＭミアンセリンの存在 下の非特異結合を引くことによって得られる。 結合の阻害測定のため、３のｌＯ進（３ｄｅｃａｄｅｓ）をカバーする薬物の５ つの濃度が使用される。 測定したｃｐｍを、片対数グラフ用紙上に、薬物濃度に対してプロットし、最も 良く合ったＳ字曲線を引く。ＩＣ，。値を、結合が、（コントロール試料中の全 結合−１ｇＭ　ミアンセリンの存在下の非特異結合）の５０％である濃度として める。 ｓＨ−ケタンセリン＝Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒからの〔エチレ ：／−’Ｈ］−ケタンセリン塩酸塩、特異活性６０〜８０　Ｃｉ／ｍｍｏ　ｌ） 。 試験管内におけるラットの線条体中のドパミンＤ〜２受容体への３Ｈ−スビペＨ −スピペロン（０，５ＨＭ）の結合の、薬物による阻害を、試験管内で測定する 。方法と結果は、Ｈｙｔｔｅｌ　＆　Ｌａｒｓｅｎ、　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅ ｍ、　４４．１６１５−１．６２２．１９８５゜組織を切開して秤量する。組織 を、１０ｍ１の氷冷した５０ｍＭＫ−リン酸緩衝液ｐＨ７，４中（２５°Ｃで） で均質化する（Ｕｌｔｒａ　Ｔｕｒｒａｘ、　１０秒）。ペレットを１０ｍ１の 氷冷した緩衝液中で再均質化して、ホモジュネ−１・を２０，０００ｇで１０分 間４℃で２回遠心分離する。最終ペレットを、１３００　ｖｏ［（ｗ／ｖ）の氷 冷した緩衝液中で均質化する。 三重に氷上に保たれたインキュベーション管に、水（すなわち全結合のための水 ）中の、薬物溶液１００μｍおよび組織懸濁液４０００μｍを入わる（最終組織 含量は、もとの組織３．ｏｓｍｇに相当する）。結合実験を、１００μｌの３Ｈ −スビベロン（最終濃度０．５ＨＭ）の添加によりかつ管を３７°Ｃの水浴中に 置くことにより開始する６　１０分間インキュベーション後、試料を減圧下に（ ０〜５０ｍＢａｒ）、ワットマンＧＦ／Ｆフィルター（２５ｍｍ）を通してろ過 する。管を、５ｍｌの水冷緩衝液でゆすぎ、次いでフィルター上に注ぐ。その後 、フィルターを２Ｎ５ｍｌの緩衝液で洗浄する。フィルターを計数バイアル中に 置き、４ｍｌの適当なシンチレーション液（例えば、Ｐｉｃｏｆｌｕｏｒ　ＴＭ １５）を添加する。 １時間振とうし２時間暗所で貯蔵した後、放射能の含量を、液体シンチレーショ ン計数により測定する。特異結合は、１０ｔ１Ｍの６．７−ＡＤＴＮの存在下の 非特異結合を引くことにより得られる。 結合の阻害の測定のため、３の１０進をカバーする５つの薬物濃度を使用する。 測定したｃｐｍを、片対数グラフ用紙上に、薬物濃度に対してプロットし、最も 良く合ったＳ字曲線を引く。ＩＣ６゜値を、結合が、（コントロール試料中の全 結合−１０ｇＭの６．７−ＡＤＴＮの存在下の非特異結合）の５０％である濃度 としてめる。 ３Ｈ−スビベロン＝Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｐｉｅ、 　Ｅｎｇｌａｎｄからの［フェニル−４−３８コースビペロン、特異活性１５〜 ２５　Ｃｉ／ｍｍｏ　１゜試験管内におけるラット脳中のα、アドレナリン受容 体への３Ｈ−プラゾシン結合の阻害 この方法によって、ラット脳からの膜中のα１アドレナリン受容体への３）（− プラゾシン（０，２５％Ｍ）の結合の阻害を試験管内で測定する。方法と結果は 、Ｈｙｔｔｅｌ　＆　Ｌａｒｓｅ、　Ｊ、　Ｎｔｙｏｃｈｅｍ、４４，１６１５ −１６２２、！９８５：　５ｋａｒｓｆｅｌｄｔ　＆　Ｈｙ狽狽■■ 、　Ｅｕｒ、　Ｊ、　ＰｈａｒａａｃｏＬ、　１２５．３２３−３４０．１９８ ６゜手順 雄のウィスター（Ｍｏｌ　：Ｗｉｓｔ）ラット（１２５〜２００　ｇ）を犠牲に して脳組織を切開し秤量する。組織を、１０ｍ１の氷冷した５０ｎＭ）リス緩衝 液ｐＨ７，７中（２５’Ｃで）で均質化する（Ｕｌｔｒａ　Ｔｕｒｒａｘ、　１ ０秒）。ペレットを１０ｍ１の水冷緩衝液中で再均質化して、ホモシュネートを ２０，０００ｇで１０分間４℃で２回遠心分離する。最終ペレットを、４００　 ｖｏ！、（ｗ／ｖ）水冷緩衝液中で均質化する。 三重に氷上に保たれたインキュベーション管に、水（すなわち全結合のための水 ）中の薬物溶液１００μｍおよび組織懸濁液４０００μｍを入れる（最終組織含 量は、もとの組織１０ｍｇに相当する）。結合実験を、１００μｌの３Ｈ−プラ ゾシン（最終濃度０．２５ｎＭ）の添加によりかつ管を２５°Ｃの水浴中に置く ことにより開始する。２０分間のインキュベーション後、試料を減圧下に（Ｏ〜 ５０ｍＢａｒ）　、ワットマンＧＦ／Ｆフィルター（２５ｍｍ）を通してろ過す る。 管を、５ｍｌの水冷緩衝液でゆすぎ次いでフィルター上に注ぐ。その後、フィル ターを５ｍｌの緩衝液で洗浄する。フィルターを計数バイアル中に置き、４ｍｌ の適当なシンチレーション液（例えば、Ｐｉｅｏｆｌｕｏｒ　”　１５）を添加 する。１時間振とうし２時間暗所で貯蔵した後、放射能の含量を、液体シンチレ ーション計数により測定する。特異結合は、ｌμＭのプラゾシンの存在下の非特 異結合を引くことにより得られる。 結合の阻害をめるため、３の１０進をカバーする５つの薬物濃度を使用する。 測定したｃｐｍを、片対数グラフ用紙上に、薬物濃度に対してプロットし、最も 良く合ったＳ字曲線を引く。ＩＣａｏ値を、結合が、（コントロール試料中の全 結合−１ＨＭのプラゾシンの存在下の非特異結合）の５０％である濃度としてめ た。 ３Ｈ−プラゾシン＝Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｅｕｃｌｅａｒからの［フロイ ル−５−″Ｈコーブラゾンン、特異活性　約２０　Ｃｉ／ｒｙ＋ｍｏ　Ｉａ公表 受容体結合；　ＩＣ５−（ｎＭ） 表１（続き） 受容体結合：ＩＣ，。（ｎＭ） 表１（続き） 受容体結合；Ｉｃｅ。（ｎＭ） キパジンは５−ＨＴ、アゴニストであり、ラット中の頭部痙彎を引き起こす。 試験は、頭部痙彎を阻害する能力を試験する、５−ＨＴ、−拮抗作用に関する生 体内試験である。いくつかの参考物質に関する方法および試験結果が、Ａｒｎｔ らによ−＞”Ｃ公表されティる（Ｄｒｕｇ　ＤｅｖｅＬｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅ ａｒｃｈ、　Ｉ６．５９−７Ｑ、　１９３９）。 この試験において、当該化合物は、０．０１ｍｇ／ｋｇまでのＥＤＳ。値を有す る効果を示した。 マウスの光／暗闇の識別試験 この試験は、Ｃｏ５ｔａｌ　ｌらＢｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｂｏｌ、９０２７ ５Ｐ　（１９８７）に記載の方法に従って行われた。 試験は、２つに仕切られた活動ボックス（この中で、穏和安定化合物の、明々と 照明を施した環境に対する嫌悪を減する作用が容易に検出できる）を用いて行っ た。ボックスは、上面の開いた試験ボックスとして設計されており（４５Ｘ２７ ｘ２７ｃｍ）、その３分の１は、残りから区切られており、黒色に塗られそして 赤色光で照明された。ボックスの残りは、白色に塗られ明々と照明された（Ｉｏ ｏｏＷ）。各領域の床に、正方形の線を引いた。挙動の変化を、各領域について 、４０分間のビデオ記録から測定した。 ５匹の動物（雄のＢＫＷシロネズニ、２５〜３０ｇ）の薬用１群から得られたγ −タを、１ｐ−−ファクタ・−の分散分析、およびＤｕｌｌｎｅｔｔのｔ−試験 を用いて分析した。試験化合物は、試験の４５分前に腹腔内に与えノー。この試 験モデルにおいで、化合物（＋）−３０、（−Ｌ−３２および（＋）−３３が、 ０．０１−１ｍｇ／ｋｇの薬用量で有意な穏和安定活性（ｐ＜０．０５）を示し た。 ラットの光／′暗闇の識別試験 試験は、上述したマウスの試験と同様に行ったが、しかし、Ｆ、　Ｃ，Ｃｏ１ｐ ａｅｒｔら。 Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　（１９８５）　８６：４５−５４に従 、）て変更した。試験はウィスターＷＵラットを使用した。この試験モデルにお いて、化合物（−）−３２および（＋）−３３は、Ｏ，Ｉ〜１ｍｇ／ｋｇの薬用 量で有意な穏和安定活性を示した（ｐ＜００５）。 化合物２．３．１Ｏ１１１，３０，３２，３３および３４の弱いまたは不活性の 立体異性体を除く全での化合物は、５−ＨＴ２受容体への高い親和性を示しそ１ ７て、比較のための試験中に包含される先行技術の化合物よりずっと低いＤ−２ 受容体およびα１アドレナリン受容体への親和性を有する。テフルダジン、６位 が置換されたｌ−ピペラジノ−３−フェニルインダン誘導体の、米国特許第４゜ ４４３．４４８号明細書の代表例は、３つ全ての受容体のタイプに高い親和性を 示すが、イリンダロン、１−ピペラジノ−３−（フルオロフェニル）インダン誘 導体の、米国特許第４，６８４，６５０号明細書の代表例は、５−ＨＴ２受容体 への高い親和性に加えて、α１アドレナリン受容体への存意な親和性を有する。 ６位から５位の置換に変えることによる劇的な効果を、６位が置換された誘導体 ３９．４０および４１の受容体プロフィールを、それらと他の点て同一の５位が 置換された類似体１．９および４と比較することによって説明する。 配合例 本発明の医薬配合物は、当該技術に通常の方法によって製造され得る。例えば錠 剤は、活性成分を通常の補助剤および／または希釈剤と混合し次いで混合物を、 通常のタブレット成形機中で圧縮することにより製造され得る。補助剤または希 釈剤どしては、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、タルク、ステアリン 酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなとが挙げられる。このような目 的に通常使用される別の補助剤または添加剤、３例えば、着色剤、フ１ツバリン グ、防腐剤なとは、それらが活性成分と相溶性であるならば使用できる。 注射用溶液は、活性成分および可能な添加剤を、注射用溶剤、好ましくは滅菌水 の一部に溶解し、溶液を所望の容積に調整し、溶液を滅菌し、適当なアンプルま たはバイアルに充填することによって製造され得る。当該技術に通常使用される いかなる適当な添加剤、例えば、張度剤、防腐剤、穏和安定剤なども添加できる 。 本発明の配合物の典型的な処方例は次の通りである：ｌ）遊離塩基として計算し て５ｍｇの化合物４Ｃを含む錠剤：化合物（＋）−３３５ｍｇ ラクトース　１８ｍｇ ポテトスターチ　２７ｍｇ 蔗糖　５８ｍｇ ソルビトール　３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　０．　５ｍｇ２）遊離塩基として計算して５０ｒｎ ｇの化合物４ｂを含む錠剤：化合物（＋）−３０５０ｍｇ ラクトース　１６ｍｇ ポテトスターチ　４５ｍｇ 蔗糖　１０６ｍｇ ソルビトール　６ｍｇ タルク　９ｍｇ ゼラチン　４ｍｇ ポビドン　３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　０．　６ｍｇ３）シロップ−１ｍ１あたり次のもの を含む請求の範囲 ■、一般式。 〔式中 Ｘはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜ｃ４−アル キルチオ、Ｃ１〜ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホ ニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル−もしくはジ（ｃ、〜Ｃ，）アルキルアミ人　トリ フルオロメチルチオまたはシアノ基であり。 Ｒは水素、Ｃ３〜ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１−アルケニル、シクロアルキル、 またはシクロアルキル（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル−場合により１個または２個のヒ ドロキシ基で置換されているｍ−であるか、またはＲは置換基（式中 ｎは１〜６の整数であり。 ＵはＣＨまたはＮであり； ＹはＣＨ２，０、ＳまたはＮ−Ｒ’であり、その際Ｒ１は水素またはシクロアル キルまたはシクロアルキルメチル、Ｃ９〜ｃ４−アルキルまたは０２〜ｃ４−ア ルケニル基−場合により１個または２個のヒドロキシ基で置換されている一一一 またはフェニル基〜場合によりハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ０〜Ｃ４ −アルキルで置換されている−であり；ＷはＯまたはＳであり２ Ｒ！　Ｒ！ Ｉ Ｚは　（ＣＨｔ　）４−５−ＣＨ，−Ｃ−１−ＣＨｘ　ＣＣＨｘ−Ｒ２Ｒコ （但し、Ｒ２およびＲ３は水素またはＣ６〜ｃ４−アルキルである）、−ＣＨ＝ ＣＨ−ＣＨ，−１ＣＨ＝ＣＨ−１１，２−７エ：し：／　−場合ニよリハロケン またはトリフルオロメチルで置換されているーであるが、または、Ｕが窒素テア リＹがＮＲＩである場合ニハ、ｚ＋ｔ、１．　２　Ｃ＊　Ｈａ　ＣＨ２（＋ナシ リジノンまたは−チオン環系を形成する）または１．２−（、Ｈ，ＣＯ−（キナ シリジンジオンまたはチオキソキナシリジノン環系を形成する）であってもよい ）であり：そして Ａｒは、フェニル環−場合によりハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ１〜Ｃ ４−アルキルで置換されているーであるかまたはＡｒはチオフェンまたはフラン 環−場合によりＣ１〜Ｃ４−アルキルで置換されている−であり； 存在するどのヒドロキシ基も、場合により炭素原子数２〜２４の脂肪族カルボン 酸でエステル化され得る。〕 で表される５位が置換されたトランス−１−ピペラジノインダン誘導体（但し、 Ａｒが場合により置換されたフェニルである時、Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ４− アルキルまたはＣ２〜ｃ４−アルケニル−場合によりヒドロキシで置換されてい るーであってはならない） またはそれらの薬学的に容認できる酸付加塩。 ２、Ａｒが、場合によりハロゲンまたはメチルで置換されているフェニル基、好 ましくは４−フルオロフェニルであり、そして／またはＸがｃｌまたはＦである 、請求項１記載の５位が置換されたトランス−１−ピペラジノインダン誘導体。 ３、　Ｒが式： 〔式中ｎは２てあり、ＵはＮてあり：Ｗは０またはＳてあり、Ｚは−ＣＨｘ　Ｃ Ｈ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＹは基ＮＲ’てあり、Ｒ１ は水素またはＣ，−Ｃ４−アルキルである。〕て表される基である、請求項１ま たは２記載の５位が置換されたトランス−ｌ−ビベラシノインダン誘導体。 ４、（−）−１−ランス−１−〔２〜［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロ ２エニル）−２，３−ジヒト。−ＩＨ−インデン−１−イル］ピペラジンー■− イル］−エチル］−３−イソプロピル−２−イミダゾリジノン、ジマレアート； （＋）−トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ−３−（４−フルオロフェ ニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イル ］エチル］−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジンチオン、二塩酸塩：（−） −トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）− ２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イルコニチル ］−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジンチオン、二塩酸塩；（＋）−４ラン ス−１−［２−［４−［５〜フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２，３ −ジヒドσ−ＩＨ−インデンー１−イルｊピペラジン−１−イルコニチル］−テ トラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン、ジマレアート；および （−）−トランス−１〜［２−［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェニ ル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコピペラジン−１−イルユ ニチル］−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン、ジマレアート；ならびに それらの酸付加塩からなる群から選択される、請求項Ｊ記載の５位が置換された トランス−１−ピペラジノインダン誘導体。 Ｓ　Ｒが式。 〔式中ＷはＯてありそしてＹはＮＲ’であり、Ｒ１は水素であり、そしてｎＳＺ およびＵは請求項１て定義した通りである。〕て表される基である化合物のため のプロドラッグであって、それが、酸または活性化酸との、単独のまたはアルコ ールもしくはアミンの存在下でのホルムアルデヒドとの、あるいはアシルオキシ メチレンハロゲン化物との反応生成物であって、その生成物は従って、請求項Ｉ に定義された一般式Ｉに似た式〔式中ＷはＯであり、Ｙはしかしながら、基ＮＲ ”　であり、Ｒ＋’　は基−ＡｍＢを意味し、Ａは、Ｃ０１Ｃ３、またはＣＨ２ から選択され、そしてＡかＣＯまたはＣ８である場合、Ｂは、ｉ）水素、アルキ ル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルク（エン ）イルアルク（エン）イル−場合により１個または２個のヒドロキシ基で置換さ れているー、あるいはフェニル−場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、 ０１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１−アルコキノ、Ｃ３〜Ｃ４−アルキルチす、 アシルオキシ、またはシアノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置 換基で置換されているｍ：または１ｉ）ＱＢ’　−ＱはＯまたはＳでありそして Ｂ１は、上のｉ）てＢについて定義された、水素を除く置換基から選択されるー および１ｉｉ）ＮＢ２Ｂ”　−Ｂ”およびＢ３は無関係に、上のｉｉ）でＢ′に ついて定義された置換基から選択されるか、またはＢ２およびＢ３は結合して、 １〜３個の窒素原子および０〜３個の酸素または硫黄原子を含む、４〜８員のへ テロ環を形成する−１ からなる群から選択され、または ＡかＣＨ２である場合、Ｂは １ｖ）ｉｉ）で定義された基ＱＢ’　：ｖ）　ｉｉ）で定義された基ＮＢ２Ｂ５ 　：またはｖｉ）基ＱＣ（０）Ｂ’　−Ｂ’はＢ１について定義された通りであ る一一−からなる群から選択される。〕 によって表される、北記プロドラッグ。 ６　請求項Ｉまたは５に記載の少なくとも１つの化合物を、薬学的に容認できる ギヤリアまたは希釈剤と共に含む、医薬品。 ′７゜薬学的に容認できる油中に請求項５に記載のプロドラックを含む、請求項 ６記載の医薬品。 ８　請求項１に定義された一一但し、請求項Ｉ中のただし書きは適用しないｍ＝ ５位が置換されたトランス−１−ピペラジノインダン誘導体、またはその薬学的 に容認できる酸付加塩を、不安、うつ病、睡眠障害、精神分裂病の負の症状、ま たは片頭痛の治療のためのｌ剤の製造のために使用すること。 ９　請求項１に定義された一−−但し、請求項１中のただし書きは適用しないｍ −化合物、またはその薬学的に容認できる酸付加塩を、治療に有効な量で、それ の必要な患者に投与することを特徴とする、不安、うつ病、睡眠障害、精神分裂 病の負の症状、または片頭痛の治療方法。 ｉｏ、ａ）次の式１１ で表される化合物を式 〔式中Ｘ、ＡｒおよびＲは上に定義した通りであり、そしてＸＩはハロゲンまた は一０３Ｏ，Ｒ’であり、Ｒ４はＣＨ３のようなアルキルまたはｐ−）ルイルの ようなアリールである。〕 で表されるピペラジン誘導体で処理するか。 ｂ）次の式ＪＩＩ・ 〔式中ＸおよびＡｒは上で定義した通りである。〕で表される化合物を式Ｘ’　 −Ｒ 〔式中ＲおよびＸｌは上で定義した通りであるが、但しＲは水素であってはなら ない。〕 て表される化合物で処理するか。 Ｃ）式ＩＩ！で表される化合物を、還元剤、例えばＮａＣＮＢＨ２または水素の 存在下に、適当な触媒、例えばＰｔまたはＰｄの存在下に、化合物Ｒ’　−ＣＨ 〔式中Ｒ゛は、Ｒ’　ＣＨ＊−がＲについて上で定義した通りであるような基で ある。〕 で処理するか： ｄ）次の式ＩＶ： 〔式中Ｘ、Ａｒ、Ｒ’　、Ｚおよびｎは上述した通りである。〕て表される化合 物を、ＣＳ、　、チオホスゲン、尿素またはホスゲンで処理するか：ｅ）次の式 Ｖ： 〔式中Ｘ、　Ａｒ、　ｎ、およびＺは上で定義した通りでありそしてＡｌｋはア ルカリ金属、例えば、ナトリウムまたはカリウムである。〕で表される化合物を 、式Ｒ’−Ｘ’ 〔式中Ｒ６は０１〜Ｃ４−アルキル基でありモしてＸｌは上で定義した通りであ る。〕 で表される化合物で処理するか： ｆ）次の式ＶＴ 〔式中Ｘ、Ａｒ、ｎ、Ｕ、ＺおよびＷは上て定義した通りでありモしてＲ１”は 、シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル基−１つまたはそれ以上のエステ ル、ケトンまたはアルデヒド基を含む−である。〕で表される化合物を、適当な 還元剤て、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはシクロアルキル基−１つまたはそ れ以上のヒドロキシ基を含む−である対応する化合物に還元するか。 〔式中ｎ、Ｕ、ＺおよびＹは上て定義した通りであり、ＷはＯである。〕で表さ れる基である式Ｉて表される化合物と、Ｐｔ　ＳｌまたはＬａｗｅｓｓｏｎｓ試 薬とを反応させてＷがＳである対応する化合物を得。 そして場合により続いて、得られた誘導体を対応する酸付加塩に変えることを特 徴とする 請求項１記載の、５位が置換されたトランス−１−ピペラジノインダン誘導体の 製造方法。 国際調査報告 ＋＋ｎ−１ｍ５＋ｍＡｅ＋＋ｌ１ｃｍｗＨａ、ＰＣＴ／Ｄに９１１００３５８− １−一−＾紳−ｖｈａａｍ　ＰＣＴｌｏＫ　９１１００３５Ｂ国際調査報告 ＰＣＴｌｏＫ　９１１００３５８ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２３３／３０ 　９３６０−４Ｃ２３３／３２　９３６０−４Ｃ ２３３／３６　９３６０−４Ｃ ２３５／２６　Ｃ７２５２−４Ｃ ２３９／３４　８６１５−４Ｃ ２３９／３８　８６１５−４Ｃ ２６３／２０　９２８３−４Ｃ ２６５／１０　９２８３−４Ｃ ２９５１０６Ａ　６７０１−４Ｃ ２９５／１２　’　Ａ　６７０１−４Ｃ３０７１５２７２５２−４Ｃ ３３３／２０　７２５２−４Ｃ Ｉ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中 Ｘはハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級ア ルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル−もしくはジア ルキルアミノ、トリフルオロメチルチオまたはシアノ基であり；Ｒは水素、低級 アルキルもしくはアルケニル、シクロアルキル、またはシクロアルキル低級アル キル−場合により１個または２個のヒドロキシ基で置換されており、その際、存 在する任意のヒドロキシ基が場合により炭素原子数２〜２４の脂肪族カルボン酸 でエステル化されている−であるか、またはＲは置換基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 ｎは１〜６の整数であり： ＵはＣＨまたはＮであり； ＹはＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１であり、その際Ｒ１は水素またはシクロアル キルまたはシクロアルキルメチルまたは低級アルキルもしくはアルケニル基−− 場合により１個または２個のヒドロキシ基で置換されている−またはフェニル基 −場合によりハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルキルで置換されてい る−であり； ＷはＯまたはＳであり； ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ２およびＲ３は水素または低級アルキルである）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ Ｈ２−、ＣＨ＝ＣＨ−、１，２−フェニレン−場合によりハロゲンまたはトリフ ルオロメチルで置換されている−であるか、または、Ｕが窒素でありＹがＮＲ１ である場合には、Ｚは、１，２−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（キナゾリジノンまたは−チ オン環系を形成する）または１，２−Ｃ６Ｈ４ＣＯ−（キナゾリジンジオンまた はチオキソキナゾリジノン環系を形成する）であってもよい）であり；そして Ａｒは、フェニル環−場合によりハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アル キルで置換されている−であるかまたはＡｒはチオフェンまたはフラン環−場合 により低級アルキルで置換されている−である。〕で表される５位が置換された トランス−１−ピペラジノインダン誘導体（但し、Ａｒが場合により置換された フェニルである時、Ｒは、水素または低級アルキルもしくはアルケニル−場合に よりヒドロキシで置換されている−であってはならない） またはそれらの薬学的に容認できる酸付加塩あるいはそれらのプロドラッグ。
2. ２．Ａｒが、場合によりハロゲンまたはメチルで置換されているフェニル基、好 ましくは４−フルオロフェニルであり、そして／またはＸがＣｌまたはＦである 、請求項１記載の５位が置換されたトランス−１−ピペラジノインダン誘導体。
3. ３．Ｒが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｎは２であり、ＵはＮであり；ＷはＯまたはＳであり；Ｚは−ＣＨ２−Ｃ Ｈ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；そしてＹは基ＮＲ１であり、 Ｒ１は水素または低級アルキルである。〕で表される基である、請求項１または ２記載の５位が置換されたトランス−１−ピペラジノインダン誘導体。
4. ４．（−）−トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフ ェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１−イ ル］−エチル］−３−イソプロピル−２−イミダゾリジノン，ジマレアート；（ ＋）−トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニ ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］ エチル］−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジンチオンｆ二塩酸塩；（−）− トランス−１−［２−［４−［５−クロロ、３−（４−フルオロフェニル）−２ ，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］ −テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジンチオン，二塩酸塩；（＋）−トランス −１−［２−［４−［５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２，３− ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−テト ラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン，ジマレアート；および （−）−トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェニ ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］ エチル］−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン，ジマレアート；ならびに それらの酸付加塩からなる群から選択される、請求項１記載の５位が置換された トランス−１−ピペラジノインダン誘導体。
5. ５．Ｒが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＷはＯでありそしてＹはＮＲ１であり、Ｒ１は水素であり、そしてｎ、Ｚ およびＵは請求項１で定義した通りである。〕で表される基である化合物のため のプロドラッグであって、それが、酸または活性化酸との、単独のまたはアルコ ールもしくはアミンの存在下でのホルムアルデヒドとの、あるいはアシルオキシ メチレンハロゲン化物との反応生成物であって、その生成物は従って、請求項１ に定義された一般式Ｉに似た式〔式中ＷはＯであり、Ｙはしかしながら、基ＮＲ １′であり、Ｒ１′は基−Ａ−Ｂを意味し、Ａは、ＣＯ、ＣＳ、またはＣＨ２か ら選択され、そしてＡがＣＯまたはＣＳである場合、Ｂは、ｉ）水素、アルキル 、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルク（エン） イルアルク（エン）イル−場合により１個または２個のヒドロキシ基で置換され ている−、あるいはフェニル−場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低 級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アシルオキシ、またはシアノ からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている−；ま たはｉｉ）ＱＢ１−ＱはＯまたはＳでありそしてＢ１は、上のｉ）でＢについて 定義された、水素を除く置換基から選択される−およびｉｉｉ）ＮＢ２Ｂ３−Ｂ ２およびＢ３は無関係に、上のｉｉ）でＢ１について定義された置換基から選択 されるか、またはＢ２およびＢ３は結合して、１〜３個の窒素原子および０〜３ 個の酸素または硫黄原子を含む、４〜８員のヘテロ環を形成する−； からなる群から選択され；または ＡがＣＨ２である場合、Ｂは ｉｖ）ｉｉ）で定義された基ＱＢ１； ｖ）ｉｉｉ）で定義された基ＮＢ２Ｂ３；またはｖｉ）基ＯＣ（Ｏ）Ｂ４−Ｂ４ はＢ１について定義された通りである−からなる群から選択される。〕 によって表され得る、上記ブロドラッグ。
6. ６．請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を、薬学的に容認できるキャリア または希釈剤と共に含む、医薬品。
7. ７．薬学的に容認できる油中に請求項５に記載のプロドラツクを含む、請求項６ 記載の医薬品。
8. ８．請求項１に定義された−但し、請求項１中のただし書きは適用しない−−５ 位が置換されたトランス−１−ピペラジノインダン誘導体、またはその薬学的に 容認できる酸付加塩あるいはそれらのプロドラッグを、不安、うつ病、睡眠障害 、精神分裂病の負の症状、または片頭痛の治療のための薬剤の製造のために使用 すること。
9. ９．請求項１に定義された−但し、請求項１中のただし書きは適用しない−−化 合物、その薬学的に容認できる酸付加塩あるいはそれらのプロドラッグを、治療 に有効な量で、それの必要な患者に投与することを特徴とする、不安、うつ病、 睡眠障害、精神分裂病の負の症状、または片頭痛の治療方法。
10. １０．ａ）次の式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩで表される化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘ、ＡｒおよびＲは上に定義した通りであり、そしてＸ１はハロゲンまた は−ＯＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４はＣＨ３のようなアルキルまたはｐ−トルイルの ようなアリールである。〕 て表されるピペラジン誘導体で処理するか；ｂ）次の式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ〔式中ＸおよびＡｒは上で定義した通 りである。〕で表される化合物を式Ｘ１−Ｒ 〔式中ＲおよびＸ１は上で定義した通りであるが、但しＲは水素であってはなら ない。〕 で表される化合物で処理するか； ｃ）式ＩＩＩで表される化合物を、還元剤、例えばＮａＣＮＢＨ３または水素の 存在下に、適当な触媒、例えばＰｔまたはＰｄの存在下に、化合物Ｒ′−ＣＨＯ 〔式中Ｒ′は、Ｒ′−ＣＨ２−がＲについて上で定義した通りであるような基で ある。〕 で処理するか； ｄ）次の式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ〔式中Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｚおよびｎは上 述した通りである。〕で表される化合物を、ＣＳ２、チオホスゲン、尿素または ホスゲンで処理するか；ｅ）次の式Ｖ： ｚ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中Ｘ、Ａｒ、ｎ、およびＺは上で定義した通りでありそしてＡｌｋはアルカ リ金属、例えば、ナトリウムまたはカリウムである。〕で表される化合物を、式 Ｒ５−Ｘ１ 〔式中Ｒ５は低級アルキル基でありそしてＸ１は上で定義した通りである。〕で 表される化合物で処理するか； ｆ）次の式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ〔式中Ｘ、Ａｒ、ｎ、Ｕ、ＺおよびＷは 上で定義した通りでありそしてＲ１′′は、シクロアルキルまたは低級アルキル 基−１つまたはそれ以上のエステル、ケトンまたはアルデヒド基を含む−である 。〕で表される化合物を、適当な還元剤で、Ｒ１が低級アルキルまたはシクロア ルキル基−１つまたはそれ以上のヒドロキシ基を含む−である対応する化合物に 還元するか； ｇ）Ｒが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｎ、Ｕ、ＺおよびＹは上で定義した通りであり、ＷはＯである。〕で表さ れる基である式Ｉで表される化合物と、Ｐ２Ｓ５またはＬａｗｅｓｓｏｎｓ試薬 とを反応させてＷがＳである対応する化合物を得；そして場合により続いて、得 られた誘導体を対応する酸付加塩に変えることを特徴とする、 請求項１記載の、５位が置換されたトランス−１−ピペラジノインダン誘導体の 製造方法。