JPH06505495A

JPH06505495A - HIV protease inhibitor

Info

Publication number: JPH06505495A
Application number: JP4508263A
Authority: JP
Inventors: グリーソン，ジョン・ジェラルド; ラム，ロバート・トーマス
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
Priority date: 1991-03-08
Filing date: 1992-03-07
Publication date: 1994-06-23
Also published as: WO1992015319A1; EP0575500A1; EP0575500A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Abstract] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】）（ＩＶプロテアーゼの抑制剤発明の背景レトロウィルス、すなわち、レトロウィルス科ファミリー内のウィルスは、その遺伝物質をデオキシリボ核酸よりもむしろリポ核酸として輸送する一連のウィルスである。さらに、ＲＮＡ−腫瘍ウィルスとしても知られており、その存在は、ヒトおよび動物の広範な疾患に関連付けられてきた。それらのウィルスは、ラウス肉腫ウィルス（ＲＳＶ）、マウス白血病ウィルス（ＭＬＶ）　、マウス乳癌ウィルス（ＭＭＴＶ）　、ネコ白血病ウィルス（ＦｅＬＶ）　、ウシ白血病ウィルス（ＢＬＶ）、メイソンーフッツ−ｒ　−（Ｍａｓｏｎ−Ｐｆｉｚｅｒ）サルウィルス（ＭＰＭＶ）、シミアン肉腫ウィルス（ＳＳＶ）、シミアン後天性免疫不全症候群（ＳＡＩＤＳ）、ヒトＴ−リンパ球性ウィルス（ＨＴＬＶ−１、−ＩＩ）およびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）およびＡＩＤＳ関連複合症の病固体であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ−１、ＨＩＶ−２）などによる感染に付随する病理学的症状の病原体であると信じられている。これらの多くの場合で、その病原体は単離されているが、この型の感染を治療する効果的な方法は未だ開発されていない。これらのウィルスのうち、ＨＴＬＶおよびＨＩＶが特によく特徴付けられている。[Detailed description of the invention] ) (IV protease inhibitor Background of the invention Retroviruses, that is, viruses within the Retroviridae family, are A set of viruses that transport genetic material as liponucleic acid rather than deoxyribonucleic acid It is Furthermore, it is also known as RNA-oncovirus, and its existence It has been associated with a wide range of human and animal diseases. Those viruses are sarcoma virus (RSV), murine leukemia virus (MLV), mouse mammary cancer virus virus (MMTV), feline leukemia virus (FeLV), bovine leukemia virus (BLV), Mason-Pfizer (Mason-Pfizer) virus (MPMV), simian sarcoma virus (SSV), simian acquired immunodeficiency virus all syndromes (SAIDS), human T-lymphocytic virus (HTLV-1, -II) ) and AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) and AIDS-related complexes. infection by human immunodeficiency viruses (HIV-1, HIV-2), etc. It is believed to be the causative agent of the associated pathological symptoms. In many of these cases, Although the pathogen has been isolated, effective methods to treat this type of infection have not yet been developed. Not emitted. Of these viruses, HTLV and HIV are particularly well characterized. being commanded.

詳細に言えば異なるが、すべてのレトロウィルスは構造全体がかなり類似している。細胞外ウィルス粒子は、ウィルス糖蛋白質の散在する外膜と、構造蛋白質のコアと、一本鎖リボ核酸のゲノムとからなる。そのレトロウィルスのゲノムは、５°−ｇａｇ−ｐｏｌ−ｅｎｖ−３°構造と称される、特有の組織化された部位を有し、ここで、そのｇａｇ部位はコア構造蛋白質をコードし、ｐｏ１部位は逆トランスクリプターゼ、インテグラーゼおよびプロテアーゼのようなある種の臨界的なウィルス酵素をコードし、ｅｎｖ部位はエンベロープ糖蛋白質をコードする。Although they differ in detail, all retroviruses are quite similar in overall structure. Ru. Extracellular virus particles consist of an outer membrane studded with viral glycoproteins and an outer membrane studded with structural proteins. It consists of a core and a single-stranded ribonucleic acid genome. The retrovirus genome is A uniquely organized region called the 5°-gag-pol-env-3° structure , where the gag site encodes the core structural protein and the po1 site encodes the reverse Certain enzymes such as transcriptase, integrase and protease The env region encodes the envelope glycoprotein. Ru.

ウィルス複製は宿主細胞内でのみ生じ、宿主の細胞機能に依存する。機能的ウィルス蛋白質の産生は、この複製に対して臨界的である。蛋白質合成は、ｇａｇ。Viral replication occurs only within host cells and is dependent on host cellular functions. Functional Wi The production of rus proteins is critical for this replication. Protein synthesis is gag.

ｐｏｌおよびｅｎｖリーディングフレームに対応し、オープンリーディングフレームをポリ蛋白質構築体に翻訳することにより達成され、それは、少なくとも一部、ウィルスプロテアーゼにより機能的蛋白質に処理される。ポリ蛋白質のプロセシングにおけるウィルス性プロテアーゼにより付与される蛋白質分解活性は宿主によって与えられず、レトロウィルスのライフサイクルに本質的なものである。Compatible with pol and env reading frames, open reading frames This is achieved by translating the genome into a polyprotein construct, which comprises at least one The virus is then processed into functional proteins by viral proteases. polyprotein pro The proteolytic activity conferred by viral proteases during Not given by the Lord and essential to the retrovirus life cycle .

事実、該プロテアーゼを欠くかまたはその変異体を有するレトロウィルスは感染性を欠くことが証明されている。カトウ（［ａｔｏｈ）ら、ウイロロジ−（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）。In fact, retroviruses that lack the protease or have mutants of it are infectious. It has been proven that it lacks sex. Kato et al., Virology (Vi) logy).

１４５．２８０−９２　（１９８５）　、クララフォード（Ｃｒａｖｆｏｒｄ）ら、ジャーナル・オブ・ウイロロジ−（ＪＪｉｒｏｌｏｇＶ）、５３，８９９− ９０７　（１９８５）およびデポラフ（Ｄｅｂｏｕｃｋ）ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・ニー・ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、１）ＳＡ）　、８４゜８９０３−６　（１９８７）参照。かくして、レトロウィルス・プロテアーゼの抑制は、レトロウィルス疾患に対する治療法を提供する。145.280-92 (1985), Cravford et al., Journal of Virology (JJirologV), 53,899- 907 (1985) and Debouck et al., Proceedings ・Of National Academy of Sciences (Pr. oc, Natl, Acad, Sci, 1) SA), 84°8903-6 (1 987). Thus, inhibition of retroviral proteases provide a treatment for russ disease.

ＨＩＶ−１ウイルスについて、レトロウィルス・プロテアーゼをイー・コリ（Ｅ、　ｃｏｌｉ）にて発現させる方法が、デボラフ（Ｄｅｂｏｕｃｋ）ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・ニー・ニス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。For the HIV-1 virus, retroviral protease was isolated from E. coli (E. , coli) is described by Debouck et al. Teaching of the National Academy of Sciences ( Proc, Natl.

＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、ＵＳＡ）、８９０３−０６　（１９８７）およびグレイブス（Ｇｒａｖｅｓ）ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・ニー・ニス（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ）　、８５．　２４４９　５３　（１９８８）に開示されている。ＨＩＶ−１プロテアーゼの結晶構造は、ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）ら、サイエン７、　（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　、２４６．　１１４９　（１９８９）に開示されている。^cad, Sci, USA), 8903-06 (1987) and Grave Graves et al., Proceedings of the National Academy of Sciences Proc, Natl, Acad, Sci, USA ), 85. 2449, 53 (1988). HIV-1 The crystal structure of rotease is described by Miller et al., Sci. ence), 246. 1149 (1989).

ＨＩＶ−１についてのプロテアーゼ抑制剤を開発する戦略として、アイソスター　（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）置換法が開示されている。欧州特許公開明細書ＥＰ− Ａ第３３７７１４号、ＥＰ−Ａ第３５２０００号およびＥＰ−Ａ第３５７３３２号、ＥＰ−Ａ第３４６８４７号、ＥＰ−Ａ３４２５４１号およびＥＰ−Ａ３９３４４５号がその代表的なものである。さらに、同様の戦略が、レニンの抑制について米国特許第４、７１３．４４５号および第４．６６１．４７３号に報告されている。力価と薬物動力学特性のバランスが望ましいプロテアーゼ抑制化合物に対する要求がなお存在する。本発明の化合物は、その２−位のヒドロキシル基がさらに置換され、第３級アルコールを生成する、独特の２．４−ジヒドロキシ・アイソスターを有している。該化合物はレトロウィルス・プロテアーゼの高力価抑制剤であり、冒されている細胞に浸透しつる。Isostere as a strategy to develop protease inhibitors for HIV-1 (isosteric) substitution method is disclosed. European Patent Publication Specification EP- A No. 337714, EP-A No. 352000 and EP-A No. 357332 No., EP-A No. 346847, EP-A342541 and EP-A393 No. 445 is a typical example. Additionally, a similar strategy could be used to suppress renin. reported in U.S. Pat. Nos. 4,713.445 and 4.661.473. ing. Protease inhibitory compounds with desirable balance of potency and pharmacokinetic properties There is still a demand for The compound of the present invention has a hydroxyl group at the 2-position. A unique 2,4-dihydroxy compound that is further substituted to produce a tertiary alcohol. It has an isostar. The compound has a high titer of retroviral protease. It is an inhibitor and penetrates into the affected cells.

ジヒドロキシ・アイソスターは、メチルニッチ（Ｍｅｔｔｅｒｎｉｃｈ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、）　、２９．　３９２３　（１９８８）にて、デラリア（Ｄｅｌｌａｒｉａ）ら、ＷＯ３７１０４３４９にて、およびデラリアら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、３０．　１９７８．　（１９８７）にて、レニンの抑制剤を製造する際の中間体として報告されている。Dihydroxy isostere has been described by Metternich et al. Trahedron Letters (Tet, Lett,), 29. 3923 (19 88), Dellaria et al., WO37104349, and DeLaria et al., Journal of Medicinal Chemistry (J, Med , Chem, ), 30. 1978. (1987) produced a renin inhibitor. It has been reported as an intermediate in the production of

発明の要約本発明は、ＨＩＶ−１のレトロウィルス・プロテアーゼを抑制し、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有用な、以下に記載する式（Ｉ）の化合物からなる。Summary of the invention The present invention inhibits retroviral protease of HIV-1 and Compounds of formula (I) as described below useful in the treatment of all syndromes (AIDS) Ru.

本発明はまた、式（１）の化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物に関する。The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (1) and a pharmaceutically acceptable carrier. relating to things.

さらに本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することからなる、レトロウィルス性疾患の治療法を構成する。The invention further comprises administering to a mammal an effective amount of a compound of formula (I). , constituting a treatment for retroviral diseases.

本発明のペプチドは、式（Ｉ）　・［式中、Ｒ，はＡ、Ａ−ＢまたはＡ−Ｂ−Ｄ。The peptide of the present invention has the formula (I). [In the formula, R, is A, A-B or A-B-D.

ＡはＲ１１、Ｒ”Ｃｏ、Ｒ”　−（ＣＨＲ”’）ｎ−Ｃｏ、Ｒ”ＯＣＯ，Ｒ”ＯＣＨ−（Ｒ”’）ＣＯ，Ｒ”ＮＨＣＨ（Ｒ１１’）Ｃｏ、Ｒ”５ＣＨ（Ｒ”’）Ｃｏ、Ｒ１’ＳＯ！、ＲＩＩＳＯまたはＲＩＩＣ（０）Ｃｏ；Ｒ２およびＲ４は、所望により１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣｌ−Ｓアルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃｌ−Ｓアルキル−０−ＣＨ２または（ＣＨｚ）＋１−Ｔ１ここでＴは、所望により、ニトロ、ハロゲン、ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、Ｃ８−４アルキルチオで置換されていてもよいフェニル、ナフチル、Ｃ５−６ンクロアルキルまたはインドリル（ただし、Ｒ４がシクロヘキシルメチルである場合、Ｒ２はＣ１−６アルキル以外の基である）；Ｒ５はＨ，Ｃ，、アルキル、Ｃ１−６アルキルー０−ＣＨ２またはＪ−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ。A is R11, R”Co, R”-(CHR”’)n-Co, R”OCO, R”O CH-(R”’)CO, R”NHCH(R11’)Co, R”5CH(R”’) Co, R1’SO! , RIISO or RIIC(0)Co; R2 and R4 are , Cl-S alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms, C3-6 alkenyl, Cl-S alkyl-0-CH2 or (CHz)+1-T 1 Here, T is nitro, halogen, Cl-4 alkyl, Cl-4 alkyl, if desired. phenyl, naphthyl, which may be substituted with rukoxy, C8-4 alkylthio, C5-6-chloroalkyl or indolyl (where R4 is cyclohexylmethylene) R2 is a group other than C1-6 alkyl); R5 is H, C, Alkyl, C1-6 alkyl-0-CH2 or J-CH2(CH2)n.

ここで、ＪはＣ０ＮＨＲ’、Ｃ０２Ｒ’、ＮＨＲ’、ＳＲ’、または所望により、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ，−、アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、ｃＩ−４アルキルチオあるいはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニル、ナフチル、Ｃ５−６ンクロアルキルまたはインドリル：Ｒ３はＧ、Ｘ−ＧまたはＸ−Ｙ−Ｇ；ＧはＲＩＧ、　ＮＲ’ＲＩＯ１ＮＲ’ＮＲ’−Ａ、ＯＲ＋’または５ＲＩＯ。where J is C0NHR', C02R', NHR', SR', or as desired , nitro, halogen, hydroxy, C,-, alkyl, Cl-4 alkoxy, c I-4 Phenyl optionally substituted with alkylthio or trifluoromethyl Naphthyl, C5-6-chloroalkyl or indolyl: R3 is G, X-G or or X-Y-G; G is RIG, NR'RIO1NR'NR'-A, OR+' or 5RIO.

ＲＩＯは（ＣＲ”Ｒ”’）ｎ−Ｗ；Ｒ”およびＲ”’はＨＳＡｌｋ、Ａｒ、ＨｅｔＳＡｒ−Ｃ，−、アルキル、Ｈｅｔ−０１４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ　Ｃ３−７シクロアルキル：Ｗ＋−！Ｈ，ＣＨ２０Ｒ”、ＣＯＲ”、ＯＲＩ　ｌ、０ＣＯＲ”、ＮＲ’Ｒ１１゜ＮＲ’Ｃ０ＲＩＩ、ＳＲ”、ＡｒまたはＨｅｔ；ＡｌｋはＣ１−６アルキル、または１または２個のヒドロキシ、ニトロまたはＣｌ−４アルコキシ基で、または１〜５個のフッ素原子で置換されているＣｌ−６アルキル；Ｒ゛はＨ，ｃＩ−Ｓアルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ　：Ｒ”はＨＳｃ＋−Ｓアルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ　；ｎは０．１または２；およびｑはＯまたは１を意味する］で示されるまたはその医薬上許容される塩である。RIO is (CR”R”’)n-W; R” and R”’ are HSAlk, Ar, HetSAr-C,-, alkyl, He t-014 alkyl, C3-7 cycloalkyl, Ar C3-7 cycloalkyl :W+-! H, CH20R", COR", ORI l, 0COR", NR'R1 1°NR’C0RII, SR”, Ar or Het; Alk is C1-6 alkyl , or with one or two hydroxy, nitro or Cl-4 alkoxy groups, or or Cl-6 alkyl substituted with 1 to 5 fluorine atoms; R" is H, cI-S alkyl or (CH2)n-Ar: R" is HSc+-S Alkyl or (CH2)n-Ph; n is 0.1 or 2; and q means O or 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

適当には、Ｒ１はＡまたはＡ−Ｂである。Suitably R1 is A or AB.

適当には、Ｒ２はＣ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−フェニルである。Suitably R2 is C1-6 alkyl or (CH2)n-phenyl.

適当には、Ｒ３はＧである。典型的には、Ｒ３はＮＨＣＨ（Ｒ”）−Ｗであり、ここでＲ”はＴ１またはＡｌｋで、ＷはＣＨ２０Ｈ、ＣＯＮ　Ｈ２またはフェニルである。Suitably R3 is G. Typically R3 is NHCH(R”)-W; Here, R” is T1 or Alk, and W is CH20H, CON H2 or phenyl. It is le.

好ましくは、Ｒ１はＡである。さらに適当には、Ｒ１はＣｌ−６アルコキシカルボニルである。Preferably R1 is A. More suitably, R1 is Cl-6 alkoxy It's Bonil.

好ましくは、Ｒ２はベンジルである。Preferably R2 is benzyl.

好ましくは、Ｒ３はＮＨＣＨ（ｉ−ｐｒ）ＣＨ２０Ｈである。Preferably R3 is NHCH(i-pr)CH20H.

好ましくは、Ｒ４はベンジルである。Preferably R4 is benzyl.

さらに、本発明は、本発明の化合物の医薬上許容される塩、複合体またはプロドラッグを包含する。プロドラッグは、ｉｎ　ＶｉＶ□にて式（Ｉ）の活性な親薬剤を放出するいずれかの共有結合担体である考えられる。Additionally, the invention provides pharmaceutically acceptable salts, complexes or prodrugs of the compounds of the invention. Includes rugs. A prodrug is an active parent drug of formula (I) in ViV□ Any covalent carrier that releases the agent is contemplated.

Ａｒはアリールを表し、Ａｒはフェニルまたはナフチルであるか、または１〜３個のＣ６−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、メルカプト、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃｏ２Ｒ” またはＣ０Ｎ（Ｒ”）２により置換されているフェニルあるいはナフチルである。Ｈｅｔは所望により置換されていてもよい複素環を表し、窒素、酸素および硫黄の群より選択される１〜３個のへテロ原子を含有する、飽和または不飽和の、５あるいは６員環または９あるいは１０員の二環であり、それは安定しており、慣用の化学合成法により入手可能である。例示的な複素環は、ピリジル、フリル、チェニル、モルホリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリニンリル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、オキサシリル、オキサゾリジニル、イソオキサシリル、イソオキサゾリジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフリル、ベンズイソオキサシリルおよびベンゾチェニルである。Ｈｅｔは、所望により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１− ４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、メルカプト、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ０２Ｒ”またはＣ０Ｎ（Ｒ”）２で置換されていてもよい。化学合成により入手可能で、かつ安定している、フェニル、ナフチルまたはＨｅｔ環上の３個までの置換基のいずれか可能な組み合わせは本発明の範囲内である。Ar represents aryl, Ar is phenyl or naphthyl, or 1 to 3 C6-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylthio, triflu Olomethyl, nitro, mercapto, hydroxy, halogen, cyano, Co2R” or phenyl or naphthyl substituted by C0N(R”)2 . Het represents an optionally substituted heterocycle, including nitrogen, oxygen and sulfur. saturated or unsaturated, containing 1 to 3 heteroatoms selected from the yellow group; a 5- or 6-membered ring or a 9- or 10-membered bicyclic ring, which is stable; It can be obtained by conventional chemical synthesis methods. Exemplary heterocycles are pyridyl, furyl , chenyl, morpholinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazoli nil, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolininyl, piperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tet lazolyl, oxasilyl, oxazolidinyl, isoxasilyl, isoxazo Lysinyl, indolyl, quinolinyl, benzofuryl, benzisoxacylyl and benzochenyl. Het is C1-4 alkyl, C1-4, if desired. 4 alkoxy, C1-4 alkylthio, trifluoromethyl, nitro, mercap Substituted with , hydroxy, halogen, cyano, C02R” or C0N(R”)2 may have been done. Phenyl, which is available and stable by chemical synthesis, Any possible combination of up to three substituents on the naphthyl or Het ring is It is within the scope of the invention.

本明細書において、本発明の化合物を記載するのに、ペプチドおよび化学の分野において通常用いられる略語および記号を用いる。一般に、アミノ酸の略語は、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）　１５８．９　（１９８４）に記載されている、ＩＵＰＡＣ− ＩＬＩＢ　Ｊｏｉｎｔ　Ｃｏｍｍ１ｓｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉｏ　−ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。In describing the compounds of the present invention, the fields of peptide and chemistry are used herein to describe the compounds of the present invention. Use abbreviations and symbols commonly used in Generally, the abbreviations for amino acids are: European Journal of Biochemistry (Eur, J, Bi ochem, ) 158.9 (1984), IUPAC- ILIB Joint Comm1ssion on Bio-chemical al　Nomenclature.

アミノ酸　３文字　１文字　アミノ酸　３文字　１文字コード　コード　コード　コードアラニン　Ａｌａ　Ａ　ロイシン　Ｌｅａ　Ｌアルギニン　Ａｒｇ　Ｒリジン　Ｌｙｓ　Ｋアスパラギン　Ａｓｎ　Ｎ　メチオニン　Ｍｅｔ　Ｍアスパラギン酸　Ａｓｐ　Ｄ　フェニルアラニンＰｈｅ　Ｆンステイン　Ｃｙｓ　Ｃプロリン　Ｐｒｏ　Ｐグルタミン　Ｇｉｎ　Ｑ　セリン　Ｓｅｒ　Ｓグルタミン酸　Ｇｌｕ　Ｅ　トレオニン　Ｔｈｒ　Ｔグリシン　Ｇｌｙ　Ｇ　）リブトファン　Ｔｒｐ　Ｗヒスチジン　Ｈｉｓ　Ｈチロシン　Ｔｙｒ　Ｙイソロイシン　Ｉｌｅ　Ｉ　バリン　Ｖａｌ　Ｖアスパラギンまたはアスパラギン酸　Ａｓｘ　Ｂグルタミンまたはグルタミン酸　Ｇｌｘ　Ｚ通常の表示に従って、アミノ末端は左側にあり、カルボキシ末端は右側にある。Amino acid 3 letters 1 letter Amino acid 3 letters 1 letter code Code Code Code Alanine Ala A Leucine Lea L Arginine Arg R Lysine Lys K Asparagine Asn N Methionine Met M Aspartic acid Asp D Phenylalanine Phe F Stein Cys C Proline Pro P Glutamine Gin Q Serine Ser S Glutamic acid Glu E Threonine Thr T Glycine Gly G) Ributophane Trp W Histidine His H Tyrosine Tyr Y Isoleucine Ile I Valine Val V Asparagine or Aspartic acid Asx B Glutamine or glutamic acid Glx Z According to the usual representation, the amino terminus is on the left , the carboxy terminus is on the right.

特に断らない限り、すべての天然キラルアミノ酸（ＡＡ）はＬ絶対配置であると仮定する。Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基をいい、ＺおよびＣｂｚはカルボベンジルオキシ基をいい、ＢｒＺは０−ブロモベンジルオキシ−カルボニル基をいい、ＣＩＺはｐ−クロロカルボベンジルオキシ基であり、Ｃｌ２Ｚは２．４−ジクロロカルボベンジルオキシ基をいい、Ｂｎはベンジル基をいい、ＡＣはアセチルをいい、Ｐｈはフェニルをいい、ＢｒＭｇＤＡはブロモマグネシウムジイソプロピルアミドをいい、ＤＣＣはジシクロへキシル−カルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、Ｏ５Ｕは１−ヒドロキシスクシンイミドであり、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＤＴＴはジチオトレイトールであり、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＢＵは１゜８−ジアゾビシクロ［５，４，０１ウンデカ−７−エンであり、ＤＭＳＯはジメチルホルホキンドであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＨＭＰＡはへキサメチルホスホルアミドであり、ＤＭＡＰＥＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、ＤＣＣはジシクロへキシルカルボジイミドをいい、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ゛−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドをいい、ＰＰＡは１−プロパンホスホン酸環状無水物をいい、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファートをいい、ＴＭＳ−１ｍ司はＮ−トリメチルシリルイミダゾールであり、バリノールは（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブタノールであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいう。本明細書にいうＣ１−６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルを包含することを意味する。本発明の化合物には、本明細書中に示すとおり適用する。Unless otherwise specified, all natural chiral amino acids (AA) are assumed to be in the L absolute configuration. Assume. Boc refers to a t-butyloxycarbonyl group, and Z and Cbz are carbonyl groups. refers to a lobobenzyloxy group, and BrZ is 0-bromobenzyloxy-carbonyl group, CIZ is p-chlorocarbobenzyloxy group, and Cl2Z is 2. 4-dichlorocarbobenzyloxy group, Bn refers to benzyl group, AC refers to BrMgDA refers to acetyl, Ph refers to phenyl, and BrMgDA refers to bromomagnesium di. DCC refers to isopropylamide, and DCC refers to dicyclohexyl-carbodiimide. , DMAP refers to dimethylaminopyridine, HOBT refers to 1-hydroxybenzo refers to triazole, O5U is 1-hydroxysuccinimide, and NMM is N-methylmorpholine, DTT is dithiothreitol, and EDTA is ethylenediaminetetraacetic acid and DIEA is diisopropylethylamine , DBU is 1°8-diazobicyclo[5,4,01 undec-7-ene, DMSO is dimethylformoquinde and DMF is dimethylformamide , HMPA is hexamethylphosphoramide, and DMAPEC is 1-(3-dimethylphosphoramide). methylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, and DCC is dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride. Cyclohexylcarbodiimide, EDC is N-ethyl-N゛-(dimethyl (aminopropyl)-carbodiimide, PPA is 1-propanephosphonic acid ring DPPA refers to diphenylphosphoryl azide, BOP refers to ben Zotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium It refers to safluorophosphate, and TMS-1m is N-trimethylsilylimide. Valinol is (2S)-2-amino-3-methyl-butanol. and THF is tetrahydrofuran. HF refers to hydrofluoric acid, TFA refers to trifluoroacetic acid. C1-6 alkyl as used herein refers to methyl, ethyl n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 5eC-butyl, Includes tert-butyl, n-pentyl, isopentyl and hexyl means. The compounds of the invention apply as indicated herein.

ウィルス・ポリ蛋白質のプロセシングについて、ウィルスによりコードされるプロテアーゼに依存する、ウィルス感染またはウィルスに潜在的に感染した動物に投与すると、ウィルス複製が抑制され、かくして疾患の進行が妨げられる。Regarding the processing of viral polyproteins, Rotease-dependent, viral infections or latently infected animals Upon administration, viral replication is inhibited, thus preventing disease progression.

本発明の代表的化合物は：（２Ｓ、　４　Ｓ、　５　Ｓ）および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル＝（ベンジル）アミド、（２Ｓ、　４　Ｓ、　５　Ｓ）および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニル）アミノ−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ −２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（ベンジル）アミド、（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシカルボニル−し−アラニル）アミノ−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（ベンジル）アミド、（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（（２Ｓ）−２−（３−メチルブタノール））アミド、（２Ｓ、　４　Ｓ、　５　Ｓ）および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル− ２，４−ジヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−へキシル−（（２Ｓ）−２− （３−メチルブタノール））アミド、（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル−バリンアミド、（２Ｓ、　４８．５５）−５−（ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２ −ベンジル−１−オキシーへキシル−（２−（プロパン−１，３−ジオール））アミド、Ｎ−（（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６ −フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル）− Ｎ’−（ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジン、Ｎ−（（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ） −５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル）−ヒドラジン、および（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ベンゾイルホルミル）アミノ−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（ベンジル）アミドである。Representative compounds of the invention are: (2S, 4S, 5S) and (2R, 4R, 5R)-5-(t-butyl (oxycarbonylamino)-6-phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzi -1-oxohexyl (benzyl)amide, (2S, 4S, 5S) and (2R,4R,5R)-5-(benzylo xycarbonyl-D-alanyl)amino-6-phenyl-2,4-dihydroxy -2-benzyl-1-oxo-hexyl-(benzyl)amide, (2S, 4S, 5S) and (2R,4R,5R)-5-(benzyloxycarbonyl-shi-a ranyl)amino-6-phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-o xohexyl-(benzyl)amide, (2S,4S,5S) and (2R,4 R,5R)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phenyl-2, 4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-((2S)-2-( 3-methylbutanol))amide, (2S, 4S, 5S) and (2R ,4R,5R)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phenyl- 2,4-dihydroxy-2-methyl-1-oxo-hexyl-((2S)-2- (3-methylbutanol))amide, (2S,4S,5S)-5-(t-butyl (oxycarbonylamino)-6-phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzi -1-oxo-hexyl-valinamide, (2S, 48.55)-5-(t -butyloxycarbonylamino)-6-phenyl-2,4-dihydroxy-2 -benzyl-1-oxyhexyl-(2-(propane-1,3-diol)) Amide, N-((2S,4S,5S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6 -phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl)- N'-(benzyloxycarbonyl)hydrazine, N-((2S, 4S, 5S) -5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phenyl-2,4-dihyde roxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl)-hydrazine, and (2S,4S,5S)-5-(benzoylformyl)amino-6-phenyl-2 ,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-(benzyl)ami It is de.

本発明の好ましい化合物は：（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（ベンジル）アミ　ド、（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（（２Ｓ）−２−（３−メチルブタノール））アミド、および（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５ −（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル−バリンアミドである。Preferred compounds of the invention are: (2S,4S,5S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phene nyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-(benzi ) Amido, (2S,4S,5S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phene Nyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-((2S )-2-(3-methylbutanol))amide, and (2S,4S,5S)-5 -(t-butyloxycarbonylamino)-6-phenyl-2,4-dihydroxy C-2-benzyl-1-oxo-hexyl-valineamide.

本発明の化合物のキシル中心はラセミ的または非ラセミ的のいずれであってもよい。本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、ならびに単一のジアステレオマーおよびエナンチオマーは本発明に包含される。ｒＳＪおよびｒＲＪなる語は、不斉炭素の配置を示すのに用いられており、Ｆｕｎｄａ＋ｌｌｅｎｔａｌＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ　Ｃｈｅｍ、　、　４５．１３　（１９７６）のＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍ■獅р≠ 狽奄盾獅■ Ｓｅｃｔｉｏｎ　Ｅの記載に従って用いる。二重結合が化合物にある場合、これらの結合はＺ（シス）またはＥ（トランス）配置のいずれであってもよい。いずれかの可変置換基が式（１）において１個以上発生する場合、各発生におけるその定義は、あらゆる他の発生での定義とは独立したものである。置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせで安定した化合物が得られる場合にのみ許容される。The xyl centers of the compounds of the invention may be racemic or non-racemic. stomach. Racemic mixtures, mixtures of diastereomers, as well as single compounds of the invention Diastereomers and enantiomers of are included in the present invention. rSJ and The term rRJ is used to indicate the configuration of asymmetric carbon atoms, and is used to indicate the configuration of asymmetric carbon atoms. entalStereochemistry, Pure Appl Chem , , 45.13 (1976) IUPAC 1974 Recomm■shiр≠ Saman Shield Lion■ Use as described in Section E. If a double bond is present in the compound, this The bond between them may be in either the Z (cis) or E (trans) configuration. Izu If any variable substituent occurs more than one time in formula (1), its occurrence at each occurrence is The definition of is independent of its definition at any other occurrence. substituent and/or or combinations of variables, such combinations result in stable compounds. permissible only if

本発明のペプチドは、化合物（］Ｉ）および（Ｉ［［）より、従来のペプチド合成法に従って製造される：［式中、Ｐｒ’はアミノ保護基であり、Ｐｒ２はカルボキシ保護基であって、Ｐｒ３およびＰｒ’はＨまたはヒドロキシ保護基を意味する］。The peptide of the present invention can be synthesized from compounds (]I) and (I[[) by conventional peptide synthesis. Manufactured according to established laws: [In the formula, Pr' is an amino protecting group, Pr2 is a carboxy protecting group, and P r3 and Pr' mean H or a hydroxy protecting group].

これらの中間化合物は、出展明示により本明細書の一部とする、メチルニッチ（Ｍｅｔｔｅｒｎｉｃｈ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、）　、２９．　３９２３（１９８８）およびＷＯ３７／９４３４９に開示されている方法に類似する、およびスキーム１に示す、当該分野における周知方法により製造される。アセチル、ＢｏａまたはＣｂｚはアミノ基についての代表的な保護基であり、アセチルまたはトリアルキルノリルはヒドロキシル基についての代表的な保護基である。Ｐｒ’は、一般に、０ＨＳＯ−アルキル、０−ベンジルまたはＯ−フェニルである。有用な一般的合成法が、出展明示により本明細書の一部とする、米国特許第４．６６１゜４７３号および第４．７１３．４４５号、欧州特許公開明細書ＥＰ−Ａ第３５２０００号および第３３７７１４号、ホラディ（Ｈｏｌｌａｄａｙ）らのジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、）　、３０．　３７４　（１９８７）およびケンフ・ディー（Ｋｅｍｐｆ、Ｄ、）　、　ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー　（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、５１．　２１．　３９２１　（１９８６）に示されている。These intermediate compounds are incorporated by reference into the methyl niche ( Metternich et al., Tetrahedron Letters (Tet, Lett, ) , 29. 3923 (1988) and WO37/94349. by a method well known in the art, similar to the method described in Scheme 1, and shown in Scheme 1. Manufactured. Acetyl, Boa or Cbz are typical protections for amino groups group, and acetyl or trialkylnoryl are representative for the hydroxyl group. It is a protective group. Pr' is generally 0HSO-alkyl, 0-benzyl or is O-phenyl. Useful general synthetic methods are hereby incorporated by reference. U.S. Pat. Nos. 4.661°473 and 4.713.445, Patent Publications EP-A No. 352,000 and No. 337,714, Holladay ( Holladay et al., Journal of Medicinal Chemistry (J, Med, Chew, ), 30. 374 (1987) and Kempf D. (Kempf, D.), Journal of Organic Chemistry (J, Org, Chem,), 51. 21. 3921 (1986) has been done.

式（Ｉ）の化合物は：［式中、Ｐｒ”はＨまたはヒドロキシ保護基であり、Ａ、Ｂ、ＤＳＲ’およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同じであって、いずれかの反応基は保護されている］で示される化合物を、カップリング剤および式：％式％［式中、Ｇ、ＸおよびＹは式（１）の記載と同じであって、いずれかの反応基は保護されている］で示される化合物と反応させ、（■）必要ならば、いずれかの保護基を除去するか、または［式中、Ｇ、ＸおよびＹは式（Ｉ）の記載と同じであって、いずれかの反応基は保護されている］で示される化合物を、塩基および式：［式中、Ｐｒ’はＨまたはヒドロキシ保護基であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ’およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同じであって、いずれかの反応基は保護されているコで示される化合物と反応させ、（ｉｉ）必要ならば、いずれかの保護基を除去するか；または３）　（ｉ）式：［式中、Ｐｒ’はＨまたはヒドロキシ保護基であり、Ｘ、Ｙ、Ｇ１Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）の記載と同じであって、いずれかの反応基は保護されている］で示される化合物を、カップリング剤および式：％式％［式中、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＲｌｏは式（Ｉ）の記載と同じであって、いずれかの反応基は保護されている］で示される化合物と反応させ、（ｉｉ）必要ならば、いずれかの保護基を除去することにより製造される。The compound of formula (I) is: [wherein Pr'' is H or a hydroxy protecting group, A, B, DSR' and R 2 is the same as described in formula (I), and one of the reactive groups is protected] Coupling agent and formula:% formula% [In the formula, G, X and Y are the same as described in formula (1), and any of the reactive groups is protected] React with the compound shown by (■) If necessary, remove any protecting groups or and Y are the same as described in formula (I), and any reactive group is protected] A compound represented by a base and a formula: [wherein Pr' is H or a hydroxy protecting group, A, B, D, R' and R 2 is the same as described in formula (I), and one of the reactive groups is protected. react with a compound to be (ii) remove any protecting groups if necessary; or 3) (i) formula: [wherein Pr' is H or a hydroxy protecting group, X, Y, G1R2 and R 4 is the same as described in formula (I), and any reactive group is protected] Coupling agent and formula:% formula% [In the formula, G, X, Y, A and Rlo are the same as described in formula (I), and any of The reactive group is protected] React with the compound shown by (ii) prepared by removing any protecting groups, if necessary.

典型的なカップリング剤は、カルボジイミド、例えば、ＤＣＣＳＥＤＣ。Typical coupling agents are carbodiimides, such as DCCSEDC.

ＤＭＡＰＥＣ５ＤＰＰＡ、ＰＰＡおよびＢＯＰ試薬、およびオキサリルクロリド、チオニルクロリド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび４−ニトロフェノールのような活性化エステル、無水物および酸ハロゲン化物を形成するのに用いることができる試薬を包含する。多（の他のこのような試薬は当該分野において周知である。ＧがＲＩＯである場合、カップリング剤は、付加的に、有機金属試薬、例えばアシルハライドと反応してケトンを形成しうるリチウムジメチル銅を包含する。DMAPEC5DPPA, PPA and BOP reagents, and oxalyl chloride , thionyl chloride, N-hydroxysuccinimide and 4-nitropheno Used to form activated esters, anhydrides and acid halides such as Includes reagents that can be used. Other such reagents are well known in the art. It is knowledge. When G is RIO, the coupling agent is additionally an organometallic reagent , including, for example, lithium dimethyl copper, which can react with acyl halides to form ketones. Contains.

典型的な塩基は有機窒素塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン、またはアルカリ金属アルコキシドを包含する。さらに、Ｈ−Ｘ　−）’　 −Ｇ試薬がアミノ基を含む場合、該試薬は塩基自身として作用してもよく、さらなる塩基を必要としないことが認識されるであろう。Typical bases are organic nitrogen bases such as triethylamine or diisopropylamine. or alkali metal alkoxides. Furthermore, H-X　-)' - When the G reagent contains an amino group, the reagent may act as a base itself; It will be appreciated that no base is required.

合成の間、保護を要するかもしれない典型的な反応基は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、カルボニルおよびメルカプト基である。反応基の保護および脱保護についての慣用的方法は、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、「有機化学における保護基Ｊ　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）　、ニューヨーク、１９８１に開示されている。Typical reactive groups that may require protection during synthesis include hydroxyl, amino , carboxyl, carbonyl and mercapto groups. Protection and deprotection of reactive groups The conventional method of protection is described by Greene, ``In Organic Chemistry''. Protective Groups in Organic C hemistry), John Wiley & Sons ey and 5ons), New York, 1981.

本発明の化合物を製造する代表的方法を、以下のスキーム１にて説明する。A representative method for producing the compounds of the present invention is illustrated in Scheme 1 below.

スキーム１ｓ　Ｒ２−ａｎ７　Ｒ２ｗＢｎ合成経路を、（■）のような、適宜置換したアミノ酸で開始することにより、置換基Ｒ４を、いずれかの望ましいアミノ酸側鎖として、いずれかの反応基が適当に置換されているアイソスター（ｎ）または（ＩＩＩ）に導入できることは明らかである。同様に、Ｒ”−Ｘ　（ここで、Ｘは適宜置換可能な基（すなわち、Ｃ１、ＢｒまたはＩ））のような親電子物質を選択することにより、Ｒ２をアイソスターに導入し、適宜変換することができる。Scheme 1 s R2-an7 R2wBn By starting the synthetic route with an appropriately substituted amino acid, such as (■), Substituent R4 can be any desired amino acid side chain with any suitable reactive group. It is clear that it can be introduced into isostere (n) or (III) substituted with That's it. Similarly, R''-X (where X is an appropriately substitutable group (i.e., C 1, Br or I) by selecting an electrophile such as It can be introduced into the star and converted accordingly.

（ＴＶ）のようなα−置換されたα−アミノ−アルデヒドは、常套手段により製造される。例えば、適当なα−アミノ酸をその対応するカルボキンアルデヒドに還元して製造を開始する。適当な方法が、コツポラ（Ｃｏｐｐｏｌａ）ら、「アミノ酸を用いるキシル分子の不斉合成、構造」　（＾ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｃｏｎ５ｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆ　Ｃｈｉｒａｌ　Ｍｏ１ｅｃｕｌｅｓ　Ｕｓｉｎｇ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ、ワイリー・インターサイエンス（ｆｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）　、ニューヨーク、１９８７に開示されている。α-Substituted α-amino-aldehydes such as (TV) can be prepared by conventional means. will be built. For example, convert a suitable α-amino acid to its corresponding carboxaldehyde. Reduce and start manufacturing. A suitable method is described by Coppola et al. Asymmetric synthesis and structure of xyl molecules using amino acids” (^symmetric 5y nthesis, Con5tructionof Chiral Mo1ecu les Using Am1no Ac1ds, Wiley Interscience (filey Interscience), New York, 1987. has been done.

アルデヒド（ｒＶ）を、ピルビン酸メチル（Ｖ）とブロモマグネシウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基より誘導されたエノラートと縮合させてアルドール付加物を形成させ、それを系内にて分子内環化させてジヒドロフランジオン１を得る。このラクトンは、スキーム１に示され−Ｃいるように、独占的にエノールラクトンとして存在する。塩基としてリチウムジイソプロピルアミドを用いることにより、時々、該アルデヒドのステレオジエン一体性が失われ、その結果、エノールラクトンを鏡像的に純粋な形態にて再現して得ることはできない。リチウノ、ンイソブロピルアミドの代わりにブロモマグネシウムジイソプロピルアミドを使用すると、ラクトンを鏡像的に純粋な形態にて得る。望ましくない異性体形のラクトンは、はとんどまたは全く検出されないが、２つの中心の立体化学は、メチルニッチ（Ｍｅｔｔｅｒｎｉｃｈ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、）　、２９．　３９２３　（１９８８）によって記載されていることと一致する。Aldehyde (rV) with methyl pyruvate (V) and bromomagnesium diisopropylene Derived from a suitable base such as lopylamide or lithium diisopropylamide to form an aldol adduct, which is separated in the system. Dihydrofurandione 1 is obtained by intramolecular cyclization. This lactone is shown in Scheme 1. -C, as shown, exists exclusively as the enol lactone. as a base Sometimes the aldehyde can be sterilized by using lithium diisopropylamide. Rheodiene integrity is lost, resulting in enol lactone in its enantiomerically pure form cannot be obtained by reproducing it. Retiuno, instead of isobropyramide Bromomagnesium diisopropylamide can be used to enantiomerically purify lactones. Get it in a stylish form. Lactones in undesired isomeric forms are rarely or never detected. Although not shown, the stereochemistry of the two centers is similar to that of the methyl niche. ) et al., Tetrahedron Letters (Tet, Lett, ), 29.　3923 (1988).

エノールラクトン１を、適当な還元剤、例えば水素とパラジウム触媒で還元し、ヒドロキシル位でのエピマーの混合物としてα−ヒドロキシラクトンを得る。ついで、ヒドロキシル基を、シリルエーテルのような強塩基に対して安定な適当な保護基で保護する。その後、該ラクトンをリチウムアルキルまたはジアルキルアミドのような強塩基で処理し、親電子物質Ｒ”−Ｘ　（ここで、Ｘはクロリド、プロミド、ヨーダイトまたはスルホナートのような脱離基である）で処理し、鏡像的に純粋な適宜α−Ｒ２で置換されたラクトン４を得る。該ラクトンを適当な親核試薬、例えばアミンまたはヒドロキシドと反応させて２．４−ジヒドロキシ・アイソスターを得る。該ラクトンを加水分解し、安定な２．４−ジヒドロキシカルボン酸を得る。２および４位のヒドロキシル基を保護し、または４位のヒドロキシル基を選択的に保護できる。この目的には、シリルエーテルが最も有用な基である。該保護化合物を、有機金属試薬を用いる、活性化アシル中間体、例えばアシルハライドのカップリング化、アミド化またはエステル化を介してカルボキシ末端をさらに修飾できる。同様に、アミノ末端を脱保護し、アルキル化、アシル化またはスルホニル化することによりアミノ基をさらに修飾できる。Enol lactone 1 is reduced with a suitable reducing agent such as hydrogen and a palladium catalyst, The α-hydroxylactone is obtained as a mixture of epimers at the hydroxyl position. One The hydroxyl group can then be replaced with a suitable base-stable material such as a silyl ether. Protect with a protecting group. The lactone is then converted into a lithium alkyl or dialkyl alkyl treatment with a strong base such as chloride to convert the electrophile R''-X (where X is chloride, a leaving group such as bromide, iodite or sulfonate) and mirror An imageically pure lactone 4, optionally substituted with α-R2, is obtained. The lactone is 2,4-dihydroxy by reaction with a nucleophilic reagent such as an amine or hydroxide. - Obtain isostar. The lactone is hydrolyzed to form stable 2,4-dihydroxy Obtain carboxylic acid. Protect the hydroxyl groups at the 2 and 4 positions, or protect the hydroxyl groups at the 4 position. Roxyl groups can be selectively protected. Silyl ethers are the most useful for this purpose. It is the basis. The protected compound can be converted to an activated acyl intermediate using an organometallic reagent, e.g. Carboxylation via coupling, amidation or esterification of acyl halides The xy terminus can be further modified. Similarly, the amino terminus was deprotected, alkylated, and Amino groups can be further modified by sylation or sulfonylation.

ペプチド結合の液相合成は、適当なアミノ酸残基をカップリングし、所望によりいずれかの保護基を除去する常法に従って達成される。適当な方法が、例えば、ボダンスキー（Ｂｏｄａｎｓｋｙ）ら、「ペプチド合成の実施Ｊ　（Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆＰｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、スブリンゲルーヴエルラグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）　、ベルリン、１９８４に開示されている。典型的には、遊離カルボキシル基を有する保護Ｂｏｃ−アミノ酸を、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在下、適当なカルボジイミドカップリング剤、例えばＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ’Ｃ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＭＡＰＥＣ）を用い、遊離アミノ基を有する保護アミノ酸にカップリングさせる。アミノ酸および中間体についての適当な保護基が、グリーン−ヨーク、１９８１に開示されている。保護Ｂｏｃ−アミノ酸の遊離カルボキシルの活性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物を形成させ、つづいて所望により塩基の存在下、保護アミノ酸の遊離アミンと反応させるようなペプチド結合の他の形成方法もまた適当である。例えば、保護Ｂｏｃ−アミン酸またはペプチドを、塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンの存在下、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような無水溶媒中、クロロギ酸イソブチルと反応させて「活性化無水物」を形成させ、その後、別の保護アミノ酸またはペプチドの遊離アミンと反応させる。これらの方法により形成されたペプチドを、常套手段に従って、アミノまたはカルボキシ末端で選択的に脱保護し、同様の技法を用いて他のペプチドまたはアミノ酸にカップリングさせてもよい。ペプチドが得られた後、前記のように、例えば、パラジウムまたは白金触媒の存在下での水素化、液体アンモニア中のナトリウム、フッ化水素酸またはアルカリで処理することにより保護基を除去してもよい。Solution phase synthesis of peptide bonds involves coupling appropriate amino acid residues and optionally This is accomplished according to conventional methods of removing any protecting groups. A suitable method is, for example, Bodansky et al., “Peptide Synthesis Practice J (The P. lactice of Peptide 5 synthesis), Sbringer Springer-Verlag, Berlin, opened in 1984. It is shown. Typically a protected Boc-amino acid with a free carboxyl group optionally 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) and dimethyl A suitable carbodiimide catalyst in the presence of a catalyst such as aminopyridine (DMAP) Pulling agents, such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DC'C) or 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (DMAPEC) to a protected amino acid with a free amino group. let Suitable protecting groups for amino acids and intermediates are found in Green-York, 1 981. Activation of free carboxyl of protected Boc-amino acid Formation of stellate, anhydride or acid halide followed by optional presence of base. Other methods of forming peptide bonds, such as reacting protected amino acids with free amines Laws are also appropriate. For example, a protected Boc-amic acid or peptide can be combined with a base, For example, in the presence of N-methylmorpholine, DMAP or trialkylamine, In an anhydrous solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran (THF), chloro Reaction with isobutyl formate to form an “activated anhydride” followed by another protective agate. React with free amines of amino acids or peptides. formed by these methods The peptides are selectively deprotected at the amino or carboxy terminus using conventional methods. can be protected and coupled to other peptides or amino acids using similar techniques. good. After the peptide has been obtained, a palladium or platinum catalyst may be added, for example, as described above. Hydrogenation in the presence of solvents, sodium in liquid ammonia, hydrofluoric acid or The protecting group may be removed by treatment with alkali.

液相合成において、ペプチドの末端カルボキシル基を保護するのに、しばしば、エステルが用いられる。該エステルは、アルコール水溶液中、水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物または炭酸塩で処理することによりカルボン酸に変えることができる。核酸は、前記したように、活性化アシル中間体を介して他のエステルに変換することができる。In solution phase synthesis, to protect the terminal carboxyl group of a peptide, often Esters are used. The ester can be dissolved in potassium hydroxide or in an alcoholic aqueous solution. treatment with an alkali metal hydroxide or carbonate, such as sodium carbonate. It can be converted to carboxylic acid by As mentioned above, the nucleic acid has an activated acyl can be converted to other esters via intermediates.

本発明のアミドまたは置換アミドは、はとんど同じ方法にて、ペプチドのカルボン酸から製造される。すなわち、アンモニアまたは置換アミンを活性化アシル中間体と反応させてアミドを形成できる。ＤＣＣまたはＤＭＡＰＥＣのようなカップリング剤の使用が、カルボン酸それ自身と適当なアミンとから置換アミドを形成するのに都合がよい。Amides or substituted amides of the invention can be prepared from the carboxyl group of peptides in much the same way. Manufactured from phosphoric acid. i.e. ammonia or substituted amines in activated acyl Can be reacted with intermediates to form amides. Cups like DCC or DMAPEC The use of a pulling agent forms a substituted amide from the carboxylic acid itself and a suitable amine. It is convenient to accomplish.

加えて、本発明のメチルエステルは、メタノール溶液中、アンモニアまたは置換アミンと反応させることによって直接的にアミドまたは置換アミドに変換できる。ペプチドのメチルエステルのメタノール溶液をアンモニアで飽和させ、圧力容器中で撹拌してペプチドの単純なカルボキシアミドを得る。カルボキシアミドおよびアルコールは、エステルと比べてその安定性が大であるため本発明の好ましい具体例である。In addition, the methyl esters of the present invention can be used in methanol solution with ammonia or substituted Can be converted directly to amides or substituted amides by reaction with amines . A methanol solution of the methyl ester of the peptide was saturated with ammonia and the pressure Stir in a vessel to obtain the simple carboxamide of the peptide. carboxamide Alcohols and alcohols are preferred in the present invention because they have greater stability than esters. This is a concrete example.

脱保護した後、最終ペプチドが塩基性基を有する場合、酸付加塩を製造できる。After deprotection, acid addition salts can be prepared if the final peptide has a basic group.

該ペプチドの酸付加塩は、親化合物と、過剰の塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸のような酸とから、適当な溶媒中、標準技法にて製造される。酢酸塩形が特に有用である。最終ペプチドが酸性基を有する場合、カチオン性塩が製造できる。典型的には、親化合物を適当なカチオンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドのような過剰のアルカリ性試薬で処理する。Ｎａ”″、Ｋ４、Ｃａ　４　＋およびＮＨ，”のようなカチオンが医薬上許容される塩中に存在するカチオンの例である。該化合物のうち幾らかの化合物は許容しつる分子内塩または双極性イオンを形成する。Acid addition salts of the peptides are prepared by combining the parent compound with excess hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, or phosphoric acid. , acetic acid, maleic acid, succinic acid or methanesulfonic acid, as appropriate. prepared in standard solvents using standard techniques. The acetate form is particularly useful. final peptide When has an acidic group, cationic salts can be prepared. Typically, the parent compound is Excess alkali such as hydroxides, carbonates or alkoxides containing the appropriate cations Treat with a reagent. Calculations such as Na"", K4, Ca4 + and NH," Thiones are examples of cations present in pharmaceutically acceptable salts. Of the compounds Some compounds form acceptable internal salts or zwitterionic ions.

式（Ｉ）の化合物は、罹病性ウィルスに感染し、ウィルスに対する治療を必要とする患者にて抗ウィルス活性を誘発するのに用いられる。特に、本発明は、本発明の化合物を投与することによりレトロウィルスによる感染に由来する疾患の治療法にある。ヒト免疫不全ウィルス１型（ＨＩＶ−１）が、本発明の化合物のよる抑制に対して感受的であることがわかった。かくして、−の好ましい具体例において、本発明は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療法にある。該治療法は、好ましくは医薬担体中に分散させた選択化合物を有効量、経口的、非経口的、バッカル的、経皮的、直腸的または吸入法に投与させることからなる。活性成分の投与単位は、一般に、０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲から選択されるが、投与経路、年齢および患者の病態に依存して当該分野における当業者により容易に決定される。急性または慢性感染の場合、これらの投与単位を一日に１〜１０回投与してもよい。Compounds of formula (I) can be used to infect patients infected with a susceptible virus and in need of treatment against the virus. It is used to induce antiviral activity in patients with cancer. In particular, the present invention Treatment of diseases caused by infection with retroviruses by administering this compound. It's in therapy. Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) has been treated with the compounds of the present invention. It was found that the human body is sensitive to restraint. Thus, in the preferred embodiment of - The present invention is directed to a method of treating acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). The treatment method administers an effective amount of the selected compound, preferably dispersed in a pharmaceutical carrier, orally or parenterally. , by buccal, transdermal, rectal or inhalation methods. active formation The minute dosage unit is generally selected from the range of 0.01 to 25 mg/kg, but can be easily determined by those skilled in the art depending on the route of administration, age and condition of the patient. determined. In case of acute or chronic infection, take 1-10 of these dosage units per day. It may be administered twice.

本発明のペプチドのプロテアーゼ抑制活性は、約２０ｎＭ〜約６０μＭの範囲にてｒＨＩＶプロテアーゼによるペプチド基質の加水分解を抑制するその能力により測定される。以下の表に、本発明の化合物の抑制定数を示す。The protease inhibitory activity of the peptide of the present invention is in the range of about 20 nM to about 60 μM. due to its ability to inhibit hydrolysis of peptide substrates by rHIV protease. measured. The table below shows the inhibition constants of compounds of the invention.

化合物番号　Ｒ１星　Ｒ”　Ｋｉ　（μＭ）５　Ｂｏｃ　Ｃ１［１ｚＰｈ　Ｎｕ −ＣＢｔＰｈ　Ｏ，３６Ｃｂｚ−Ｄ−Ａｌａ　ｃＨ！ｐｈ　ＮＵ−ＣＩｌ＊Ｐｈ　７．１７　Ｃｂｚ−Ｌ−Ａｌａ　ＣＢｘＰｈ　ＮＵ−ＣＨ，Ｐｈ　０．５３９　Ｂｏｃ　ＣＨ，Ｐｈ　ＮＵ−Ｃｔｌ（ｉ−ｐｒ）ＣＨｘＯＨｏ、　０５１２　Ｂｏｃ　Ｍｅ　Ｎｉ１−ＣＨ（ｉ−ｐｒ）ＣＨｘＯＨ５３１３Ｂｏａ　ＣＨ２Ｐｈ　Ｖａｌ−ＮＲ２ｏ、　０２２１４　Ｂｏｃ　ｃｏ、ｐｈ　ＮＵ−ＣＨ（Ｃ１ｌｚＯＨ）ｚ　２．１１５　Ｂｏｃ　ＣＨ２Ｐｈ　ＮＩＴＮＨ−Ｃｂｚ　３７１６　Ｂｏｃ　ＣＯ，Ｐｈ　ＮＨＮＨｔ　１５．６１７　ＰｈＣ０Ｃ０ＣＤ、Ｐｈ　ＮＨＢｚｌ　４．１本発明の化合物のうち、Ｒ１がＡで、Ｒ２およびＲ４がベンジルである化合物が著しく優れた活性を有する。Compound number R1 star R” Ki (μM) 5 Boc C1 [1zPh Nu -CBtPh　O,36Cbz-D-Ala　cH! ph　NU-CIl*Ph 7.17 Cbz-L-Ala CBxPh NU-CH, Ph 0.539 Boc CH, Ph NU-Ctl (i-pr) CHxOHo, 0512 Boc　Me　Ni1-CH(i-pr)CHxOH5313Boa　CH2P h Val-NR2o, 02214 Boc co, ph NU-CH (C1 lzOH)z 2.115 Boc CH2Ph NITNH-Cbz 371 6 Boc CO, Ph NHNHt 15.617 PhC0C0CD, Ph NHBzl 4.1 Among the compounds of the present invention, R1 is A and R2 and R4 are base Compounds that are polyamides have significantly better activity.

本発明のペプチドまたはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方できる。粉末は使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元してもよい。液体処方は、一般に、緩衝等張水溶液である。適当な希釈剤の例は、等張生理食塩水、標準５％デキストロース水または緩衝酢酸ナト１Ｊｒ７ムまたはアンモニウム溶液である。コノような処方は非経口投与に特に適しているが、経口投与用に用いてもよく、または吸入用の計量吸入器あるいは噴霧器に入れてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加することが望ましい。The pharmaceutical composition of the peptide of the present invention or its derivative can be prepared as a solution for parenteral administration or as a pharmaceutical composition for parenteral administration. Can be formulated as a lyophilized powder. The powder should be mixed with a suitable diluent or other pharmaceutical agent before use. It may be reconstituted by adding an acceptable carrier. Liquid formulations are generally It is an isotonic aqueous solution. Examples of suitable diluents are isotonic saline, standard 5% dextrose, Loose water or buffered sodium acetate or ammonium solution. Kono. Although such formulations are particularly suitable for parenteral administration, they may also be used for oral administration or May be placed in a metered dose inhaler or nebulizer for inhalation. polyvinylpyrrolidone, ze Latin, hydroxycellulose, acacia, polyethylene glycol, mannitol Adding excipients such as alcohol, sodium chloride or sodium citrate is desirable.

また、これらの化合物は、カプセル化し、錠剤化し、または経口投与用にエマルジョンあるいはシロップに調製できる。医薬上許容される固体または液体担体を添加してその組成物を増強しあるいは安定化し、または組成物の製造を容易にすることができる。液体担体はシロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水および水を包含する。固体担体は澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムあるいはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはセラチンを包含する。また、該担体はグリセリルモノステアラードまたはグリセリルジステアラードのような徐放性物質を単独でまたはワックスと共に包含させることもできる。固体担体の量は変えることができるが、好ましくは、投与単位当たり約２０ｍｇ〜約１ｇの間である。医薬調製物は、要すれば、錠剤型の場合、粉砕、混合、造粒および圧縮のような常法により、またはハードゼラチンカプセル形態では粉砕、混合および充填のような常法により製造される。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性あるいは非水性懸濁液の形態である。このような液体処方は直接経口投与するか、またはソフトゼラチンカプセルに充填することができる。These compounds can also be encapsulated, tableted, or emulsified for oral administration. It can be made into syrup or syrup. A pharmaceutically acceptable solid or liquid carrier may be added to enhance or stabilize the composition, or to facilitate the manufacture of the composition. can be done. Liquid carriers include syrup, peanut oil, olive oil, glycerin, raw Includes saline and water. Solid carriers include starch, lactose, and calcium sulfate. Hydrate, clay, magnesium stearate or stearic acid, talc, pek Including Chin, Acacia, Agar or Seratin. In addition, the carrier is glyceryl molybdenum Extended-release agents such as nostealade or glyceryl distearade alone Alternatively, it can be included together with wax. The amount of solid carrier can be varied but preferably between about 20 mg and about 1 g per dosage unit. pharmaceutical preparations If necessary, in the case of tablet form, by conventional methods such as crushing, mixing, granulation and compression. , or in hard gelatin capsule form by conventional methods such as grinding, mixing and filling. Manufactured by If a liquid carrier is used, the preparation may be a syrup, elixir, elixir, etc. It is in the form of a emulsion or an aqueous or non-aqueous suspension. liquid formula like this can be administered directly orally or filled into soft gelatin capsules .

直腸投与の場合、本発明のペプチドの微粉末をカカオバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤と組み合わせて坐剤に成型する。また、該微粉末は、緩衝化あるいは非緩衝化油性調製物、ゲル、クリームまたはエマルジョンと一緒に配合し、経皮パッチを介して投与できる。For rectal administration, a fine powder of the peptide of the invention may be added to cocoa butter, glycerin, gelatin, etc. Formed into suppositories in combination with excipients such as tin or polyethylene glycol. Ru. The fine powder may also be used in buffered or unbuffered oily preparations, gels, creams or or can be formulated with an emulsion and administered via a transdermal patch.

有益な効果が、本発明のプロテアーゼ抑制化合物と一緒に他の抗ウィルス剤を、個々にまたは組み合わせて共同投与することにより認識できる。抗ウィルス剤の例は、ヌクレオシドアナログ、ホスホノホルマート、リファブチン、リバビラン、ホスホノチオアートオリゴデオキシヌクレオチド、カスタノスペルミン、デキストランサルファ−ト、α−インターフェロンおよびアンブリゲンを包含する。The beneficial effects of using other antiviral agents together with the protease inhibitory compounds of the present invention They can be recognized by co-administration either individually or in combination. antiviral agent Examples are nucleoside analogs, phosphonoformates, rifabutin, ribaviran , phosphonothioate oligodeoxynucleotides, castanospermine, dex Includes transulfate, alpha-interferon and ambrigen.

特に、２°、３゛−ジデオキシアデニン（ｄｄＣ）　、２’、３°−ジデオキシアデニン（ｃｌｄＡ）および３゛−アジド−２’、　３’−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）を包含するヌクレオシドアナログが有用である。ＡＺＴは−の好ましい薬剤である。適当には、医薬組成物は、抗ウィルス剤と、本発明のプロテアーゼ抑制ペプチドと、医薬上許容される担体とからなる。In particular, 2°, 3′-dideoxyadenine (ddC), 2′, 3°-dideoxy Adenine (cldA) and 3′-azido-2′,3′-dideoxythymidine Nucleoside analogs are useful, including (AZT). AZT is - preferred It is a bad drug. Suitably, the pharmaceutical composition comprises an antiviral agent and a protea of the invention. It consists of a enzyme-inhibiting peptide and a pharmaceutically acceptable carrier.

次に実施例を用いて本発明をさらに説明する。実施例は本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の新規化合物の製法および使用を示すのに供される。Next, the present invention will be further explained using Examples. Examples Limit the Scope of the Invention Rather, it serves to demonstrate the preparation and use of the novel compounds of the present invention.

組換え型ＨＩＶプロテアーゼの精製イー・コリ（Ｅ、　ｃｏｌｉ）にて組換え型ＨＩＶプロテアーゼを発現させる方法がデボラフ（Ｄｅｂｏｕｃｋ）ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス−ニー　・ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、’ＵＳＡ）　、８４．　８９０３−６　（１９８７）に記載されている。本発明のペプチドを検定するのに用いる酵素をこの方法にて得、以下のように細胞ペレットより精製した。イー・コリ細胞ペレットを５０ｍＭトリスＨＣＩ、ｐＨ７，５；　１．ＯｍＭの各ＤＴＴＳＥＤＴＡおよびＰＭＳＦ　（フェニルメチルスルホニルフルオリド）を含有する緩衝液中に再懸濁させた。細胞を超音波処理により溶解させ、不溶性物質を１５．ＯＯＯＸｇａｖで１５分間遠心分離に付すことで除去した。ついで、清澄な上澄液を硫酸アンモニウムで４０％の飽和状態にした。この懸濁液を室温で３０分間撹拌し、ついで上記と同様に遠心分離に付した。得られた沈殿物を最小容量の２０ｍＭトリスＨＣＩ、ｐＨ７，５；２００ｍＭ　ＮａＣ１；０．１ｍＭの各ＤＴＴおよびＥＤＴＡ中に再溶解／再懸濁させた。ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）　Ｔ　Ｓ　Ｋ　Ｇ　２０００　ＳＷの分取用ＨＰＬＣゲル濾過カラム（２，１ｃｍｘ６０ｃｍ）に加える（５ｍｌのアリコートにて）前に、該試料を再度遠心分離に付した。該カラムを４ｍ１／分の流速で同一緩衝液中に平衡にした。該カラムの溶出液を２８０ｎｍでモニターし、１分間毎のフラクションを収集した。典型的には、ｒＨＩＶＰＲＴ（組換え型ＨＩＶプロテアーゼ）が、操作中、４５〜４６分で溶出した。この段階で、該プロテアーゼは８５〜９５％の純度であった。イムノプロット分析によれば、免疫反応性物質の９０％以上が硫酸アンモニウム工程で沈殿した。活性度検定により、活性度の最大ピークが４５および４６分に収集したフラクションにて見られた。Purification of recombinant HIV protease How to express recombinant HIV protease in E. coli Debauck et al., Proceedings of the National Institutes of Law Academy of Sciences Nis A (Proc, Natl, Ac ad, Sci, 'USA), 84. 8903-6 (1987) ing. The enzyme used to assay the peptides of the present invention was obtained by this method, and the following It was purified from the cell pellet as follows. E. coli cell pellet in 50mM TrisH CI, pH 7.5; 1. OmM each DTTSEDTA and PMSF (feedback) resuspended in a buffer containing methyl sulfonyl fluoride). cells 15. Dissolve insoluble substances by sonication. Centrifuge for 15 minutes in OOOXgav It was removed by separation. Then, the clear supernatant liquid was diluted with ammonium sulfate to 40% reached a state of saturation. The suspension was stirred for 30 minutes at room temperature and then centrifuged as above. The heart was isolated. The resulting precipitate was added to a minimum volume of 20mM Tris-HCI, pH 7, 5; 200mM NaCl; redissolved in 0.1mM each DTT and EDTA/ Resuspend. Beckman T S K G 2000 S Add to a preparative HPLC gel filtration column (2.1 cm x 60 cm) of W (5 ml The sample was centrifuged again before (in aliquots). The column is 4ml/ equilibrated in the same buffer at a flow rate of 10 min. Monitor the column eluate at 280 nm Then, fractions were collected every minute. Typically, rHIVPRT (recombinant (typical HIV protease) eluted at 45-46 minutes during the procedure. At this stage, The protease was 85-95% pure. According to immunoplot analysis, More than 90% of the immunoreactive material was precipitated in the ammonium sulfate step. For activity test Therefore, the maximum peak of activity was observed in the fractions collected at 45 and 46 minutes. It was.

ＲＰ−ＨＰＬＣおよび５ＤＳ−ＰＡＧＥによるＴＳＫカラムのフラクション分析は、大部分の１１，０００Ｍｒ蛋白質もまたフラクション４５および４６にて見られることを示した。活性度は高塩により影響されるため、すなわち、塩が増加するにつれて活性度レベルの上昇が認められるため、活性度それ自体を用いて信頼性ある回収データを得ることはできない。すなわち、精製の各工程で、開始した際の活性度よりもより総合的な活性が回収された。ｒＨＩＶＰＲＴの全収量は、５０ｇのイー・コリ細胞ペレットに対してＮ１ｍｇであった。Fraction analysis of TSK column by RP-HPLC and 5DS-PAGE The majority of the 11,000 Mr protein was also found in fractions 45 and 46. It was shown that Activity is affected by high salt, i.e. as salt increases Since an increase in the activity level is observed as the Reliable recovery data cannot be obtained. That is, at each step of purification, A more comprehensive activity was recovered than that obtained when the test was performed. The total yield of rHIVPRT is , N1 mg for 50 g of E. coli cell pellet.

ＨＩＶプロテアーゼ活性の抑制ＨＩＶ−１プロテアーゼ活性の抑制についての検定は当該分野において周知であり、例えば、ムーア（Ｍｏｏｒｅ）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅ＋＊、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、　）　＋　１５９　。Suppression of HIV protease activity Assays for inhibition of HIV-1 protease activity are well known in the art. For example, Moore et al., Biochemical and Biophysics Cal Research Communication (Bioche+*, Biophys, Res, Comm, ) + 159.

４２０　（１９８９）およびコール（Ｋｏｈｌ）ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・ニー・ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ。420 (1989) and Kohl et al., Proceedings of National Academy of Sciences (Proc. Natl, Acad, Sci.

ＵＳＡ）、８５．４６８６　（１９８８）に開示されている。典型的な検定は、１０ｍ１のＭＥＮＤＴ緩衝液（５０ｍＭ　Ｍｅｓ　（ｐＨ６，０；　２−（Ｎ− モルホリノ）エタンスルホン酸）　、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１ｍＭ　ジチオトレイトール、２００ｍＭＮａＣ１、領１％　トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）　Ｘ−１００）　；　２．　３または６ｍＭＮ−アセチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アラニン− Ｌ−セリル−し−グルタミニルート−アスパラギニル−し一チロシルーし一プロリルーし一バリルーＬ−バリンアミド（Ａｃ−Ａｒｇ　−Ａｌａ　−Ｓｅｒ　− Ｇｉｎ　−Ａｓｎ　−Ｔｙｒ　−Ｐｒｏ　−Ｖａｌ　−Ｖａｌ　−Ｎ　Ｒ２；Ｋｍ＝７ｍＭ）；およびマイクロモルおよびマイクロモル未満の濃度の合成化合物を含有した。３７℃で数分間インキュベーションした後、精製した。、ｏｉ−１ｍｇのＨＩＶプロテアーゼを用いて反応を開始した。反応混合物（３７℃）を１０−２０分後に等容量の冷０．６Ｎトリクロロ酢酸でクエンチし、つづいて遠心分離に付して沈殿物質を除去し、ペプチド分解生成物を逆相ＨＰＬＣ（ベックマン°ウルトラスフェア−（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）　（登録商標）ＯＤＳ、４．５ｍｍＸ２５ｍｍ：移動相：　５−２０％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ　（１５分）、２０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ−０，１％ＴＦＡ　（５分）１．５ｍｌ／分、２２０ｎｍで検出）により分析した。Ａｃ −Ａｒｇ−Ａｌａ−３ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ　−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ＝Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨＩ　（１７１８分）およびＡｃ−Ａｒｇ−Ａｌａ　−５ｅｔ−Ｇｉｎ− Ａｓｎ−Ｔｙｒ　（１０−１１分）の溶出位置を標品で確認した。Ａｃ−Ａｒｇ −Ａｌａ−８ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ形成の初速をこれらのピークの積分より測定し、典型的には、該合成化合物の抑制特性を１／ｖ対［抑制剤濃度］のプロットの傾斜／切片分析（ディクソン（Ｄｉｘｏｎ）分析）より測定した。− 次分析のこのタイプより得られたＫｉ値は競合抑制剤についてのみ正確であり、その条件下で、用いた基質のミカエリス定数が明確に決定される。USA), 85.4686 (1988). A typical test is 10ml of MENDT buffer (50mM Mes (pH 6,0; 2-(N- morpholino)ethanesulfonic acid), 1mM EDTA, 1mM dithiothrei Thor, 200mM NaCl, 1% Triton X-100 ); 2. 3 or 6mM N-acetyl-L-arginyl-L-alanine- L-seryl-glutaminyl-asparaginyl-tyrosyl-pro Relu-Shi-Valyl-L-Valinamide (Ac-Arg-Ala-Ser- Gin -Asn -Tyr -Pro -Val -Val -N R2;K m=7mM); and micromolar and submicromolar concentrations of synthetic compounds. Contained. Purification was performed after several minutes of incubation at 37°C. ,oi-1 The reaction was started with 1.0 mg of HIV protease. The reaction mixture (37°C) was Quench with an equal volume of cold 0.6N trichloroacetic acid after 0-20 minutes, followed by centrifugation. The precipitated material was removed by separation, and the peptide degradation products were analyzed by reverse phase HPLC (Beckma Beckman Ultrasphere (registered) Trademark) ODS, 4.5mmX25mm: Mobile phase: 5-20% acetonitrile/ H,O-0,1% TFA (15 minutes), 20% acetonitrile/H2O-0,1 % TFA (5 min) at 1.5 ml/min, detected at 220 nm). Ac -Arg-Ala-3er-Gln-Asn -Tyr-Pro=Val-Va l-NHI (1718 min) and Ac-Arg-Ala-5et-Gin- The elution position of Asn-Tyr (10-11 minutes) was confirmed with the standard sample. Ac-Arg The initial velocity of -Ala-8er-Gin-Asn-Tyr formation is determined by integrating these peaks. The inhibitory properties of the synthetic compound are typically measured as 1/v versus [inhibitor concentration]. It was determined by slope/intercept analysis of the plot (Dixon analysis). − The Ki values obtained from this type of analysis are only accurate for competitive inhibitors; Under those conditions, the Michaelis constant of the substrate used is unambiguously determined.

次に実施例を用いて本発明を説明する。実施例は本発明の範囲を制限するものではな（、本発明の化合物の製法および使用を示すのに供される。Next, the present invention will be explained using examples. The examples do not limit the scope of the invention. , serves to illustrate the preparation and use of the compounds of the present invention.

実施例において、すべての温度は摂氏℃である。ウルトラスフェア（Ｕｌｔｒａ −ｓｐｈｅｒｅ）　（登録商標）およびウルトラスフェア（登録商標）ＯＤＳは、各々、カリフォルニア州、フラートン（Ｆｕｌｌｃｒｔｏｎ）　、ベックマン・インストラメント・インコーホレイテッド（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｉｎ５ｔｒｕＩＩｌｅｎｔｓ　Ｉｎｃ、　）により製造されているシリカゲルおよびオクタデシルシランのクロマトグラフィー支持体である。マイクロソルブ（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）　（登録商標）は、マサチューセッツ州、オバーン（Ｗｏｂｕｒｎ）、ライニン・インストラメント・コーポレイション（Ｒａｉｎｉｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｃｏ、　）により製造されているシリカゲルのクロマトグラフィー支持体である。ペーカーポンド（Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ）　（登録商標）は、ニューシャーシー州、フィリップスバーブ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ）　、ジェイ・ティー・ベーカー・ケミカル・コーポレイション０、　Ｔ、　Ｂａｋｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）により製造されているシリカゲルのクロマトグラフィー支持体である。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）　（登録商標）は、コロラド化、デンバー（Ｄｅｎｖｅｒ）　、７ンスビル・コーポレイション（Ｍａｎｓｖｉｌｌｅ　Ｃｏｒｐ、　）により製造されている酸洗浄の珪藻類シリカである。ＦＡＢマススペクトルは高速原子衝撃を用いるＶＧ　Ｚａｂ質量分析計で行った。ＮＭＲはブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）　ＡＭ　２５０スペクトロメーターを用い、２５０ＭＨｚで記録した。多重度は、Ｓ＝ニシンブレットｄ＝ダブレット、１＝＋ −リブレット、ｑ＝カルチット、ｍ＝マルチブレットであり、ｂｒはブロードな信号を示す。In the examples, all temperatures are in degrees Celsius. Ultra Sphere (Ultra -sphere) (registered trademark) and Ultrasphere (registered trademark) ODS , respectively, Beckman, Fullcrton, California. ・Instrument Incoholated (Beckman In5truI Silica gel and octadecy manufactured by Ilents Inc. Lucilan's chromatography support. Microsolve rb) (registered trademark) is located in Woburn, LA, Massachusetts. Rainin Instrument Corporation Silica gel chromatography support manufactured by It is a body. Bakerbond (registered trademark) is a new Jay Phillipsburg, Chassis Tea Baker Chemical Corporation 0, T, Baker Ch Chromatography of silica gel manufactured by chemical Co, ) - It is a support. Celite (registered trademark) is a colorado, Denver, 7 Mansville Corporation Acid-washed diatomaceous silica manufactured by ECorp, ). F.A.B. Mass spectra were performed on a VG Zab mass spectrometer using high-velocity atom bombardment. N.M. R is 2 using a Bruker AM 250 spectrometer. Recorded at 50MHz. The multiplicity is S = herring bullet d = doublet, 1 = + - libretto, q=cultit, m=multibullet, br is broad Show signal.

実施例１（２３，４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（ベンジル）アミド、および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ− へキシル−（ベンジル）アミド　（５）の製造ａ）　（５Ｒ）−５−（（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２ −フェニル）エチル−４Ｈ，５）（−ジヒドロフラン−２，３−ジオン、および（５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル）エチル−４Ｈ，５Ｈ−ジヒドロフラン−２，３−ジオン　（１）アルゴン雰囲気下、トルエン（１５０ｍｌ）中、Ｂｏｃ−（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステル（９，８６ｇ、０．０３５３モル）の溶液を一７８℃に冷却した。Example 1 (23,4S,5S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phene nyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-(benzi (2R,4R,5R)-5-(t-butyloxycarbonyl) Amino)-6-phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo- Production of hexyl-(benzyl)amide (5) a) (5R)-5-((IR)-1-t-butyloxycarbonylamino-2 -phenyl)ethyl-4H,5)(-dihydrofuran-2,3-dione, and (5S)-5-((Is)-1-t-butyloxycarbonylamino-2-phene nyl)ethyl-4H,5H-dihydrofuran-2,3-dione (1) Argon Boc-(L)-phenylalanine methane in toluene (150 ml) under atmosphere. A solution of ester (9.86 g, 0.0353 mol) was cooled to -78°C.

ジイソブチルリチウムアルミニウムヒドリド（ヘキサン中の１．０Ｍ溶液、６７ｍ１，０．０６７モル）を滴下漏斗を用いて２時間にわたって滴下した。滴下完了後、反応混合物をメタノールでクエンチし、酒石酸カリウムナトリウムの１０％溶液中に注いだ。その二層を２時間撹拌させ、分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層を０．０５ＭＨＣｌ、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、無色油のＢｏｃ−フェニルアラニン−カルボキシアルデヒドにまで濃縮した。リチウムジイソプロピルアミドの溶液（２，５Ｍ／ヘキサン、４２．４＝＋、０．１０６モル）をＴＨＦ　（６００ｍｌ）で希釈し、− ７８℃に冷却した。この混合物に、ＴＨＦ　（２００ｍｌ）中、ピルビン酸メチル（１０゜８ｇ、領１０６モル）　、ＨＭＰＡ　（１９ｇ、領１０６モル）の溶液を滴下漏斗を用いて２時間にわたって加えた。添加完了後、反応混合物をさらに３０分間撹拌させた。この反応混合物に、ＴＨＦ　（１５０ｍｌ）中、Ｂｏａ −フェニルアラニン−カルボキシアルデヒドの溶液をカニユーレを介して加えた。反応混合物を室温まで加温させて２０時間にわたって撹拌した。該混合物を水冷ＩＮ　ＨＣＩ中に注いだ。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層を冷却ＩＮ　ＨＣＩ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、橙色油にまで濃縮した。生成物を塩化メチレン／ヘキサンから結晶化させ、濾過し、ヘキサン／Ｅｔ、Ｏ（２：　１）で洗浄して微細白色固体を得た。Diisobutyllithium aluminum hydride (1.0M solution in hexane, 67 m1, 0.067 mol) was added dropwise over 2 hours using a dropping funnel. Dripping completed After completion, the reaction mixture was quenched with methanol and diluted with 10% of potassium sodium tartrate. % solution. The two layers were allowed to stir for 2 hours and separated. The aqueous layer was diluted with ethyl acetate. Extracted three times. The combined organic layers were washed twice with 0.05M HCl, brine, and washed with sulfuric acid. Boc-phenylalanine-carboxylic acid was dried over magnesium to form a colorless oil. It was concentrated to dehyde. A solution of lithium diisopropylamide (2.5M/hex San, 42.4=+, 0.106 mol) was diluted with THF (600 ml), - Cooled to 78°C. To this mixture was added methyl pyruvate in THF (200 ml). (10°8 g, area 106 mol), HMPA (19 g, area 106 mol) The liquid was added using an addition funnel over a 2 hour period. After the addition is complete, the reaction mixture is The mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was added with Boa in THF (150 ml). - A solution of phenylalanine-carboxaldehyde was added via cannula. . The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 20 hours. Add the mixture to water Pour into cold IN HCI. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate. Combined organic layer Cooled in HCI, washed with brine, dried over magnesium sulfate, and poured into an orange oil. It was concentrated to The product was crystallized from methylene chloride/hexane, filtered and purified from hexane. Washing with Sun/Et, O (2:1) gave a fine white solid.

塩基としてリチウムジイソプロピルアミドの代わりにブロモマグネシウムジイソプロピルアミドを用いる以外、同様の操作を行い、鏡像的に純粋な生成物１ａｓすなわち、（５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ −２−フェニル）エチル−４８，５Ｈ−ジヒドロフラン−２，３−ジオン（１ａ）を得た。Bromomagnesium diiso instead of lithium diisopropylamide as base A similar procedure was carried out, except using propylamide, and the enantiomerically pure product 1as That is, (5S)-5-((Is)-1-t-butyloxycarbonylamino -2-phenyl)ethyl-48,5H-dihydrofuran-2,3-dione (1a ) was obtained.

該生成物はＨＰＬＣ（ベーカーポンド（Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ）　（登録商標）ＯＢ、３％エタノール／ヘキサン、０．８ｍｌ／分）により鏡像的に純粋であることが測定された・ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２５０ＭＨ２）６１．３８　（ｓ、９Ｈ）　、３．０２　（ｍ。The product was analyzed by HPLC (Bakerbond® O B, 3% ethanol/hexane, 0.8 ml/min) to be enantiomerically pure. was measured. 'HNMR (CDCl2.250MH2) 61.38 (s, 9H), 3.0 2 (m.

２Ｈ）　、４．１９　（ｍ、ＩＨ）　、４．８９　（ｂｓ、ＬＨ）　、６．１５　（ｂｓ、ＩＨ）、７、３　（ｍ、　５Ｈ）ｂ）　（５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２ −フェニル）エチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−オン、および（５Ｒ）−５−（（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル）エチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−オン　（２）酢酸エチル（２５０ｍ　ｌ　）中、ラクトン１　（１０ｇ、０．０３１モル）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）を加えた。反応混合物を脱気し、バルーンを用いて１気圧のＨ２を加えた。該反応物を室温にて２４時間撹拌させ、Ａｒでパージし、セライト（登録商標）を介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を白色固体（１０ｇ、９９％）にまで濃縮した。該生成物は、ＮＭＲによりアルコール位で１０１の異性体の混合物であることが測定された。2H), 4.19 (m, IH), 4.89 (BS, LH), 6.15 (bs, IH), 7, 3 (m, 5H) b) (5S)-5-((Is)-1-t-butyloxycarbonylamino-2 -phenyl)ethyl-3-hydroxy-tetrahydrofuran-2-one, and (5R)-5-((IR)-1-t-butyloxycarbonylamino-2-phene ethyl)ethyl-3-hydroxy-tetrahydrofuran-2-one (2) Acetate ethyl In a solution of lactone 1 (10 g, 0.031 mol) in chill (250 ml) , 10% Pd/C (8 g) was added. The reaction mixture was degassed and diluted using a balloon for 1 Atmospheric H2 was added. The reaction was allowed to stir at room temperature for 24 hours, purged with Ar, Filtered through Celite® and washed with ethyl acetate. The organic layer becomes a white solid. It was concentrated to 99% (10 g, 99%). The product was determined by NMR to have an alcohol position. It was determined to be a mixture of 101 isomers.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２５０ＭＨｚ、主異性体）δ　１．４０　（ｓ、９Ｈ）　、２゜１２　（ｍ、ＩＨ）　、２．４９　（ｍ、ＩＨ）　、２．９５　（ｍ、２Ｈ）　、４．０３　（ｍ、ＩＨ）　、４．３６　（ｍ、ＩＨ）　、４．４９　（ｍ、ＩＨ）　、４．７５　（ｍ、ＩＨ）　、７．３（ｍ、５Ｈ）ｃ）　（５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２ −フェニル）エチル−３−トリメチルシリルオキシ−テトラヒドロフラン−２− オン、および（５Ｒ）−５−（（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル）エチル−３−トリメチルシリルオキシ−テトラヒドロフラン −塩化メチレン（２５ｍｌ）中、（±）−ヒドロキシラクトン２　（Ｉｇ，　３．１２ミリモル）の溶液を、Ｎ−トリメチルシリルイミダゾール（ＴＭＳ　Ｉ　ｍｉｄ）　（０、８７３ｇ，ｓミリモル）で処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌させた。'HNMR (CDCl2.250MHz, main isomer) δ 1.40 (s, 9H ), 2゜12 (m, IH), 2.49 (m, IH), 2.95 (m , 2H), 4.03 (m, IH), 4.36 (m, IH), 4.49 (m, IH), 4.75 (m, IH), 7.3 (m, 5H) c) (5S)-5-((Is)-1-t-butyloxycarbonylamino-2 -phenyl)ethyl-3-trimethylsilyloxy-tetrahydrofuran-2- , and (5R)-5-((IR)-1-t-butyloxycarbonylamine Nor-2-phenyl)ethyl-3-trimethylsilyloxy-tetrahydrofuran - (±)-Hydroxylactone 2 (Ig, 3) in methylene chloride (25 ml) ．． A solution of N-trimethylsilylimidazole (TMS I) mid) (0.873 g, s mmol). The reaction mixture was heated at room temperature for 24 hours. Stir for an hour.

混合物を塩化メチレンで希釈し、１０５ＭＨＣｌ，ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して白色固体（１．２ｇ、９９％）を得た。The mixture was diluted with methylene chloride, washed with 105M HCl, brine and poured into a sulfuric acid mug. Dry over nesium and concentrate to give a white solid (1.2 g, 99%).

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ．２５０ＭＨｚ）δ　０．１９　（ｓ，９Ｈ）　、１．４１　（ｓ，９Ｈ）　、２．１０　（ｍ，ＬＨ）　、２．３８　（ｍ．ＬＨ）　、２、９５　（ｍ，２Ｈ）　、３．９９　（ｍ．ＬＨ）　、４．２８　（ｍ．ＬＨ）　、４．４５　（ｍ，ＩＨ）　、７．３　（ｍ，５Ｈ）工程１（ｂ）にて鏡像的に純粋な（５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキ７カルボニルアミノー２−フェニル）エチル−４８，５Ｈ−ジヒドロフラン−２。'H NMR (CDCIs.250MHz) δ 0.19 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 2.10 (m, LH), 2.38 (m.LH ), 2,95 (m, 2H), 3.99 (m.LH), 4.28 (m ．． LH), 4.45 (m, IH), 7.3 (m, 5H) in step 1(b) enantiopure (5S)-5-((Is)-1-t-butylox7carbonyl Amino-2-phenyl)ethyl-48,5H-dihydrofuran-2.

３−ジオン、ｌａに代える以外、工程１（ｂ）および１（Ｃ）を行って、（５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル）エチル−３−トリメチルンリルオキシーテトラヒドロフラン−２−オン　（３ａ）を製造した。Performing steps 1(b) and 1(C) except replacing 3-dione, la, )-5-((Is)-1-t-butyloxycarbonylamino-2-phenyl) Ethyl-3-trimethylunlyloxy-tetrahydrofuran-2-one (3a ) was manufactured.

ｄ）　（３Ｓ．５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル）エチル−３−トリメチルシリルオキソ−３−ベンジル−テトラヒドロフラン−２−オン、および（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（ＩＲ）−１−ｔ− プチルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル）エチル−３−トリメチルシリルオキシ−３−ベンジル−テトラヒドロフラン−２−オン　（４）ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中、リチウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中の１．５Ｍ溶液、７．４４ｍ１，１１．１６ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下で一７８℃に冷却した。これに、ＴＨＦ　（２５ｍｌ）中、３　（１，１ｇ、　２．７９ミリモル）の溶液をカニユーレを介して加えた。反応混合物を１５分間撹拌させた。d) (3S.5S)-5-((Is)-1-t-butyloxycarbonylamide -2-phenyl)ethyl-3-trimethylsilyloxo-3-benzyl-tet lahydrofuran-2-one, and (3R,5R)-5-((IR)-1-t- butyloxycarbonylamino-2-phenyl)ethyl-3-trimethylsilyl Oxy-3-benzyl-tetrahydrofuran-2-one (4) THF (50 ml) of lithium diisopropylamide (1.5M solution in cyclohexane, 7.44 ml, 11.16 mmol) was heated to -78°C under an argon atmosphere. Cooled. To this, add 3 (1.1g, 2.79ml) in THF (25ml). mol) solution was added via cannula. The reaction mixture was allowed to stir for 15 minutes.

ＨＭＰＡ　（２ｇ、１１．１６ミリモル）をシリンジを介して加え、その反応混合物を１５分間撹拌させた。臭化ベンジル（１，９ｇ、１１．１６ミリモル）をシリンジを介して加え、反応混合物を一５０℃にまで加温させながら、該混合物を３時間撹拌させた。該反応混合物を０．０５Ｍ　ＨＣｌ中に注いで分離した。HMPA (2 g, 11.16 mmol) was added via syringe and the reaction mixture The mixture was allowed to stir for 15 minutes. Benzyl bromide (1.9 g, 11.16 mmol) Add via syringe and allow the reaction mixture to warm to -50°C. was allowed to stir for 3 hours. The reaction mixture was poured into 0.05M HCl and separated.

水層を酢酸エチル（３×）で抽出し、合した有機層を０．０５Ｍ　ＨＣＩ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、黄色油にまで濃縮した。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１　ヘキサン：酢酸エチル）に付して白色結晶固体（６２０ｍｇ、４６％）を得た：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）６０．１８　（ｓ、９Ｈ）　、１．３８　（ｓ、９Ｈ）　、２．１３　（ｍ、ＩＨ）　、２．３０　（ｍ、ＩＨ）　、２．７０　（ｍ、２Ｈ）　、２．９８　（ｍ、２Ｈ）　、３．５３　（ｍ、ＩＨ）　、３．８２　（ｍ、ＩＨ）　、４．６０　（ｍ、ＩＨ）、７、２　（ｍ、　１０Ｈ）工程１（ｂ）にて、鏡像的に純粋な（５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル）エチル−４Ｈ，５Ｈ−ジヒドロフラン −２゜３−ジオン、ｌａを用いる以外、工程１（ｂ）〜１（ｄ）の操作を行って、（３Ｓ、５Ｓ）−５−（（１ｓ）−１−１−ブチルオキシカルボニルアミノ− ２−フェニル）エチル−３−トリメチルシリルオキシ−３−ベンジル−テトラヒドロフラン−２−オン　（４ａ）を製造した。The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x), and the combined organic layers were diluted with 0.05M HCl, Washed with chlorine, dried over magnesium sulfate and concentrated to a yellow oil. Click this White after chromatography (silica gel, 10:1 hexane:ethyl acetate) A colored crystalline solid (620 mg, 46%) was obtained:'HNMR (CDCIs, 250M Hz) 60.18 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 2.13 ( m, IH), 2.30 (m, IH), 2.70 (m, 2H), 2.9 8 (m, 2H), 3.53 (m, IH), 3.82 (m, IH), 4.60 (m, IH), 7, 2 (m, 10H) In step 1(b), enantiomerically pure (5S)-5-((Is)-1-t-butyl Oxycarbonylamino-2-phenyl)ethyl-4H,5H-dihydrofuran -2゜Perform steps 1(b) to 1(d) except for using 3-dione and la. , (3S,5S)-5-((1s)-1-1-butyloxycarbonylamino- 2-phenyl)ethyl-3-trimethylsilyloxy-3-benzyl-tetrahy Dorofuran-2-one (4a) was produced.

ｅ）　（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）　−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）− ６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル− （ベンジル）アミド、および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１− オキソ−へキシル−（ベンジル）アミド　（５）アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中、ベンジルアミン（２１２ｍｇ、１．９８ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１゜６Ｍ溶液、１．２５ｍ１．１．９８ミリモル）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌させた。この混合物に、ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中、４　（２４０ｍｇ、０．４９５モル）の溶液をカニユーレを介して加えた。反応混合物を１時間撹拌させ、０゜０５ＭＨＣｌ中に注いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を０．０５ＭＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、白色固体にまで濃縮した。固体を酢酸エチルから再結晶して生成物（２２０ｍｇ、８６％）を得た：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）δ　１．３９　（ｓ、９Ｈ）　、１．８０　（ｍ、ＩＨ）　、２．２３　（ｍ、ＩＨ）　、２．７−３．２　（ｍ、４Ｈ）　、３．３９　（ｍ、ＩＨ）、３．９０　（ｍ、ＩＨ）　、４．３２　（ｍ、２Ｈ）　、４．７６　（ｍ、ＩＨ）　、５．０２　（ｍ。e) (2S, 4S, 5S) -5-(t-butyloxycarbonylamino)- 6-phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxohexyl- (benzyl)amide, and (2R,4R,5R)-5-(t-butyloxycarboxylate) (rubonylamino)-6-phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1- Oxohexyl-(benzyl)amide (5) Benzylamine (2 n-butyllithium (12 mg, 1.98 mmol) in hexane. 6M solution, 1.25ml (1.1.98 mmol) was added. Reaction mixture for 20 minutes Stir for a while. To this mixture was added 4 (240 mg, 0 ．． 495 mol) was added via cannula. The reaction mixture was stirred for 1 hour. The mixture was poured into 0.05M HCl and extracted with ethyl acetate (3x). organic layer to 0 ．． Washed with 05M HCl, brine and dried over magnesium sulfate to a white solid. It was concentrated to The solid was recrystallized from ethyl acetate to give the product (220 mg, 86%). Obtained: 'HNMR (CDCIs, 250MHz) δ 1.39 (s, 9H) , 1.80 (m, IH), 2.23 (m, IH), 2.7-3.2 (m, 4H), 3.39 (m, IH), 3.90 (m, IH), 4.3 2 (m, 2H), 4.76 (m, IH), 5.02 (m.

ＬＨ）　、７．２　（ｍ、　１５Ｈ）　；ＭＳ　ＤＣＩ／ＮＨ３ｍ／ｅ　５１９　［Ｍ十Ｈコ　４工程１（ｂ）にて、鏡像的に純粋な（５Ｓ）−５−（（Ｉｓ） −１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル）エチル−４Ｈ，５Ｈ −ジヒドロフラン−２゜３−ジオン、１ａを用いる以外、工程１（ｂ）〜１（ｅ）の操作を行って、（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２゜４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ− へキシル−（ベンジル）アミド（５ａ）を製造した。LH), 7.2 (m, 15H); MS DCI/NH3m/e 519 [M1H Co. In step 1(b), enantiomerically pure (5S)-5-((Is) -1-t-butyloxycarbonylamino-2-phenyl)ethyl-4H,5H Steps 1(b) to 1(e) except using -dihydrofuran-2°3-dione, 1a. ) to produce (2S, 4S, 5S)-5-(t-butyloxycarbonyl Amino)-6-phenyl-2゜4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo- Hexyl-(benzyl)amide (5a) was prepared.

Ｄ−アラニル）アミノ−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル− １＝オキソ−へキシル−（ベンジル）アミド　（６）の製造塩化メチレン（３ｍｌ）中、５　（７３ｍｇ、０．１４１ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌させた。D-alanyl)amino-6-phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl- 1=Production of oxohexyl-(benzyl)amide (6) Methylene chloride (3 m To a solution of 5 (73 mg, 0.141 mmol) in l), trifluoroacetic acid ( 3 ml) was added. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 1 hour.

混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）で希釈し、トリエチルアミン（１６ｍｇ、０．１５ミリモル）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｃｂｚ−Ｄ−Ａｌａ　（３４ｍｇ、　０．１５ミリモル）、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（２１ｍｇ、０．１５ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＭＡＰＥＣ）（２９ｍｇ、０．１５ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃ で１時間撹拌させ、水浴を取り外した。混合物を加温させて室温にて１６時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、１０％ＮａＨＣＯｓ、０．０５Ｍ　Ｈｃｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて油性固体にまで濃縮した。生成物を塩化メチレン／ペンタンより沈殿させて白色粉末（２７ｍｇ、３１％）を得た。The mixture was concentrated and dried under high vacuum. Dilute the residue with methylene chloride (5 ml) and treated with triethylamine (16 mg, 0.15 mmol). reaction mixture was cooled to 0°C, and Cbz-D-Ala (34 mg, 0.15 mmol), 1 -Hydroxybenzotriazole (HOBT) (21 mg, 0.15 mmol) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (DMAPEC) (29 mg, 0.15 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 0°C. After stirring for 1 hour, the water bath was removed. Allow the mixture to warm up and stir at room temperature for 16 hours. Stirred. The mixture was diluted with methylene chloride, 10% NaHCOs, 0.05 M H Cl, brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to an oily solid. Ta. The product was precipitated from methylene chloride/pentane to give a white powder (27 mg, 31 %) was obtained.

ＮＭＲは、この粉末が２つのジアステレオマーの混合物であることを示す。該異性体の部分分割は、ＨＰＬＣ（ライニンーフイクロソルブ（Ｒａｉｎｉｎ　Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）（登録商標）ＳｉＯｚ、３％２−プロパツール／塩化メチレン）より得ることができる６ ’ＨＮＭＲ（ジアステレオマー混合物、ＤＭＳＯ１２５０ＭＨｚ）６０．９２（ｄ、１．５Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　、１．１２　（ｄ、１．５Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　、１．６５　（ｍ。NMR shows that this powder is a mixture of two diastereomers. Dissimilarity Partial division of the sex body is performed using HPLC (Rainin Microsolve). crosorb) (registered trademark) SiOz, 3% 2-propertool/methylene chloride ) can be obtained from 6 'HNMR (diastereomer mixture, DMSO 1250MHz) 60.92 ( d, 1.5H, J=6Hz), 1.12 (d, 1.5H, J=6Hz), 1.65 (m.

ＬＨ）　、１．９４　（ｍ、　ＩＨ）　、２．５５−３．１　（ｍ、４Ｈ）　、３．７７　（ｍ、２Ｈ）、４．０２　（ｍ、２Ｈ）　、４．２　（ｍ、ＩＨ）　、５．００　（２，２Ｈ）　、５．６０　（ｍ、ＩＨ）　、７．２　（ｍ、２０Ｈ）　、７．６　（ｍ、ＩＨ）　、８．１３　（ｍ、ＬＨ）ンジル）アミド、および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシカルボニル−し−アラニル）アミノ−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（ベンジル）アミド　（７）の製造塩化メチレン（３ｍｌ）中、５　（８２ｍｇ、領１６４ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌させた。LH), 1.94 (m, IH), 2.55-3.1 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.2 (m, IH) , 5.00 (2,2H), 5.60 (m, IH), 7.2 (m, 20 H), 7.6 (m, IH), 8.13 (m, LH) and (2R,4R,5R)-5-(benzyloxycarbonyl-shi-alanyl) to amino-6-phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo- Preparation of xyl-(benzyl)amide (7) In methylene chloride (3 ml), 5 ( Trifluoroacetic acid (3 ml) was added to a solution of 82 mg, 164 mmol). . The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 1 hour.

混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）で希釈し、トリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１８ミリモル）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｃｂｚ−Ｌ−Ａｌａ　（４０ｍｇ、　０．１８ミリモル）　、ＨＯＢＴ　（２４ｍｇ、０．１８ミリモル）およびＤＭＡＰＥＣ（３５ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌さ也氷浴を取り外した。混合物を加温させて室温にて１６時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、１ｏ％ＮａＨＣＯｓ、０．０５Ｍ　ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて油性固体にまで濃縮した。生成物を塩化メチレン／ペンタンより沈殿させて白色粉末（２３ｍｇ、２３％）を得た。ＮＭＲは、この粉末が２つのジアステレオマーの混合物であることを示す。該異性体の部分分割は、ＨＰＬＣ（ラニン・マイクロソルブ（Ｒａｎｉｎ　Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）　（登録商標）ＳｉＯｚ、３％２−プロパツール／塩化メチレン）より得ることができる：’ＨＮＭＲ（ジアステレ、ｔｖ−混合物、ＤＭ８０，２５０ＭＨｚ）６０．９２（６，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　、１．１２　（ｄ、１．５Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６５　（ｍ、ＩＨ）、１．９４　（ｍ、ＩＨ）　、２．５５−３．１　（ｍ、４Ｈ）　、３．７７　（ｍ、２Ｈ）、４．０２　（ｍ、２Ｈ）　、４；２　（ｍ、ＩＨ）　、５．００　（２，２Ｈ）　、５．６０　（ｍ、ＩＨ）、７．２　（ｍ、２０Ｈ）　、７．６　（ｍ、ＩＨ）　、８．１３　（ｍ、ＩＨ）　；ＭＳ　ＤＣＩ／ＮＨｓ　ｍ／ｅ　６２４　［Ｍ＋Ｈ］　’実施例４（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（（２Ｓ）−２−（３−メチルブタノール））アミド、および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５ −（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（（２Ｓ）−２−（３−メチルブタノール））アミド　（９）２製章ａ）　（２Ｓ、４Ｓ、５！Ｓ’）　−５（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ） −６−フェニル−４−トリメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−２−ベンジル −ヘキサン酸、および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−４−トリメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−２ −ベンジル−ヘキサン酸　（８）ＴＨＦ／水（１／１．２０ｍ１）中、４　（３１０ｍｇ、０．６４ミリモル）の溶液を２．５Ｎ　ＮａＯＨ（０，５４０ｍ１．１．３４ミリモル）で処理し、室温にて３０分間撹拌させた。混合物を白色固体にまで濃縮し、０．０５ＮＨＣ１で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、白色固体にまで濃縮した。該固体をＴＭＳ　ｌｍ１ｄ　（３ｍｌ）に溶かし、８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、０．０５Ｎ　ＨＣＩ　（３ｘ）　、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、油にまで濃縮した。該油よりペンタンを用いて酸を沈殿させて白色固体（２７８ｍｇ、８７％）を得た：夏ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）　６０．２１　（ｓ、８Ｈ）　、　１．３８　（ｂｓ。The mixture was concentrated and dried under high vacuum. Dilute the residue with methylene chloride (5 ml) and treated with triethylamine (18 mg, 0.18 mmol). reaction mixture was cooled to 0°C, Cbz-L-Ala (40 mg, 0.18 mmol), HOBT (24 mg, 0.18 mmol) and DMAPEC (35 mg, 0 ．． 18 mmol) was added. Stir the reaction mixture for 1 h at 0 °C and remove the ice bath. Ta. The mixture was allowed to warm and stirred at room temperature for 16 hours. Dilute the mixture with methylene chloride. Wash with 1o% NaHCOs, 0.05M HCl, brine, and rinse with sulfuric acid mug. It was dried over sodium chloride and concentrated to an oily solid. The product is converted into methylene chloride/penta A white powder (23 mg, 23%) was obtained by precipitation. NMR shows that this powder Indicates that it is a mixture of two diastereomers. Partial resolution of the isomers is H PLC (Ranin Microsorb) (registered) Trademark) SiOz, 3% 2-propanol/methylene chloride) :'HNMR (diastere, tv-mixture, DM80, 250MHz) 60.9 2 (6,3H, J=6Hz), 1.12 (d, 1.5H, J=6Hz), 1 ．． 65 (m, IH), 1.94 (m, IH), 2.55-3.1 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4;2 (m , IH), 5.00 (2,2H), 5.60 (m, IH), 7.2 ( m, 20H), 7.6 (m, IH), 8.13 (m, IH); MS DCI/NHs m/e 624 [M+H]’Example 4 (2S,4S,5S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phene Nyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-((2S )-2-(3-methylbutanol))amide, and (2R,4R,5R)-5 -(t-butyloxycarbonylamino)-6-phenyl-2,4-dihydroxy C-2-benzyl-1-oxo-hexyl-((2S)-2-(3-methylbutylene) Nor)) Amide (9) 2 chapters a) (2S, 4S, 5!S') -5 (t-butyloxycarbonylamino) -6-phenyl-4-trimethylsilyloxy-2-hydroxy-2-benzyl -hexanoic acid, and (2R,4R,5R)-5-(t-butyloxycarbonyl (ruamino)-6-phenyl-4-trimethylsilyloxy-2-hydroxy-2 -Benzyl-hexanoic acid (8) 4 (310 mg, 0.64 mmol) in THF/water (1/1.20 ml) The solution was treated with 2.5N NaOH (0.540ml 1.1.34 mmol) and The mixture was stirred at warm temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated to a white solid and 0.05N HCl and extracted with ethyl acetate (3x). Wash the organic layer with brine and sulfate Dry with magnesium and concentrate to a white solid. The solid was TMS lm1d (3 ml) and heated to 80°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled and diluted with acetic acid. Dilute with chill, 0.05N HCI (3x), wash with brine, sulfuric acid mug It was dried over nesium and concentrated to an oil. Precipitate the acid from the oil using pentane. A white solid (278 mg, 87%) was obtained: Summer HNMR (CDCIs, 250MHz) 60.21 (s, 8H), 1 ．． 38 (bs.

９Ｈ）、２．００　（ｍ、ＩＨ）、２．２２　（ｍ、ＩＨ）、２．７−３．１　（ｍ、４Ｈ）、３．９−４．２　（ｍ、２Ｈ）　、４．７２　（ｍ、ＩＨ）　、７．２　（ｍ、１０Ｈ）鏡像的に純粋な４ａを用いる以外、同じ反応操作を行って、化合物（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ） −６−フェニル−４−トリメチルノリルオキシ−２−ヒドロキシ−２−ベンジル −ヘキサン酸（８ａ）を製造した。9H), 2.00 (m, IH), 2.22 (m, IH), 2.7-3.1 (m, 4H), 3.9-4.2 (m, 2H), 4.72 (m, IH), 7.2 (m, 10H) Perform the same reaction procedure except using enantiomerically pure 4a. The compound (2S, 4S, 5S)-5-(t-butyloxycarbonylamino) -6-phenyl-4-trimethylnoryloxy-2-hydroxy-2-benzyl -Hexanoic acid (8a) was produced.

ｂ）　（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６ −フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（（２Ｓ）−２−（３−メチルブタノール））アミド、および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（（２Ｓ）−２−（３−メチルブタノール））アミド塩化メチレン（１０ｍｌ）中、８　（１１０ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液に、０℃で、ＨＯＢＴ　（３２ｍｇ、０．２４ミリモル）　、ＤＭＡ、ＰＥＣ（４６ｍｇ。b) (2S, 4S, 5S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6 -phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-( (2S)-2-(3-methylbutanol))amide, and (2R,4R,5R )-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phenyl-2,4-dihydrogen Droxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-((2S)-2-(3-methyl 8 (110 mg, 0.8 (110 mg) in methylene chloride (10 ml)) HOBT (32 mg, 0.24 mmol) at 0°C. , DMA, PEC (46 mg.

０．２４ミリモル）およびバリノール（２５ｍｇ、１２４ミリモル）を加えた。0.24 mmol) and valinol (25 mg, 124 mmol) were added.

反応物を０℃で１時間撹拌させ、室温にまで加温し、１６時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、０．０５Ｎ　ＨＣＩ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて黄色油にまで濃縮した。塩化メチレン／ペンタンから結晶化させ、異性体Ａ　（７ｍｇ、６％）を得た。母液を濃縮し、クロマトグラフィー　（１：　１　ヘキサン：酢酸エチル）に付した。主フラクションはヒドロキシラクトン、４　（５０ｍｇ、４５％）および異性体Ｂであった。異性体Ｂを塩化メチレン／ペンタンから再結晶し、白色固体（１２ｍｇ、１１％）を得た。The reaction was allowed to stir at 0° C. for 1 hour, warmed to room temperature and stirred for 16 hours. the reaction The mixture was diluted with methylene chloride, washed with 0.05N HCI, brine, and washed with sulfuric acid. Dry over magnesium and concentrate to a yellow oil. From methylene chloride/pentane Crystallization gave Isomer A (7 mg, 6%). Concentrate the mother liquor and chromatograph The mixture was subjected to filtration (1:1 hexane:ethyl acetate). The main fraction is Roxylactone, 4 (50 mg, 45%) and Isomer B. Isomer B was recrystallized from methylene chloride/pentane to give a white solid (12 mg, 11%). .

異性体Ａ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）６０．７０　（ｄｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、２８Ｈｚ）　、１．１２　（ｍ、ＩＨ）　、１．３９　（ｓ、９Ｈ）　、１．６２　（ｍ、ＩＨ）　、１．８５　（ｍ、ＩＨ）　、２．１７　（ｓｍ、ＬＨ）　、２．７−３．１　（ｍ、３Ｈ）　、３．５０（ｍ、４Ｈ）　、３．９０　（ｍ、ＬＨ）　、４．７７　（ｍ、２Ｈ）　、５．１２　（ｍ、ＬＨ）、６．７ −７．４　（ｍ、ｌ０Ｈ）異性体Ｂ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２５０ＭＨｚ）δ　０．８０　（ｄｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、２２Ｈｚ）　、１．４１　（ｓ、９Ｈ）　、１．５−１．９　（ｍ、３Ｈ）　、２．２７　（ｍ、ＩＨ）、２．７−３．１　（ｍ、３Ｈ）　、３．４０　（ｍ、４Ｈ）　、３．８５　（ｍ、ＩＨ）　、４．８２（ｍ、２Ｈ）　、５．５７　（ｍ、ＬＨ）　、６．７−７．４　（ｍ、１０Ｈ）　；ＭＳ　ＤＣＩ／ＮＨ３ｍ／ｅ　５１５　［Ｍ十Ｈ］　”２．４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１− オキソ−へキシル−（（２Ｓ）−２−（３−メチルブタノール））アミド　（９）の製造塩化Ｊチレン（１０ｍｌ）中、（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミカー６−フェニル−４−トリメチルシリルオキシ−２− ヒドロキシ−２−ベンジル−ヘキサン酸、８ａ　（３２０ｍｇ、０．６４ミリモル）の溶液に、０℃でＮ−ヒドロキシラクトンイミド（８０ｍｇ、０．７ミリモル）、ＤＭＡＰＥＣ（１３５ｍｇ、０．７ミリモル）およびバリノール（７２ｍｇ、Ｑ、、７ミリモル）を加えた。反応物を０℃にて１時間撹拌させ、室温にまで加温して１６時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、０．０５ＮＨＣ１、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、黄色油にまで濃縮した。塩化メチレン／ペンタンより結晶化させて白色固体（１５ｍｇ、５％）を得た。母液を濃縮し、クロマトグラフィー（１／１ヘキサン／酢酸エチル）に付して生成物をさらに７５ｍｇ　（２７％）および４ａ１４０ｍｇ　（５２％）を得た：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　２５０ＭＨ２）　６０．８０　（ｄ　ｄ、　６Ｈ，Ｊ　＝７Ｈｚ、　２２Ｈｚ）　、１．４１　（ｓ、９Ｈ）　、１．５−１．９　（ｍ、３Ｈ）　、２．２７　（ｍ、ＩＨ）、２．７−３．１　（ｍ、３Ｈ）、３．４０　（ｍ、４Ｈ）、３．８５　（ｍ、ＬＨ）、４．８２（ｍ、２Ｈ）　、５．５７　（ｍ、Ｈ（）　、６．７−７．４　（ｍ、１０Ｈ）実施例６（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−へキノルー（（２Ｓ） −２−（３−メチルブタノール））アミド　（１２）の製造ａ）　（３Ｓ、５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル）エチル−３−トリメチルシリルオキシ−３−メチル−テトラヒドロフラン−２− オン　（１０）ＴＨＦ　（４０ｍｌ）中、リチウムジイソプロピルアミド（１，５Ｍ溶液／シクロヘキサン、４．４ｍＬ　６．６ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中、（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニル−し−アラニル）アミノ−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（ベンジル）アミド、３ａ　（０，６５ｇ、１゜６５ミリモル）の溶液をカニユーレを介して加えた。反応混合物を１５分間撹拌させた。ＨＭＰＡ　（０，９３５ｇ、６．６ミリモル）をシリンジを介して加え、該反応混合物を１５分間撹拌させた。ヨウ化メチル（１，２ｇ、　６．６ミリモル）をシリンジを介して加え、反応混合物を一５０℃に加温させながら、該混合物を３時間撹拌させた。該反応混合物を０．０５Ｍ　ＨＣＩ中に注いで分離した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出し、合した有機層を０．０５ＭＨＣｔ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、黄色油にまで濃縮した。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、７：１ヘキサン：酢酸エチル）に付して白色結晶固体（２８０ｍｇ、４１％）およびアルキル化／非アルキル化ラクトンの混合物８０ｍｇを得た： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２５０ＭＨ２）６０．１８　（ｓ、９Ｈ）　、１．３８　（ｓ、９Ｈ）　、１．４３　（ｓ、３Ｈ）　、２．２　（ｍ、２Ｈ）　、２．９５　（ｍ、２Ｈ）　、３．９８（ｍ、ＩＨ）　、４．２５　（ｍ、ＩＨ）　、４．６８　（ｍ、ＬＨ）　、７．２５　（ｍ、５Ｈ）ｂ）　（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−４−トリメチルシリルオキソ−２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサン酸ＴＨＦ／水（］／１．６ｍ１）中、１０　（２８０ｍｇ１０．６４ミリモル）の溶液を２．５Ｎ　ＮａＯＨ（０，５４０ｍ１．１３４ミリモル）で処理し、室温にて３０分間撹拌させた。混合物を白色固体にまで濃縮し、０．０５ＮＨＣ１で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて白色固体にまで濃縮した。該固体をＴＭＳｌａｉｄ　（３ｍｌ）に溶かし、８０ ℃にて１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、０．０５Ｎ　ＨＣｌ、ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、黄色油（２２５ｍｇ、７７％）にまで濃縮した。該油のＮＭＲは、該化合物が純粋なものではないが、その化合物が適当な生成物であることを示した。Isomer A 'HNMR (CDCIs, 250MHz) 60.70 (dd, 6H, J=7H z, 28Hz), 1.12 (m, IH), 1.39 (s, 9H), 1 ．． 62 (m, IH), 1.85 (m, IH), 2.17 (sm, LH ), 2.7-3.1 (m, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.90 (m, LH), 4.77 (m, 2H), 5.12 (m, LH), 6.7 -7.4 (m, l0H) Isomer B 'HNMR (CDC13, 250MHz) δ 0.80 (dd, 6H, J=7 Hz, 22Hz), 1.41 (s, 9H), 1.5-1.9 (m, 3H ), 2.27 (m, IH), 2.7-3.1 (m, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.85 (m, IH), 4.82 (m, 2H), 5.5 7 (m, LH), 6.7-7.4 (m, 10H); MS DCI/NH 3m/e 515 [M1H]”2,4-dihydroxy-2-benzyl-1- Oxohexyl-((2S)-2-(3-methylbutanol))amide (9 ) Preparation of (2S,4S,5S)-5-(t-butylene) in J-tylene chloride (10 ml) 6-phenyl-4-trimethylsilyloxy-2- Hydroxy-2-benzyl-hexanoic acid, 8a (320 mg, 0.64 mmol) N-hydroxylactoneimide (80 mg, 0.7 mmol) was added to a solution of N-hydroxylactoneimide (80 mg, 0.7 mmol) at 0°C. ), DMAPEC (135 mg, 0.7 mmol) and valinol (72 m g, Q, 7 mmol) were added. The reaction was allowed to stir for 1 hour at 0°C and allowed to warm to room temperature. The mixture was heated with water and stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted with methylene chloride and diluted with 0.05 NHC1, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to a yellow oil. did. Crystallization from methylene chloride/pentane gave a white solid (15 mg, 5%). Obtained. The mother liquor was concentrated and chromatographed (1/1 hexane/ethyl acetate). to give an additional 75 mg (27%) of the product and 140 mg (52%) of 4a. Obtained: 'HNMR (CDCl2.250MH2) 60.80 (d d, 6H, J = 7Hz, 22Hz), 1.41 (s, 9H), 1.5-1 ．． 9 (m, 3H), 2.27 (m, IH), 2.7-3.1 (m, 3H ), 3.40 (m, 4H), 3.85 (m, LH), 4.82 (m, 2H) , 5.57 (m, H(), 6.7-7.4 (m, 10H) Example 6 (2S,4S,5S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phene Nyl-2,4-dihydroxy-2-methyl-1-oxo-hequinol((2S) -2-(3-methylbutanol))amide (12) production a) (3S, 5S )-5-((Is)-1-t-butyloxycarbonylamino-2-phenyl) Ethyl-3-trimethylsilyloxy-3-methyl-tetrahydrofuran-2- On (10) In THF (40 ml), lithium diisopropylamide (1,5M solution/sic. A solution of 4.4 mL (6.6 mmol) of lohexane was prepared under an argon atmosphere at -7 Cooled to 8°C. In THF (20 ml), (2S, 4S, 5S)-5-(ben Zyloxycarbonyl-alanyl)amino-6-phenyl-2,4-dihyde Roxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-(benzyl)amide, 3a ( A solution of 0.65 g (1.65 mmol) was added via cannula. reaction mixture The mixture was allowed to stir for 15 minutes. HMPA (0,935 g, 6.6 mmol) was added to the silicate was added via a tube and the reaction mixture was allowed to stir for 15 minutes. Methyl iodide (1,2 g, 6.6 mmol) was added via syringe and the reaction mixture was warmed to -50°C. The mixture was allowed to stir for 3 hours while stirring. The reaction mixture was diluted with 0.05M HCl Pour it inside and separate it. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x) and the combined organic layers were extracted with 0. 05MHCt, washed with brine and dried over magnesium sulfate to a yellow oil. Concentrated. This was chromatographed (silica gel, 7:1 hexane:ethyl acetate). white crystalline solid (280 mg, 41%) and alkylated/non-alkylated 80 mg of a mixture of lactones were obtained: 'HNMR (CDCl2.250MH2) 60.18 (s, 9H), 1.3 8 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 2.2 (m, 2H), 2 ．． 95 (m, 2H), 3.98 (m, IH), 4.25 (m, IH) , 4.68 (m, LH), 7.25 (m, 5H) b) (2S, 4S, 5 S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phenyl-4-trimethane Tylsilyloxo-2-hydroxy-2-methyl-hexanoic acid THF/water (]/ A solution of 10 (280 mg 10.64 mmol) in 2.5 N Treated with NaOH (0,540ml 1.134mmol) and stirred for 30 minutes at room temperature. I let it happen. The mixture was concentrated to a white solid, diluted with 0.05N HCl, and diluted with ethyl acetate. Extracted 3 times with The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. Concentrated to a white solid. Dissolve the solid in TMSlaid (3 ml) and add 80 Heated at ℃ for 16 hours. The reaction mixture was cooled and diluted with ethyl acetate to 0.0 Washed 3 times with 5N HCl, brine, dried over magnesium sulfate, leaving a yellow oil ( 225 mg, 77%). NMR of the oil indicates that the compound is pure. However, the compound was shown to be a suitable product.

ｃ）　（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５（ｔ〜ブチルオキシカルボニルアミノ）−６− フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−へキシル−（（２Ｓ）−２−（３−メチルブタノール））アミド　（１２）塩化メチレン（１０ｍｌ）中、粗製な１０　（１１５ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液に、０℃にて、ヒドロキシスクシンイミド（３０ｍｇ、０．２６ミリモル）、ＤＭＡＰＥＣ（５０ｍｇ、領２６ミリモル）およびバリノール（２９ｍｇ、０゜２６ミリモル）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌させ、室温にまで加温して１６時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、０．０５Ｎ　ＨＣＩ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて黄色油にまで濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）に付し、白色固体（６ｍｇ、５％）を得た。c) (2S, 4S, 5S)-5(t~butyloxycarbonylamino)-6- Phenyl-2,4-dihydroxy-2-methyl-1-oxo-hexyl-((2 S)-2-(3-methylbutanol))amide (12) Methylene chloride (10m l) in a solution of crude 10 (115 mg, 0.26 mmol) at 0°C. Hydroxysuccinimide (30 mg, 0.26 mmol), DMAPEC (5 0 mg, 26 mmol) and valinol (29 mg, 0.26 mmol). added. The reaction was allowed to stir at 0° C. for 1 h, warmed to room temperature and stirred for 16 h. . The reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed with 0.05N HCI, brine. , dried over magnesium sulfate and concentrated to a yellow oil. Chromatography ( Silica gel, ethyl acetate) to give a white solid (6 mg, 5%).

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２５０ＭＨ２）δ　０．９２　（ｃｌｄ、６Ｈ，Ｊ＋＝７Ｈｚ、Ｊ２＝１０Ｈｚ）　、１．４　（ｓ、３Ｈ）　、１．４１　（ｓ、９Ｈ）　、１．６５−２．１　（ｍ、３Ｈ）　、２．６２　（ｍ、ＬＨ）　、２．９５　（ｍ、２Ｈ）　、３．４４　（ｍ、ＩＨ）　、３．６１　（ｍ、２Ｈ）　、３．７５　（ｍ、ＩＨ）　、４．８３　（ｍ、ＬＨ）　、５．４２　（ｍ、ＬＨ）、７．２　（ｍ、５Ｈ）　；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　４３９　［Ｍ＋Ｈ］　’（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５− （ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ −２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル−バリンアミド（１３）の製造トルエン（５ｍｌ）中、粗製の４ａ　（０，０２１ｇ５Ｏ，０４３ミリモル）の溶液に、過剰のバリンアミドおよびシアン化ナトリウム（０，００１ｇ）を加えた。'HNMR (CDC13, 250MH2) δ 0.92 (cld, 6H, J+ =7Hz, J2=10Hz), 1.4 (s, 3H), 1.41 (s, 9 H), 1.65-2.1 (m, 3H), 2.62 (m, LH), 2. 95 (m, 2H), 3.44 (m, IH), 3.61 (m, 2H) , 3.75 (m, IH), 4.83 (m, LH), 5.42 (m, L H), 7.2 (m, 5H); MS (FAB) m/e 439 [M+H]' (2S, 4S, 5S) -5- (t-butyloxycarbonylamino)-6-phenyl-2,4-dihydroxy -Production of 2-benzyl-1-oxo-hexyl-valinamide (13) of crude 4a (0,021 g5O,043 mmol) in toluene (5 ml) Add excess valinamide and sodium cyanide (0,001 g) to the solution. Ta.

反応物を３６時間加熱還流し、冷却して濃縮した。残渣を１０％メタノール／塩化メチレンで溶出するシリカゲルのショートカラムを介して濾過し、つづいてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレン）に付して標記化合物（５ｍｇ）を得た： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ、２．５０ＭＨｚ）δ　０．７８　（ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ、　３Ｈ）　、０゜８５　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）　、１．４６　（ｓ、９Ｈ）　、１．７−２．４　（ｍ、３Ｈ）、２．８−３．５　（ｍ、４Ｈ）　、３．８−４．２　（ｍ、３Ｈ）　、４．７　（ｍ、ＩＨ）　、７゜２−７．４　（ｍ、ｌ０Ｈ）；ＭＳ　ＤＣＩ　／ＮＨｓ　ｍ／　ｅ　５２８　［Ｍ十Ｈ］　”（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−２−オキソ−へキシル−（（２）−（プロパン−（１，３）−ジオール））アミド　（１４）の製造塩化メチレン（１０ｍｌ）中、８ａ　（０，０２ｇ、０．０４１ミリモル）の溶液に、０℃にて、ヒドロキシスクシンイミド（０，００５ｇ、０．０４ミリモル）、ＤＭＡＰＥＣ（０，００８ｇ、０．０４ミリモル）およびセリノール（０，００５ｇ、０．０４ミリモル）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌させ、室温にまで加温して１６時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、０．０５ＮＭＣＩ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて黄色油にまで濃縮した。塩化メチレン／ペンタンから結晶化して白色固体の標記化合物（１０ｍｇ。The reaction was heated to reflux for 36 hours, cooled and concentrated. The residue was dissolved in 10% methanol/salt. Filter through a short column of silica gel eluting with methylene chloride, followed by filtration. Lamb chromatography (silica gel, 5% methanol/methylene chloride) The title compound (5 mg) was obtained: 'HNMR (CDCIg, 2.50MHz) δ 0.78 (d, J = 6H z, 3H), 0°85 (d, J=6Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.7-2.4 (m, 3H), 2.8-3.5 (m, 4H), 3.8-4.2 (m, 3H), 4.7 (m, IH), 7゜2-7.4 (m, l0H); MS DCI/NHs m/e 528 [M1H]” (2S, 4S, 5 S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phenyl-2,4-di Hydroxy-2-benzyl-2-oxo-hexyl-((2)-(propane-( Preparation of 1,3)-diol))amide (14) In methylene chloride (10 ml), 8a (0.02 g, 0.041 mmol) at 0°C. Cuccinimide (0,005g, 0.04mmol), DMAPEC (0,008 g, 0.04 mmol) and serinol (0,005 g, 0.04 mmol) added. The reaction was allowed to stir at 0 °C for 1 h, then warmed to room temperature and stirred for 16 h. Ta. The reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed with 0.05 NMCI, brine. , dried over magnesium sulfate and concentrated to a yellow oil. Methylene chloride/penta The title compound (10 mg) crystallized from a white solid.

４８％）を得る。48%).

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）６１．３８　（ｓ、９Ｈ）　、２．２４　（ｍ、２Ｈ）　、２．６−３．１　（ｍ、４Ｈ）　、３．６−３．９　（ｍ、６Ｈ）　、４．７　（ｍ、ＬＨ）、７−７．４　（ｍ、１０Ｈ）実施例９Ｎ−（（２Ｓ、　４　Ｓ、　５　Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−ヘキシル）−Ｎ’−（ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジン　（１５）の製造固体４ａ　（０，０３９ｇ、０．０８ミリモル）に、ヒドラジン水和物５ｍｌとすべての固体を溶解させるに十分なメタノール（〜５ｍ１）を加えた。反応物を室温にて１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、油にまで濃縮した。残渣をＴＨＦ／水（２：１．１０ｍ１）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（０，０２２ｇ、０．１ロアミリモル）およびベンジルクロロホルマート（０，０１４ｇ。'HNMR (CDCIs, 250MHz) 61.38 (s, 9H), 2.2 4 (m, 2H), 2.6-3.1 (m, 4H), 3.6-3.9 (m , 6H), 4.7 (m, LH), 7-7.4 (m, 10H) Example 9 N-((2S, 4S, 5S)-5-(t-butyloxycarbonylamine -6-phenyl-2,4-dihydroxy-2-methyl-1-oxo-hexy )-N'-(benzyloxycarbonyl)hydrazine (15) Production Solid 4 a (0,039 g, 0.08 mmol), 5 ml of hydrazine hydrate and all Sufficient methanol (~5ml) was added to dissolve the solids. Bring the reaction to room temperature The mixture was stirred for 1 hour. The reaction was diluted with water, extracted with methylene chloride, and concentrated to an oil. did. The residue was dissolved in THF/water (2:1.10 ml) and dissolved in K2CO3 (0.02 2 g, 0.1 mmol) and benzyl chloroformate (0,014 g.

Ｏ，ＯＳミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。該混合物を塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル）に付し、標記化合物（０，０１ｇ、２２％）を得た。O, OS mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. the mixture was diluted with methylene chloride, washed with water and brine, dried and concentrated. Residue The residue was subjected to chromatography (1:1 hexane:ethyl acetate) to yield the title compound ( 0.01 g, 22%) was obtained.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２５０ＭＨ２）６１．３６　（ｓ、９Ｈ）　、１．８５　（ｍ、ＬＨ）　、２．１　（ｍ、ＩＨ）　、２．６−３．２　（ｍ、５Ｈ）　、３．６７　（ｍ、ＩＨ）　、３゜９７　（ｍ、ＩＨ）　、５．１８　（ｍ、２Ｈ）　、７−７．５　（ｍ、１５Ｈ）　：ＭＳ　ＤＣＩ／ＮＨｓ　ｍ／ｅ　５７７　Ｍ”実施例１ＯＮ−（（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６ −フェニル−２，４−ジヒドロキノー２−ベンジル−１−オキソ−へキシル）− ヒドラジン　（１６）の製造固体４ａ　（０，０４８ｇ、０．１ミリモル）に、ヒドラジン水和物５ｍｌおよび固体を溶解させるに十分なメタノール（〜５ｍ１）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、油にまで濃縮した。残渣を０．０５ＮＨＣ１に溶かし、塩化メチレンで抽出した。水相を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性ｐＨとし、塩化メチレンで抽出し、Ｋ＊ＣＯｓで乾燥させ油性固体にまで濃縮した。該固体を塩化メチレンに溶かし、ペンタンを加えて灰白色固体の標記化合物（０，０１８ｍｇ、４３％）を沈殿させた：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）δ　１．３６　（ｓ、９Ｈ）　、１．６７　（ｍ、２Ｈ）　、２．７−３．１　（ｍ、４Ｈ）　、３．４６　（ｍ、　ＩＨ）、３．７−３．９　（ｍ、　２Ｈ）、４、７９　（ｍ、　ＬＨ）　、７．１− ７．４　（ｍ、　ｌ０Ｈ）　；実施例１１（２Ｓ、　４　Ｓ、５Ｓ）−５−（ベンゾイルホルミル）アミノ−６−フェニル −２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（ベンジル）アミド（１７）の製造塩化メチレン（２ｍｌ）中、５　（０，０２３ｇ、０．０４５ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ　（２ｍｌ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶かした。この溶液にヒドロキシスクシンイミド（１ｍｇ、０．０１ミリモル）　、ＤＭＡＰＥＣ（９ｍｇ、０．０５ミリモル）およびベンゾイルギ酸（５ｍｇ、０．０４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯｓ、ＨＣＩおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、油にまで濃縮した。該油を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、白色固体として標記化合物を得、それを塩化メチレン／ペンタンから再結晶した： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）δ　１．８　（ｍ、ＩＨ）　、２．２４　（ｍ、ＬＨ）、２．８−３．３　（ｍ、４Ｈ）　、４．０　（ｍ、ＩＨ）　、４．２−４．４　（ｍ、　２Ｈ）　、６゜９−７．３　（ｍ、　１７Ｈ）、７．４　（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、７．５３　（ｍ、ＬＨ）　、８．１８　（ｍ。'HNMR (CDC13,250MH2) 61.36 (s, 9H), 1.8 5 (m, LH), 2.1 (m, IH), 2.6-3.2 (m, 5H) , 3.67 (m, IH), 3°97 (m, IH), 5.18 (m, 2H), 7-7.5 (m, 15H): MS DCI/NHs m/e 5 77 M” Example 1O N-((2S,4S,5S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6 -phenyl-2,4-dihydroquino-2-benzyl-1-oxo-hexyl)- Production of hydrazine (16) Solid 4a (0,048 g, 0.1 mmol) was added with 5 ml of hydrazine hydrate and Sufficient methanol (~5ml) was added to dissolve the solids. Bring the reaction mixture to the chamber The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was diluted with water and extracted with methylene chloride to an oil. Concentrated. The residue was dissolved in 0.05N HCl and extracted with methylene chloride. water phase Adjust to basic pH with 2N sodium hydroxide, extract with methylene chloride, and extract with K*COs. Dry and concentrate to an oily solid. Dissolve the solid in methylene chloride and add pentane. In addition, the title compound (0,018 mg, 43%) as an off-white solid was precipitated: 'H NMR (CDCIs, 250MHz) δ 1.36 (s, 9H), 1.67 (m, 2H), 2.7-3.1 (m, 4H), 3.46 (m, IH ), 3.7-3.9 (m, 2H), 4, 79 (m, LH), 7.1- 7.4 (m, l0H); Example 11 (2S, 4S, 5S)-5-(benzoylformyl)amino-6-phenyl -2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-(benzyl) Production of amide (17) Solution of 5 (0,023 g, 0.045 mmol) in methylene chloride (2 ml) To this, TFA (2 ml) was added and the reaction mixture was stirred for 15 minutes. The mixture is Concentrated in vacuo and the residue was dissolved in methylene chloride. Hydroxysuccine is added to this solution. Imide (1 mg, 0.01 mmol), DMAPEC (9 mg, 0.05 mmol) mol) and benzoylformic acid (5 mg, 0.04 mmol) were added. reaction mixture Stir overnight at room temperature, dilute with methylene chloride, add NaHCOs, HCI and Washed with brine. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated to an oil. . The oil was purified by preparative thin layer chromatography (silica gel, 1:1 hexane:acetic acid). purification by dichloromethane) to give the title compound as a white solid, which was purified by methylene chloride/petroleum chloride. Recrystallized from tantan: 'HNMR (CDCIs, 250MHz) δ 1.8 (m, IH), 2.2 4 (m, LH), 2.8-3.3 (m, 4H), 4.0 (m, IH) , 4.2-4.4 (m, 2H), 6°9-7.3 (m, 17H), 7 ．． 4 (m, LH), 7.53 (m, LH), 8.18 (m.

ＩＨ）実施例１２リポソーム投与単位組成物ホスファチジルコリン（１，４ｇ）およびホスファチジルグリセロール（０，６ｇ）を２０％メタノール／クロロホルム溶媒３００ｍ１に溶かして蒸発乾固させる。ペプチド（リン酸塩緩衝生理食塩水２００ｍ１中に３０ｍｇ）の溶液を乾燥リン脂質フィルムに加え、それを室温で１〜２時間放置して平衡にする。ついで、形成したリポソームディスパージョンを撹拌し、混合物を均一にする。得られた懸濁液を領２μポリカーボナートフィルターを介して５回押し出しし、均一なサイズ分布を得る。必要ならば、その懸濁液は透析するかまたは超遠心分離に付し、非カプセル化ペプチドを除去できる。IH) Example 12 Liposomal dosage unit composition Phosphatidylcholine (1,4g) and phosphatidylglycerol (0,6 g) in 300ml of 20% methanol/chloroform solvent and evaporated to dryness. Ru. Dry solution of peptide (30 mg in 200 ml of phosphate buffered saline) Add to the phospholipid film and leave it to equilibrate for 1-2 hours at room temperature. Then Stir the formed liposome dispersion to homogenize the mixture. obtained The suspension was extruded five times through a 2μ polycarbonate filter to ensure a uniform Obtain the size distribution. If necessary, the suspension can be dialyzed or subjected to ultracentrifugation. can remove unencapsulated peptides.

実施例１３非経口投与単位組成物実施例５の化合物２５０ｍｇを含有する調製物を以下のように製造する：ペプチド２５０ｍｇを蒸留水１５０ｍ１に溶かす。該溶液を滅菌条件下でマルチ投与量アンプルに濾過し、凍結乾燥する。静脈内注射用に、５％デキストローズ／水（Ｄ５Ｗ）２０ｍｌを添加することにより該粉末を復元させる。その投与量は注射容量により決定される。この溶液はまた、ＩＶ点滴注入用のボトルまたはバッグのような他の投与方法における使用にも適している。Example 13 Parenteral dosage unit composition A preparation containing 250 mg of the compound of Example 5 is prepared as follows: Pepti. Dissolve 250 mg of chloride in 150 ml of distilled water. Multi-dose the solution under sterile conditions Filter into ampoules and lyophilize. For intravenous injection, 5% dextrose/water ( The powder is reconstituted by adding 20 ml of D5W). Its dosage is injection Determined by capacity. This solution can also be used in bottles or bags for IV infusion. It is also suitable for use in other methods of administration, such as.

実施例１４経口投与単位組成物経口投与用のカプセルは、実施例５の化合物３５０ｍｇをラクトース７５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５０ｍｇと一緒に混合し、かつ粉砕することにより製造される。得られた粉末をスクリーンし、ハードゼラチンカプセルに充填する。Example 14 Oral dosage unit composition Capsules for oral administration contain 350 mg of the compound of Example 5 and 750 mg of lactose. and 50 mg of magnesium stearate and ground. Manufactured by The resulting powder is screened and filled into hard gelatin capsules. do.

国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ２２１１００２３３／３０　７１０６−４Ｈ２３３／４７　７１０６−４Ｈ２３７／１２　７１０６−４Ｈ２３７／２２　７１０６−４Ｈ２７１１０６７１８８−４Ｈ３１１／３２　７４１９−４Ｈ（７２）発明者　ラム、ロバート・トーマスアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９０８７、セント・デイビッズ、アパートメント・３シイ、アイパン・アベニュー２９２番Ｉinternational search report Continuation of front page (51) Int, C1,5 identification symbol Internal office reference number C07C221100 233/30 7106-4H 233/47 7106-4H 237/12 7106-4H 237/22 7106-4H 2711067188-4H 311/32 7419-4H (72) Inventor Lamb, Robert Thomas Pennsylvania, USA 1 9087 St. Davids, Apartment 3C, Ipan Avenue -No. 292 I

Claims

[Claims]

1. formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, R1 is A, A-B or A-B-D; A is R11, R11CO, R11-(CHR11')n-CO, R11OCO, R11OCH-(R11')CO, R11NHCH(R11')CO, R11S CH(R11′)CO, R11SO2R11SO or R11C(O)CO;B and D are ▲ mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ R2 and R4 are 1 as desired C1-6 alkyl, C3-6 alkyl optionally substituted with ~5 fluorine atoms Nyl, C1-6 alkyl-O-CH2 or (CH2)n-T, where T is If desired, nitro, halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1- Phenyl, naphthyl, C5-6 cycloa which may be substituted with 4 alkylthio alkyl or indolyl (however, if R4 is cyclohexylmethyl, R 2 is a group other than C1-6 alkyl): R5 is H, C1-6 alkyl, C1- 6alkyl-O-CH2 or J-CH2(CH2)n, where J is CO NHR', CO2R', NHR', SR', or optionally nitro, halogen , hydroxy, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylthio or phenyl, naphthyl, C5-, which may be substituted with trifluoromethyl 6cycloalkyl or indolyl; R3 is G, X-G or X-Y-G; X and Y are ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ G is R10, NR'R10, N R'NR'-A, OR10 or SR10; R10 is (CR11R11')n- W: R11 and R11' are H, Alk, Ar, Het, Ar-C1-5 alkyl Het-C1-5 alkyl, C3-7 cycloalkyl, Ar-C3-7 cyclo Roalkyl; W is H, CH2OR'', COR'', OR11, OCOR11, NR'R11, NR'COR11, SR11, Ar or Het:Alk is C1 -6 alkyl, or 1 or 2 hydroxy, nitro or C1-4 alkyl C1-6 alkyl substituted with an xy group or with 1 to 5 fluorine atoms; R' is H, C1-6 alkyl or (CH2)n-Ar: R'' is H, C1-6 Alkyl or (CH2)n-Ph: n is 0, 1 or 2: and q means 0 or 1] A compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. 2. The compound according to claim 1, wherein R1 is A.

3. Claim 1, wherein R2 is C1-6 alkyl or (CH2)n-phenyl. compound.

4. R3 is NHCH(R11)-W, R11 is H or Alk, and W is 2. A compound according to claim 1, which is CH2OH, CONH2 or phenyl.

5. 3. A compound according to claim 2, wherein R3 is NHCH(i-pr)CH2OH.

6. 5. A compound according to claim 4, wherein R2 and R4 are benzyl.

7. (2S,4S,5S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6- Phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl- amide, (2R,4R,5R)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phene nyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-(benzi ) amide, (2S,4S,5S)-5-(benzyloxycarbonyl-D-alanyl)ami Nor-6-phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexy Ru-(benzyl)amide, (2R,4R,5R)-5-(benzyloxycarbonyl-D-alanyl)ami Nor-6-phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexy Ru-(benzyl)amide, (2S,4S,5S)-5-(benzyloxycarbonyl-L-alanyl)ami Nor-6-phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexy Ru-(benzyl)amide, (2R,4R,5R)-5-(benzyloxycarbonyl-L-alanyl)ami Nor-6-phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexy Ru-(benzyl)amide, (2S,4S,5S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phene Nyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-((2S )-2-(3-methylbutanol))amide, (2R,4R,5R)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phene Nyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-((2S )-2-(3-methylbutanol))amide, (2S,4S,5S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phene Nyl-2,4-dihydroxy-2-methyl-1-oxo-hexyl-((2S) -2-(3-methylbutanol))amide, (2R,4R,5R)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phene Nyl-2,4-dihydroxy-2-methyl-1-oxo-hexyl-((2S) -2-(3-methylbutanol))amide, (2S,4S,5S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phene Nyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-valinea Mido, (2S,4S,5S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6 -phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-( 2-(propane-1,3-diol))amide, N-((2S,4S,5S)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-6 -phenyl-2,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl)- N'-(benzyloxycarbonyl)hydrazine, N-((2S,4S,5S) -5-(t-butyloxycarbonylamino)-6-phenyl-2,4-dihyde Roxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl)-hydrazine, or (2S,4S,5S)-5-(benzoylformyl)amino-6-phenyl-2 ,4-dihydroxy-2-benzyl-1-oxo-hexyl-(benzyl)ami 3. The compound according to claim 2, which is

8. It is characterized by consisting of the compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition.

9. It is characterized by consisting of the compound according to claim 7 and a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition.

10. A retrovirus characterized in that an effective amount of the compound according to claim 1 is administered. Treatment for rus infection.

11. HIV-1, characterized in that an effective amount of the compound according to claim 1 is administered. 11. The method of claim 10 for treating infections caused by.

12. AIDS, characterized in that an effective amount of the compound according to claim 1 is administered. 11. The method of claim 10 for treating.

13. Use of a compound according to claim 1 in the manufacture of a medicament.

14.1) Formula (i): ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [where Pr3 is H or a hydroxy protecting group, A, B, D, R4 and R 2 is the same as described in claim 1, and all reactive groups are protected] A coupling agent and a compound of the formula: H-X-Y-G [In the formula, G, X and Y are the same as described in claim 1, and any reactive group is retained.] protected] React with the compound shown by (ii) remove any protecting groups if necessary; or 2) (i) formula: H-X-Y-G [In the formula, G, X and Y are the same as described in claim 1, and any of the reactive groups is protected] A compound represented by a base and a formula: ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [where Pr5 is H or a hydroxy protecting group, A, B, D, R4 and R 2 is the same as the description in claim 1, and one of the reactive groups is protected] react with a compound to be (ii) remove any protecting groups if necessary; or 3) (i) formula: ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [wherein Pr3 is H or a hydroxy protecting group, X, Y, G, R2 and R 4 is the same as described in formula claim 1, and any of the reactive groups is protected] The compound shown can be combined with a coupling agent and the formula: A-B-D-OH [In the formula, G, X, Y, A and R10 are the same as described in formula (I), and any of The reactive group of is also protected] React with the compound shown by (ii) removing any protecting groups, if necessary, of formula (I): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, R1, R2, R3 and R4 is the same as described in claim 1].