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JPH06271533A - 免疫抑制剤としての新規なアミノメチレン誘導体 - Google Patents

免疫抑制剤としての新規なアミノメチレン誘導体

Info

Publication number
JPH06271533A
JPH06271533A JP6035431A JP3543194A JPH06271533A JP H06271533 A JPH06271533 A JP H06271533A JP 6035431 A JP6035431 A JP 6035431A JP 3543194 A JP3543194 A JP 3543194A JP H06271533 A JPH06271533 A JP H06271533A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
branched alkyl
phenyl
amino
linear
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6035431A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard D Connell
リチヤード・デイ・コンネル
David G Osterman
デイビツド・ジー・オスターマン
Michael E Katz
マイケル・イー・カツツ
Robert D Dally
ロバート・デイ・ダリー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Corp
Original Assignee
Miles Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Miles Inc filed Critical Miles Inc
Publication of JPH06271533A publication Critical patent/JPH06271533A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【構成】 式(II)の構造をもつ化合物。 〔式中、Aは基−CO−CH(R)−NHR、基−
CO−(X−Rであり;XはO,NR(R
=H,C1−6アルキル);XはO;JはCH
ど、Kは−CH=CH,−(CH−(p=1〜4
の整数);Lは水素、フェニル、C1−10アルキルで
あり;RはH,C1−6アルキルであり;R,R
は一方がHで他方はC3−10シクロアルキル、フェニ
ル、C1−12アルキルであり;Rはシクロヘキシ
ル、C1−6アルコキシカルボニル、フェニル、C
1−8アルキルであり;Rはアシル、C1−8アルコ
キシカルボニルであり;RはC1−12アルキル、C
3−10シクロアルキル等であり;mは0,1;nは
1,2,3である〕 【効果】 ヒトT−リンパ球の増殖を抑制する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の分野】本発明は、炎症性細胞増殖の仲介を通し
たヒトにおける炎症過程を制御する方法および化合物に
関する。より詳細には、本発明は、ある種の新規化合物
を用いてTリンパ球を抑制する方法である。
【0002】
【背景】インターロイキン−2(IL−2)の如きサイ
トカイン類の産生を遅らせる化合物は知られている。例
えば、Sandoz Ltd.、Basel、 Switzerlandに譲渡された
米国特許第4,764,503号には、シクロスポリンA(Cyclo
sporin A)(以後「CsA」と呼ぶ)と一般的に呼ばれ
ている化合物が記述されており、そしてFujisawaPharma
ceuticals、 Osaka、 Japanに譲渡された米国特許第4,89
4,366号には、「FK506」として表示される化合物
が記述されている。CsAおよびFK506の両方共、
IL−2産生を阻害しそしてペプチジルプロリルイソメ
ラーゼ(Peptidyl Prolyl Isomerase)(PPIアー
ゼ)活性を示す細胞レセプタ蛋白質(Johansson他、 199
0、 Transplantation 50:10017)に結合するものとして
特許請求されている。
【0003】上記化合物がPPIアーゼ型蛋白質に特異
的に結合することによってこの蛋白質のイソメラーゼ活
性の阻害がもたらされ、これが今度は、T細胞の増殖阻
害をもたらすことが、本分野の技術者によって初めて仮
定された。従って、これらのPPIアーゼ型蛋白質は
「イムノフィリン(immunophilins)」と呼ばれ、そし
てCsAおよびFK506に結合する細胞レセプタ蛋白
質はそれぞれ「シクロフィリン(cyclophilin)」およ
び「FK506結合蛋白質」と呼ばれた。FK506結
合蛋白質はまた単に「FKBP」と呼ばれている(Hard
ing他、 1989、 Nature 341:758)。
【0004】免疫抑制剤が示す活性にとって、PPIア
ーゼ活性を本質的におよび自然に阻害するのでは不充分
であることが最近の出版物の中に報告されている。しか
しながら、この文献の中には、PPIアーゼ型酵素に対
する阻害結合が恐らくは究極的にT細胞抑制に貢献して
いるであろうことの支持が与えられている(Sigal他、19
91、 J. Exp. Med. 173:619)。
【0005】本開示は、T細胞の増殖を抑制すると共に
FKBP型PPIアーゼのイソメラーゼ活性を阻害す
る、新規な種類の合成化合物を提供するものである。
【0006】環状ウンデカペプチドであるCsAは、器
官移植手術の補助剤として用いることに関するFDAの
許可を得ている。しかしながら、CsAは公知の毒性を
有していることからその投与には注意が必要である。現
在、CsAは、治療しないことの危険が治療合併症の危
険に勝る状態で処方されている。
【0007】その結果として、自己免疫障害の慢性的維
持の如き生命を脅かさない適用にまでCsAの使用を広
げようとする試みは、よく知られているその薬剤が示す
副作用によって制限されている。CsAを用いると種々
の障害がもたらされ、これらには、腎毒素、例えば糸球
濾過障害および不可逆的な間隙性線維症など(Kopp他、
1991、 J. Am. Soc. Nephrol. 1:162);神経学的欠損、
例えば不随意振せんまたは非特異的脳アンギナ、例えば
非局所的頭痛など(De Groen他、 1987、 N. Engl. J. Me
d. 317:861);並びにそれらから生じる合併症を伴う血
管高血圧(Kahan他、 1989、 N. Engl. J. Med. 321:172
5)などが含まれる。
【0008】CsA投与の副作用の原因を調査する最近
の努力は、CsAが分解して毒性を示す代謝産物を生じ
ることの役割に集中している(Bowers他、 1990、 Clin.
Chem. 36: 1875; Burke他、 1990、 Transplantation 50:
901)。普及している考えは、CsAの毒性は上記代謝
産物によるものであり、CsAがPPIアーゼに結合す
る性質、即ちシクロフィリンによるものでないという考
えである(Akagi他、 1991、 J. Int. Med. Res. 19:1; R
yffel他、 1988、 Transplantation 46: 905)。従って、
構造的にはCsAに類似していないがPPIアーゼと結
合する阻害剤化合物は、治療用途にとってより好適であ
る可能性がある。このような毒性を示さない免疫抑制剤
は、特に自己免疫疾患の治療で必要とされている如き慢
性投与に関する技術分野にとって有益である。
【0009】化合物FK506はCsAとは構造的に異
なっておりそして同じ種類の毒性代謝産物を産生しな
い。FK506は、CsAに応答しない移植患者のいず
れかに有効性を示すことが示された(Tucci他、 1989、
J. Immunol. 143:718)。
【0010】しかしながら、イヌおよびヒヒにおける治
療食餌法で観察されたひどい脈管炎が原因で、ヒトにお
けるFK506の試験は遅れていた(Collier他、 1988、
Transplant Proc. 20:226)。更に、FK506投与に
関する他の臨床副作用および合併症も報告されている
(Frayha他、 1991、 Lancet 337:296; Kitahara他、 199
1、 Lancet 337:1234)。FK506[器官移植後]患者
における「全体の、臨床拒絶の絶対的比率は、現在の標
準的治療を用いた時よりも若干低いのみである」ことも
また報告されている(Holechek、 1991、 Anna. J. 18:19
9)。
【0011】このFK506の副作用を軽減する試みの
中で、その基本構造に対する若干の修飾が数多く報告さ
れている。例えば、Merck & Co.に譲渡された米国特許
第5,057,608号およびFISONS PLC Inc.に譲渡されたWIPO
公開番号WO89/05304の両方に、このFK506化合物の
化学的変形体が開示されている。
【0012】今日まで、FK506の代謝に関して公開
された研究はわずかであり、その代謝産物が示す毒性に
関する情報もほとんど報告されていない(Johansson他、
1990、 Transplantation 50:1001;Christians他、 199
1、 Clinical Biochemistry 24:271; Lhoest他、 1991、 P
harmaceutica Acta Helveticae 66:302)。このFK5
06の類似物および誘導体が示す代謝パターンはその親
化合物に類似している可能性があることから、これらの
誘導体もまたFK506が示す副作用の多くを共有して
いる可能性がある。
【0013】CsAに当てはまる如く、FK506が示
す毒性は、その構造が基礎になっており、それがイムノ
フィリンFKBPと結合する活性によるものでないと予
測される。CsAおよびFK506の如き化合物が示す
毒性は、免疫抑制活性に関与していないところの、これ
らの構造の中に見いだされる種々の化学基、例えば毒性
を示すCsAバイオプロセシング代謝産物を生じさせる
基によるものであると更に予測される。従って、CsA
にもFK506にも類似しておらずそして免疫抑制活性
およびPPIアーゼ結合活性の両方を示す比較的簡単な
分子には、CsAおよびFK506に関連した副作用が
ない可能性がある。
【0014】本発明は、新規な種類の合成阻害剤化合物
を提供するものである。この新規な種類には、ヒトFK
BP型PPIアーゼに結合しヒト末梢Tリンパ球阻害活
性を示す合成アミノメチレン誘導体が含まれる。
【0015】アミノ−メチレン誘導体は公知である。例
えば、請求されているアミノメチレンHIV阻害剤がい
くつか公開されており、これらには、Smithkline Beckm
an Corp.に譲渡されたWIPOの国際公開第90/00399号、Wa
shington Universityに譲渡されたヨーロッパ特許出願
公開第EP 0387231号、およびMolecular Therapeutics,
Inc.からの譲渡によりMiles Inc.に譲渡されたEPOの
ヨーロッパ特許出願公開第0361341号が含まれる。同様
に、酵素であるレニンのアミノメチレン阻害剤も公開さ
れており、これにはCIBA Geigy AGに譲渡されたEPO
のヨーロッパ特許出願公開第0374097号が含まれる。神
経学的機能障害のための治療薬であると請求されている
アミノメチレン化合物もまた、例えばMerck Inc.に譲渡
されたEPOのヨーロッパ特許出願公開第374,756号に
公開されている。
【0016】ここで用いる言葉「アミノメチレン−プロ
リルスペーサー」は、中心にあるアミド結合のカルボニ
ルがメチレン基の如きアルキルフラグメントで置換され
ているペプチドフラグメントを表している。
【0017】
【化5】
【0018】従って、本発明の1つの目的は、病理学的
および異常なヒト末梢Tリンパ球増殖を抑制する上記ア
ミノメチレン誘導体が含まれている化合物および組成物
を提供することにある。
【0019】本発明の1つの目的はまた、病理学免疫応
答、例えば器官移植拒絶における過剰免疫応答、自己破
壊的自己免疫病、並びに感染病状態などにおける免疫細
胞の過剰産生および過剰増殖などを抑制する目的で設計
された治療学的組成物に適切な新規な種類の化合物を提
供することにある。
【0020】より特定的な目的には、移植された器官ま
たは組織、例えば腎臓、心臓、肺、肝臓、骨髄、皮膚移
植片、および角膜置換の拒絶を治療および予防する化合
物、組成物および方法のための方策が含まれる。
【0021】自己免疫性、変性、炎症性、増殖性および
過剰増殖性を示す病気、例えばリウマチ様関節炎、変形
性関節炎、他の変性関節病、感染病に関連している如き
関節炎症、例えば化膿性関節炎、並びに二次的関節炎、
例えば痛風、ヘモクロマトーシス、リウマチ熱、シェー
グレン症候群、および結核に関連した関節炎などの治療
で用いるための化合物、組成物および方法の提供がさら
なる目的である。
【0022】別の目的は、エリテマトーデス、全身性エ
リテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋
無力症、1型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、
並びに免疫学的に仲介された病気の皮膚発現、例えば乾
癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂
漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮
水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好
酸球増加症および円形脱毛症などの治療で用いられる化
合物、組成物および方法を提供することである。
【0023】また別の目的は、異常T細胞増殖、例えば
リンパ球白血病;ホジキン病、特に異常T細胞サブポピ
ュレーション(subpopulations)を伴う亜種など;非ホ
ジキン病リンパ腫、例えば菌状息肉腫、コンビュレーテ
ッド(convulated)リンパ球性リンパ腫、および免疫芽
球性リンパ腫;並びに慢性リンパ節炎などの治療で用い
られる化合物、組成物および方法を提供することであ
る。
【0024】上に挙げたリストは非制限的であり、そし
て本分野の技術者は、本発明の化合物、組成物および方
法を他の指示に容易に適合させることが可能であり、上
記適合は、以下に記述する本発明の精神および範囲内で
ある。
【0025】
【発明の要約】この特許請求する発明は、下記の構造:
【0026】
【化6】
【0027】[ここで、Aは、アミノ酸誘導体
【0028】
【化7】
【0029】のどちらかであり、ここで、R4は、シク
ロアルキル(C6)、カルボアルコキシ(−CO2R:
ここで、Rは、フェニルで置換されていてもよい直鎖も
しくは分枝アルキル(C1−C6)である)、カルボキ
サミド、フェニル、ヒドロキシもしくはメトキシで置換
されているフェニル、アルコキシ(C1−C6)または
ベンジルオキシで置換されていてもよい直鎖もしくは分
枝アルキル(C1−C8)であり、R5は、アシル、ア
ミノ酸、水素またはアルコキシカルボニル(−CO2
R’)誘導体であり、ここで、R’は、フェニルまたは
アルケン(C2−C6)で置換されていてもよいアルキ
ル基(C1−C8)であり、X2は、酸素であり、m
は、0または1の整数であり、R6は、直鎖もしくは分
枝アルキル(C1−C12)、シクロアルキル(C3−
C10)、ビシクロアルキル(C6−C12)、トリシ
クロアルキル(C7−C14)またはテトラシクロアル
キル(C9−C16)であり、ここで、これらの直鎖も
しくは分枝アルキルおよびシクロアルキル誘導体は、ア
ルコキシカルボニル(C1−C8)、シクロアルキル
(C3−C7)またはビシクロ複素環で置換されていて
もよく、このビシクロ複素環は、酸素、窒素または硫黄
から選択される4個以下のヘテロ原子を含んでいてもよ
く、R6はまた、アリール誘導体、例えばフェニル、ナ
フチルまたはフルオレノンであってもよく、ここで、こ
れらのアリール誘導体は、直鎖もしくは分枝アルキル
(C1−C3)、アルコキシ(C1−C3)、アシルオ
キシ(C1−C6)またはフェニルで3回以下置換され
ていてもよく、R6はまた、ヘテロアリール(2個以下
の窒素を有する6員)または5員環のヘテロアリール、
例えばフラン、チオフェンなどであってもよく、ここ
で、両方の複素環誘導体は、直鎖もしくは分枝アルキル
(C1−C5)、直鎖もしくは分枝アルコキシ(C1−
C5)またはハロゲン化物、例えばフッ化物、塩化物、
臭化物またはヨウ化物などで置換されていてもよく、R
1は、水素または直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C
6)であり、R2およびR3は、下記の如く定義される:
即ちR2およびR3の一方が水素でありそして他方が、シ
クロアルキル(C3−C10)、フェニル、ヒドロキシ
または直鎖もしくは分枝アルコキシ(C1−C6)で置
換されているフェニル、アルコキシ(C1−C6)また
はベンジルオキシで置換されていてもよい直鎖もしくは
分枝アルキル(C1−C12)であり、nは1、2また
は3の整数であり、X1は、酸素またはNR7であるが、
ここで、R7は水素または直鎖もしくは分枝アルキル
(C1−C6)であり、Jは、二価フラグメント
【0030】
【化8】
【0031】(ここで、R8は、水素または直鎖もしく
は分枝アルキル(C1−C10)であり、ここで、これ
らの直鎖もしくは分枝アルキル誘導体は、シクロアルキ
ル(C5−C7)、フェニル、直鎖もしくは分枝アルコ
キシ(C1−C8)またはアリールアルコキシ(C7−
C11)で置換されていてもよい)であり、Kは、フラ
グメント
【0032】
【化9】
【0033】(ここで、このアルケンは、シスまたはト
ランス異性体のどちらかであってもよく、そしてpは、
1、2、3または4の整数である)の1つであり、L
は、水素、フェニル、または直鎖もしくは分枝アルキル
(C1−C10)であり、ここで、これらの基は、直鎖
もしくは分枝アルキル(C1−C6)、直鎖もしくは分
枝アルコキシ(C1−C8)、ヒドロキシまたはアミノ
基で3回以下置換されていてもよく、このアミノ基は、
アシル、ベンゾイルまたはアルコキシカルボニルで置換
されていてもよく、そしてここで、このアルコキシカル
ボニル基のアルキル部分は、フェニルまたは直鎖もしく
は分枝アルケン(C2−C6)で置換されていてもよい
直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C8)である]の少
なくとも1つを本質的に含む活性化合物に関する。
【0034】上述した化合物の薬学的に許容される塩類
もまた本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容され
る塩類は、鉱酸、カルボン酸または硫酸類、好適には塩
酸、臭化水素酸、硫酸、メタン硫酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸な
どから誘導され得る。最も好適なものは塩酸塩である。
【0035】本化合物がカルボン酸であるか或は酸性官
能基を含んでいる場合、本発明には金属塩類およびアン
モニウム塩類が含まれる。好適なものはナトリウム、カ
リウムまたはアンモニウム塩である。本発明の化合物
は、像および鏡像様として挙動する(エナンチオマー
類)か或は挙動しない(ジアステレオマー類)かのどち
らかの立体異性体形態として存在している。エナンチオ
マー類、ラセミ形態、並びにジアステレオマー混合物が
本発明の範囲内に含まれる。エナンチオマー類と同様に
ジアステレオマー類も、本分野の技術者に知られている
方法で分離され得る(E.L. Eliel著「炭素化合物の立体
化学」(Stereochemistry of Carbon Counpounds)、 Mc
Graw Hill、 1962参照)。
【0036】この特許請求する発明はまた、下記の構
造:
【0037】
【化10】
【0038】[ここで、Aは、アミノ酸誘導体
【0039】
【化11】
【0040】のどちらかであり、ここで、R4は、シク
ロアルキル(C6)、カルボアルコキシ(−CO2R:
ここで、Rは、フェニルで置換されていてもよい直鎖も
しくは分枝アルキル(C1−C4)である)、カルボキ
サミド、フェニル、ヒドロキシもしくはメトキシで置換
されているフェニル、アルコキシ(C1−C4)または
ベンジルオキシで置換されていてもよい直鎖もしくは分
枝アルキル(C1−C6)であり、R5は、アセチル、
アミノ酸、水素またはアルコキシカルボニル(−CO2
R’)誘導体であり、ここで、R’は、フェニルまたは
直鎖もしくは分枝アルケン(C2−C4)で置換されて
いてもよい直鎖もしくは分枝アルキル基(C1−C6)
であり、X2は、酸素であり、mは、0または1の整数
であり、R6は、直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C
10)、シクロアルキル(C3−C8)、ビシクロアル
キル(C5−C12)、トリシクロアルキル(C7−C
14)またはテトラシクロアルキル(C9−C14)で
あり、ここで、これらの直鎖もしくは分枝アルキルおよ
びシクロアルキル誘導体は、アルコキシカルボニル(C
1−C6)、シクロアルキル(C3−C7)またはビシ
クロ複素環で置換されていてもよく、このビシクロ複素
環は、酸素、窒素または硫黄から選択される4個以下の
ヘテロ原子を含んでいてもよく、R6はまた、アリール
誘導体、例えばフェニル、ナフチルまたはフルオレノン
であってもよく、ここで、これらのアリール誘導体は、
直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C3)、アルコキシ
(C1−C3)、アシルオキシ(C1−C6)またはフ
ェニルで3回以下置換されていてもよく、R6はまた、
ヘテロアリール(2個以下の窒素を有する6員)または
5員環のヘテロアリール、例えばフラン、チオフェンな
どであってもよく、ここで、両方の複素環誘導体は、直
鎖もしくは分枝アルキル(C1−C5)、アルコキシ
(C1−C5)またはハロゲン化物、例えばフッ化物、
塩化物、臭化物またはヨウ化物などで置換されていても
よく、R1は、水素または直鎖もしくは分枝アルキル
(C1−C4)であり、R2およびR3は、下記の如く定
義される:即ちR2およびR3の一方が水素でありそして
他方が、シクロアルキル(C5−C8)、フェニル、ヒ
ドロキシもしくはアルコキシ(C1−C4)で置換され
ているフェニル、アルコキシ(C1−C6)またはベン
ジルオキシで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝ア
ルキル(C1−C9)であり、nは1、2または3の整
数であり、X1は、酸素またはNR7であるが、ここで、
7は水素または直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C
4)であり、Jは、二価フラグメント
【0041】
【化12】
【0042】(ここで、R8は、水素または直鎖もしく
は分枝アルキル(C1−C8)であり、ここで、これら
の直鎖もしくは分枝アルキル誘導体は、シクロアルキル
(C5−C7)、フェニル、アルコキシ(C1−C6)
またはアリールアルコキシ(C7−C9)で置換されて
いてもよい)であり、Kは、フラグメント
【0043】
【化13】
【0044】(ここで、このアルケンは、シスまたはト
ランス異性体のどちらかであってもよく、そしてpは、
1、2または3の整数である)の1つであり、Lは、水
素、フェニル、または直鎖もしくは分枝アルキル(C1
−C8)であり、ここで、これらの基は、直鎖もしくは
分枝アルキル(C1−C5)、アルコキシ(C1−C
6)、ヒドロキシまたはアミノ基で3回以下置換されて
いてもよく、このアミノ基は、アシル、ベンゾイルまた
はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく、そし
てここで、このアルコキシカルボニル基のアルキル部分
は、フェニルまたはアルケン(C2−C4)で置換され
ていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C6)
である]の少なくとも1つを本質的に含む活性化合物に
関する。
【0045】上述した化合物の薬学的に許容される塩類
もまた本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容され
る塩類は、鉱酸、カルボン酸または硫酸類、好適には塩
酸、臭化水素酸、硫酸、メタン硫酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸な
どから誘導され得る。最も好適なものは塩酸塩である。
【0046】本発明の化合物の好適な態様は更に、下記
の構造:
【0047】
【化14】
【0048】[ここで、Aは、アミノ酸誘導体
【0049】
【化15】
【0050】のどちらかであり、ここで、R4は、シク
ロアルキル(C6)で置換されていてもよい直鎖もしく
は分枝アルキル(C1−C4)であり、R5は、水素ま
たはアルコキシカルボニル(−CO2R’)誘導体であ
り、ここで、R’は、フェニルまたはアルケン(C2−
C3)で置換されていてもよいアルキル基(C1−C
5)であり、X2は、酸素であり、mは、0または1の
整数であり、R6は、直鎖もしくは分枝アルキル(C1
−C8)、シクロアルキル(C4−C8)、ビシクロア
ルキル(C5−C12)、トリシクロアルキル(C7−
C14)またはテトラシクロアルキル(C9−C14)
であり、ここで、これらの直鎖もしくは分枝アルキルお
よびシクロアルキル誘導体は、アルコキシカルボニル
(C1−C4)、シクロアルキル(C4−C6)または
2−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,4−d]イミ
ダゾール−4−イル基で置換されていてもよく、R6
また、アリール誘導体、例えばフェニル、ナフチルまた
は4−フルオレノンであってもよく、ここで、これらの
アリール誘導体は、メトキシ、アセトキシまたはフェニ
ルで3回以下置換されていてもよく、R6はまた、ヘテ
ロアリール(1個の窒素を有する6員)または5員環の
複素環、例えばフラン、チオフェンなどであってもよ
く、R1は、水素であり、R2およびR3は、下記の如く
定義される:即ちR2およびR3の一方が水素でありそし
て他方が、シクロアルキル(C5−C6)、フェニル、
アルコキシ(C1−C6)またはベンジルオキシで置換
されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C
6)であり、nは1、2または3の整数であり、X
1は、酸素またはNR7であるが、ここで、R7は水素で
あり、Jは、二価フラグメント
【0051】
【化16】
【0052】(ここで、R8は、水素または直鎖もしく
は分枝アルキル(C1−C6)である)であり、Kは、
フラグメント
【0053】
【化17】
【0054】(ここで、このアルケンは、優先的にトラ
ンス異性体であり、そしてpは、2の整数である)の1
つであり、Lは、水素、フェニル、または直鎖もしくは
分枝アルキル(C1−C6)であり、ここで、これらの
基は、直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C4)、アル
コキシ(C1−C4)、ヒドロキシまたはアミノ基で3
回以下置換されていてもよく、このアミノ基は、アシ
ル、ベンゾイルまたはアルコキシカルボニルで置換され
ていてもよく、そしてここで、このアルコキシカルボニ
ル基のアルキル部分は、フェニルまたはアルケン(C
3)で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル
(C1−C4)である]で定義され得る。
【0055】上述した化合物の薬学的に許容される塩類
も本発明の範囲内に含まれる。最も好適なものは塩酸塩
である。
【0056】
【好適な合成方法】ジペプチド誘導体の合成
【0057】
【化18】
【0058】Prot=保護基 標準的カップリング剤、例えばPPA、DCC、或はペ
プチドカップリングに関する標準的な本(例えば、Boda
nszky他「ペプチド合成の実施」(The Practice of Pep
tide Synthesis)Springer-Verlag、 21巻、 1984)の中
に記述されている他の薬剤を用いて、N−保護されてい
るアミノ酸誘導体にイミノ酸誘導体を脱水的に連成させ
得る。これらのアミノ酸の窒素を保護する目的で用いる
基は、カルボ第三ブトキシ、カルボベンジルオキシ、カ
ルボアリールオキシ、或は文献(T.W. Greene他「有機
合成における保護基」(Protective Groups in Organic
Synthesis)、第2版、 John Wiley & Sons、 1991)の中
に記述されている他の一時的保護基であってもよい。
【0059】アミノメチレン類の合成
【0060】
【化19】
【0061】Prot=保護基 本化合物を製造するに便利なルートは、関係したジペプ
チドが有する中心のペプチド結合の還元を伴うものであ
る(方程式2.0に示す如き)。同様な変換を行う標準
的な方法は報告されている(Cushman, M.他、 J. Org. C
hem. 1991、 56、4161-7)。例えば、ボロハイドライド試
薬、例えばテトラヒドロフラン、エーテルまたはジメト
キシエタンの如き極性溶媒中のボランを用いて、中間に
あるアミド結合を還元することができる。
【0062】別法として、これらの誘導体はまた、最初
にLawesson試薬の如き硫黄移動剤を用いてこのアミド結
合を変換することでチオアミド中間体を生じさせる操作
を経由して調製され得る(Synthesis 1979、 941)。こ
の操作または他の操作で得られるチオアミドを、ラネー
ニッケルの如き還元剤で処理して還元することにより、
相当するアミノメチレン誘導体を生じさせることができ
る。
【0063】このチオアミド誘導体がフェニルメチルエ
ステル誘導体である場合、このチオアミドを還元するこ
とで直接、遊離カルボン酸誘導体が含まれている相当す
る還元された誘導体を生じさせることができる(方程式
2.1)。
【0064】
【化20】
【0065】アミノメチレンカルボン酸の生成
【0066】
【化21】
【0067】Prot=保護基 方程式2.1に示す如き方法は、相当するチオアミドフ
ェニルメチルエステル類から直接カルボン酸誘導体を生
じさせることを可能にするものであるが、これらの中間
体はまた相当するエステルからも得られる(方程式
3)。エステル誘導体を加水分解させるか或は変換して
酸誘導体を生じさせる目的で用いられる条件は、文献
(T.W. Greene他「有機合成における保護基」(Protect
ive Groups inOrganic Synthesis)、第2版、 John Wile
y & Sons、 1991)の中に詳細に記述されている。
【0068】アミノメチレン類のC末端同族体化
【0069】
【化22】
【0070】Prot=保護基 方程式2.1、方程式3.0または他の方法から誘導さ
れるアミノメチレン−カルボン酸誘導体を種々のアルコ
ールまたはアミン誘導体に加水分解的に連成させること
で、相当するエステル(X=O)またはアミド誘導体
(X=NR)を生じさせ得る。この脱水カップリング
は、標準的カップリング剤、例えばPPA、DCC、或
はペプチドカップリングに関する標準的な本(例えば、
Bodanszky他「ペプチド合成の実施」(The Practice of
Peptide Synthesis)Springer-Verlag、 21巻、 1984)
の中に記述されている他の試薬を用いて達成され得る。
【0071】アミノメチレンN末端の脱保護
【0072】
【化23】
【0073】Prot=保護基 方程式4.0で調製されるこれらの化合物は、本発明の
態様としてか或は本発明の追加的態様を製造するための
中間体として働き得る。従って、本発明の化合物のN末
端は、以前に記述された試薬および操作(T.W. Greene
他「有機合成における保護基」(Protective Groups in
Organic Synthesis)、第2版、 John Wiley & Sons、 19
91)で脱保護され得る。これらの方法は、保護されてい
るアミン誘導体を変換して遊離アミノ誘導体を生じさせ
るに有効である。
【0074】アミン誘導体のアシル化
【0075】
【化24】
【0076】方程式5.0に記述されている方法で調製
されるか或は他の給源から得られるアミン誘導体を、種
々のカルボン酸または酸クロライドで処理することによ
り、本発明の範囲内に入るアミド誘導体を生じさせるこ
とができる。このカップリングをジクロロメタン、1,
2−ジクロロエタンまたはクロロホルムの如きハロゲン
化溶媒中で生じさせて、相当するスルホンアミド類を生
じさせることができる。
【0077】この特許請求する化合物は、低いミクロモ
ル用量で、マイトジェン誘発ヒトT細胞増殖阻害に関す
るインビボアッセイおよびNF−AT支配β−ガラクト
シダーゼ発現の両方で有効性を示すことが確認された。
更に、ラットのアジュバント関節炎モデル(以下に更に
詳細を記述する)で得られる結果は、この種類の化合物
は試験濃度(10mg/kg/用量)で望ましい生物学
的特性(足膨潤の予防)を表すことを示している。
【0078】本発明は、毒性を示さない不活性な薬学的
に適切な賦形剤に加えて本発明の化合物を含んでいる薬
学調剤を包含している。
【0079】本発明はまた、投薬単位における薬学調剤
も包含している。これは、個々の部分形態、例えば錠
剤、糖衣丸、カプセル、カプレット、ピル、座薬および
アンプルなどの形態で存在しており、これの活性化合物
含有量は個々の用量の一部または多部に相当しているこ
とを意味している。これらの投薬単位は、例えば1、
2、3または4つの個々の用量を含んでいるか、或は個
々の用量の1/2、1/3または1/4を含んでいても
よい。1つの個々の用量は、好適には、1回の投与で与
えられる量で活性化合物を含んでおり、この量は通常、
1日の用量の全体か、半分か、1/3か或は1/4に相
当している。
【0080】毒性を示さない不活性な薬学的に適切な賦
形剤は、固体状、半固体状または液状の希釈剤、充填剤
および全ての種類の調剤用助剤であると理解されるべき
である。
【0081】挙げられ得る好適な薬学調剤は、錠剤、糖
衣丸、カプセル、カプレット、ピル、粒剤、座薬、液
剤、懸濁剤および乳剤、ペースト、軟膏、糊、クリー
ム、ローション、粉付け用粉剤およびスプレーなどであ
る。錠剤、糖衣丸、カプセル、カプレット、ピルおよび
粒剤は、通常の賦形剤、例えば(a)充填剤および増量
剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコー
ス、マンニトールおよびケイ酸など、(b)結合剤、例
えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラ
チンおよびポリビニルピロリドンなど、(c)湿潤薬、
例えばグリセロールなど、(d)崩壊剤、例えば寒天−
寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウムなど、
(e)溶液凝固遅延剤、例えばパラフィンなど、並びに
(f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物な
ど、(g)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノ
ステアリン酸グリセロールなど、(h)吸収剤、例えば
カオリンおよびベントナイトなど、そして(i)潤滑
剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウムおよび固体状ポリエチレングリコール
など、或は直ぐ上の(a)から(i)の下で挙げた物質
の混合物に加えて、本活性化合物を含んでいてもよい。
【0082】錠剤、糖衣丸、カプセル、カプレット、ピ
ルおよび粒剤には、任意に不透明化剤を含んでいてもよ
い通常のコーティング物および殻を与えてもよく、そし
てこれらはまた、任意に徐放様式で、胃腸管の特定部分
内でのみか或はその中で優先的に本活性化合物を放出す
る如き組成を有していてもよい。用いられ得る埋め込み
用組成物の例は、ポリマー状物質およびワックス類であ
る。
【0083】本活性化合物はまた、適宜上記賦形剤の1
種以上と一緒にミクロカプセル封じされている形態で存
在していてもよい。座薬は、本活性化合物に加えて、通
常の水溶性もしくは水に不溶な賦形剤、例えばポリエチ
レングリコール、油脂、例えばカカオ脂および高級エス
テル類(例えばC14−アルコールとC16−脂肪酸)
またはこれらの物質の混合物を含んでいてもよい。
【0084】軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、
本活性化合物に加えて、通常の賦形剤、例えば動物性お
よび植物性油脂、ワックス類、パラフィン類、トラガカ
ント澱粉、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール
類、シリコン類、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび
酸化亜鉛か、或はこれらの物質の混合物を含んでいても
よい。
【0085】粉付け用粉剤およびスプレーは、本活性化
合物に加えて、通常の賦形剤、例えばラクトース、タル
ク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムお
よびポリアミド粉末か、或はこれらの物質の混合物を含
んでいてもよい。スプレーは追加的に通常の噴射基材、
例えばクロロフルオロ炭化水素などを含んでいてもよ
い。
【0086】液剤および乳剤は、本活性化合物に加え
て、通常の賦形剤、例えば溶媒、可溶化剤および乳剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコ
ール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,
3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、
特に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ芽油、オリー
ブ油、ひまし油およびごま油など、グリセロール、グリ
セロールホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪
酸エステルか、或はこれらの物質の混合物を含んでいて
もよい。
【0087】非経口投与のための液剤および乳剤は、血
液と等しい浸透圧を示す無菌形態であってもよい。懸濁
液は、本活性化合物に加えて、通常の賦形剤、例えば液
状希釈剤、例えば水、エチルアルコールまたはプロピレ
ングリコールなど、並びに懸濁剤、例えばエトキシル化
イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビ
トールおよびソルビタンエステル類など、ミクロ結晶性
セルロース、アルミニウムメチドロキサイド(methydro
xide)、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント
か、或はこれらの物質の混合物を含んでいてもよい。
【0088】上述した薬学調剤はまた、本発明で特許請
求する化合物に加えて、他の薬学活性化合物を含んでい
てもよい。
【0089】上述した薬学調剤は、例えば本活性化合物
または化合物類と賦形剤または賦形剤類とを混合する公
知方法による通常の様式で調製される。
【0090】挙げた調剤は、経口、直腸経由、ブカリー
(bucally)、非経口(静脈内、筋肉内および皮下)、
槽内、膣内、腹こう内または局所(粉付け用粉剤、軟膏
または滴剤)でヒトおよび動物に用いられ、そして中空
空間または体の空洞内の感染の治療で用いられ得る。適
切な調剤は、注射液、経口治療用液剤および懸濁剤、ゲ
ル、注ぐ調剤、乳剤、軟膏または滴剤である。局所治療
では、眼科用および皮膚科用調剤、銀塩および他の塩
類、耳用滴剤、目用軟膏、粉剤または液剤が用いられ得
る。
【0091】更に、ヒトおよび動物に対してゲル、粉
剤、粉付け用粉剤、錠剤、徐放錠剤、プレミックス(pr
emixes)、濃縮物、粒剤、ペレット、カプセル、カプレ
ット、エーロゾル、スプレーおよび吸入剤を用いること
ができる。本発明に従う化合物は更に、他の担体材料、
例えばプラスチック(例えば局所治療用プラスチック
鎖)、コラーゲンまたは骨セメントの中に組み込まれ得
る。
【0092】
【詳細な記述】以下は本発明の化合物を製造するに好適
な方法を記述するものである。
【0093】試薬および装置 無水テトラヒドロフラン(THF)、エチルエーテル
(Et2O)およびアセトニトリルを、使用に先立って
水素化カルシウムから蒸留した。特に明記されていない
限り、以下の実施例で考察する全ての試薬は、U.S. ven
der Spectrum Chemicals Mfg. Corp.、 New Brunswick、
NJを通してAldrich Chemical Co、 Milwakee、 WIまたはJ
anssen Chimicaから商業的に入手可能であった。
【0094】全ての反応を、オーブン乾燥(140℃)
ガラス器具内で行い、これを使用に先立ってアルゴン下
で冷却した。230−400メッシュのシリカゲル(3
5−70um)を用いたフラッシュカラムクロマトグラ
フィーを用いるか或は20umまたは10umのシリカ
が充填されているカラムが備わっているShimadzu LC-8A
調製用液体クロマトグラフィーを用いた中/高圧液クロ
で、粗生成物の精製を行った。アルミニウム裏地が備わ
っているシリカゲルプレート上で薄層クロマトグラフィ
ー(TLC)を実施し、UV光またはヨウ素蒸気チャン
バを用いて可視化を行った。
【0095】GN−OMEGA−300スペクトロメー
ターを用い300MHzでプロトン(1H)核磁気共鳴
(NMR)スペクトルを得た。同じスペクトロメーター
を用い75MHzで炭素(13C)NMRを得た。電子衝
撃イオン化(EI)、化学イオン化(CI)、または高
速原子衝撃(FAB)を用いたKratos-MS 80RFAスペク
トロメーターで、質量スペクトルデータを得た。液体セ
シウム二次イオン(LSI)技術、即ち高速原子衝撃
(FAB)の最近版を用いたKratos CONCEPT I-Hスペク
トロメーターで、質量スペクトル(MS)データを得
た。
【0096】Thomas Hooverキャピラリー融点装置を用
い、開放末端キャピラリーの中で融点を測定し、補正を
行っていない。
【0097】以下の実験セクションで用いる省略形は下
記の試薬を表している。DCCは1,3−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドであり、DMAPは4−ジメチルア
ミノピリジンであり、TFAはトリフルオロ酢酸であ
り、HOBTは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水
化物である。
【0098】1−[X]−L−イソロイシンとして記述
するアミノ酸誘導体は、α−アミノ基がフラグメントX
に付いているアミノ酸イソロイシンのL−異性体の誘導
体を表すことを意味している。同様な様式で、1−[1
−[X]−L−プロリン]−L−イソロイシンは、図式
的に
【0099】
【化25】
【0100】として表され得るフラグメントを表すこと
を意味している。
【0101】
【実施例】実施例1
【0102】
【化26】
【0103】1−[2−(S)−[[(1,1−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]アミノ]−4−メチルペンチ
ル]−L−プロリンの3−(4−[N−カルボアリルオ
キシ]−アミノフェニル)プロピルエステル a)3−(4−アミノフェニル)プロパノール 磁気撹拌機の備わっている丸底フラスコに、4−ニトロ
シンナミルアルコール(2.0g、11.16ミリモ
ル)、炭素上10%のPd(200mg)および無水エ
タノール(150mL)を入れた。この溶液を水素パー
ジした後、水素雰囲気下22℃で撹拌した。TLCでこ
の反応が完結したことが示された時点(4時間)で、こ
の溶液をアルゴンパージした後、セライトを通して濾過
した。この濾液を真空中で濃縮することにより、3−
(4−アミノフェニル)プロパノールが粘性を示す油状
物として1.72g(>100%)得られ、これは放置
すると固化した。
【0104】Rf=0.17(ヘキサン中50%のEt
OAc)。
【0105】b)3−(4−(N−カルボアリルオキ
シ)−アミノフェニル)プロパノール 丸底フラスコに、3−(4−アミノフェニル)プロパノ
ール(1.3g、8.6ミリモル)、ピリジン(1.0
mL、12ミリモル)およびジクロロメタン(25m
L)を入れた。この溶液を0℃に冷却した後、クロロ蟻
酸アリル(1.0mL、9.4ミリモル)で処理した。
1時間かけて22℃にまで温めた後、この反応混合物を
ジクロロメタンで希釈し、そして1NのHClで2回、
次に飽和NaHCO3、水および飽和NaCl水溶液で
洗浄した。この有機抽出液を乾燥(MgSO4)した
後、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
(ヘキサン中50%のEtOAc)で精製することによ
り、表題の化合物が透明な油状物として1.77g(8
8%)得られ、これを放置すると固化した。この化合物
1H NMRおよび質量スペクトル分析値はこの構造と
一致していた。
【0106】Rf=0.37(ヘキサン中60%のEt
OAc)。
【0107】c)1−チオ−1−[2−(S)−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−4−メチルペンチル]−L−プロリンのベンジル
エステル 以前に記述された操作(Synthesis、 1979、 941)によ
り、N−t−ブトキシカルボニル−L−イソロイシン−
L−プロリンのベンジルエステルからこの化合物を49
%収率で調製した。この化合物の1H NMRはその構造
と一致していた。
【0108】Rf=0.61(ジクロロメタン中2%の
メタノール)。
【0109】d)1−[2−(S)−[[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−4−メチルペ
ンチル]−L−プロリン 1−チオ−1−[2−(S)−[[(1,1−ジメチル
エトキシ)カルボニル]アミノ]−4−メチルペンチ
ル]−L−プロリンのベンジルエステル(8.14g)
の溶液を、無水エタノール(30mL)の中に溶解させ
た後、#2ラネーニッケル(無水エタノール中1:1v
/vのスラリーを60mL)を用い22℃で2時間処理
した。この反応物をガラスフリットの上で濾過して、エ
タノール(700mL)で洗浄した。この濾液を減圧下
で濃縮した後、シリカゲル使用クロマトグラフィーにか
けることにより、1.05g(18%)の表題化合物
と、835mg(11%)の1−[2−(S)−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−4−メチルペンチル]−L−プロリンのベンジル
エステルが得られた。これらの化合物両方の1H NMR
はそれらの構造と一致していた。
【0110】e)1−[2−(S)−[[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−4−メチルペ
ンチル]−L−プロリンの3−(4−[N−カルボアリ
ルオキシ]−アミノフェニル)プロピルエステル 丸底フラスコの中に、1−[2−(S)−[[(1,1
−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−4−メチ
ルペンチル]−L−プロリン(200mg、0.64ミ
リモル)、3−(4−[N−カルボアリルオキシ]−ア
ミノフェニル)プロパノール(200mg、0.95ミ
リモル)、DCC(197mg、0.95ミリモル)、
HOBT(100mg、0.64ミリモル)、DMAP
(85.6mg、0.70ミリモル)、CH2Cl2(3
mL)およびDMF(1.0mL)を入れた。この反応
物を20℃で12時間撹拌した後、飽和NaHCO3
溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥(MgS
4)した後、減圧下で蒸発させた。この粗反応物を、
酸性シリカ使用クロマトグラフィーにかけることによ
り、表題の化合物が126mg(37%)得られた。こ
の化合物の1H NMRおよび質量スペクトル分析値はこ
の構造と一致していた。
【0111】Rf=0.35(ヘキサン中33%のEt
OAc)。
【0112】LSIMS=532;(C294536
関して計算した質量=531.67)。
【0113】実施例2
【0114】
【化27】
【0115】1−[2−(S)−[[(1,1−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(S)−メチ
ルペンチル]−L−ホモプロリンの1−(S)−[2’
−(S)−メチルプロピル]−3−フェニルプロペ−2
E−エニルアミド a)トランス1−フェニル−3−(S)−[[(1,1
−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−4−
(S)−メチルヘキサ−1−エン 磁気撹拌機の備わっている1リットルの丸底フラスコ
に、ベンジルホスホン酸ジエチル(14.3mL、1
5.8g、69.37ミリモル、1.2当量)およびT
HF(500mL)を入れた。このフラスコをアルゴン
パージした後、−78℃に冷却した。このホスホネート
に、THF中1MのNaN(SiMe32溶液(74.
1mL、74.1ミリモル、1.2当量)を滴下する
と、この色が無色から淡黄色に変わった。−78℃で3
0分間撹拌した後、THF(50mL)の中に入ってい
るBoc−L−イソロイシナール(13.6g、63.
1ミリモル;以前にSaari, W.S.、 Fisher, T.E. Synthe
sis 1990、 453-454が記述したのと同様にして調製)を
滴下した。この反応混合物を−78℃で30分間撹拌し
た後、2時間かけて0℃にまで温めた。この溶液を蒸発
乾固させ、その得られる無色油状物をEt2O(250
mL)の中に溶解させた。このエーテル溶液を飽和NH
4Cl水溶液(50mL)および飽和NaCl水溶液
(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した後、蒸
発させることで、残渣を生じさせた。この残渣を、フラ
ッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%のEtOA
c)で精製することにより、表題の化合物が無色油状物
として8.7g(48%)得られた。
【0116】Rf=0.63(ヘキサン中30%のEt
OAc)。
【0117】b)トランス1−フェニル−3−(S)−
アミノ−4−(S)−メチルヘキサ−1−エン トランス1−フェニル−3−(S)−[[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−4−(S)−
メチルヘキサ−1−エン(8.7g、30.27ミリモ
ル)の溶液を、CH2Cl2(50mL)の中に溶解させ
た後、トリフルオロ酢酸(20mL)で処理した。22
℃で20分間撹拌した後、この反応は明らかに完結した
(TLC)。この反応混合物を過剰の飽和NaHCO3
水溶液で中性にし、飽和NaCl水溶液(20mL)で
洗浄し、乾燥(MgSO4)した後、蒸発させること
で、残渣を生じさせた。この得られる無色の油状物を、
Et2O(100mL)に溶解させた後、1NのHCl
(3x50mL)で抽出した。この水相を1NのNaO
Hで中和した後、Et2O(3x50mL)で抽出し
た。この有機層を、乾燥(MgSO4)した後、真空中
で濃縮することにより、表題の化合物が無色油状物とし
て2.8g(50%)得られ、これは放置すると固化し
た。この化合物の1H NMRおよび質量スペクトル分析
値はこの構造と一致していた。
【0118】Rf=0.04(ヘキサン中30%のEt
OAc)。
【0119】c)1−[2−(S)−[[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(S)−
メチルペンチル]−L−ホモプロリンの1−(S)−
[2’−(S)−メチルプロピル]−3−フェニルプロ
ペ−2E−エニルアミド 丸底フラスコに、1−[2−(S)−[[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(S)−
メチルペンチル]L−ホモプロリン(213mg)、ト
ランス1−フェニル−3−(S)−アミノ−4−(S)
−メチルヘキサ−1−エン(143mg)、トリエチル
アミン(225uL)および無水ジクロロメタン(1.
5mL)を入れた。この反応物を4℃に冷却した後、ビ
ス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィニ
ッククロライド(BOP−Cl、182mg)を加え、
そしてこの反応物を4℃で2時間撹拌し、続いて20℃
に温めた後、12時間撹拌した。この反応混合物を飽和
NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄
し、乾燥(MgSO4)した後、減圧下で蒸発させた。
この粗反応物を酸性シリカ使用クロマトグラフィーにか
けることにより、表題の化合物が137mg(20%)
得られた。この化合物の1H NMRおよび質量スペクト
ル分析値はこの構造と一致していた。
【0120】Rf=0.45(ヘキサン中50%のEt
OAc)。
【0121】LSIMS=500;(C304933
関して計算した質量=499.71)。
【0122】実施例3
【0123】
【化28】
【0124】1−[2−(S)−[[(1,1−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]アミノ]−4−メチルペンチ
ル]−L−プロリンの4−フェニルブチルアミド 実施例1eに記述した操作を用い、DMF(1.0m
L)とCH2Cl2(2mL)の中に入っている1−[2
−(S)−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−4−メチルペンチル]−L−プロリン
(200mg)、DCC(197mg、0.955ミリ
モル)、DMAP(102mg、0.83ミリモル)、
HOBT(155mg、1.012ミリモル)、トリエ
チルアミン(177uL、1.27ミリモル)の溶液
を、4−フェニルブチルアミン(150uL)で処理す
ることにより、表題の化合物が233mg(82%)得
られた。この化合物の1H NMRおよび質量スペクトル
分析値はこの構造と一致していた。
【0125】Rf=0.26(ヘキサン中50%のEt
OAc)。
【0126】LSIMS=446;(C264333
関して計算した質量=445.62)。
【0127】実施例4
【0128】
【化29】
【0129】1−[2−(S)−[[(1,1−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−メチルブチ
ル]−L−プロリンの4−フェニルブチルアミド 実施例1eに記述した操作を用い、1−[2−(S)−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−3−メチルブチル]L−プロリン(200mg)
と4−フェニルブチルアミン(157uL)とを連成さ
せることにより、表題の化合物が193mg(67%)
得られた。この化合物の1H NMRおよび質量スペクト
ル分析値はこの構造と一致していた。
【0130】Rf=0.27(ヘキサン中50%のEt
OAc)。
【0131】LSIMS=432;(C254133
関して計算した質量=431.60)。
【0132】実施例5
【0133】
【化30】
【0134】1−[2−(S)−[[(1,1−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(S)−メチ
ルペンチル]−L−プロリンの4−フェニルブチルアミ
ド 実施例1eに記述した操作を用い、1−[2−(S)−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−3−(S)−メチルペンチル]L−プロリン(2
13mg)と4−フェニルブチルアミン(160uL)
とを連成させることにより、表題の化合物が166mg
(55%)得られた。この化合物の1H NMRおよび質
量スペクトル分析値はこの構造と一致していた。
【0135】Rf=0.30(ヘキサン中50%のEt
OAc)。
【0136】LSIMS=446;(C264333
関して計算した質量=445.62)。
【0137】実施例6
【0138】
【化31】
【0139】1−[2−(S)−[[(1,1−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−シクロヘキシ
ルプロピル]−L−プロリンの4−フェニルブチルアミ
ド 実施例1eに記述した操作を用い、1−[3−シクロヘ
キシル−2−(S)−[[(1,1−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]プロピル]−L−プロリン
(206mg)と4−フェニルブチルアミン(138u
L)とを連成させることにより、表題の化合物が83m
g(29%)得られた。この化合物の1H NMRおよび
質量スペクトル分析値はこの構造と一致していた。
【0140】Rf=0.27(ヘキサン中50%のEt
OAc)。
【0141】LSIMS=486;(C294733
関して計算した質量=485.69)。
【0142】実施例7
【0143】
【化32】
【0144】1−[2−(S)−[(アダマンタン−1
−イル)カルボニル]アミノ−4−メチルペンチル]−
L−プロリンの4−フェニルブチルアミド 丸底フラスコに、1−[2−(S)−アミノ−4−
(S)−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェニ
ルブチルアミド(20mg)、トリエチルアミン(20
uL)および無水ジクロロメタン(1mL)を入れた。
1−アダマンチルカルボニルクロライド(17mg)を
加え、そしてこの反応物を22℃で12時間撹拌した。
この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液および飽和N
aCl水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)した後、減
圧下で蒸発させた。この粗反応物を酸性シリカ使用クロ
マトグラフィーにかけることにより、表題の化合物が1
2mg(42%)得られた。この化合物の1H NMRお
よび質量スペクトル分析値はこの構造と一致していた。
【0145】Rf=0.46(EtOAc)。
【0146】LSIMS=508;(C324932
関して計算した質量=507.73)。
【0147】実施例8
【0148】
【化33】
【0149】1−[2−(S)−(ベンゾイルアミノ)
−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェニル
ブチルアミド 実施例7に記述した操作を用い、1−[2−(S)−ア
ミノ−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(20mg)をベンゾイルクロライド
(10uL)で処理することにより、表題の化合物が1
0mg(39%)得られた。この化合物の1H NMRお
よび質量スペクトル分析値はこの構造と一致していた。
【0150】Rf=0.42(EtOAc)。
【0151】LSIMS=450;(C283932
関して計算した質量=449.61)。
【0152】実施例9
【0153】
【化34】
【0154】1−[2−(S)−[(1−オキソ−2−
プロピルペンチル)アミノ]−4−メチルペンチル]−
L−プロリンの4−フェニルブチルアミド 実施例7に記述した操作を用い、1−[2−(S)−ア
ミノ−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(20mg)をジ−n−プロピルアセ
チルクロライド(14uL)で処理することにより、表
題の化合物が16mg(60%)得られた。この化合物
1H NMRおよび質量スペクトル分析値はこの構造と
一致していた。
【0155】Rf=0.52(EtOAc)。
【0156】LSIMS=472;(C294932
関して計算した質量=471.70)。
【0157】実施例10
【0158】
【化35】
【0159】1−[2−(S)−[(1−オキソ−4−
メチルペンチル)アミノ]−4−メチルペンチル]−L
−プロリンの4−フェニルブチルアミド 実施例7に記述した操作を用い、1−[2−(S)−ア
ミノ−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(20mg)をイソバレリルクロライ
ド(14uL)で処理することにより、表題の化合物が
15mg(60%)得られた。この化合物の1H NMR
および質量スペクトル分析値はこの構造と一致してい
た。
【0160】Rf=0.35(EtOAc)。
【0161】LSIMS=444;(C274532
関して計算した質量=443.65)。
【0162】実施例11
【0163】
【化36】
【0164】[2−(S)−[[2−(S)−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−1−オキソ−3−シクロヘキシルプロピル]アミ
ノ]−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド 実施例1eに記述した操作を用い、1−[2−(S)−
アミノ−4−メチルペンチル]L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(80mg)とBoc−(L)−シク
ロヘキシルアラニン(94mg)とを連成させることに
より、表題の化合物が100mg(73%)得られた。
この化合物の1H NMRおよび質量スペクトル分析値は
この構造と一致していた。
【0165】Rf=0.50(EtOAc)。
【0166】LSIMS=599;(C355844
関して計算した質量=598.84)。
【0167】実施例12
【0168】
【化37】
【0169】1−[2−(S)−[[2−(S)−アミ
ノ−1−オキソ−3−シクロヘキシルプロピル]アミ
ノ]−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド ジクロロメタン(5mL)の中に入っている1−[2−
(S)−[[2−(S)−[[(1,1−ジメチルエト
キシ)−カルボニル]アミノ]−1−オキソ−3−シク
ロヘキシルプロピル]アミノ]−4−メチルペンチル]
−L−プロリンの4−フェニルブチルアミド(62.8
mg、104ミリモル)の溶液をトリフルオロ酢酸
(3.0mL)で処理した。TLCでこの反応が完結し
たことが示された後、この混合物を濃縮して、残渣を生
じさせ、新鮮なジクロロメタン(10mL)中に取り上
げ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、乾燥(Mg
SO4)した。この溶液を濃縮することで油状物を生じ
させた後、酸性シリカ使用クロマトグラフィーにかける
ことにより、表題の化合物が48.8mg得られた。こ
の化合物の1H NMRおよび質量スペクトル分析値はこ
の構造と一致していた。
【0170】Rf=0.28(ジクロロメタン中4%の
MeOH)。
【0171】LSIMS=499;(C305042
関して計算した質量=498.73)。
【0172】実施例13
【0173】
【化38】
【0174】1−[2−(R)−[[(1,1−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]アミノ]−4−メチルペンチ
ル]−L−プロリンの4−フェニルブチルアミド 実施例1eに記述した操作を用い、1−[2−(R)−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−4−メチルペンチル]−L−プロリン(1.6
g)と4−フェニルブチルアミン(1.19mL)とを
連成させることにより、表題の化合物が1.25g(5
6%)得られた。この化合物の1H NMRおよび質量ス
ペクトル分析値はこの構造と一致していた。
【0175】Rf=0.62(EtOAc)。
【0176】LSIMS=446;(C264333
関して計算した質量=445.62)。
【0177】実施例14
【0178】
【化39】
【0179】1−[2−(S)−[[(1,1−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]アミノ]−4−メチルペンチ
ル]−L−ホモプロリンの4−フェニルブチルアミド 実施例1eに記述した操作を用い、1−[2−(S)−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−4−メチルペンチル]−L−ホモプロリン(2.
6g)と4−フェニルブチルアミン(1.88mL)と
を連成させることにより、表題の化合物が1.05g
(29%)得られた。この化合物の1H NMRおよび質
量スペクトル分析値はこの構造と一致していた。
【0180】Rf=0.64(EtOAc)。
【0181】LSIMS=460;(C274533
関して計算した質量=459.65)。
【0182】実施例15
【0183】
【化40】
【0184】1−[2−(S)−(3’,4’,5’−
トリメトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−メチルペンチ
ル]−L−プロリンの4−フェニルブチルアミド 実施例7に記述した操作を用い、1−[2−(S)−ア
ミノ−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(117mg)を3,4,5−トリメ
トキシベンゾイルクロライド(116mg)で処理する
ことにより、表題の化合物が62mg(38%)得られ
た。この化合物の1H NMRおよび質量スペクトル分析
値はこの構造と一致していた。
【0185】Rf=0.41(ジクロロメタン中4.8
%のメタノール)。
【0186】LSIMS=540;(C314535
関して計算した質量=539.69)。
【0187】実施例16
【0188】
【化41】
【0189】1−[2−(S)−アセチルアミノ−4−
メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェニルブチル
アミド 実施例7に記述した操作を用い、1−[2−(S)−ア
ミノ−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(106mg)を無水酢酸(40u
L)で処理することにより、表題の化合物が89mg
(83%)得られた。この化合物の1H NMRおよび質
量スペクトル分析値はこの構造と一致していた。
【0190】Rf=0.23(ジクロロメタン中4.8
%のメタノール)。
【0191】LSIMS=388;(C233732
関して計算した質量=387.55)。
【0192】実施例17
【0193】
【化42】
【0194】1−[2−(S)−(2’−アセトキシ−
ベンゾイルアミノ)−4−メチルペンチル]−L−プロ
リンの4−フェニルブチルアミド 実施例7に記述した操作を用い、1−[2−(S)−ア
ミノ−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(108mg)をアセチルサリチルク
ロライド(101mg)で処理することにより、表題の
化合物が38mg(27%)得られた。この化合物の1
H NMRおよび質量スペクトル分析値はこの構造と一
致していた。
【0195】Rf=0.30(ジクロロメタン中4.8
%のメタノール)。
【0196】LSIMS=508;(C304134
関して計算した質量=507.65)。
【0197】実施例18
【0198】
【化43】
【0199】1−[2−(S)−[(ビフェニル−4−
カルボニル)アミノ]−4−メチルペンチル]−L−プ
ロリンの4−フェニルブチルアミド 実施例7に記述した操作を用い、1−[2−(S)−ア
ミノ−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(112mg)を4−ビフェニルカル
ボニルクロライド(95mg)で処理することにより、
表題の化合物が128mg(83%)得られた。この化
合物の1H NMRおよび質量スペクトル分析値はこの構
造と一致していた。
【0200】Rf=0.56(ジクロロメタン中4.8
%のメタノール)。
【0201】LSIMS=526;(C344332
関して計算した質量=525.70)。
【0202】実施例19
【0203】
【化44】
【0204】1−[2−(S)−[5−(2−オキソ−
ヘキサヒドロ−チエノ[3.4−d]イミダゾール−4
−イル)−ペンタノイルアミノ]−4−メチルペンチ
ル]−L−プロリンの4−フェニルブチルアミド 実施例7に記述した操作を用い、1−[2−(S)−ア
ミノ−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(183mg)をN−ヒドロキシスク
シニミド−ビオチン(Pierce Chemical:170mg)
で処理することにより、表題の化合物が205mg(7
5%)得られた。この化合物の1H NMRおよび質量ス
ペクトル分析値はこの構造と一致していた。
【0205】Rf=0.38(ジクロロメタン中9.1
%のメタノール)。
【0206】LSIMS=572;(C314953
に関して計算した質量=571.80)。
【0207】実施例20
【0208】
【化45】
【0209】1−[2−(S)−[(チオフェン−2−
カルボニル)アミノ]−4−メチルペンチル]−L−プ
ロリンの4−フェニルブチルアミド 実施例7に記述した操作を用い、1−[2−(S)−ア
ミノ−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(113mg)を2−チオフェンカル
ボニルクロライド(50uL)で処理することにより、
表題の化合物が74mg(55%)得られた。この化合
物の1H NMRおよび質量スペクトル分析値はこの構造
と一致していた。
【0210】Rf=0.46(EtOAc)。
【0211】LSIMS=456;(C263732
に関して計算した質量=455.60)。
【0212】実施例21
【0213】
【化46】
【0214】1−[2−(S)−[(9−オキソ−9H
−フルオレン−4−カルボニル)アミノ]−4−メチル
ペンチル]−L−プロリンの4−フェニルブチルアミド 実施例7に記述した操作を用い、1−[2−(S)−ア
ミノ−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(134mg)を9−フルオレノン−
4−カルボニルクロライド(131mg)で処理するこ
とにより、表題の化合物が35mg(18%)得られ
た。この化合物の1H NMRおよび質量スペクトル分析
値はこの構造と一致していた。
【0215】Rf=0.45(EtOAc)。
【0216】LSIMS=552;(C354133
関して計算した質量=551.70)。
【0217】実施例22
【0218】
【化47】
【0219】1−[2−(S)−[(フラン−2−カル
ボニル)アミノ]−4−メチルペンチル]−L−プロリ
ンの4−フェニルブチルアミド 実施例7に記述した操作を用い、1−[2−(S)−ア
ミノ−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(125mg)を2−フロイルクロラ
イド(50uL)で処理することにより、表題の化合物
が27mg(19%)得られた。この化合物の1H NM
Rおよび質量スペクトル分析値はこの構造と一致してい
た。
【0220】Rf=0.41(EtOAc)。
【0221】LSIMS=440;(C263733
関して計算した質量=439.58)。
【0222】実施例23
【0223】
【化48】
【0224】1−[2−(S)−[(ピリジン−3−カ
ルボニル)アミノ]−4−メチルペンチル]−L−プロ
リンの4−フェニルブチルアミド 実施例7に記述した操作を用い、1−[2−(S)−ア
ミノ−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(109mg)をニコチニルクロライ
ド塩酸塩(80mg)で処理することにより、表題の化
合物が49mg(38%)得られた。この化合物の1
NMRおよび質量スペクトル分析値はこの構造と一致し
ていた。
【0225】Rf=0.14(EtOAc)。
【0226】LSIMS=451;(C273842
関して計算した質量=450.60)。
【0227】実施例24
【0228】
【化49】
【0229】1−[2−(S)−[[(2−カルボエト
キシエチ−1−イル)カルボニル]アミノ]−4−メチ
ルペンチル]−L−プロリンの4−フェニルブチルアミ
ド 実施例7に記述した操作を用い、1−[2−(S)−ア
ミノ−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(125mg)をエチルスクシニルク
ロライド(70uL)で処理することにより、表題の化
合物が66mg(42%)得られた。この化合物の1
NMRおよび質量スペクトル分析値はこの構造と一致し
ていた。
【0230】Rf=0.37(EtOAc)。
【0231】LSIMS=474;(C274334
関して計算した質量=473.63)。
【0232】実施例25
【0233】
【化50】
【0234】1−[2−(S)−[(3−シクロペンチ
ル−プロピオニルアミノ)−4−メチルペンチル]−L
−プロリンの4−フェニルブチルアミド 実施例7に記述した操作を用い、1−[2−(S)−ア
ミノ−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(110mg)を3−シクロペンチル
プロピオニルクロライド(67uL)で処理することに
より、表題の化合物が94mg(69%)得られた。こ
の化合物の1H NMRおよび質量スペクトル分析値はこ
の構造と一致していた。
【0235】Rf=0.43(EtOAc)。
【0236】LSIMS=470;(C294732
関して計算した質量=469.69)。
【0237】実施例26
【0238】
【化51】
【0239】1−[2−(S)−[(ナフタレン−1−
カルボニル)アミノ]−4−メチルペンチル]−L−プ
ロリンの4−フェニルブチルアミド 実施例7に記述した操作を用い、1−[2−(S)−ア
ミノ−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェ
ニルブチルアミド(120mg)を1−ナフトイルクロ
ライド(71uL)で処理することにより、表題の化合
物が66mg(42%)得られた。この化合物の1H N
MRおよび質量スペクトル分析値はこの構造と一致して
いた。
【0240】Rf=0.50(EtOAc)。
【0241】LSIMS=500;(C324132
関して計算した質量=499.67)。
【0242】実施例27
【0243】
【化52】
【0244】1−[2−(S)−[[(1,1−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(S)−メチ
ルペンチル]−L−ホモプロリンの1−(S)−[2’
−(S)−メチルプロピル]−3−フェニルプロピルア
ミド 磁気撹拌機が備わっている丸底フラスコに、1−[2−
(S)−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−3−(S)−メチルペンチル]−L−ホ
モプロリンの1−(S)−[2’−(S)−メチルプロ
ピル]−3−フェニルプロペ−2E−エニルアミド(2
4mg)、10%のPd/C(3mg)およびメタノー
ル(5mL)を入れた。この反応物を1気圧の水素ガス
で2時間水添し、濾過した後、減圧下で蒸発させること
により、表題の化合物が23mg(95%)得られた。
この化合物の1H NMRおよび質量スペクトル分析値は
この構造と一致していた。
【0245】Rf=0.50(ヘキサン中50%のEt
OAc)。
【0246】LSIMS=502;(C305133
関して計算した質量=501.73)。
【0247】実施例28
【0248】
【化53】
【0249】1−[2−(S)−[[(1,1−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]アミノ]−4−メチルペンチ
ル]−L−ホモプロリンの1−(S)−[2’−(S)
−メチルプロピル]−3−フェニルプロペ−2E−エニ
ルアミド 実施例2cに記述した操作を用い、1−[2−(S)−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−4−メチルペンチル]−L−ホモプロリン(22
9mg)、トランス1−フェニル−3−(S)−アミノ
−4−(S)−メチルヘキサ−1−エン(156mg)
を、無水CH2Cl2(2mL)に溶解させた。このフラ
スコを4℃に冷却した後、トリエチルアミン(584u
L)に続いてn−プロピルホスホニックアシッドの環状
無水物(無水CH2Cl2中1Nの溶液を1.4mL)を
添加した。この反応物を4℃で30分間撹拌し、続いて
20℃に温めた後、この温度で12時間撹拌した。この
反応混合物を飽和NaHCO3水溶液および飽和NaC
l水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)した後、減圧下
で蒸発させた。この粗生成物を酸性シリカ使用クロマト
グラフィーにかけることにより、表題の化合物が106
mg(30%)得られた。この化合物の1H NMRおよ
び質量スペクトル分析値はこの構造と一致していた。
【0250】Rf=0.73(EtOAc)。
【0251】LSIMS=500;(C304933
関して計算した質量=499.71)。
【0252】実施例29
【0253】
【化54】
【0254】1−[2−(S)−[[(1,1−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]アミノ]−4−メチルペンチ
ル]−L−ホモプロリンの1−(S)−[2’−(S)
−メチルプロピル]−3−フェニルプロピルアミド 実施例27に記述した操作を用いて、1−[2−(S)
−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−4−メチルペンチル]−L−ホモプロリンの1−
(S)−[2’−(S)−メチルプロピル]−3−フェ
ニルプロペ−2E−エニルアミド(45mg)を水添す
ることにより、表題の化合物が45mg(99%)得ら
れた。この化合物の1H NMRおよび質量スペクトル分
析値はこの構造と一致していた。
【0255】Rf=0.71(EtOAc)。
【0256】LSIMS=502;(C305133
関して計算した質量=501.73)。
【0257】本化合物が示す免疫抑制特性を下記のアッ
セイで評価した。
【0258】1)PPIアーゼ活性の阻害 このアッセイは、原則として、Kofron他、 1991、 Bioche
mistry 30:6127に記述されている操作に従う。用いる主
要な3つの試薬は、PPIアーゼ、PPIアーゼ用基
質、および選択した本発明の阻害剤化合物である。この
アッセイの背後にある基本原理は、この基質のシス異性
体をトランス形態に変換することにあり、この変換をP
PIアーゼに触媒させる。本質的に、これらの選択した
化合物に関するPPIアーゼ活性阻害を測定する。P2
位置にプロリンを含んでいるペプチドのキモトリプシン
基質は、このトランス異性体構造の中にPhe−Pro
結合が存在している場合にのみキモトリプシンによる開
裂を受ける。キモトリプシンが過剰に存在していると、
これらのトランスペプチド異性体の全てが約5秒以内に
開裂して、シス形態のみが残る。
【0259】このシスペプチドは低率であるが自然発生
的にトランス異性体に変化する。このシスからトランス
への変換は、イソメラーゼ類を触媒として用いると、こ
のような自然発生的変換よりもずっと速い速度で生じ
る。PPIアーゼ活性を示す蛋白質が上記イソメラーゼ
類の例である。異性化が生じた後、このペプチドはキモ
トリプシンによる開裂を受けてp−ニトロアニリンを放
出するが、これは390nmで監視され得る。次に、EN
ZFITTERプログラム(Leatherbarrow、 BIOSOFT、 Cambrid
ge、 Unitd Kingdom)を利用した一次レートプラスオフ
セット方程式(first order rate plus offset equatio
n)を用いて、この放出速度を計算する。
【0260】実施例30 PPIアーゼ阻害アッセイ プラスチック製キュベットの中に、950uLの氷冷ア
ッセイ緩衝液(25mMのHEPES、pH7.8、1
00mMのNaCl)、10uLのFKBP(10mM
のトリス−Cl、pH7.5、100mMのNaCl、
1mMのジチオトレイトール中2.5uM)、25uL
のキモトリプシン(1mMのHClの1mL当たり50
mg)、および10uLの試験化合物(ジメチルスルホ
キサイド中種々の濃度)を入れる。5uLの基質(トリ
フルオロエタノール中235mMのLiClの1mL当
たり5mgのスクシニル−Ala−Phe−Pro−P
he−パラ−ニトロアニリド)を添加することによって
この反応を開始させる。
【0261】Beckman DU70分光光度計を用いて、時間に
対する390nmにおける吸収を90秒間監視する。こ
の時間に対する吸収のデータファイルをIBM XTコ
ンピューターに送り、市販ENZFITTERプログラムを用い
て速度定数を決定した。各組のデータに関して触媒なし
の変換率を測定することにより、阻害されていない酵素
の速度を決定する。これらのデータを阻害%として表
し、下記の如く計算する。
【0262】
【数1】
【0263】ここで、kobsは、選択した試験化合物が
存在している時の速度であり、kuncatは、酵素が存在
していない時の速度であり、そしてkuninhは、酵素が
存在していて阻害剤が存在していない時の速度である。
阻害剤濃度に対する阻害パーセントとしてデータをプロ
ットする。
【0264】酵素活性の50%阻害(IC50)を生じさ
せるに必要な阻害剤濃度値を、非線形最小二乗回帰分析
(nonlinear least squares regression analysis)で
決定した。
【0265】
【表1】
【0266】結果:試験した化合物の結果を上の表1に
示す。前に述べたように、最初は、免疫抑制にとってP
PIアーゼ活性阻害が必要であり充分であるか否かは明
らかでなかった。現在普及している考えは、このPPI
アーゼ酵素への結合は必要であるかもしれないが充分で
はないと言う考えである。従って、PPIアーゼ阻害に
関するデータは、与えれられた化合物が生産的にFKB
Pと相互作用し得るか否かを検出するアッセイと見なさ
れ得る。
【0267】2)ヒトTリンパ球の阻害 試験化合物が示す免疫抑制活性のプロファイルを得る目
的で、マイトジェン誘発T細胞増殖の阻害を用いること
ができる。以下に示すアッセイの記述において、マイト
ジェン誘発T細胞増殖を用いて、本発明の選択した化合
物が示す阻害効力を試験した。
【0268】Mishell他編集、1980「細胞免疫学で選択
された方法」(Selected Methods inCellular Immunolo
gy)、156-161頁、 W.H. Freeman & Co.、 San Fransisc
o、 CAの中でBradleyが記述したアッセイと同様なアッセ
イにおいて、T細胞レセプタを含む細胞表面分子と結合
するフィトヘムアグルチニン(PHA)と一緒にインキ
ュベートすることによってT細胞を刺激した。この刺激
により増殖が生じ、これは、細胞DNAへの[3H]−
チミジン取り込みにより測定され得る。
【0269】これらの培養物に種々の濃度の化合物を添
加してT細胞増殖に対する効果を測定することにより、
本発明の化合物が示す免疫抑制特性を決定することがで
きる。
【0270】実施例31 ヒトT細胞増殖抑制アッセイ New York Blood Center、 New York、 NYから新鮮なロイ
コパックス(LeukoPaks)を入手した。赤血球および白
血球を含む細胞を、ハンクス液(HBSS)(GIBCO、 G
rand Island、 NY)で希釈した後、無菌の50mL円錐
形遠心分離管の中に入っているLymphoprep(Nycomed Ph
arma AS、 Oslo、 Norway)の上に層状に置いた。4℃で
15分間200Xgで遠心分離にかけた後、ハンクス液
/Nycomed界面でリンパ球を単離した。これらのリンパ
球を、2%のウシ血清アルブミン(FBS)(Sigma Ch
emical Co.、 St. Louis、 MO)、1%のHEPES緩衝
液(GIBCO)および1%のペニシリン−ストレプトマイ
シン溶液(GIBCO)が入っている最小必須培地(GIBCO)
で洗浄した。
【0271】本質的に、Morimoto他、 1983、 J. Immuno
l. 130:157が記述したヒツジ赤血球(SRBC)ロゼッ
ト形成を用いて、さらなるT細胞の精製を行った。これ
らの単離したリンパ球を、1mL当たり2X107個の
細胞になるように調整した後、この細胞懸濁液の一定分
量5mLを、5mLの5%SRBC(Cappel、 Organon
Technika Corp.、 West Chester、 PA)懸濁液と一緒に室
温で10分間インキュベートした。300rpmで10
分間遠心分離にかけることにより、これらの細胞を穏や
かにペレット化した後、室温で1時間インキュベートす
ることにより、ロゼット形成を生じさせた。これらの細
胞を穏やかに再懸濁させ、Lymphoprepの上に層状に置い
た後、500Xgで30分間遠心分離にかける。ロゼッ
ト形成したT細胞とSRBCが入っているペレットを、
氷冷却した緩衝塩化アンモニウム(GIBCO)で処理する
ことにより、これらの赤血球を溶解させた。T細胞をH
BSSで2回洗浄した。
【0272】精製したT細胞を、10%のFBS(Sigm
a)、2mMのL−グルタミン(GIBCO)、1%のペニシ
リン−ストレプトマイシン(GIBCO)および15mMの
HEPES(GIBCO)が入っているRPMI−1640
(Whittaker Bioproducts、 Walkerville、 MD)で構成さ
れている完全培養培地1mL当たり2X106個の細胞
になるように再懸濁させた。96個ウエルプレート(Be
cton Dickinson、 Lincoln Park、 NJ)の中で、T細胞懸
濁液の一定分量0.1mLと、40μg/mLのPHA
−M(Sigma)0.05mLとを混合した。本発明の化
合物を10mMでジメチルスルホキサイドの中に溶解さ
せた後、完全培地内で種々に希釈したものを重複させて
ウエルの中に加えた(0.05mL/ウエル)。これら
のプレートを、5%の二酸化炭素と95%の空気が入っ
ている湿った37℃の雰囲気内で72時間インキュベー
トした。
【0273】[3H]−チミジン取り込みを測定するこ
とによって増殖を評価した。最後の6時間から成るイン
キュベートを行っている間に、1個のウエル当たり1μ
Ciの[3H]−チミジン(New England Nuclear、 Bost
on、 MA)を用いてこれらの細胞のパルス標識を行った。
プレート収穫器を用いて、グラスファイバー紙の上にこ
れらの細胞を収穫した後、個々のウエルに相当する細胞
DNAの中に取り込まれた放射能を、標準的な液体シン
チレーション計数方法で測定した。重複ウエル毎に1分
当たりの平均数(CPM)を計算し、そして化合物濃度
に対する平均CPMの線形回帰分析を用いて、T細胞の
3H]−チミジン取り込みを50%阻害する化合物濃
度(IC50)を決定した。
【0274】表2に示すこのアッセイの結果は、本発明
の化合物が示す固有の免疫抑制活性を代表するものであ
る。従って、好適な化合物のいくつかは10μM未満の
濃度で、T細胞増殖応答を50%抑制する。
【0275】
【表2】
【0276】ここで、NDは「測定されず」を意味して
いる。
【0277】3)NF−ATアッセイ T細胞を刺激すると、「NF−AT」と表示されるもの
を含むいくつかの転写因子の発現がもたらされる。これ
らの因子は、免疫学的活性化に必要とされる遺伝子発現
の調節に関与している。これらの転写因子のいくつか
は、明らかに、幅広い種類の細胞型で機能を果してい
る。それとは対照的に、NF−ATは、主にT細胞内で
見付け出され、この役割は、初期の遺伝子活性化に限定
されている。加うるに、NF−AT活性は、免疫抑制剤
であるCyclosporin AおよびFK506によって阻害さ
れる(Schreiber and Crabtree、 1992、 Immunology Tod
ay 13:136)。
【0278】FGL−5細胞を用いてNF−AT活性の
阻害を測定する。FGL−5は、β−ガラクトシダーゼ
をコード化するlacZ遺伝子の転写がNF−ATのD
NA結合部位の3つの縦列コピーに支配されている構造
物を含んでいる、クローン化された、安定に移入された
JurkatT細胞系である(Fiering他、 1990、 Genes & Dev
elopment 4:1823)。蛋白質であるキナーゼCおよびカ
ルシウムイオノファを活性化して細胞内カルシウム濃度
を上昇させるホルボールエステル類でこれらの細胞が刺
激されると、転写的に活性化されたNF−ATが産生さ
れる。T細胞内では、これによって通常、IL−2、即
ちT細胞成長因子の発現がもたらされる。しかしなが
ら、FGL−5細胞内では、NF−ATが活性化される
ことによりβ−ガラクトシダーゼの産生がもたらされ、
これは、適当な基質を用いることで検出され得る。
【0279】FGL−5細胞とホルボールエステル、カ
ルシウムイオノファおよび本発明の化合物とを一緒に培
養することにより、以下に示す如きβ−ガラクトシダー
ゼ活性阻害を測定した。
【0280】実施例32 NF−AT阻害アッセイ支配β−ガラクトシダーゼ発現 本質的に記述されているのと同様にしてこのアッセイを
行った(Bierer他、 1990、 Proc. Natl. Acad. Sci. 87:
9231)。10%のFBS、2mMのL−グルタミン、1
%のペニシリン−ストレプトマイシンおよび15mMの
HEPES緩衝液が入っているRPMI−1640で構
成されている培地内にFGL−5細胞を維持した。細胞
密度が1mL当たり0.5百万個以下の細胞数である指
数増殖期細胞を用いて、これらのアッセイを行った。こ
れらの細胞を、培地1mL当たり3百万個の細胞になる
ように再懸濁した後、96個ウエルプレートのウエルに
0.1mL加えた。
【0281】本発明の化合物を10mMになるようにエ
タノールまたはジメチルスルホキサイドの中に溶解させ
たあと培地内で種々に希釈したものを、重複させて、ウ
エル1個当たり0.05mLになるようにウエル内の細
胞に加えた。処理対照は、培地、エタノールまたはジメ
チルスルホキサイドを重複させてウエル1個当たり0.
05mL加えたウエルから成っていた。このエタノール
およびジメチルスルホキサイドの濃度は該化合物で用い
たのと同じ濃度であった。細胞を化合物と一緒に室温で
10−15分間インキュベートした。二酪酸ホルボール
(Sigma)およびイオノマイシン(Ionomycin)(Calbio
chem)をそれぞれ50μg/mLおよび2mMになるよ
うに溶解させて、−70℃で貯蔵した。
【0282】これらの試薬を培地で希釈してそれぞれ2
00ng/mLおよび8μMにしてウエル1個当たり
0.05mL加えることにより、FGL−5細胞を刺激
した。刺激していない細胞対照に関しては、ウエル1個
当たり0.05mLの培地を重複させてウエルに加え
た。これらのプレートを、、5%のCO2と空気が入っ
ている湿った37℃の雰囲気内で一晩(16−18時
間)インキュベートした。
【0283】4ーメチルウンベリフェリル−β−D−ガ
ラクトシド(Sigma)がそのβ−ガラクトシド結合の所
で開裂することによって生じる蛍光として、β−ガラク
トシダーゼ活性を測定した。一晩インキュベートした
後、96個ウエルプレート内の細胞を500xgで3分
間遠心分離した後、PBSで3回洗浄した。次に、これ
らの細胞を、100mMの燐酸ナトリウム緩衝液(pH
7.0)、10mMの塩化カリウム、1mMの硫酸マグ
ネシウム、0.1%のTriton X-100(Pierce、 rockfor
d、 IL)および0.5mMの4ーメチルウンベリフェリ
ル−β−D−ガラクトシドが入っている反応培地の中
で、ウエル1個当たり0.18mLになるように再懸濁
した。
【0284】LS50発光分光計(Perkin Elmer)を用
い、1−2時間に渡り(この間、時間と共に直線的に蛍
光が増大した)間隔を置いて、355nmの励起を用い
た時の460nmにおける蛍光を測定した。
【0285】各濃度の化合物による阻害パーセントを下
記の如く計算した。
【0286】 種々の化合物濃度における阻害パーセントを線形回帰分
析することによって、50%阻害に必要とされる化合物
濃度値(IC50)を決定した。
【0287】表3に示すこのアッセイの結果は、本発明
の化合物が示す固有の免疫抑制活性の代表的なものであ
る。刺激されたFGL−5細胞によるNF−AT支配β
−ガラクトシダーゼ発現を11μM以下のIC50で阻害
する化合物、例えば実施例番号11の化合物はまた、マ
イトジェン誘発T細胞増殖も阻害した。
【0288】
【表3】
【0289】ここで、NDは「測定されず」を意味して
いる。
【0290】4)アジュバント関節炎 フロインド完全アジュバンド内のミコバクテリア抗原に
感作したラットは、急速に悪化するアジュバント関節炎
を進行し得る。アジュバント関節炎は明らかに自己免疫
病である。従って、免疫化したドナー由来のTリンパ球
は、この病気を、ナイーブな受容者に転移させ(Pearso
n and Wood、 1964、 J. Exp. Med. 120:547)、そしてこ
の敏感性は、少なくとも部分的にクラスIIのMHC遺
伝子で調節されている(Batisto他、 1982、 Arthritis R
heum. 25:1194)。このアジュバント関節炎の誘発は免
疫抑制剤、例えばCyclosporin A(Borel他、 1976、 Agen
tsand Action. 6:468)およびアザスピラン類(Badger
他、 1989、 Int. J. Immunopharmac. 11:839)によって
抑制され得る。
【0291】実施例35 ラットにおけるアジュバント関節炎モデル 加熱死滅させたミコバクテリウム・ブチリクム(Mycoba
cterium butyricum)(Difco Laboratories、 Detroit、
MI)1mL当たり10mgの量でエクストラヘビーミネ
ラルオイル(extra heavy mineral oil)を補うことに
よって、フロインド完全アジュバンドを作成する。Lewi
sラット(Charles Rivers、 Willmington、 MA)の右後ろ
足裏にこのアジュバントを0.1mL皮下注射する(1
mg/動物性ミコバクテリウム)。注射した足に急性の
炎症反応が生じ、これは、紅斑、水腫および主に好中球
の細胞浸潤によって特徴づけられる。これに続いて、1
0−12日で、注射していない向かい合う横方向の足の
中に水腫が生じた。この二次的応答は主に単核細胞の浸
潤を伴い、このことは、細胞が仲介する免疫の存在を示
している。
【0292】感作させた後0から16日における、注射
していない後ろ足くるぶしの直径変化を測定することに
よって、この免疫応答の定量化を行う。手で持つダイヤ
ルミクロメーターを用いてこれを行う。燐酸塩緩衝食塩
水(GIBCO、 Grand Island、 NY)の中に5%のポリエチ
レングリコールと0.5%のTween-80(Sigma Chemical
Co.、 St. Louis、 MO)が入っている賦形剤の中に懸濁
させた試験薬剤を、−1、0、2、5、7、9、12お
よび14日目に、動物に腹こう内投与する。いくつかの
化合物は、10mg/kg/用量で投与すると、フロイ
ンド完全アジュバンドで感作させたが賦形剤のみを腹こ
う内投与した対照群に比較して、注射していない足の膨
潤を抑制した(表4)。
【0293】 表4 化合物 Δくるぶし直径 阻害% なし 3.3±0.5mm 0 実施例10 2.3±0.9mm 30 本発明の特徴および態様は以下のとうりである。
【0294】1. 下記の構造:
【0295】
【化55】
【0296】[ここで、Aは、アミノ酸誘導体
【0297】
【化56】
【0298】のどちらかであり、ここで、R4は、シク
ロアルキル(C6)、カルボアルコキシ(−CO2R:
ここで、Rは、フェニルで置換されていてもよい直鎖も
しくは分枝アルキル(C1−C6)である)、カルボキ
サミド、フェニル、ヒドロキシもしくはメトキシで置換
されているフェニル、アルコキシ(C1−C6)または
ベンジルオキシで置換されていてもよい直鎖もしくは分
枝アルキル(C1−C8)であり、R5は、アシル、ア
ミノ酸、水素またはアルコキシカルボニル(−CO2
R’)誘導体であり、ここで、R’は、フェニルまたは
アルケン(C2−C6)で置換されていてもよいアルキ
ル基(C1−C8)であり、X2は、酸素であり、m
は、0または1の整数であり、R6は、直鎖もしくは分
枝アルキル(C1−C12)、シクロアルキル(C3−
C10)、ビシクロアルキル(C6−C12)、トリシ
クロアルキル(C7−C14)またはテトラシクロアル
キル(C9−C16)であり、ここで、これらの直鎖も
しくは分枝アルキルおよびシクロアルキル誘導体は、ア
ルコキシカルボニル(C1−C8)、シクロアルキル
(C3−C7)またはビシクロ複素環で置換されていて
もよく、このビシクロ複素環は、酸素、窒素または硫黄
から選択される4個以下のヘテロ原子を含んでいてもよ
く、R6はまた、アリール誘導体、例えばフェニル、ナ
フチルまたはフルオレノンであってもよく、ここで、こ
れらのアリール誘導体は、直鎖もしくは分枝アルキル
(C1−C3)、アルコキシ(C1−C3)、アシルオ
キシ(C1−C6)またはフェニルで3回以下置換され
ていてもよく、R6はまた、ヘテロアリール(2個以下
の窒素を有する6員)または5員環のヘテロアリール、
例えばフラン、チオフェンなどであってもよく、ここ
で、両方の複素環誘導体は、直鎖もしくは分枝アルキル
(C1−C5)、直鎖もしくは分枝アルコキシ(C1−
C5)またはハロゲン化物、例えばフッ化物、塩化物、
臭化物またはヨウ化物などで置換されていてもよく、R
1は、水素または直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C
6)であり、R2およびR3は、下記の如く定義される:
即ちR2およびR3の一方が水素でありそして他方が、シ
クロアルキル(C3−C10)、フェニル、ヒドロキシ
または直鎖もしくは分枝アルコキシ(C1−C6)で置
換されているフェニル、アルコキシ(C1−C6)また
はベンジルオキシで置換されていてもよい直鎖もしくは
分枝アルキル(C1−C12)であり、nは1、2また
は3の整数であり、X1は、酸素またはNR7であるが、
ここで、R7は水素または直鎖もしくは分枝アルキル
(C1−C6)であり、Jは、二価フラグメント
【0299】
【化57】
【0300】(ここで、R8は、水素または直鎖もしく
は分枝アルキル(C1−C10)であり、ここで、これ
らの直鎖もしくは分枝アルキル誘導体は、シクロアルキ
ル(C5−C7)、フェニル、直鎖もしくは分枝アルコ
キシ(C1−C8)またはアリールアルコキシ(C7−
C11)で置換されていてもよい)であり、Kは、フラ
グメント
【0301】
【化58】
【0302】(ここで、このアルケンは、シスまたはト
ランス異性体のどちらかであってもよく、そしてpは、
1、2、3または4の整数である)の1つであり、L
は、水素、フェニル、または直鎖もしくは分枝アルキル
(C1−C10)であり、ここで、これらの基は、直鎖
もしくは分枝アルキル(C1−C6)、直鎖もしくは分
枝アルコキシ(C1−C8)、ヒドロキシまたはアミノ
基で3回以下置換されていてもよく、このアミノ基は、
アシル、ベンゾイルまたはアルコキシカルボニルで置換
されていてもよく、そしてここで、このアルコキシカル
ボニル基のアルキル部分は、フェニルまたは直鎖もしく
は分枝アルケン(C2−C6)で置換されていてもよい
直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C8)である]で表
される化合物。
【0303】2. 下記の構造:
【0304】
【化59】
【0305】[ここで、Aは、アミノ酸誘導体
【0306】
【化60】
【0307】のどちらかであり、ここで、R4は、シク
ロアルキル(C6)、カルボアルコキシ(−CO2R:
ここで、Rは、フェニルで置換されていてもよい直鎖も
しくは分枝アルキル(C1−C4)である)、カルボキ
サミド、アリール、ヒドロキシもしくはメトキシで置換
されているアリール、アルコキシ(C1−C4)または
ベンジルオキシで置換されていてもよい直鎖もしくは分
枝アルキル(C1−C6)であり、R5は、アセチル、
アミノ酸、水素またはアルコキシカルボニル(−CO2
R’)誘導体であり、ここで、R’は、フェニルまたは
直鎖もしくは分枝アルケン(C2−C4)で置換されて
いてもよい直鎖もしくは分枝アルキル基(C1−C6)
であり、X2は、酸素であり、mは、0または1の整数
であり、R6は、直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C
10)、シクロアルキル(C3−C8)、ビシクロアル
キル(C5−C12)、トリシクロアルキル(C7−C
14)またはテトラシクロアルキル(C9−C14)で
あり、ここで、これらの直鎖もしくは分枝アルキルおよ
びシクロアルキル誘導体は、アルコキシカルボニル(C
1−C6)、シクロアルキル(C3−C7)またはビシ
クロ複素環で置換されていてもよく、このビシクロ複素
環は、酸素、窒素または硫黄から選択される4個以下の
ヘテロ原子を含んでいてもよく、R6はまた、アリール
誘導体、例えばフェニル、ナフチルまたはフルオレノン
であってもよく、ここで、これらのアリール誘導体は、
直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C3)、アルコキシ
(C1−C3)、アシルオキシ(C1−C6)またはフ
ェニルで3回以下置換されていてもよく、R6はまた、
ヘテロアリール(2個以下の窒素を有する6員)または
5員環のヘテロアリール、例えばフラン、チオフェンな
どであってもよく、ここで、両方の複素環誘導体は、直
鎖もしくは分枝アルキル(C1−C5)、アルコキシ
(C1−C5)またはハロゲン化物、例えばフッ化物、
塩化物、臭化物またはヨウ化物などで置換されていても
よく、R1は、水素または直鎖もしくは分枝アルキル
(C1−C4)であり、R2およびR3は、下記の如く定
義される:即ちR2およびR3の一方が水素でありそして
他方が、シクロアルキル(C5−C8)、フェニル、ヒ
ドロキシもしくはアルコキシ(C1−C4)で置換され
ているフェニル、アルコキシ(C1−C6)またはベン
ジルオキシで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝ア
ルキル(C1−C9)であり、nは1、2または3の整
数であり、X1は、酸素またはNR7であるが、ここで、
7は水素または直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C
4)であり、Jは、二価フラグメント
【0308】
【化61】
【0309】(ここで、R8は、水素または直鎖もしく
は分枝アルキル(C1−C8)であり、ここで、これら
の直鎖もしくは分枝アルキル誘導体は、シクロアルキル
(C5−C7)、フェニル、アルコキシ(C1−C6)
またはアリールアルコキシ(C7−C9)で置換されて
いてもよい)であり、Kは、フラグメント
【0310】
【化62】
【0311】(ここで、このアルケンは、シスまたはト
ランス異性体のどちらかであってもよく、そしてpは、
1、2または3の整数である)の1つであり、Lは、水
素、フェニル、または直鎖もしくは分枝アルキル(C1
−C8)であり、ここで、これらの基は、直鎖もしくは
分枝アルキル(C1−C5)、アルコキシ(C1−C
6)、ヒドロキシまたはアミノ基で3回以下置換されて
いてもよく、このアミノ基は、アシル、ベンゾイルまた
はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく、そし
てここで、このアルコキシカルボニル基のアルキル部分
は、フェニルまたはアルケン(C2−C4)で置換され
ていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C6)
である]で表される化合物。
【0312】3. 下記の構造:
【0313】
【化63】
【0314】[ここで、Aは、アミノ酸誘導体
【0315】
【化64】
【0316】のどちらかであり、ここで、R4は、シク
ロアルキル(C6)で置換されていてもよい直鎖もしく
は分枝アルキル(C1−C4)であり、R5は、水素ま
たはアルコキシカルボニル(−CO2R’)誘導体であ
り、ここで、R’は、フェニルまたはアルケン(C2−
C3)で置換されていてもよいアルキル基(C1−C
5)であり、X2は、酸素であり、mは、0または1の
整数であり、R6は、直鎖もしくは分枝アルキル(C1
−C8)、シクロアルキル(C4−C8)、ビシクロア
ルキル(C5−C12)、トリシクロアルキル(C7−
C14)またはテトラシクロアルキル(C9−C14)
であり、ここで、これらの直鎖もしくは分枝アルキルお
よびシクロアルキル誘導体は、アルコキシカルボニル
(C1−C4)、シクロアルキル(C4−C6)または
2−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,4−d]イミ
ダゾール−4−イル基で置換されていてもよく、R6
また、アリール誘導体、例えばフェニル、ナフチルまた
は4−フルオレノンであってもよく、ここで、これらの
アリール誘導体は、メトキシ、アセトキシまたはフェニ
ルで3回以下置換されていてもよく、R6はまた、ヘテ
ロアリール(1個の窒素を有する6員)または5員環の
複素環、例えばフラン、チオフェンなどであってもよ
く、R1は、水素であり、R2およびR3は、下記の如く
定義される:即ちR2およびR3の一方が水素でありそし
て他方が、シクロアルキル(C5−C6)、フェニル、
アルコキシ(C1−C6)またはベンジルオキシで置換
されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C
6)であり、nは1、2または3の整数であり、X
1は、酸素またはNR7であるが、ここで、R7は水素で
あり、Jは、二価フラグメント
【0317】
【化65】
【0318】(ここで、R8は、水素または直鎖もしく
は分枝アルキル(C1−C6)である)であり、Kは、
フラグメント
【0319】
【化66】
【0320】(ここで、このアルケンは、優先的にトラ
ンス異性体であり、そしてpは、2の整数である)の1
つであり、Lは、水素、フェニル、または直鎖もしくは
分枝アルキル(C1−C6)であり、ここで、これらの
基は、直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C4)、アル
コキシ(C1−C4)、ヒドロキシまたはアミノ基で3
回以下置換されていてもよく、このアミノ基は、アシ
ル、ベンゾイルまたはアルコキシカルボニルで置換され
ていてもよく、そしてここで、このアルコキシカルボニ
ル基のアルキル部分は、フェニルまたはアルケン(C
3)で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル
(C1−C4)である]で表される化合物。
【0321】4. 第1−3項記載の化合物の有効量を
含んでいる、ヒトTリンパ球の増殖を抑制する治療組成
物。
【0322】5. 1−[2−(S)−[[(1,1−
ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−4−メチル
ペンチル]−L−プロリンの3−(4−[N−カルボア
イルオキシ]−アミノフェニル)プロピルエステル、1
−[2−(S)−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カ
ルボニル]アミノ]−4−メチルペンチル]−L−プロ
リンの4−フェニルブチルアミド、1−[2−(S)−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−3−メチルブチル]−L−プロリンの4−フェニ
ルブチルアミド、1−[2−(S)−[[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(S)−
メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェニルブチル
アミド、1−[2−(S)−[[(1,1−ジメチルエ
トキシ)カルボニル]アミノ]−3−シクロヘキシルプ
ロピル]−L−プロリンの4−フェニルブチルアミド、
1−[2−(S)−[(アダマンタン−1−イル)カル
ボニル]アミノ]−4−メチルペンチル]−L−プロリ
ンの4−フェニルブチルアミド、1−[2−(S)−
(ベンゾイルアミノ)−4−メチルペンチル]−L−プ
ロリンの4−フェニルブチルアミド、1−[2−(S)
−[(1−オキソ−2−プロピルペンチル)アミノ]−
4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェニルブ
チルアミド、1−[2−(S)−[(1−オキソ−4−
メチルペンチル)アミノ]−4−メチルペンチル]−L
−プロリンの4−フェニルブチルアミド、1−[2−
(S)−[[2−(S)−[[(1,1−ジメチルエト
キシ)カルボニル]アミノ]−1−オキソ−3−シクロ
ヘキシルプロピル]アミノ]−4−メチルペンチル]−
L−プロリンの4−フェニルブチルアミド、1−[2−
(S)−[[2−(S)−アミノ−1−オキソ−3−シ
クロヘキシルプロピル]アミノ]−4−メチルペンチ
ル]−L−プロリンの4−フェニルブチルアミド、1−
[2−(R)−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]アミノ]−4−メチルペンチル]−L−プロリ
ンの4−フェニルブチルアミド、1−[2−(S)−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−4−メチルペンチル]−L−ホモプロリンの4−
フェニルブチルアミド、1−[2−(S)−(3’,
4’,5’−トリメトキシベンゾイルアミノ)−4−メ
チルペンチル]−L−プロリンの4−フェニルブチルア
ミド、1−[2−(S)−アセチルアミノ−4−メチル
ペンチル]−L−プロリンの4−フェニルブチルアミ
ド、1−[2−(S)−(2’−アセトキシベンゾイル
アミノ)−4−メチルペンチル]−L−プロリンの4−
フェニルブチルアミド、1−[2−(S)−[(ビフェ
ニル−4−カルボニル)アミノ]−4−メチルペンチ
ル]−L−プロリンの4−フェニルブチルアミド、1−
[2−(S)−[5−(2−オキソ−ヘキサヒドロチエ
ノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−ペンタノ
イルアミノ]−4−メチルペンチル]−L−プロリンの
4−フェニルブチルアミド、1−[2−(S)−[(チ
オフェン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルペン
チル]−L−プロリンの4−フェニルブチルアミド、1
−[2−(S)−[(9−オキソ−9H−フルオレン−
4−カルボニル)アミノ]−4−メチルペンチル]−L
−プロリンの4−フェニルブチルアミド、1−[2−
(S)−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−
メチルペンチル]−L−プロリンの4−フェニルブチル
アミド、1−[2−(S)−[(ピリジン−2−カルボ
ニル)アミノ]−4−メチルペンチル]−L−プロリン
の4−フェニルブチルアミド、1−[2−(S)−
[[(2−カルボエトキシエチ−1−イル)カルボニ
ル]アミノ]−4−メチルペンチル]−L−プロリンの
4−フェニルブチルアミド、1−[2−(S)−[(3
−シクロペンチル−プロピオニルアミノ)−4−メチル
ペンチル]−L−プロリンの4−フェニルブチルアミ
ド、1−[2−(S)−[(ナフタレン−1−カルボニ
ル)アミノ]−4−メチルペンチル]−L−プロリンの
4−フェニルブチルアミド、1−[2−(S)−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−3−(S)−メチルペンチル]−L−ホモプロリ
ンの1−(S)−[2’−(S)−メチルプロピル]−
3−フェニルプロペ−2E−エニルアミド、1−[2−
(S)−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−3−(S)−メチルペンチル]−L−ホ
モプロリンの1−(S)−[2’−(S)−メチルプロ
ピル]−3−フェニルプロピルアミド、1−[2−
(S)−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−4−メチルペンチル]−L−ホモプロリ
ンの1−(S)−[2’−(S)−メチルプロピル]−
3−フェニルプロペ−2E−エニルアミド、および1−
[2−(S)−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]アミノ]−4−メチルペンチル]−L−ホモプ
ロリンの1−(S)−[2’−(S)−メチルプロピ
ル]−3−フェニルプロピルアミド、の群から選択され
る第3項の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 409/12 207 7602−4C 495/04 103 9165−4C // A61K 31/395 ABA 7431−4C 31/40 ABC 7431−4C 31/445 ABE 7431−4C ABG 7431−4C (72)発明者 マイケル・イー・カツツ アメリカ合衆国コネチカツト州06492ウオ ーリングフオード・ノツドブルツクロード 6 (72)発明者 ロバート・デイ・ダリー アメリカ合衆国コネチカツト州06405ブラ ンフオード・フローレンスアベニユー81

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下記の構造: 【化1】 [ここで、Aは、アミノ酸誘導体 【化2】 のどちらかであり、ここで、R4は、シクロアルキル
    (C6)、カルボアルコキシ(−CO2R:ここで、R
    は、フェニルで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝
    アルキル(C1−C6)である)、カルボキサミド、フ
    ェニル、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されている
    フェニル、アルコキシ(C1−C6)またはベンジルオ
    キシで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル
    (C1−C8)であり、R5は、アシル、アミノ酸、水
    素またはアルコキシカルボニル(−CO2R’)誘導体
    であり、ここで、R’は、フェニルまたはアルケン(C
    2−C6)で置換されていてもよいアルキル基(C1−
    C8)であり、X2は、酸素であり、mは、0または1
    の整数であり、R6は、直鎖もしくは分枝アルキル(C
    1−C12)、シクロアルキル(C3−C10)、ビシ
    クロアルキル(C6−C12)、トリシクロアルキル
    (C7−C14)またはテトラシクロアルキル(C9−
    C16)であり、ここで、これらの直鎖もしくは分枝ア
    ルキルおよびシクロアルキル誘導体は、アルコキシカル
    ボニル(C1−C8)、シクロアルキル(C3−C7)
    またはビシクロ複素環で置換されていてもよく、このビ
    シクロ複素環は、酸素、窒素または硫黄から選択される
    4個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、R6はま
    た、アリール誘導体、例えばフェニル、ナフチルまたは
    フルオレノンであってもよく、ここで、これらのアリー
    ル誘導体は、直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C
    3)、アルコキシ(C1−C3)、アシルオキシ(C1
    −C6)またはフェニルで3回以下置換されていてもよ
    く、R6はまた、ヘテロアリール(2個以下の窒素を有
    する6員)または5員環のヘテロアリール、例えばフラ
    ン、チオフェンなどであってもよく、ここで、両方の複
    素環誘導体は、直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C
    5)、直鎖もしくは分枝アルコキシ(C1−C5)また
    はハロゲン化物、例えばフッ化物、塩化物、臭化物また
    はヨウ化物などで置換されていてもよく、R1は、水素
    または直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C6)であ
    り、R2およびR3は、下記の如く定義される:即ちR2
    およびR3の一方が水素でありそして他方が、シクロア
    ルキル(C3−C10)、フェニル、ヒドロキシまたは
    直鎖もしくは分枝アルコキシ(C1−C6)で置換され
    ているフェニル、アルコキシ(C1−C6)またはベン
    ジルオキシで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝ア
    ルキル(C1−C12)であり、nは1、2または3の
    整数であり、X1は、酸素またはNR7であるが、ここ
    で、R7は水素または直鎖もしくは分枝アルキル(C1
    −C6)であり、Jは、二価フラグメント 【化3】 (ここで、R8は、水素または直鎖もしくは分枝アルキ
    ル(C1−C10)であり、ここで、これらの直鎖もし
    くは分枝アルキル誘導体は、シクロアルキル(C5−C
    7)、フェニル、直鎖もしくは分枝アルコキシ(C1−
    C8)またはアリールアルコキシ(C7−C11)で置
    換されていてもよい)であり、Kは、フラグメント 【化4】 (ここで、このアルケンは、シスまたはトランス異性体
    のどちらかであってもよく、そしてpは、1、2、3ま
    たは4の整数である)の1つであり、Lは、水素、フェ
    ニル、または直鎖もしくは分枝アルキル(C1−C1
    0)であり、ここで、これらの基は、直鎖もしくは分枝
    アルキル(C1−C6)、直鎖もしくは分枝アルコキシ
    (C1−C8)、ヒドロキシまたはアミノ基で3回以下
    置換されていてもよく、このアミノ基は、アシル、ベン
    ゾイルまたはアルコキシカルボニルで置換されていても
    よく、そしてここで、このアルコキシカルボニル基のア
    ルキル部分は、フェニルまたは直鎖もしくは分枝アルケ
    ン(C2−C6)で置換されていてもよい直鎖もしくは
    分枝アルキル(C1−C8)である]で表される化合
    物。
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