JPH0624970A - 代謝調節型ｌ−グルタミン酸受容体アゴニスト - Google Patents
代謝調節型ｌ−グルタミン酸受容体アゴニストInfo
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- JPH0624970A JPH0624970A JP28015792A JP28015792A JPH0624970A JP H0624970 A JPH0624970 A JP H0624970A JP 28015792 A JP28015792 A JP 28015792A JP 28015792 A JP28015792 A JP 28015792A JP H0624970 A JPH0624970 A JP H0624970A
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- glutamic acid
- dcg
- glycine
- cells
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 Ｌ−グルタミン酸の代謝調節型受容体（ｍＧ
ｌｕＲ）のアゴニストとして、脳・神経機能研究に有用
な生化学試薬を与え、種々の神経変異症の治療薬の開発
に寄与する。 【構成】 （２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−２−（２ ,３
−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（ＤＣＧ−
Ｉ）（式１）および（２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ,３'Ｓ）−２−
（２ ,３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（Ｄ
ＣＧ−II）（式２）を有効成分とする代謝調節型Ｌ−グ
ルタミン酸受容体アゴニスト。 【化１】 【効果】 ＤＣＧ−ＩおよびＤＣＧ−IIは、ｍＧｌｕＲ
２に特異的なアゴニストであるので、生化学試薬とし
て、記憶や学習などの高次神経機能の研究に有用である
と共に、Ｌ−グルタミン酸受容体の遮断薬の開発を通じ
て、種々の神経変異症の治療薬の開発に結びつくもので
ある。
ｌｕＲ）のアゴニストとして、脳・神経機能研究に有用
な生化学試薬を与え、種々の神経変異症の治療薬の開発
に寄与する。 【構成】 （２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−２−（２ ,３
−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（ＤＣＧ−
Ｉ）（式１）および（２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ,３'Ｓ）−２−
（２ ,３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（Ｄ
ＣＧ−II）（式２）を有効成分とする代謝調節型Ｌ−グ
ルタミン酸受容体アゴニスト。 【化１】 【効果】 ＤＣＧ−ＩおよびＤＣＧ−IIは、ｍＧｌｕＲ
２に特異的なアゴニストであるので、生化学試薬とし
て、記憶や学習などの高次神経機能の研究に有用である
と共に、Ｌ−グルタミン酸受容体の遮断薬の開発を通じ
て、種々の神経変異症の治療薬の開発に結びつくもので
ある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｌ−グルタミン酸受容
体アゴニストである２−（２ ,３−ジカルボキシシクロ
プロピル）グリシンの新しい用途に関するものである。
さらに詳細には、Ｌ−グルタミン酸受容体の研究に大き
な役割を果たす、代謝調節型Ｌ−グルタミン酸受容体ア
ゴニストに関する。
体アゴニストである２−（２ ,３−ジカルボキシシクロ
プロピル）グリシンの新しい用途に関するものである。
さらに詳細には、Ｌ−グルタミン酸受容体の研究に大き
な役割を果たす、代謝調節型Ｌ−グルタミン酸受容体ア
ゴニストに関する。
【０００２】代謝調節型Ｌ−グルタミン酸受容体アゴニ
ストの開発は、Ｌ−グルタミン酸受容体の生理機能、特
に記憶や学習の形成の分子機構の解明や、遮断薬の開発
への糸口を提供するものであり、てんかん、ハンチンソ
ン氏病、パーキンソン氏病等の神経障害、神経変異症等
の治療への展開が期待できる。
ストの開発は、Ｌ−グルタミン酸受容体の生理機能、特
に記憶や学習の形成の分子機構の解明や、遮断薬の開発
への糸口を提供するものであり、てんかん、ハンチンソ
ン氏病、パーキンソン氏病等の神経障害、神経変異症等
の治療への展開が期待できる。
【０００３】
【従来の技術】Ｌ−グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経
系のおける興奮性神経刺激の伝達物質として、また、神
経細胞を破壊し種々の脳・神経疾患を惹起する神経興奮
毒として、さらに記憶や学習の形成に重要に関わる物質
として注目を集めている。
系のおける興奮性神経刺激の伝達物質として、また、神
経細胞を破壊し種々の脳・神経疾患を惹起する神経興奮
毒として、さらに記憶や学習の形成に重要に関わる物質
として注目を集めている。
【０００４】Ｌ−グルタミン酸受容体は、このような多
様な生理機能と連結しており、外因性のアゴニスト群の
導入により、次の３種類のサブタイプ、すなわち、 （ａ）ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）タ
イプ （ｂ）ＫＡ（カイニン酸）タイプ （ｃ）ＡＭＰＡ（アンパ）タイプ の３種類のサブタイプに分類されている。ここでＡＭＰ
Ａとはαーアミノー３−ヒドロキシー５−メチルー４−
イソオキサゾールプロピオン酸である。また、ＫＡ（カ
イニン酸）タイプとＡＭＰＡ（アンパ）タイプをまとめ
て非ＮＭＤＡタイプと称することもある。
様な生理機能と連結しており、外因性のアゴニスト群の
導入により、次の３種類のサブタイプ、すなわち、 （ａ）ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）タ
イプ （ｂ）ＫＡ（カイニン酸）タイプ （ｃ）ＡＭＰＡ（アンパ）タイプ の３種類のサブタイプに分類されている。ここでＡＭＰ
Ａとはαーアミノー３−ヒドロキシー５−メチルー４−
イソオキサゾールプロピオン酸である。また、ＫＡ（カ
イニン酸）タイプとＡＭＰＡ（アンパ）タイプをまとめ
て非ＮＭＤＡタイプと称することもある。
【０００５】従来、ＮＭＤＡタイプ受容体は神経興奮毒
の中心と考えられており、受容体の過度の活性化により
神経細胞が破壊され、ひいては様々な神経疾患を惹起す
る引き金となる部位と推定されている。
の中心と考えられており、受容体の過度の活性化により
神経細胞が破壊され、ひいては様々な神経疾患を惹起す
る引き金となる部位と推定されている。
【０００６】このＮＭＤＡタイプ受容体については、大
船らによって、（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｓ）−２−（２−カル
ボキシシクロプロピル）グリシンが、ＮＭＤＡを凌ぐ強
力なＮＭＤＡタイプのアゴニストであり、グルタミン酸
のｆｏｌｄｅｄ型の立体配座がＮＭＤＡ受容体を活性化
することが開示されている（特開平１−０９３５６
３）。
船らによって、（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｓ）−２−（２−カル
ボキシシクロプロピル）グリシンが、ＮＭＤＡを凌ぐ強
力なＮＭＤＡタイプのアゴニストであり、グルタミン酸
のｆｏｌｄｅｄ型の立体配座がＮＭＤＡ受容体を活性化
することが開示されている（特開平１−０９３５６
３）。
【０００７】また、非ＮＭＤＡタイプ受容体について
も、大船らによって、（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−２
−（２−カルボキシ−３−メトキシメチルシクロプロピ
ル）グリシンおよび（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−２−
（２−カルボキシ−３−ベンジルオキシメチルシクロプ
ロピル）グリシンが非ＮＭＤＡタイプのアゴニストであ
ることが開示されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ ３１巻４０４９−４０５２頁 １９９０
年； Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，５５０巻１５２−１５６
頁 １９９１年）。
も、大船らによって、（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−２
−（２−カルボキシ−３−メトキシメチルシクロプロピ
ル）グリシンおよび（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−２−
（２−カルボキシ−３−ベンジルオキシメチルシクロプ
ロピル）グリシンが非ＮＭＤＡタイプのアゴニストであ
ることが開示されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ ３１巻４０４９−４０５２頁 １９９０
年； Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，５５０巻１５２−１５６
頁 １９９１年）。
【０００８】これらのＮＭＤＡおよび非ＮＭＤＡタイプ
の受容体は、いずれも受容体とこれによって調節される
イオンチャンネルが、受容体−チャンネル複合体として
存在し、伝達物質がその受容体に結合することによりイ
オンチャンネルが直接開閉される、「イオンチャンネル
型受容体」と分類される種類のものである（代謝 ２６
巻 ６号 ５３５−５４２頁 １９８９年）。
の受容体は、いずれも受容体とこれによって調節される
イオンチャンネルが、受容体−チャンネル複合体として
存在し、伝達物質がその受容体に結合することによりイ
オンチャンネルが直接開閉される、「イオンチャンネル
型受容体」と分類される種類のものである（代謝 ２６
巻 ６号 ５３５−５４２頁 １９８９年）。
【０００９】これに対して杉山らは、Ｌ−グルタミン酸
受容体の中に、受容体とこれによって調節を受ける効果
器とが別個の分子種として存在し、伝達物質が受容体に
結合するとある種のＧ蛋白質を活性化し、効果器はこの
Ｇ蛋白質によって活性化されたセカンドメッセンジャー
系を介して調節を受けて受容反応が引き起こされる、
「代謝調節型受容体」と分類される種類の受容体が存在
することを見出している（Ｎａｔｕｒｅ ３２５巻 ５
３１頁 １９８７年）。
受容体の中に、受容体とこれによって調節を受ける効果
器とが別個の分子種として存在し、伝達物質が受容体に
結合するとある種のＧ蛋白質を活性化し、効果器はこの
Ｇ蛋白質によって活性化されたセカンドメッセンジャー
系を介して調節を受けて受容反応が引き起こされる、
「代謝調節型受容体」と分類される種類の受容体が存在
することを見出している（Ｎａｔｕｒｅ ３２５巻 ５
３１頁 １９８７年）。
【００１０】さらに本発明者の一人である中西は、分子
生物学の手法により、この代謝調節型Ｌ−グルタミン酸
受容体（以下ｍＧｌｕＲと略記する）の単離およびその
構造解析に成功し（Ｎａｔｕｒｅ ３４９巻 ７６０頁
１９９１年）、また、その同族体の検索から、さらに
３種のｍＧｌｕＲの単離を行い、各々１〜４型と分類し
た（以下各々ｍＧｌｕＲ１〜４と略記する）。
生物学の手法により、この代謝調節型Ｌ−グルタミン酸
受容体（以下ｍＧｌｕＲと略記する）の単離およびその
構造解析に成功し（Ｎａｔｕｒｅ ３４９巻 ７６０頁
１９９１年）、また、その同族体の検索から、さらに
３種のｍＧｌｕＲの単離を行い、各々１〜４型と分類し
た（以下各々ｍＧｌｕＲ１〜４と略記する）。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】この内、ｍＧｌｕＲ１
はイノシトール三リン酸の代謝回転を促進し、小脳のプ
ルキンエ細胞、海馬の歯状回・ＣＡ２−３野、視床等に
多い。またｍＧｌｕＲ２はアデニル酸シクラーゼの活性
化を抑え、小脳のゴルジ細胞、海馬の歯状回、大脳皮質
等に存在する。これらのｍＧｌｕＲの生体内での役割を
明らかにするには、それぞれを特異的に活性化する薬物
が必要であるが、今日までに知られている化合物にはこ
の用途に適したものは存在しなかった。
はイノシトール三リン酸の代謝回転を促進し、小脳のプ
ルキンエ細胞、海馬の歯状回・ＣＡ２−３野、視床等に
多い。またｍＧｌｕＲ２はアデニル酸シクラーゼの活性
化を抑え、小脳のゴルジ細胞、海馬の歯状回、大脳皮質
等に存在する。これらのｍＧｌｕＲの生体内での役割を
明らかにするには、それぞれを特異的に活性化する薬物
が必要であるが、今日までに知られている化合物にはこ
の用途に適したものは存在しなかった。
【００１２】
【課題を解決するための手段】中川ら、石田らは、カル
ボキシシクロプロピルグリシンのうち、ｅｘｔｅｎｄｅ
ｄ型のグルタミン酸のコンフォメーションを固定した
（２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ）−２−（２−カルボキシシクロプ
ロピル）グリシンが、ｍＧｌｕＲを著しく活性化するア
ゴニストであることを、電気生理学的にも生化学的にも
確認した（中川ら：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ． Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，８４巻 ２０５頁 １９９０年．石田
ら：Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５３７巻 ３１１
頁 １９９０年）。
ボキシシクロプロピルグリシンのうち、ｅｘｔｅｎｄｅ
ｄ型のグルタミン酸のコンフォメーションを固定した
（２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ）−２−（２−カルボキシシクロプ
ロピル）グリシンが、ｍＧｌｕＲを著しく活性化するア
ゴニストであることを、電気生理学的にも生化学的にも
確認した（中川ら：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ． Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，８４巻 ２０５頁 １９９０年．石田
ら：Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５３７巻 ３１１
頁 １９９０年）。
【００１３】さらに本発明者らは、ｍＧｌｕＲのアゴニ
ストについて鋭意研究を行い、ｅｘｔｅｎｄｅｄ型とｆ
ｏｌｄｅｄ型の立体配座を固定した構造を同一分子中に
併せ持つカルボキシシクロプロピルグリシン誘導体とし
て、式（１）で表される（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−
２−（２ ,３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン
（以下ＤＣＧ−Ｉと略記）
ストについて鋭意研究を行い、ｅｘｔｅｎｄｅｄ型とｆ
ｏｌｄｅｄ型の立体配座を固定した構造を同一分子中に
併せ持つカルボキシシクロプロピルグリシン誘導体とし
て、式（１）で表される（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−
２−（２ ,３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン
（以下ＤＣＧ−Ｉと略記）
【化３】 および式（２）で表される（２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ,３'Ｓ）
−２−（２ ,３-ジカルボキシシクロプロピル）グリシ
ン（以下ＤＣＧ−IIと略記）
−２−（２ ,３-ジカルボキシシクロプロピル）グリシ
ン（以下ＤＣＧ−IIと略記）
【化４】 の化合物のｍＧｌｕＲ１および２に対する活性を検討し
た。
た。
【００１４】すなわち、中西ら（Ｎａｔｕｒｅ ３４９
巻 ７６０頁 １９９１年）の方法により、クローン化
したそれぞれの受容体遺伝子を哺乳動物細胞に恒常的に
発現させて、ｍＧｌｕＲ１の活性はイノシトール三リン
酸代謝回転を、ｍＧｌｕＲ２の活性はホスホコリン刺激
による細胞内サイクリックアデノシン３',５'−一リン
酸（以下ｃＡＭＰと略記）濃度の上昇の抑制を、それぞ
れ指標として測定した。その結果、ＤＣＧ−ＩおよびＤ
ＣＧ−IIは、ｍＧｌｕＲ２の特異的なアゴニストである
ことを見出し、本発明を完成した。
巻 ７６０頁 １９９１年）の方法により、クローン化
したそれぞれの受容体遺伝子を哺乳動物細胞に恒常的に
発現させて、ｍＧｌｕＲ１の活性はイノシトール三リン
酸代謝回転を、ｍＧｌｕＲ２の活性はホスホコリン刺激
による細胞内サイクリックアデノシン３',５'−一リン
酸（以下ｃＡＭＰと略記）濃度の上昇の抑制を、それぞ
れ指標として測定した。その結果、ＤＣＧ−ＩおよびＤ
ＣＧ−IIは、ｍＧｌｕＲ２の特異的なアゴニストである
ことを見出し、本発明を完成した。
【００１５】本発明の化合物の一つであるＤＣＧ−Ｉ
は、例えば、下記スキームＩのようにして合成できる。
は、例えば、下記スキームＩのようにして合成できる。
【化５】 （式中ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｂ
ｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
ｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
【００１６】上記スキーム中、先ず式（３）で示される
（１Ｒ,７Ｓ,８Ｒ,９Ｒ）−３−アザ−９−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル−４，４−ジメチル−５−
オキサトリシクロ〔６．１．０．０3 ' 7 〕ノナン−２
−オン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３
１巻 ４０４９〜４０５２頁 １９９０年に記載）を既
知の方法で脱ｔ−ＴＢＳ化して式（４）で示されるアル
コール体とする。
（１Ｒ,７Ｓ,８Ｒ,９Ｒ）−３−アザ−９−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル−４，４−ジメチル−５−
オキサトリシクロ〔６．１．０．０3 ' 7 〕ノナン−２
−オン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３
１巻 ４０４９〜４０５２頁 １９９０年に記載）を既
知の方法で脱ｔ−ＴＢＳ化して式（４）で示されるアル
コール体とする。
【００１７】得られたアルコール体は精製することな
く、水およびエタノールに溶解して、３当量の水酸化バ
リウム等でアルカリ加水分解し、硫酸で中和後不溶物を
濾去し、濾液をトリエチルアミンでｐＨ９に調節し、ジ
−ｔ−ブチルジカルボナート処理によりＢｏｃ化して、
式（５）で示される（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−Ｎ−
tert−ブトキシカルボニル−２−（２−カルボキシ−３
−ヒドロキシメチルシクロプロピル）グリシノールとす
る。
く、水およびエタノールに溶解して、３当量の水酸化バ
リウム等でアルカリ加水分解し、硫酸で中和後不溶物を
濾去し、濾液をトリエチルアミンでｐＨ９に調節し、ジ
−ｔ−ブチルジカルボナート処理によりＢｏｃ化して、
式（５）で示される（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−Ｎ−
tert−ブトキシカルボニル−２−（２−カルボキシ−３
−ヒドロキシメチルシクロプロピル）グリシノールとす
る。
【００１８】次いで、ジアゾメタン処理により式（６）
で示されるメチルエステル体、（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'
Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（２−メト
キシカルボニル−３−ヒドロキシメチルシクロプロピ
ル）グリシノールとし、さらにジョーンズ試薬処理の後
にジアゾメタン処理することにより式（７）で示される
トリメチルエステル体、（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（２ ,３−ジメト
キシカルボニルシクロプロピル）グリシンメチルエステ
ルとして、これを加水分解して式（１）の化合物を得る
ことができる。
で示されるメチルエステル体、（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'
Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（２−メト
キシカルボニル−３−ヒドロキシメチルシクロプロピ
ル）グリシノールとし、さらにジョーンズ試薬処理の後
にジアゾメタン処理することにより式（７）で示される
トリメチルエステル体、（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（２ ,３−ジメト
キシカルボニルシクロプロピル）グリシンメチルエステ
ルとして、これを加水分解して式（１）の化合物を得る
ことができる。
【００１９】本発明の化合物の一つであるＤＣＧ−II
は、例えば、上述のＤＣＧ−Iと同様に下記スキームIIの
ようにして合成できる。
は、例えば、上述のＤＣＧ−Iと同様に下記スキームIIの
ようにして合成できる。
【化６】 （式中ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｂ
ｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）上記スキー
ムIIにおいては、式（８）で示される（１Ｓ,７Ｓ,８Ｓ,
９Ｓ）−３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−４，４−ジメチル−５−オキサトリシクロ
〔６．１．０．０3 ' 7 〕ノナン−２−オン（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３１巻 ４０４９〜
４０５２頁 １９９０年に記載）を出発原料とする。
ｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）上記スキー
ムIIにおいては、式（８）で示される（１Ｓ,７Ｓ,８Ｓ,
９Ｓ）−３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−４，４−ジメチル−５−オキサトリシクロ
〔６．１．０．０3 ' 7 〕ノナン−２−オン（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３１巻 ４０４９〜
４０５２頁 １９９０年に記載）を出発原料とする。
【００２０】本発明の化合物の一つであるＤＣＧ−Ｉ
は、Ｃｈｉｎｅｓｅ ＨａｍｓｔｅｒＯｖａｒｙ 細胞
（以下ＣＨＯ細胞と略記）に発現したｍＧｌｕＲ１にお
けるイノシトール燐酸代謝回転アッセイではｍＧｌｕＲ
１にアゴニスト活性を示さずに、ＣＨＯ細胞に発現した
ｍＧｌｕＲ２におけるｃＡＭＰの生成を抑制するｍＧｌ
ｕＲ２の特異的なアゴニストであることが判明した。
は、Ｃｈｉｎｅｓｅ ＨａｍｓｔｅｒＯｖａｒｙ 細胞
（以下ＣＨＯ細胞と略記）に発現したｍＧｌｕＲ１にお
けるイノシトール燐酸代謝回転アッセイではｍＧｌｕＲ
１にアゴニスト活性を示さずに、ＣＨＯ細胞に発現した
ｍＧｌｕＲ２におけるｃＡＭＰの生成を抑制するｍＧｌ
ｕＲ２の特異的なアゴニストであることが判明した。
【００２１】また、ＤＣＧ−IIはｍＧｌｕＲ１にアゴニ
スト活性を示さないが、ｍＧｌｕＲ２にはＬ−グルタミ
ン酸と同程度の活性を示す特異的なアゴニストであるこ
とが判明した。
スト活性を示さないが、ｍＧｌｕＲ２にはＬ−グルタミ
ン酸と同程度の活性を示す特異的なアゴニストであるこ
とが判明した。
【００２２】
【実施例】次に実施例によって本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明の範囲はこれらのみに限定されるもの
ではない。
明するが、本発明の範囲はこれらのみに限定されるもの
ではない。
【００２３】参考例１．（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−
２−（２ ,３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン
（ＤＣＧ−Ｉ）（１）の合成 ＤＣＧ−Ｉの合成は、上記スキームＩに従って実施し
た。
２−（２ ,３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン
（ＤＣＧ−Ｉ）（１）の合成 ＤＣＧ−Ｉの合成は、上記スキームＩに従って実施し
た。
【００２４】ステップ１．（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）
−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（２−メトキシ
カルボニル−３−ヒドロキシメチルシクロプロピル）グ
リシノールの（６）の合成 （１Ｒ,７Ｓ,８Ｒ,９Ｒ）−３−アザ−９−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル−４，４−ジメチル−５−
オキサトリシクロ〔６．１．０．０3 ' 7 〕ノナン−２
−オン（３）２００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン（以下ＴＨＦと略記）２ｍｌに溶解し、氷
冷下にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ
／ＴＨＦ溶液）１ｍｌを加えて１０分間攪拌してアルコ
ール体（４）を得た。
−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（２−メトキシ
カルボニル−３−ヒドロキシメチルシクロプロピル）グ
リシノールの（６）の合成 （１Ｒ,７Ｓ,８Ｒ,９Ｒ）−３−アザ−９−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル−４，４−ジメチル−５−
オキサトリシクロ〔６．１．０．０3 ' 7 〕ノナン−２
−オン（３）２００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン（以下ＴＨＦと略記）２ｍｌに溶解し、氷
冷下にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ
／ＴＨＦ溶液）１ｍｌを加えて１０分間攪拌してアルコ
ール体（４）を得た。
【００２５】得られたアルコール体（４）は精製するこ
となく水２ｍｌ，エタノール２ｍｌに溶解し、水酸化バ
リウム６０６ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）を加えて８０℃
で３時間攪拌した。希硫酸で中和後不溶物を濾去し、濾
液をトリエチルアミンでｐＨ９に調整した。
となく水２ｍｌ，エタノール２ｍｌに溶解し、水酸化バ
リウム６０６ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）を加えて８０℃
で３時間攪拌した。希硫酸で中和後不溶物を濾去し、濾
液をトリエチルアミンでｐＨ９に調整した。
【００２６】これにジ−ｔ−ブチルジカルボナート１４
６μｌ（０．６４ｍｍｏｌ）とジオキサン２ｍｌを加え
て室温で１６時間攪拌した。反応液をエーテルで洗浄
後、水層を１Ｎ塩酸でｐＨ１に調整し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去してアモルファス状の
（５）を得た。これにジアゾメタンのエーテル溶液を加
えてメチルエステルとし、定量的に標記化合物（６）を
得た。
６μｌ（０．６４ｍｍｏｌ）とジオキサン２ｍｌを加え
て室温で１６時間攪拌した。反応液をエーテルで洗浄
後、水層を１Ｎ塩酸でｐＨ１に調整し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去してアモルファス状の
（５）を得た。これにジアゾメタンのエーテル溶液を加
えてメチルエステルとし、定量的に標記化合物（６）を
得た。
【００２７】得られた化合物（６）の物性値を下に示
す。
す。
【表１】
【００２８】ステップ２．（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）
−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（２，３−ジメ
トキシカルボニルシクロプロピル）グリシンメチルエス
テル（７）の合成 得られたメチルエステル（６）７０ｍｇ（０．２４ｍｍ
ｏｌ）をアセトン２ｍｌに溶解し、氷冷下でＪｏｎｅｓ
試薬を加え、氷冷下で１時間、室温でさらに３時間攪拌
した。氷冷下でイソプロピルアルコールを加えて過剰の
試薬を分解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して得られた残渣にジアゾメタンのエーテル溶液を
加えてメチルエステル化を行い、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝３／９
７）で精製して、標記化合物（７）を７５ｍｇ得た（収
率９０％）。
−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（２，３−ジメ
トキシカルボニルシクロプロピル）グリシンメチルエス
テル（７）の合成 得られたメチルエステル（６）７０ｍｇ（０．２４ｍｍ
ｏｌ）をアセトン２ｍｌに溶解し、氷冷下でＪｏｎｅｓ
試薬を加え、氷冷下で１時間、室温でさらに３時間攪拌
した。氷冷下でイソプロピルアルコールを加えて過剰の
試薬を分解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して得られた残渣にジアゾメタンのエーテル溶液を
加えてメチルエステル化を行い、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝３／９
７）で精製して、標記化合物（７）を７５ｍｇ得た（収
率９０％）。
【００２９】得られた化合物（７）の物性値を下に示
す。
す。
【表２】
【００３０】ステップ３．（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）
−２−（２ ,３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシ
ン（ＤＣＧ−Ｉ）（１）の合成 トリメチルエステル体（７）５８ｍｇ（０．１７ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ１ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液１ｍｌを加えて氷冷下で５時間、室温でさらに２４
時間攪拌した。これに２Ｎ塩酸１ｍｌを加え室温で１８
時間攪拌した。減圧濃縮後の残渣を水で希釈して、ダウ
エックス５０Ｗ×４のカラムクロマトグラフィーに付
し、水で洗浄後１Ｎアンモニア水で溶出した。アンモニ
ア水を減圧留去後１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整し、水−エタ
ノールから結晶化させて２２ｍｇの標題化合物を得た
（収率６５％）。
−２−（２ ,３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシ
ン（ＤＣＧ−Ｉ）（１）の合成 トリメチルエステル体（７）５８ｍｇ（０．１７ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ１ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液１ｍｌを加えて氷冷下で５時間、室温でさらに２４
時間攪拌した。これに２Ｎ塩酸１ｍｌを加え室温で１８
時間攪拌した。減圧濃縮後の残渣を水で希釈して、ダウ
エックス５０Ｗ×４のカラムクロマトグラフィーに付
し、水で洗浄後１Ｎアンモニア水で溶出した。アンモニ
ア水を減圧留去後１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整し、水−エタ
ノールから結晶化させて２２ｍｇの標題化合物を得た
（収率６５％）。
【００３１】得られた化合物（１）の物性値を下に示
す。
す。
【表３】
【００３２】参考例２．（２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ,３'Ｓ）−
２−（２ ,３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン
（ＤＣＧ−II）（２）の合成 ＤＣＧ−IIの合成は、上記スキームIIに従って参考例１
と同様の方法で実施した。
２−（２ ,３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン
（ＤＣＧ−II）（２）の合成 ＤＣＧ−IIの合成は、上記スキームIIに従って参考例１
と同様の方法で実施した。
【００３３】（１Ｓ,７Ｓ,８Ｓ,９Ｓ）−３−アザ−９
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４，４−ジ
メチル−５−オキサトリシクロ〔６．１．０．０3 '
7 〕ノナン−２−オン（８）３００ｍｇ（０．９６ｍｍ
ｏｌ）を出発原料に、実施例１と同様の方法でトリメチ
ルエステル体（１２）８２ｍｇを得た（収率２５％）。
得られたトリメチルエステル体（１２）６５ｍｇ（０．
１９ｍｍｏｌ）から同様に標題化合物１０ｍｇを得た
（収率２６％）。
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４，４−ジ
メチル−５−オキサトリシクロ〔６．１．０．０3 '
7 〕ノナン−２−オン（８）３００ｍｇ（０．９６ｍｍ
ｏｌ）を出発原料に、実施例１と同様の方法でトリメチ
ルエステル体（１２）８２ｍｇを得た（収率２５％）。
得られたトリメチルエステル体（１２）６５ｍｇ（０．
１９ｍｍｏｌ）から同様に標題化合物１０ｍｇを得た
（収率２６％）。
【００３４】得られた化合物（２）の物性値を下に示
す。
す。
【表４】
【００３５】合成中間体である（２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ,３'
Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（２−メト
キシカルボニル−３−ヒドロキシメチルシクロプロピ
ル）グリシノール（１１）の物性値を下に示す。
Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（２−メト
キシカルボニル−３−ヒドロキシメチルシクロプロピ
ル）グリシノール（１１）の物性値を下に示す。
【表５】
【００３６】中間体（１２）である（２Ｓ,１'Ｓ,２'
Ｓ,３'Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（２
,３−ジメトキシカルボニルシクロプロピル）グリシン
メチルエステルの物性値を以下に示す
Ｓ,３'Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（２
,３−ジメトキシカルボニルシクロプロピル）グリシン
メチルエステルの物性値を以下に示す
【表６】
【００３７】実施例１．代謝調節型Ｌ−グルタミン酸受
容体アゴニスト活性の測定 ステップ１．ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ１細胞およびＣＨＯ−
ｍＧｌｕＲ２細胞の作成 アッセイに用いるＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ１細胞およびＣＨ
Ｏ−ｍＧｌｕＲ２細胞は、中西ら（Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒ
ｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｈｏｒｍｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
４６巻 ５９〜８４頁 １９９０年）の方法で作成し
た。すなわち、クローン化したｍＧｌｕＲ１またはｍＧ
ｌｕＲ２の遺伝子を、それぞれ哺乳動物細胞発現ベクタ
ーであるｐｄＫＣＲに組み込み、デヒドロ葉酸還元酵素
を欠損したＣＨＯ細胞に燐酸カルシウム法により導入
し、ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ１細胞およびＣＨＯ−ｍＧｌｕ
Ｒ２細胞を作成した。これらの細胞は、１０％透析牛胎
仔血清、１％プロリン、２ｍＭグルタミンを含むダルベ
ッコの改変イーグル培地（以下ＤＭＥＭ培地と略記）に
ペニシリン、ストレプトマイシンを添加して継代した。
培養は３７℃、５％ＣＯ2 下で行った。なお、以下のア
ッセイに使用する細胞は、ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ１細胞お
よびＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ２細胞に限定されず、公知の方
法で細胞表面にこれらの受容体を発現させた細胞を用い
ることが出来る。
容体アゴニスト活性の測定 ステップ１．ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ１細胞およびＣＨＯ−
ｍＧｌｕＲ２細胞の作成 アッセイに用いるＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ１細胞およびＣＨ
Ｏ−ｍＧｌｕＲ２細胞は、中西ら（Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒ
ｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｈｏｒｍｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
４６巻 ５９〜８４頁 １９９０年）の方法で作成し
た。すなわち、クローン化したｍＧｌｕＲ１またはｍＧ
ｌｕＲ２の遺伝子を、それぞれ哺乳動物細胞発現ベクタ
ーであるｐｄＫＣＲに組み込み、デヒドロ葉酸還元酵素
を欠損したＣＨＯ細胞に燐酸カルシウム法により導入
し、ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ１細胞およびＣＨＯ−ｍＧｌｕ
Ｒ２細胞を作成した。これらの細胞は、１０％透析牛胎
仔血清、１％プロリン、２ｍＭグルタミンを含むダルベ
ッコの改変イーグル培地（以下ＤＭＥＭ培地と略記）に
ペニシリン、ストレプトマイシンを添加して継代した。
培養は３７℃、５％ＣＯ2 下で行った。なお、以下のア
ッセイに使用する細胞は、ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ１細胞お
よびＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ２細胞に限定されず、公知の方
法で細胞表面にこれらの受容体を発現させた細胞を用い
ることが出来る。
【００４１】ステップ２．ｍＧｌｕＲ１のアッセイ ＤＣＧ−ＩおよびＤＣＧ−IIのｍＧｌｕＲ１に対する活
性は、中西ら（Ｎａｔｕｒｅ ３４４巻 ７６０頁 １
９９１年）の方法で測定した。すなわち、先ず、細胞を
次のように処理する。 １）１日目：６穴プレートに３×１０5 個／穴のＣＨＯ
−ｍＧｌｕＲ１細胞を播種して、上記中西らの方法で培
養。 ２）２日目： 3Ｈ−イノシトールを含むＤＭＥＭ培地に
交換して同様に培養。 ３）３日目：ａ）燐酸緩衝生理食塩水（Ｐｈｏｓｐｈａ
ｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ，以下ＰＢＳと略
記）に交換後、２０分培養。 ｂ）ＬｉＣｌ／ＰＢＳに交換後、２０分培養。 ｃ）被検化合物を含むＬｉＣｌ／ＰＢＳに交換後、２０
分培養。 ｄ）トリクロロ酢酸で反応を停止させて、遊離した 3Ｈ
−イノシトール燐酸を抽出。 次いで、得られた抽出物よりイオン交換樹脂を用いて 3
Ｈ−イノシトール燐酸を分離し、液体シンチレーション
カウンターで放射活性を測定してｍＧｌｕＲ１に対する
アゴニスト活性をアッセイする。
性は、中西ら（Ｎａｔｕｒｅ ３４４巻 ７６０頁 １
９９１年）の方法で測定した。すなわち、先ず、細胞を
次のように処理する。 １）１日目：６穴プレートに３×１０5 個／穴のＣＨＯ
−ｍＧｌｕＲ１細胞を播種して、上記中西らの方法で培
養。 ２）２日目： 3Ｈ−イノシトールを含むＤＭＥＭ培地に
交換して同様に培養。 ３）３日目：ａ）燐酸緩衝生理食塩水（Ｐｈｏｓｐｈａ
ｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ，以下ＰＢＳと略
記）に交換後、２０分培養。 ｂ）ＬｉＣｌ／ＰＢＳに交換後、２０分培養。 ｃ）被検化合物を含むＬｉＣｌ／ＰＢＳに交換後、２０
分培養。 ｄ）トリクロロ酢酸で反応を停止させて、遊離した 3Ｈ
−イノシトール燐酸を抽出。 次いで、得られた抽出物よりイオン交換樹脂を用いて 3
Ｈ−イノシトール燐酸を分離し、液体シンチレーション
カウンターで放射活性を測定してｍＧｌｕＲ１に対する
アゴニスト活性をアッセイする。
【００４２】その結果、ＤＣＧ−ＩおよびＤＣＧ−II
は、ｍＧｌｕＲ１に対するアゴニスト活性を持たないこ
とが判明した。
は、ｍＧｌｕＲ１に対するアゴニスト活性を持たないこ
とが判明した。
【００４３】ステップ３．ｍＧｌｕＲ２のアッセイ ＤＣＧ−ＩおよびＤＣＧ−IIのｍＧｌｕＲ２に対する活
性は、スガマら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａ
ｃｔａ １０１１巻 ７５頁 １９８９年）のｃＡＭＰ
濃度測定法を応用して測定した。すなわち、先ず、細胞
を次のように処理する。 １）１日目：１２穴プレートに２×１０5 個／穴のＣＨ
Ｏ−ｍＧｌｕＲ２細胞を播種して、ステップ２の１日目
と同様の方法で培養。 ２）３日目：ａ）１ｍＭのイソブチルメチルキサンチン
（以下ＩＢＭＸと略記）を含むＰＢＳ（ＩＢＭＸ／ＰＢ
Ｓ）に交換後、２０分培養。 ｂ）１０μＭのホスホコリンと、被検化合物を含むＩＢ
ＭＸ／ＰＢＳに交換後、１０分培養。 ｄ）トリクロロ酢酸で反応を停止させ、遊離したｃＡＭ
Ｐを溶出。 次いで、溶出したｃＡＭＰをアマーシャム社のｃＡＭＰ
測定キットを用いて定量する。
性は、スガマら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａ
ｃｔａ １０１１巻 ７５頁 １９８９年）のｃＡＭＰ
濃度測定法を応用して測定した。すなわち、先ず、細胞
を次のように処理する。 １）１日目：１２穴プレートに２×１０5 個／穴のＣＨ
Ｏ−ｍＧｌｕＲ２細胞を播種して、ステップ２の１日目
と同様の方法で培養。 ２）３日目：ａ）１ｍＭのイソブチルメチルキサンチン
（以下ＩＢＭＸと略記）を含むＰＢＳ（ＩＢＭＸ／ＰＢ
Ｓ）に交換後、２０分培養。 ｂ）１０μＭのホスホコリンと、被検化合物を含むＩＢ
ＭＸ／ＰＢＳに交換後、１０分培養。 ｄ）トリクロロ酢酸で反応を停止させ、遊離したｃＡＭ
Ｐを溶出。 次いで、溶出したｃＡＭＰをアマーシャム社のｃＡＭＰ
測定キットを用いて定量する。
【００４４】その結果、ＤＣＧ−Ｉは３×１０-7Ｍ、Ｄ
ＣＧ−IIは８×１０-6Ｍの濃度で最大抑制の５０％の抑
制が認められた。これをグルタミン酸自体と比較する
と、ＤＣＧ−Ｉは約３０倍、ＤＣＧ−IIはグルタミン酸
とほぼ同等の活性を示した。
ＣＧ−IIは８×１０-6Ｍの濃度で最大抑制の５０％の抑
制が認められた。これをグルタミン酸自体と比較する
と、ＤＣＧ−Ｉは約３０倍、ＤＣＧ−IIはグルタミン酸
とほぼ同等の活性を示した。
【００４５】これらの結果から、ＤＣＧ−ＩおよびＤＣ
Ｇ−IIはｍＧｌｕＲ２に特異的なアゴニストであること
が判明した。
Ｇ−IIはｍＧｌｕＲ２に特異的なアゴニストであること
が判明した。
【００４６】
【発明の効果】本発明によれば、Ｌ−グルタミン酸の代
謝調節型受容体の一つであるｍＧｌｕＲ２に特異的なア
ゴニストとして、（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−２−
（２ ,３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（Ｄ
ＣＧ−Ｉ）（１）および（２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ,３'Ｓ）−
２−（２ ,３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン
（ＤＣＧ−II）（２）が提供される。
謝調節型受容体の一つであるｍＧｌｕＲ２に特異的なア
ゴニストとして、（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−２−
（２ ,３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（Ｄ
ＣＧ−Ｉ）（１）および（２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ,３'Ｓ）−
２−（２ ,３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン
（ＤＣＧ−II）（２）が提供される。
【００４７】このＤＣＧ−ＩおよびＤＣＧ−IIは、ｍＧ
ｌｕＲ２に特異的なアゴニストであるので、生化学試薬
として、記憶や学習などの高次神経機能の研究に有用な
プローブであると共に、Ｌ−グルタミン酸受容体の遮断
薬の開発を通じて、種々の神経変異症の治療薬の開発に
結びつくものである。
ｌｕＲ２に特異的なアゴニストであるので、生化学試薬
として、記憶や学習などの高次神経機能の研究に有用な
プローブであると共に、Ｌ−グルタミン酸受容体の遮断
薬の開発を通じて、種々の神経変異症の治療薬の開発に
結びつくものである。
Claims (1)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 で示される（２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ）−２−（２ ,３
−ジカルボキシシクロプロピル）グリシンまたは、 式（２） 【化２】 で示される（２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ,３'Ｓ）−２−（２ ,３
−ジカルボキシシクロプロピル）グリシンを有効成分と
する、代謝調節型Ｌ−グルタミン酸受容体アゴニスト。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28015792A JPH0624970A (ja) | 1992-10-19 | 1992-10-19 | 代謝調節型ｌ−グルタミン酸受容体アゴニスト |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28015792A JPH0624970A (ja) | 1992-10-19 | 1992-10-19 | 代謝調節型ｌ−グルタミン酸受容体アゴニスト |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03271392 Division | 1991-10-18 | 1991-10-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0624970A true JPH0624970A (ja) | 1994-02-01 |
Family
ID=17621115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28015792A Pending JPH0624970A (ja) | 1992-10-19 | 1992-10-19 | 代謝調節型ｌ−グルタミン酸受容体アゴニスト |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0624970A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998000391A1 (fr) * | 1996-06-28 | 1998-01-08 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Derives de cyclopropylglycine et agoniste du recepteur du l-glutamate du type a regulation metabolique |
| US6245919B1 (en) * | 1996-06-28 | 2001-06-12 | Haruhiko Shinozaki | Cyclopropylglycine derivatives and agonists for metabotronic L-glutamate receptors |
-
1992
- 1992-10-19 JP JP28015792A patent/JPH0624970A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998000391A1 (fr) * | 1996-06-28 | 1998-01-08 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Derives de cyclopropylglycine et agoniste du recepteur du l-glutamate du type a regulation metabolique |
| US6245919B1 (en) * | 1996-06-28 | 2001-06-12 | Haruhiko Shinozaki | Cyclopropylglycine derivatives and agonists for metabotronic L-glutamate receptors |
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